微管在神经系统中大量存在（某些亚型的微管蛋白只在神经系统表达），与多种神经精神疾病具有相关性。不过很多神经系统疾病的发生发展并非源于微管自身的变异，而是某些微管相关蛋白（ MAP ）变化所致的功能失调。其中研究最多最深入的就是 Tau 蛋白。 阿尔茨海默氏症（ AD ）有两个典型症状：一是老年斑（ SP ），由 b - 淀粉样蛋白（ Abeta ）聚集而成；二是神经纤维缠结（ NFT ），由高度或者说超磷酸化的 Tau 蛋白聚集而成。以 Abeta 为中心的淀粉样蛋白致病假说是近 10-20 年为最受注目的 AD 病因学说，尽管学说也在扩展并在下游与 Tau 蛋白和其他因素（如胆固醇、金属离子等 AD 高风险因素）合成为 AD 多因素疾病的致病假说，但干扰处于该假说中心地位的 Abeta 蛋白的诸多努力（如用抗体清除、抑制 b - 或 g - 分泌酶或激活 a - 分泌酶）均未能成功，其中包括数个在 3 期临床失败的结果，使得对基于淀粉样蛋白致病假说研发抗 AD 新药的信心受到打击，同时反思和批评 Abeta 学说的声音也日益高涨 。 Tau 蛋白学说虽然一开始没有像淀粉样蛋白假说那样被广泛认可，但其与神经细胞凋亡这一神经退行性疾病密切相关的指标关系更加密切。此外，如同前期研究所揭示的那样， Tau 过度磷酸化后失去了其稳定微管的功能并形成 NFT 沉积下来，使得微管介导的 axon transport 受到影响，甚至导致远端的轴突退行性病变。有意思的是，用于抗癌的微管稳定剂如紫杉醇却表现出改善 AD 的潜力，其作用机理很可能是在 Tau 蛋白失去正常功能后，由这些外源小分子提供了微管稳定的助力。 Epothilone D 是结合于紫杉烷位点的埃坡霉素类化合物中的一个，先是被尝试用于肿瘤临床试验，后又改为 AD 治疗。不过 I 期临床后便不再有该化合物临床进展的信息，可以推测其毒性阻碍了进一步的新药开发。关于抗微管药物在毒性方面这一共性问题，在本系列的前文中有所涉及。 由于 AD 药物研发进展迟缓，人们盼望更多来自基础研究的结果提供一些思路。涉及 Tau 蛋白的研究特别是结构研究近期陆续有些引人注目的结果报道：其一为从 AD 病人脑中获得的 Tau 蛋白结构 ，其二为 Tau 的微管结合区（ MTBR ）重复部分与微管蛋白作用，可用于解释磷酸化 Tau 蛋白（ Ser262 位点）为何失去结合微管蛋白的作用 。刚上线不久的第二篇文章报道的 Tau 的每一 MTBR 重复部分可结合纵向的三个微管蛋白亚基，这和早期结合横向微管原丝的模型有所不同。这也提示我们，微管稳定剂小分子对微管的稳定机制（通过加强原丝之间的 lateral contact ）可能与 Tau 对微管的稳定机制不同，虽然二者在微管上具有竞争性结合作用，并且微管稳定剂可能代偿 Tau 对神经细胞中微管的稳定作用。 虽然上述这些基础研究的报道尚不能解决抗 AD 药物研究中遇到的困难，但确实是很有趣的研究内容。不过，在肯定这些研究意义的同时，人们要对把这些结果吹捧为抗 AD 药物重大突破的做法保持警惕。那些入行不久的年轻人更应格外小心！ 参考文献： 1. Nature Neurosci. 18: 794-799; 800-806 (2015). 2. Fitzpatrick AWP et al., Nature 547: 185-190 (2017). 3. Kellogg EH et al., Science 10.1126/science.aat1780 (2018).
