唐朝克课题组读书报告分享 - 纳米颗粒抗动脉粥样硬化 Development of mannosefunctionalized dendrimeric nanoparticles for targeted delivery to macrophages:use of this platform to modulate atherosclerosis, TranslationalResearch, 2 November 2017 HONGLIANGHE,QUAN YUAN,JINGHUA BIE,RYAN L. WALLACE, et al. From the Dept. of Chemical and Life ScienceEngineering, Virginia Commonwealth University (VCU), Richmond, Va. 靶向巨噬细胞纳米颗粒：抗动脉粥样硬化 功能失调的巨噬细胞在促进胆固醇酯蓄积的同时加速炎症反应，这已成为动脉粥样硬化发生发展的基础。通过LXR - L 来激活LXR，不仅增强了胆固醇酯的动员，而且还抑制了炎症因子的转录，但这种情况下会导致肝脏脂肪的生成。能否找到一种将LXR依赖的配体只传递至动脉粥样硬化斑块相关的巨噬细胞并被其摄取，但却不能够被肝细胞摄取的治疗手段呢？目前发现一种新型生物医用材料——肽类树枝状大分子纳米颗粒，它具有优异的生物相容性、低细胞毒性、水溶性、耐蛋白酶水解、生物降解等特性，目前已有研究报道，可以将靶向基团引入到树枝状大分子的外围，这些靶向基团包括糖、多糖、短肽、蛋白、抗体、寡核苷酸、叶酸、生物素等。本实验中将LXR-L引入到甘露糖修饰的肽类纳米颗粒上，在巨噬细胞表面有甘露糖受体表达，通过体内和体外实验来观察该纳米颗粒对动脉粥样硬化的影响。结果显示，无论是体内还是体外实验，都观察到 携带LXR-L的甘露糖肽类纳米颗粒 能够促进动脉粥样硬化斑块相关巨噬细胞中ABCA1、ABCG1、CEH的表达增加，增加细胞中胆固醇的流出以及胆固醇酯的水解，并能够减少动脉粥样硬化的斑块面积以及斑块的坏死区域，而在此同时检测发现肝细胞中FAS、SERBP1的表达没有变化。最终通过实验，作者找到了一种治疗动脉粥样硬化的平台，即利用甘露糖修饰的肽类纳米颗粒携带LXR - L 可以靶向传送至巨噬细胞并被其摄取， 从而在抗动脉粥样硬化的同时避免脂肪肝的形成。 AGE-albumin enhancesABCA1 degradation by ubiquitin-proteasome and lysosomal pathways inmacrophages, Journal of Diabetes and ItsComplications, 20 September 2017 RodrigoTallada Iborra, Adriana Machado-Lima, Ligia Shimabukuro Okuda, et al. Laboratoriode Lipides, LIM-10, Hospital das Clinicas HCFMUSP, Faculdade de Medicina daUniversidade de Sao Paulo, São Paulo, Brazil. 白蛋白晚期糖基化通过泛素化 - 蛋白酶与溶酶体途径增加巨噬细胞 ABCA1 的降解 AGEs 可以引起血管壁炎症与氧化应激，导致血管壁损坏。有研究报道，白蛋白晚期糖基化可以引起 ABCA1 的量减少，从而导致胆固醇流出受阻，但其机制未曾报道。有报道， ABCA1 的降解途径有二，一为钙蛋白酶介导的 ABCA1 降解，另一途径为泛素化 - 溶酶体介导的 ABCA1 降解。研究者发现白蛋白晚期糖基化组 ABCA1 降解增加，泛素化增加。分别加入泛素化蛋白酶抑制剂 MG132, 自噬溶酶体抑制剂 NH 4 CL 与钙蛋白酶抑制剂处理细胞。发现 MG132 均可抑制对照组与白蛋白晚期糖基化组 ABCA1 的降解。自噬溶酶体抑制剂 NH 4 CL 可抑制白蛋白晚期糖基化组 ABCA1 的降解。钙蛋白酶抑制剂对白蛋白晚期糖基化组的 ABCA1 无影响。说明白蛋白晚期糖基化是通过泛素化 - 溶酶体系统使 ABCA1 的降解增加。将 RAGE 敲除，白蛋白晚期糖基化组 ABCA1 增加。进一步说明白蛋白晚期糖基化是通过与 RAGE 结合，通过泛素化 - 溶酶体系统使 ABCA1 降解增加，从而抑制胆固醇逆向转运。 郭东铭读书报告（1.24）.pptx 周翠兰读书报告1.pptx 周翠兰.pdf 郭东铭.pdf
