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柔性线框模具实现微纳结构的无损伤脱模- 高精度3D打印助力水凝胶类生物材料微纳结构精准制造: heyongzju 2019-11-16 15:28; 吕尚_2019_Biofabrication_10.1088_1758-5090_ab57d8.pdf 柔性线框模具实现微纳结构的无损伤脱模- 高精度3D打印助力水凝胶类生物材料微纳结构精准制造摘要：水凝胶由于其优异的生物学性能，在生物医药，组织工程领域得到了广泛的应用。然而，高生物相容性的水凝胶通常软而脆，力学性能，成形性能差，从而难以进行微纳尺度制造。浇注脱模法是传统而有效的微纳制造工艺，但脱模时常会破坏水凝胶，产生各种微纳缺陷。究其根本原因，现有的模具和待成形结构间全面而亲密的接触导致脱模时脱模应力过大，局部的微纳结构被拉扯断裂产生缺陷。EFL团队（浙江大学贺永教授团队）提出了一种新型的模具设计思路：柔性线框模具，改原来的亲密面接触为疏远的线接触，从而实现将脱模应力降低到可以忽略的地步，实现无损伤脱模。我们发展了一套近场直写高精度3D打印方法来实现这种柔性线框模具的高效制造，可实现 500nm-100um微纳尺度结构制造。基于该方法，可方便灵活的在生物水凝胶表面构造各种微纳结构，实现了兼具优异力学性能以及亲水性的凝胶微流控芯片的高效制造，并展现了其在细胞定向，细胞行为研究、细胞图案化等方面的应用。此外，这种柔性线框模具实现无损脱模方法还可以应用到其他材料，成为软脆性材料微纳制造的一种通用方法（图1）。图1. 微线框模具，凝胶基微流控芯片制造流程及相关应用论文已被生物制造领域的顶级期刊 Biofabrication 所录用，吕尚博士生为一作，贺永教授为通讯作者。论文信息：Micro/nanofabrication of brittle hydrogels using 3D printed soft ultrafine fiber molds for damage-free demolding， Biofabrication ， https://doi.org/10.1088/1758-5090/ab57d8 课题组利用自主研发的高精度近场直写3D打印设备（ EFL-BP5800 ），通过在基底上沉积任意图案微纳尺度柔性纤维，制成柔性线框模具。随后通过浇注和无损脱模过程，实现在材料表面的微纳结构制造（如图1）。不同于传统IC工艺或者软光刻工艺中的高硬度，整体式模具，柔性线框模具由软纤维构成，并且结构可拆分。利用模具的这一特性，脱模时可不用一次性整体分离材料和模具，而是先将纤维与材料一起同基底分离，再将纤维剥离材料。由于这一过程中，纤维同材料永远是一种局部小面积接触，相较于传统方式产生的脱模应力极小，因而可以实现无损伤脱模。（如图2）图2. 传统脱模与无损脱模的模具与脱模过程对比我们分别从力学角度和有限元分析视角将我们的脱模方法同传统方法进行比较。从力学角度而言（如图3），传统脱模方式脱模应力产生的原因主要有4点：界面粘附，机械摩擦，材料弯曲产生应力以及不对称脱模对材料产生的附加力矩。而前两个因素产生的整体力与材料同模具间的接触面积成正相关，所以如何降低接触面积，成为降低应力的一个关键。我们提出的无损伤脱模正是通过让纤维与材料在分离过程中始终保持一个局部接触，来大大降低接触面积。除此之外，剥离纤维过程中，材料的弯曲几乎可以忽略，因而又可以消除弯曲应力。所以，我们提出的脱模方式可以大大降低脱模应力，实现对脆性材料的无损伤制造。接着，从有限元角度（如图4），我们建立了模拟两种脱模方式的模型，并不断增大过程中的接触面积。结果显示，无损脱模方式可以将脱模应力维持在一个相当低的水平，相反，传统脱模方式产生的应力随着接触面积的增大急剧上升，预计会在几平方厘米的范围内比无损脱模方式产生的应力高出好几个数量级。图3. 传统脱模与无损脱模宏微观力学分析对比图4. 传统脱模与无损脱模有限元分析对比为了实现可控微纳结构制造，我们探索了相应的近场直写3D打印工艺和流道成形工艺（如图5）。通过调整近场直写3D打印的工艺参数，我们可以实现500nm-100um直径的纤维以及复杂图案沉积。除此之外，我们还统计了相应的流道成形参数以及所用水凝胶的溶胀对流道参数的影响。