β- 淀粉样蛋白和 tau 蛋白在阿尔茨海默病中的毒性交互作用 Amyloid ‑ β and tau — a toxic pas de deux in Alzheimer’s disease 澳大利亚悉尼大学神经精神疾病研究所 LarsM. Ittner Jürgen Götz 摘要： β- 淀粉样蛋白 （ Aβ ） 和 tau 蛋白是阿尔茨海默病 （ AD ） 的标志性蛋白，针对其各自的毒性作用形式，已进行了广泛的研究。近期，两者在 AD 中可能的交互和协同效应已逐步得到阐明。本文将综述相关最新进展，对 tau 蛋白在 AD 发病中扮演角色的理解会转变为， tau 蛋白是 Aβ 最重要的伙伴。对于 tau 蛋白细胞功能的理解也日渐深入，关注的焦点已从轴突 （作为微管相关蛋白发挥首要作用） 转移至树突 （介导 Aβ 毒性） 。 Ittner L,Götz J. Amyloid-β and tau - a toxic pas de deux in Alzheimer ’ s disease. Nat RevNeurosci, 2011, 12: 65-72 受全社会人口老龄化的影响，痴呆已成为重要的健康负担。 2009 年全球登记的阿尔茨海默病 （ AD ） 病例达到 3560 万，而估计到 2050 年这一数字将翻番。 AD 及相关类型痴呆仍无法治愈，目前的治疗方法只能达到中等程度的症状减轻 。 AD 患者脑内除可见神经和突触丧失外，两项标志性的组织病理学损害为淀粉样斑块 和神经原纤维缠结 （ NFT ；微管相关蛋白 tau 的高度磷酸化形态） 。仅有 tau 病变，而无明显 Aβ 病变，为额颞痴呆 （ FTD ；也称额颞叶变性， FTLD ） 亚型的特征； FTD 是 65 岁以下人群第 2 位常见的痴呆类型。 。 NFT 病变进展并遍及全脑 （该过程称 “ 扩散 ” ） ，且与 AD 进展相关 ；而突触丧失作为最早期事件，与患者的功能损害相关 。 在家族性 AD （ FAD ） 的少数亚型，已发现存在编码淀粉样前体蛋白 （ APP ） 、早老蛋白 -1 （ PS1 ） 或 PS2 的基因突变 。在家族性 FTD 的某亚型，携带编码 tau 蛋白 （微管相关蛋白 tau ， MAPT ） 的基因突变 ，由此 tau 蛋白在神经变性疾病中的突出作用得以确立 。在散发性 AD （ SAD ） ，载脂蛋白 E4 （ APOE4 ） 基因多态性及其他基因，也与发病风险增加相关 。 AD 和 FTD 患者中上述病理性突变的发现，有助转基因动物模型大量产生 。但需特别注意的是，绝大多数 AD 病例为散发性，其潜在病因仍不明，而目前的 AD 动物模型并非全面的人类疾病模型，仅模拟了疾病的关键方面。 近期针对 AD 的发病机制取得了实质性进展，如 tau 蛋白病变 （及其他毒性蛋白） 的神经元间扩散和跨脑区扩散 。并且人类研究、小鼠研究和体外研究已显示， Aβ 与 tau 蛋白在 AD 中发挥毒性作用存在直接关联 ，但其交互作用的分子机制仍未阐明；十余年来，其一直是该领域的关键问题。本文将综述相关最新进展，包括 Aβ 与 tau 蛋白之间复杂的交互作用 （特别是在突触部位） 及其如何影响 AD 发病，而这些机制已日渐明朗。 Aβ 对突触的毒性 APP 经分步剪切后形成 39-42 个氨基酸残基的 β- 淀粉样肽 。 Aβ 易于聚集，产生毒性亚型，包括二聚体、寡聚体和纤丝 。虽然这三种 Aβ 形态中何种为毒性亚型尚存争议，但均认为突触 （特别是突触后部） 是 Aβ 毒性作用的主要靶点 。相应地， Aβ 急性处理可致突触和树突棘丧失，多种实验范式下均可诱导长时程抑制 （ LTD ） 和长时程增强 （ LTP ） 。虽然，突触后部可能仅存在单一受体介导 Aβ 毒性，但似乎多种突触后受体均有涉及，如朊毒体 （ prion ） 蛋白、 α7- 烟碱能受体、代谢型谷氨酸受体 （ mGluR ） ，尤其是 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体 （ NMDAR ） 。