折腾整一年，陆洲博士的论文终于被JPCC接收 2013.10.29 Dissociative Binding of Carboxylic Acid Ligand on Nano Ceria Surface in Aqueous Solution: A Joint In Situ Characterization and First-Principles Study这篇文章研究了如何通过非线性光学界面振动光谱的方法直接测量CeO2纳米颗粒界面这一模型体系的配位键合结构。 经过将近一年的折腾，这篇文章前几天终于被Journal of Physical Chemistry C接收。 JPCC Just Accepted网站Dissociative Binding of Carboxylic Acid Ligand on Nano Ceria Surface in Aqueous Solution: A Joint In-Situ Characterization and First-Principles Study文章链接： http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jp4068747 我的（前）博士后陆洲博士（今年初到中国科学院化学研究所工作）和合作者们花了很多功夫做这一工作。这一工作表明界面非线性振动光谱方法可以有效地用于测量不同氧化状态下CeO2纳米颗粒界面上的配位结构，尤其是能够确认和区分螯合（chelating）和桥合（bridging）的配位结构的光谱特征。这一研究应该说是为界面非线性振动光谱方法在固液界面测量和溶液中纳米表面表征的应用的可能性提供了一个很好的例证。 固液界面普遍存在于自然界。在分子层次上对固液界面的结构以及相互作用的研究，由于缺乏有效的方法，一直较为困难。科学网上著名的博主复旦大学的马臻教授的博士导师美国加州大学河边分校（UC Riverside）化学系的Francisco Zaera去年在Chemical Review上发表了一篇题为Probing Liquid/Solid Interfaces at the Molecular Level的综述文章，对相关的问题有较为全面的描述。 Francisco Zaera在Chemical Review上Probing Liquid/Solid Interfaces at the Molecular Level综述论文链接： http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr2002068 如Zaera的综述中指出，过去不少研究组是利用全内反射的傅立叶红外光谱（ATR-FTIR）方法来研究类似的问题。我们在这篇论文中明确地发现与ATR-FTIR相比，界面和频振动光谱（SFG-VS）由于其界面选择性和单分子层的检测灵敏度，能够获得更为清晰和可靠的光谱细节信息。 也许问题正好出在这里，论文在审稿过程中，有个审稿人再三说我们不能说SFG-VS具有和ATR-FTIR相比的这些优点，这真是一件让人哭笑不得的事情。如果没有这些优点，我们还费老大的功夫去发展这一方法来研究类似问题干什么？我们的研究不就没有什麽新东西了吗？ 顺便说一句，Francisco Zaera那篇综述论文对相关的研究总结得还比较全面，不过其中对于SFG-VS方法在固液界面测量中的应用，局限性说得太多，可能性说得太少。在这方面陆洲博士花了整整三年的时间去做实验和模拟，相信他对其中的问题和挑战，以及发展前景最有心得。我们不是第一个用SFG-VS来研究固液界面的小组，但这一工作大概能够用来证明SFG-VS在固液界面的化学研究中的确具有明确优点和更多应用前景，所以这篇论文也许是值得对纳米表面和固液界面表征有兴趣的人们关注的事情。 这篇JPCC论文如果顺利接收的话，应该在去年底或今年初发表出来。所以在今年初我的同事Donald Baer博士组织的美国真空学会60周年特刊上的题为Surface characterization of nanomaterials and nanoparticles: Important needs and challenging opportunitiesde综述文章中也包括了对这一工作的综述和引用。