图5. 近场直写3D打印及流道成形工艺我们首先将上述工艺制造的微结构用于实现毛细微流控（如图6）。由于整块芯片都基于水凝胶，所以其亲水性极好。加上流道的直径都在100um以下，所产生的毛细驱动力十分充足，以至于我们可以利用其在流道中自动运输液体和细胞。除此之外，我们实现了多尺度仿生血管网络的微流控芯片的灌流，展示了该工艺在器官芯片领域的应用潜力。图6. 微流控应用最后，我们通过调控流道直径来实现对细胞定向生长的诱导（如图7）。结果显示，细胞定向生长得程度与流道直径高度相关，这种现象是流道的物理限制以及细胞对环境应力响应的综合结果。图7. 细胞图案化应用; 个人分类: 论文|4071 次阅读|0 个评论

一花一世界、一叶一菩提 ----迷你组织生物三维打印新方法: heyongzju 2018-9-15 09:46; 一花一世界、一叶一菩提 ----迷你组织生物三维打印新方法 61 Airflow‐Assisted 3D Bioprinting of Human Heterogeneous Microspheroidal Orga.pdf Small封底论文（IF=9.60）， Airflow ‐ Assisted 3D Bioprinting of Human Heterogeneous Microspheroidal Organoids with Microfluidic Nozzle . Small, 2018: 1802630. 摘要：“一花一世界、一叶一菩提”蕴含的是东方的世界观，“There is plenty of room at the bottom”是科学家费曼对微纳制造能力的畅想。这几年我们一直在想，是否有可能在一个微小空间里构造出复杂的活性结构，并加以体外培养构造出迷你组织？迷你组织有很多应用，诸如其细胞注射治疗更好的替代方案、药物筛选的理想器官模型、实验室内研究组织发育的工具等。由于水凝胶是典型软材料，高精度制造一直是业界难点，此外多细胞在微小的空间内的高效操纵更是一个挑战。受限于现有制造工艺的分辨率以及三维成型能力，想要在有限的微尺寸中重建人体组织异质微结构目前仍缺乏有效方法。经过近三年的研究，本课题组发明了一种在微球内打印活性结构，构造迷你组织的生物3D打印方法，能在微球内制造出螺旋面、玫瑰花、太极等复杂三维结构。基于本方法，我们在骨髓间充质干细胞微球中打印出内皮螺旋结构，建立了带螺旋形血管的成骨类器官，为体外重建复杂类器官提供了新的思路。人造组织 / 器官对于研究人体组织发展和病变以及器官移植具有十分重要的研究意义。如今，随着人体类器官在体外模型中得到越来越广泛的应用，实验人员对模型的空间异质性以及结构功能性提出了越来越高的要求。异质凝胶微球的出现为这项研究提供了新的技术路线。异质凝胶微球在多组分、形态可控、使用方便等方面具有独特的优势，目前已经在组织工程、药物释放、生物探针以及再生医学等科学领域取得了重要发展，并演化出了核壳结构、多组分分区结构等各种形态。但已有的制造工艺无法可控制造出具有高成型分辨率、三维分布可控的异质凝胶微球，也就无法重建复杂的体外人体组织。课题组提出了一种基于微喷头的异质螺旋凝胶微球的三维打印工艺，首次实现了诸如球面螺旋、太极图案、玫瑰花图案等复杂形态，并大大提高了细胞组分凝胶在微球内的打印精度，实现了单细胞螺旋线排列。该方法采用基于多通道微流控芯片的微喷头，将含有不同细胞组分的水凝胶通过精确注射产生比例可调的分区形凝胶液滴；同时通过位于喷头底部的气流喷头产生可控气流使液滴产生旋转，使细胞在液滴内部按照螺旋结构排列。打印过程实现了多组分的比例调节以及气流喷头位置的在线监测，分辨率高。和现有制造方法相比，其最大的特点是首次实现了三维结构的可控成型，并将成型精度提高到了单细胞分辨率。人体组织具有多尺度的结构异质性，比较典型的为具有复杂形貌和功能的血管化组织。在传统研究中，为了实现该类型组织的构建，通常采用组织支架进行细胞培养。然而由于其细胞分布以及结构形貌具有高度的自发性和随机性，因此极大地限制了其应用。采用该研究提出的螺旋凝胶微球能够很方便地进行体外微三维组织构建。该团队采用同步包裹人体静脉内皮细胞（ HUVECs ）和人体骨髓间充质干细胞（ HUMSCs ）的方式实现了在螺旋凝胶微球内细胞共培养微环境的构建。