某特定受体介导的毒性，可能未必涉及 Aβ 与受体的直接结合，而是源自 Aβ 对受体属性的间接调控作用 （可能是通过 膜结合 实现） 。这便可以解释为何不同的实验设计中， Aβ 在特定情况下仅结合于特定受体 。 有提示，过度刺激 NMDAR 引发的兴奋性毒性，可能为 Aβ 所致神经元损伤的核心机制，不过尚缺乏 Aβ 与 NMDAR 直接结合的证据 。有趣的是， NMDAR 可介导 Aβ 诱导的树突棘丧失；而在同样实验条件下， mGluR 介导 Aβ 诱导的 LTD ，提示不同受体介导 Aβ 毒性的不同方面。而进一步支持 NMDAR 在 Aβ 毒性中发挥作用的证据是，部分性 NMDAR 拮抗剂美金刚对 AD 患者有效 。 tau 蛋白在轴突之外的新功能 tau 蛋白包括有三个主要结构域：氨基端 投射域 （ projectiondomain ） 、羧基端微管结合 （ MTB ） 重复序列，以及短尾部序列 （ shorttail sequence ） 。人脑中有六种 tau 蛋白亚型，通过外显子 2 、 3 （ N- 端插入序列） 和外显子 10 的不同剪接方式而形成。外显子 10 可编码额外的 MTB 重复序列，生成有 3 个或 4 个 MTB 重复序列的亚型 。 tau 蛋白主要在轴突发现，原因在于对其排列机制 （ sorting mechanism ） 并不完全清楚 。生理状态下， tau 蛋白定位于树突，但其水平极低 。 tau 蛋白最明确的功能是稳定微管和调控动力驱动的轴突运输 。而 tau 蛋白与皮层膜的交互作用尚未完全了解 。进一步在神经元胞体 - 树突区 （ somatodendritic domain ） 发现了 tau 蛋白，是在病理状态下定位于此 （下文详述） 。 理论上， tau 蛋白有 84 个磷酸化位点，在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸上分别有 45 个、 35 个和 4 个。 tau 蛋白磷酸化程度在神经元发育期较成熟期更高 。磷酸化对 tau 蛋白功能的影响所知尚少，但已知 可负调控 tau 蛋白与微管的结合。在 AD 和 FTD 患者，以及 tau 蛋白转基因小鼠模型中， tau 蛋白磷酸化程度增强 （即高度磷酸化） ，同时见于生理性和病理性磷酸化位点 （机制未完全阐明） ，导致其与微管分离 。因此认为 tau 蛋白的功能涉及到微管，如微管的稳定和轴突运输的调控 ；这些功能受损可能导致疾病。高度磷酸化 tau 蛋白在神经元胞体 - 树突区聚集、聚合，最终形成 NFT 。有充分证据表明，可溶性的高度磷酸化 tau 蛋白在沉积之前，即可促成神经元功能紊乱 。进一步显示，高度磷酸化 tau 蛋白可干扰神经元功能，如影响线粒体呼吸和轴突运输等 。 tau 蛋白是否为突触后支架蛋白？ tau 蛋白通过其 MTB 重复序列与微管蛋白 （ tubulin ） 结合，而其投射区介导与其他蛋白 、动力蛋白激活蛋白 （ dynactin ） ] 的作用。 dynactin 与 tau 蛋白的交互作用，涉及到细胞内转运和 （或） 肌动蛋白 （ actin ） 与微管的耦联 。尽管早在 1998 年即体外发现 FYN 与 tau 蛋白交互作用，但其体内相关功能目前仍不清楚 。有趣的是，磷酸化 tau 蛋白和 MAPT 病理突变的表达产物，体外发现均可导致 tau 蛋白与 FYN 交互作用增强 ，提示其可能与疾病相关。 FYN 与 tau 的交互作用，在体内可易化 FYN 到突触后位点 （即树突） 的靶向 （ targeting ） 效应 ，随之 FYN 聚集于神经元胞体 （图 1 ） 。在 突触后 部， FYN 可磷酸化 NMDAR 2B 亚基 （ NR2B ） ，从而介导 NMDAR 与突触后致密区蛋白 95 （ PSD95 ） 形成复合体 。