这篇JVSTA的综述文章已经于一个多月以前发表出来，据JVSTA网站上称还是本月JVSTA上被阅读最多的论文之一。不过我们这篇被引用的原始论文只是在几天前刚被接收，刚进入排版程序。 美国真空协会JVSTA综述Surface characterization of nanomaterials and nanoparticles: Important needs and challenging opportunities链接： http://scitation.aip.org/content/avs/journal/jvsta/31/5/10.1116/1.4818423 被引用的论文比引用它的论文后发表，大概也算值得一提。 在这件事情上，可能受到最大影响的当然是可怜的陆洲博士。他的大作久久发表出不来，如果人家还真以为他在我这里工作了三年没做些什么东西，那真是天大的冤枉。
（文中引用资料尽可能采用可靠来源，为不影响阅读以超链接形式引用，有意核实者请查阅原材料。 文中观点为个人观点，不代表任何利益。） Figure Diseases linked to nanoparticles from different pathways of exposure. 图片引自： http://www.i-sis.org.uk/nanotoxicityInRegulatoryVacuum.php copyrighted. (only for personal use.） 据调查， 由于澳大利亚全年大部分时间阳光充足，紫外线强烈，人们又热衷户外运动，是全世界皮肤癌发病率最高的国家之一，也是使用防晒霜最广泛的地区之一。 最近全国气温飙升 ，很多地区也达到四十度左右，也是阳光明媚，夏日炎炎。不知用防晒霜的人多不多？印象中我自己以前极少用。去年用过几天，后来就不用了。目前，权威部门或医生通常还会建议使用防晒霜。但随着研究深入，这个问题越来越值得商榷。 普通民众使用防晒霜应该很少关心其作用原理，想当然地以为防晒霜就是防晒的。选择时估计也就关心哪个闻起来香，一般不会关心会有什么健康影响。 不过，学术界 近年来越来越关注 防晒霜的健康影响 。主要原因是由于流行的防晒霜很多采用了纳米颗粒来反射紫外线。目前 很多类型的防晒霜 已经使用20～30纳米（nm）大小的氧化锌（ZnO）或二氧化钛（TiO 2 ）颗粒。这样大小的微粒的尺寸是可以和DNA相比较的。我们知道DNA通常为2nm左右，而人的红细胞有7000nm。从尺度比较就可知道20nm左右的颗粒更可能和DNA分子作用，其特性也是较难全面了解的，其生物特性也较难以验证。这也是目前科学研究的一个分支之一。 图 皮肤模型。源自Shier, D., Butler, J. Lewis, R. in Hole's Human Anatomy and Physiology 8th Edn 160183 (McGraw Hill, 1999 ). and http://www.nature.com/nature/journal/v445/n7130/full/nature05664.html#B79 COPYRIGHTED. （only for personal use.） 研究已经证明生物吸入或注射 纳米颗粒会引起明显且严重的健康变化 。 更严重的是，几十纳米大小的微粒很容易进入细胞内部。这是引起关注的主要原因之一。以前使用的防晒霜里的成分大多尺寸较大，在微米量级，几乎不可能穿过细胞壁进入细胞内部。微米量级的微粒性能和宏观材料基本一致。如微米级的氧化锌等呈白色，也是以前的防晒霜涂在身上发白的原因。而一旦微粒在纳米量级（100nm）会变为透明，所以现在的防晒霜抹上一般就是无色的了。但其作用也更难以预料。 目前的研究结果虽然提出 很多质疑 ，但尚未确实证明防晒霜对人体的健康影响。权威部门会要求生产厂商在产品封装上 标明使用纳米颗粒 ，基本是把选择权留给消费者。 不过，我想大部分相关研究人员会持保留意见，希望消费者在没有明确试验结论之前， 尽量减少使用量， 对自己健康负责。人体是个复杂的系统，任何微妙改变都可能引发一系列严重问题。 不要小瞧防晒霜可能带来的健康影响。 当阳光照耀防晒霜的时候，当你沉浸在温暖的阳光中享受浪漫的时刻，你身上正发生着全世界数量庞大的科学家群体，日以继夜，夙兴夜寐，而无法搞清楚的巨复杂的化学、物理、生物复合的变化过程 更多详细专业信息可以参考一些开放的网络信息，如 http://www.jltp.uiuc.edu/archives/Abramowitz.pdf 。 图片引自 http://www.nextnature.net/2009/10/nanoparticles-in-sunscreen-damage-microbes/