所采用的内皮细胞呈球面螺旋结构分布在间充质干细胞周围，形象地模拟了人体骨组织微结构的生理特点。最后，在体外培养环境下分别实现了内皮细胞的血管化以及间充质干细胞的成骨化，初步实现了体外骨组织类器官的功能化构建。该研究在复杂三维共培养、再生医学、组织工程等领域具有重要的意义。图 1. 气流辅助异质螺旋微球类器官的成型工艺图 2. 小鼠成纤维细胞(L929)在螺旋凝胶微球内的包裹和增殖图 3.基于人体内皮细胞和骨髓间充质干细胞的共培养模型实现体外类器官的制造图 4. 基于该方法制造的螺旋异质凝胶微球目前该成果已在 WILLY 旗下的 SMALL 期刊发表，被选为封底论文，通讯作者为机械工程学院的贺永教授、机械工程学院的傅建中教授、基础医学院的欧阳宏伟教授。 Airflow ‐ Assisted 3D Bioprinting of Human Heterogeneous Microspheroidal Organoids with Microfluidic Nozzle . Small, 2018: 1802630.; 个人分类: 论文|9983 次阅读|0 个评论

基于光敏印章的低成本微结构制造: heyongzju 2015-10-6 19:13; 微纳结构在微流控芯片，微电子器件，表面纹理制造，仿生结构等中有着极其广泛的应用。目前主流的微制造技术包括基于光刻工艺的硅微加工技术、激光，微铣削等直接加工或直写技术，热压，软刻蚀等基于模版的复制技术。基于光刻技术精度高，工艺成熟，但加工周期长，成本高适合工业化生产。直接加工或直写技术精度相对较低，由于需要专用而昂贵的加工设备，成本较高。而基于模版的微复制技术，由于模版可多次利用，在批量化微制造上有不小的优势。 MEMS 相关的产品开发时，无不要经历多次的反复迭代过程，在产品迭代中设计人员希望能快速看到所设计出的具体产品，并进行后续的分析测试，以快速改进，加快研发进度。但目前的光刻技术价格昂贵，反复迭代设计成本过高，模版复制技术需要硅片制造的模版，导致其迭代速度较慢，而直写工艺的精度及成本较高。课题组发现日常生活中的光敏印章垫材料能够用来快速制造各种微制造所需的模板，通过多次复合曝光可实现不同尺度微结构的嵌套加工，通过调整曝光掩膜的灰度，可实现不同深度微结构的一次性成型。考虑到光敏垫成本非常低，非常适合于微结构的快速制造，可作为软刻蚀及微浇注等工艺的复制模板。本研究的意义在于提供了一种所见即所得的快速微制造方法，无需传统 MEMS 微制造漫长等待周期。相关成果发表在Nature旗下期刊Scientific Reports, 2015, 5. 13522, “A facileand low-cost micro fabrication material: flash foam” 25 A facile and low-cost micro fabrication material_ flash foam.pdf 及英国皇家化学学会旗下期刊RSC Advances, 2014, 4,63860-63865, A low-cost and rapid microfluidic paper based analytical device fabrication method: flash foam stamp lithography 16 A low-cost and rapid microfluidic paper-based analytical device fabrication m.pdf 基于光敏印章的微制造原理曝光前后光敏印章表面采用铬掩膜在光敏印章表面进行曝光，所制造的微结构二次曝光所获得的跨尺度结构（光敏印章表面）通过控制掩膜灰度，可一次曝光获得不同微结构深度，可制造真正的三维微结构，而不是准三维结构基于光敏印章模版所制造的具有不同深度的人造皮肤基于光敏印章的软刻蚀工艺(soft lithography) 软刻蚀工艺制造的微流道等结构基于光敏印章的纸基微流控芯片制造工艺(microfluidic paper-based analytical device); 个人分类: 论文|6825 次阅读|0 个评论

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