而兴奋性毒性的下游信号转导，需要 NMDAR 与 PSD95 的交互作用 。而减少两者交互作用， tau -/- 小鼠则降低针对实验性癫痫和 Aβ 毒性的易感性 （图 1 ） 。 图 1 破坏 tau 蛋白依赖性 FYN 树突靶向效应可保护 AD 小鼠模型神经元免受 Aβ 毒性 生理情况下， tau 蛋白位于神经元的轴突和树突 （后者水平较低） 。酪氨酸蛋白激酶 FYN 位于树突区，可与 tau 蛋白交互作用；其还可磷酸化 NMDA 受体 （ NMDAR ） ，由此介导后者与突触后致密区蛋白 95 （ PSD95 ） 的交互作用。而这种交互作用正是 AD 中 β- 淀粉样蛋白 （ Aβ ） 发挥毒性作用所必需，且在淀粉样前体蛋白 （ APP ） 转基因 （ APP tg ） 小鼠中导致兴奋性毒性、记忆受损和未成年死亡。增加 tau 蛋白水平的转基因小鼠 （ tau tg ） 可见 tau 蛋白聚集于神经元胞体和树突，并伴突触后 FYN 水平增加。与此相关的是，双重转基因 APP tg /tau tg+ 小鼠 （粗箭头） 中 Aβ 毒性增加，较 APP tg 小鼠死亡率增加。截短的 tau 蛋白 （ Δtau ） 丧失微管结合特性，无法定位于树突，但可与 FYN 在神经元胞体交互作用。 Δtau 针对 tau 蛋白与 FYN 的交互作用发挥主导性的负性效应，从而防止 FYN 到达树突，得以保护 APP tg /Δtau 小鼠免受 Aβ 毒性。通过基因敲除技术删除 tau 蛋白 （ tau -/- ） ，可防止 tau 蛋白依赖性 FYN 定位到树突，从而保护 APP tg /tau -/- 免受 Aβ 毒性。 tau – / – 和 Δtau 神经元胞体中 FYN 停留机制的差异，即可解释 APP tg /tau -/- /Δtau 小鼠中见到的额外保护效应。 重要的是，强化免疫组化方法显示，生理状态的 tau 蛋白位于树突 。这一定位过程有赖于 MTB 重复序列 （最可能是由于微管结合） ，因为缺乏 MTB 重复序列的截短 tau 蛋白 （ Δtau ） 并不结合于微管蛋白，活体中也不会到达树突 （图 1 ） 。在 tau 蛋白介导的 FYN 靶向树突过程中， Δtau 也会发挥主导性的负性效应，而在 tau -/- 模型中 Δtau 针对 NMDAR 介导信号转导发挥同样的效应，包括减轻 Aβ 毒性 （图 1 ） 。微管在树突棘呈功能性存在 （此为与突触可塑性相关的特征 ） 的证据越来越多，继而 tau 蛋白在正常神经元的突触后部发挥重要的支架功能，这一可能性也大大增加。另一支持上述观点的证据是， tau 蛋白与 PSD95 之间存在强烈的交互作用，后者在 NMDAR 下游信号转导中即充当突触后支架蛋白的角色 （图 1 ） 。总之，虽然 tau 蛋白主要见于轴突，但新发现的其树突功能对于正常神经元也极为重要，一旦受损即可能导致病变。 Aβ 与 tau 蛋白的联系 按照淀粉样蛋白级联反应假说， Aβ 的产生是造成 AD 病理变化的关键步骤 。支持该假说的证据为， FAD 患者存在病理性突变，且与 Aβ 生成相关；还有 21 染色体三体者 （携带额外的 APP 等位基因） ，其 Aβ 水平和 AD 发生率均较高 。接下来的关键问题就是， tau 蛋白在淀粉样蛋白级联反应中处于何种地位？是 Aβ 毒性的首要靶点，中介物，还是某种意义上的旁观者？虽然 Aβ 和 tau 蛋白均可独立发挥毒性作用 ，但在体和离体模型均显示，两者间可能存在三种交互作用模式 （图 2 ） 。 Aβ 促进 tau 蛋白病变 Aβ 作用于 tau 蛋白的模式呈现多个层次，这已有多方面的证据支持。在 APP 转基因小鼠， Aβ 生成可致 tau 蛋白高度磷酸化，而在 tau 蛋白转基因小鼠，则并无 Aβ 斑块生成 。