http://www.sciencenet.cn/htmlpaper/20099151125375627282.shtm 纳米颗粒是否致肺纤维化研究 7名在同一间印厂工作的女工因为胸腔积液、肺纤维化和肉芽肿住院，2名女工在两年内死亡。经过临床和病理检查，凶手并非一般化学污染物，竟可能是纳米颗粒！北京朝阳医院的研究者日前在《欧洲呼吸病学杂志》（ Eur Respir J 2009，34（3）：559）上发表了相关研究。 纳米技术已经越过了科学幻想的边界，成为现实。新兴的纳米颗粒正被越来越广泛地应用于材料、医药、工业等各个行业，将人类的触角伸进了微观世界。纳米纤维、纳米给药系统、纳米涂料，甚至防晒产品中都有纳米技术的脚印。纳米技术在给人们带来无限可能的欣喜时，也引出一个新的问题纳米微粒的尺寸小于自然分子，意味着其完全能够穿过人体的天然屏障，这是否会对人体造成危害？ 一些动物试验证实，小鼠气管接触纳米碳颗粒后，可发生炎症和肺纤维化症状，但在人类研究中尚无此类报道。 独特的病理表现 2007年1月-2008年4月，7名曾在同一家印厂工作的女工因为同样的症状到北京朝阳医院就诊，其临床症状均包括气短、胸腔积液、心包积液等。 入院临床检查发现，这些患者均有单核细胞增多、中性粒细胞减少现象，部分患者的红细胞沉降率升高现象，1例患者血小板减少。经过7个月的随访，6例患者出现低蛋白血症，部分患者还出现谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高。肺活量检测发现，全部患者都有小气道受损、通气功能受限。3例患者有严重肺损伤：最大肺活量（实际值与预测值比例，下同）为24.8%~35.4%；用力肺活量（FVC）为24.6%~35.1%；1秒钟用力呼气容积（FEV1）为24.8%~36.5%。其他4例患者肺损伤程度分别为轻度至中度。 免疫检测和病因学检测排除了病毒性肺炎和肿瘤的可能，2例患者有肺炎支原体或衣原体感染，但与其临床表现不相关。 胸部X线检查和CT检查显示，所有患者都有胸腔积液，5例患者有心包积液，4例患者肺部弥漫性磨玻璃阴影，6例患者肺间质结节，3例患者淋巴结肿大。所有患者都有间质性肺炎和肺纤维化。7个月后，2例患者的间质性肺纤维化快速进展，1例患者出现胸腔钙化。18个月和21个月时，2例患者先后死亡。 病因初现肺部疑有纳米颗粒 什么原因导致了上述病理改变？经过询问，这些患者具备以下共性：她们都曾在同一间印厂工作，同样在没有保护措施的情况下，接触含有纳米颗粒的聚丙烯酸酯达5~13个月；她们在接触后同样的时间范围内出现了相似的症状气短、胸腔积液和心包积液；病理检查结果同样为非特异性肺炎、炎症浸润、肺纤维化和胸腔外源性肉芽肿。研究者因此假设，她们可能接触了同一类型的毒性物质。 进一步检查发现，在这些女工的工作场所、支气管肺泡灌洗液、胸水和肺活检组织中均找到直径为30 nm的颗粒（图1-4）。在电镜下观察到，这些颗粒分布在肺上皮和间皮细胞的胞浆和核质中。肺上皮细胞蜷缩，呈现凋亡形态（图5）。通过检查，所有病例都排除了感染、恶性肿瘤、免疫相关疾病等的可能性。 考虑到患者的病理改变与动物接触纳米物质后的相似，而且在患者的支气管、肺部组织中都找到纳米颗粒物质，因此推测，这些患者的疾病表现和病理改变可能与印厂内的纳米颗粒相关。 图3 18个月后胸腔膜病理检查结果 图4 18个月后肺部病理检查结果 患者就诊时检查显示，肺泡腔内可见到吞噬细胞聚集，肺泡隔增宽、水肿（图1）；胸腔内有外源性肉芽肿，内有纤维蛋白细胞，胸腔积液中有炎性细胞，箭头处指示巨大外源性多核细胞（图2）；18个月后，胸腔膜纤维增厚、肿胀，成纤维细胞增殖，有纤维素样渗出和淋巴细胞聚集（图3）；肺泡隔增厚、血管扩张，充血，肺泡部分呈肺气肿样，伴多核巨细胞散在（图4）。 图5 电镜下观察胸腔积液结果 图5a箭头显示在胸腔积液中，有直径约30 nm的纳米颗粒散在，被纤维化结构包裹，可能是胸腔积液内细胞裂解所致；图5b显示纳米颗粒簇在肺上皮细胞的核质中存在；图5c显示核质中有纳米颗粒的肺上皮细胞，其染色质凝集、缩小，呈新月状，细胞形态特征如同处在凋亡状态；图5d为图5c中部分放大后的结果，图中可见纳米颗粒簇。（以上图片来自研究原文） 纳米颗粒有毒？ 