在这两种小鼠的杂交后代，可见 NFT 病变 （而非 Aβ 斑块病变） 加重 （表 1 ） 。类似地， tau 蛋白转基因小鼠脑内注射合成性 Aβ ， NFT 病变同样加重 。进一步对三重转基因小鼠 （ 3xTg-AD 小鼠， Aβ 斑块和 NFT 病变并见） 进行抗 Aβ 免疫，则导致 tau 蛋白高度磷酸化程度降低 。有趣的是，近期研究显示，其他促淀粉样蛋白，如膜本体蛋白 2B （ integral membrane protein 2B ；也称 Bri 肽，在英国和丹麦的家族性痴呆患者脑内聚集） 也可以相同模式诱导 NFT 病变，提示 NFT 生成可由广泛的促淀粉样蛋白诱导，而不限于 Aβ 机制。 图 2 β- 淀粉样蛋白与 tau 蛋白：三种可能的交互作用机制 a Aβ 通过造成 tau 蛋白高度磷酸化引起 tau 蛋白病变，进而介导对神经元的毒性。 b tau 蛋白介导 Aβ 毒性，即 Aβ 毒性强烈依赖于 tau 蛋白的存在 （树突的 tau 蛋白） 。 c Aβ 和 tau 蛋白针对细胞过程或细胞器发挥协同效应，从而放大各自的毒性效应。 Aβ 与 tau 蛋白具有毒性协同效应 Aβ 和 tau 蛋白各自导致的下游毒性效应，分别针对同一系统的不同成分，从而放大了各自的效应。这种交互作用的典型就是 AD 小鼠模型的线粒体功能障碍，这一发病机制在神经变性中的作用被越来越多的发现 。在三重转基因小鼠， Aβ 和 tau 蛋白均可损害线粒体呼吸，且并见 Aβ 斑块和 tau 蛋白病变 。有趣的是， tau 蛋白倾向于损害呼吸链复合体 Ⅰ ，而 Aβ 阻断复合体 Ⅳ 依赖性线粒体呼吸，从而导致线粒体损害加重，两种病变叠加，不同于单一过表达 tau 蛋白或 APP 的小鼠 。 tau 蛋白介导 Aβ 毒性 tau 蛋白对 Aβ 毒性仅具次要作用的观点已受到实质性挑战，观察发现，培养的 tau -/- 神经元在 Aβ 诱导的细胞死亡过程中得以保存 。重要的是，这种保护作用经过两项独立的体内试验的重复验证 （采用不同的 APP 转基因小鼠和 tau 蛋白缺陷小鼠 ）（表 1 ） 。其中一项研究显示， tau 蛋白缺陷小鼠对 Aβ 诱导毒性的保护作用源于定位于树突的 FYN 减少，从而导致 NMDAR 与 PSD95 交互作用削弱，最终减轻了 Aβ 介导的兴奋性毒性 。要强调的是，不仅 tau -/- 或 Δtau74 小鼠 （神经元表达 Δtau ） 可对抗 Aβ 诱导毒性，某种治疗性肽也可通过破坏 NMDAR-PSD95 交互作用达到类似效应 。以上提示， tau 蛋白依赖性树突信号转导在介导 Aβ 毒性中发挥关键作用。有趣的是，减少 tau 蛋白也可防止 Aβ 诱导的线粒体轴突运输受损 ；而 tau 蛋白正是通过这种运输方式介导 Aβ 毒性。 关于 tau -/- 小鼠的注释 首批 tau -/- 小鼠被报道时，令人吃惊的是并未见到明显的表型 。在某个 tau -/- 小鼠品系，轴突微管的微管蛋白排列仅轻微改变 ，而从另一个 tau -/- 小鼠品系获得的原代神经元细胞，其轴突生长也仅轻微延迟 ，原因可能在于微管相关蛋白 1A （ MAP1A ） 代偿了微管稳定作用 。而第三个 tau 缺陷小鼠品系获得的培养神经元，也可见类似的早期轴突形成延迟 （ L.M.I 和 J.G. 未发表研究，在 MAPT 位点引入了绿色荧光蛋白 ） 。有趣的是，老年 （而非青年） tau -/- 小鼠可见行为改变 （如攻击和记忆受损） ，提示 tau 蛋白缺乏的代偿机制在早期尚可发挥作用，而晚期则可能失效 。这同样也能够解释 APP 转基因 Tg2576 小鼠与 tau -/- 小鼠杂交后代老年期的病理变化 。针对 tau 蛋白处理方式的长期效应是否导致了上述损害加重，尚有待证实。 表 1 淀粉样蛋白 -tau 蛋白组合研究 年份 淀粉样蛋白模型 tau 蛋白模型 双重或三重转基因小鼠表型 参考文献 2001 Tg2576 （ K670N/M671L ‑ APP 695 ） JNPL3 （ P301L ‑ （ 0N4R ） tau ） （ p ‑ tau ， NFT ） 40 2001 合成性 Aβ 1 ‑ 42 pR5 （ P301L ‑ （ 2N4R ） tau ） （ p ‑ tau ， NFT ） 42 2003 3xTg AD （ K670N/M671L ‑ APP 695 +M146V ‑ PS1 ） （ P301L ‑ （ 0N4R ） tau ） Aβ 和 tau 蛋白病变并见 62 2007 APP23 （ K670N/M671L ‑ APP 751 ） 针对 C57Bl/6 小鼠 JNPL3 （ P301L ‑ （ 0N4R ） tau ） （ p ‑ tau ， NFT ） ；晚发病变 63 2007 J20 （ K670N/M671L/V717F ‑ APP 751 ） Tau –/– 防止 J20 品系记忆损害和未成年死亡 20 2007 J20 （ K670N/M671L/V717F ‑ APP 751 ） Tau –/– 防止 Aβ 诱导的海马 NPY 表达和钙结合蛋白丧失 64 2008 APP ‑ V717I （ V717I ‑ APP 695 ） tau ‑ P301L （ P301L ‑ （ 2N4R ） tau ） （ p ‑ tau ） ， GSK3β 活性增强 41 2010 APP152 （ K670N/M671L ‑ APP 751 +N141I ‑ PS2 ） pR5 （ P301L ‑ （ 2N4R ） tau ） （ p ‑ tau ， NFT ） 65 2010 Tg2576 （ K670N/M671L ‑ APP 695 ） Tau –/– 老年小鼠记忆损害加重 52 2010 ADnnPP7 （ 795InsTTTAATTTGT ‑ BRI2 ） TauP301S （ p ‑ tau ， NFT ） 44 2010 APP23 （ K670N/M671L ‑ APP 751 ） pR5 （ P301L ‑ （ 2N4R ） tau ） 未成年死亡率增加 26 2010 APP23 （ K670N/M671L ‑ APP 751 ） Tau GFP/GFP （ GFP 敲入） 防止 APP23 品系记忆丧失和未成年死亡 26 2010 APP23 （ K670N/M671L ‑ APP 751 ） ∆ tau74 （ 1 ‑ 255aa tau ） 防止 APP23 品系记忆丧失和未成年死亡 26 Aβ ： β- 淀粉样蛋白； APP ：淀粉样前体蛋白； GFP ：绿色荧光蛋白； GSK3β ：糖原合酶激酶 3β ； NFT ：神经原纤维缠结； NPY ：神经肽 Y ； p-tau ：磷酸化 tau 蛋白； tg ：转基因 AD 的 tau 蛋白轴假说 基于有关 tau 蛋白的树突功能，及其介导 Aβ 毒性的新发现，为突出 tau 蛋白在疾病中的核心作用，作者提出新的 “ tau 蛋白轴假说 ” ，该假说可关联树突区的 Aβ 和 tau 蛋白病变。假说包含以下两部分： 第一， Aβ 的突触后毒性为 tau 蛋白依赖性。更确切些，即 tau 蛋白与 FYN 交互作用，从而强化 FYN 到突触后部的靶向作用和 （或） 支架作用， FYN 在突触后部连接 NMDAR 到下游信号通路 （图 1 ） 。由此使 NMDAR 增敏，产生 Aβ 的毒性效应。这种 tau 依赖性 Aβ 毒性作用模式发生于神经元的树突区，涉及到兴奋性毒性信号转导。 第二，神经元暴露于 Aβ （特别是持续性暴露） 具有多种毒性作用。重要的是， Aβ 进行性增强 tau 蛋白磷酸化 （过度磷酸化） 。