研究者之一、北京朝阳医院职业医学、临床毒理和病理学部的宋玉果医师指出，该研究从临床、病理检查的结果和相关的背景调查推断，这些患者的肺损害可能是缘于存在于印厂聚丙烯酸酯中的纳米颗粒。但因为印厂已经关闭，他们始终未能找到肇事印料的准确成分，因而也未能定量计算这些患者纳米颗粒的暴露水平。这些都为人们留下了一个未解的谜题。 对于这样的结果，美国华盛顿伍德罗威尔逊（Woodrow Wilson）国际中心的纳米技术专家梅尼亚德（Maynard）说，这些患者的病理损害集中在肺内，与动物受纳米颗粒刺激后的病理表现相似，因此这样的损害不像是更大颗粒造成的。但因为研究者并未找出哪种纳米颗粒造成了这样的肺部损害，以及造成损害的纳米颗粒浓度，因此不能确定这样的病理改变是由于纳米颗粒所致，还是多种因素共同作用的结果。不过，人们应该研究接触纳米材料的工作者可能面临的职业暴露危险，并找出必要的防护措施。 英国爱丁堡大学的呼吸毒理学家唐纳森（Donaldson）以及英国阿伯丁大学环境和职业医学专家西顿（Seaton）教授对上述结果持怀疑态度。他们认为，仅凭现有的证据不能证明纳米颗粒和疾病之间的因果关系，应该考虑到患者之前的作业环境，可能的职业暴露因素等。患者的症状和病理表现都与化学物质毒性有关，虽然纳米颗粒存在于肺组织中，但这并不意味着纳米颗粒是始作俑者。（来源：中国医学论坛报 阿信） 更多阅读 《欧洲呼吸病学杂志》发表论文摘要（英文） 《自然》相关报道（英文） http://erj.ersjournals.com/cgi/content/abstract/34/3/559 Published online before print August 20, 2009, 10.1183/09031936.00178308 This Article Full Text Full Text (PDF) Supplementary figures All Versions of this Article: 34/3/559 most recent 09031936.00178308v1 Alert me when this article is cited Alert me if a correction is posted Permissions Request Permissions Citation Map Services Email this article to a friend Similar articles in this journal Similar articles in PubMed Alert me to new issues of the journal Download to citation manager Google Scholar Articles by Song, Y. Articles by Du, X. PubMed PubMed Citation Articles by Song, Y. Articles by Du, X. Eur Respir J 2009; 34:559-567 Copyright ERS Journals Ltd 2009 Exposure to nanoparticles is related to pleural effusion, pulmonary fibrosis and granuloma Y. Song 1 , X. Li 2 and X. Du 1 Depts of 1 Occupational Medicine and Clinical Toxicology, and 2 Pathology, Beijing Chaoyang Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing, China. CORRESPONDENCE: Y. Song, Dept of Occupational Medicine and Clinical Toxicology, Beijing Chaoyang Hospital, No. 8, Baijiazhuang Road, Chaoyang District, Beijing, China (100020). E-mail: songrain123@hotmail.com
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