由此导致 tau 蛋白与微管结合受损，造成异常神经元的胞体 - 树突区 tau 蛋白加速聚集 （图 3 ） 。而且磷酸化 tau 蛋白与 FYN 亲和性也增强 。总之，以上的后果便是突触后 FYN 水平升高和 NMDAR 增敏，使得神经元树突对 Aβ 毒性更加易感。 图 3 提议的阿尔茨海默病 （ AD ） “ tau 蛋白轴假说 ” ： 树突 tau 蛋白水平进行性升高增加神经元对 Aβ 的易感性 a AD （或轻度认知损害） 的起病特征即为脑内 Aβ 的生成。然而，树突 tau 蛋白低水平 （较之在轴突的高水平） 导致神经元对突触 （特别是突触后） Aβ 毒性仅具有限的易感性。 b 随着疾病进展， tau 蛋白磷酸化程度增加 （受 Aβ 驱动） ，并聚集于神经元胞体 - 树突区，导致树突 tau 蛋白水平进行性升高。 c AD 症状表现充分时，树突区高水平的 tau 蛋白使神经元对突触后 Aβ 毒性的易感性增加。 Aβ 毒性增加强化了 tau 蛋白磷酸化及其在胞体 - 树突区的聚集，从而使突触对 Aβ 毒性的敏感性增加，由此形成恶性循环。 这样看来，淀粉样蛋白级联反应假说是聚焦于 Aβ ，而由于 tau 蛋白在树突新功能的明确， “ tau 蛋白轴假说 ” 将这一关键性作用纳入。是否突触后 Aβ 毒性与 tau 蛋白磷酸化增强相关，进而形成恶性循环？尚有待确认。另外，虽然来自 AD 小鼠模型的证据提示，树突 Aβ 毒性是疾病的早期事件，但其在人类疾病中作用仍需明确。 前已述及，减少 tau 蛋白可防止 Aβ 诱导的线粒体轴突运输受损 ，这便将 “ tau 蛋白轴假说 ” 与以下两种假说联系起来，即轴突运输受损假说和氧化应激假说。前者认为因 tau 蛋白诱导而致轴突运输衰竭；后者认为线粒体 （轴突运输的关键 “ 货物 ” ） 功能受损导致活性氧的生成 。 未来方向 尽管 tau 蛋白的作用及其与 Aβ 的交互作用正日渐明朗，但人脑中 6 种 tau 蛋白亚型的功能仍是有待明确的问题之一。在小鼠中发现，位于树突的 tau 蛋白具有支架功能，提示这一部位和 （或） 其他细胞区室可能有多种 tau 蛋白的支架蛋白伙伴，且不同 tau 蛋白亚型可能会形成不同的复合物。进一步讲， tau 蛋白在细胞质膜中的功能，与其他蛋白联系并最终靶向特定亚细胞区室的机制，均尚未完全阐明 。 培养神经元的 Aβ 毒性同时具有 tau 蛋白依赖性和 FYN 依赖性 。其毒性与特定 Aβ 亚型聚集，并募集 tau 蛋白至脂筏 （ lipid raft ） 相关联 。这可能提示，活体内的脂筏可与 Aβ 和 tau 蛋白在特定的膜区室相联系。进一步还需明确是否 FYN 的变化对 tau 蛋白有直接影响。 针对 tau 蛋白依赖性机制已成为治疗 tau 蛋白病变 （包括 AD ） 的适宜策略 （治疗 AD 似需谨慎采用同时针对 tau 蛋白和 Aβ 的组合手段） 。就 tau 蛋白来讲，降低其水平、破坏 NMDAR-PSD95 或 Fyn-Tau 交互作用，都是合理的治疗选择 。鉴于多数证据提示只有磷酸化 tau 蛋白才具有毒性 ，降低激酶活性 （如糖原合酶激酶 -3 ） ，或增加磷酸酶活性 （如丝氨酸 / 苏氨酸蛋白磷酸酶 2A ） ，对转基因 AD 小鼠模型均显示有效，有可能会转化为临床应用。而上述策略降低 tau 蛋白生理水平的同时，尚需观察是否会对各型细胞产生副作用 （如在少突胶质细胞中阻止 tau 蛋白依赖性 FYN 定位，可影响髓鞘形成 ） 。 一百多年前，阿洛伊斯 · 阿尔茨海默在显微镜下发现淀粉样斑块和 NFT 的时候，他是否会预见到形成这些病变的蛋白会有如此复杂的功能，又会与疾病的发生有如此紧密的联系呢？ 1. 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