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轻度认知损害(MCI)的诊断与治疗(加拿大共识会议CCCDTD2007介绍)
tcmsuccessor 2015-10-28 10:19
综述 痴呆的诊断和治疗： 3 ．轻度认知损害（ MCI ）和非痴呆的认知损害（ CIND ） 霍华德 • 切特柯夫（ Howard Chertkow ） 医学博士 法迪 • 马苏德（ Fadi Massoud ） 医学博士 齐亚德 • 纳斯尔丁（ Ziad Nasreddine ） 医学博士 西维尔 • 贝尔维尔（ Sylvie Belleville ） 哲学博士 伊夫 • 琼尼特（ Yves Joanette ） 哲学博士 克里斯蒂安 • 伯克蒂（ Christian Bocti ） 医学博士 瓦莱丽 • 德雷特（ Valérie Drolet ） 理学士 约翰 • 科克（ John Kirk ） 医学博士 莫里斯 • 弗里德曼（ Morris Freedman ） 医学博士 霍华德 • 伯格曼（ Howard Bergman ） 医学博士 摘要 背景： 轻度认知损害（ MCI ）和非痴呆的认知损害（ CIND ）为新出现的术语，涵盖了老年人认知正常到痴呆之间的临床状态。在临床实践中，对两者的特征、定义和使用范围，还存在争议。基于 2006 年 3 月召开的加拿大第 3 次痴呆的诊断与治疗共识会议（ CCCDTD ）的建议，本文提出 MCI 和 CIND 的医师实践指南。 方法： 通过系统文献检索，采用限定的标准，对各项研究作出选择并评定质量，经过清晰而透明的决策过程，制定循证指南。选取发表于 1996 年 1 月至 2005 年 12 月间符合以下标准的研究：以轻度认知损害（ MCI ）和非痴呆的认知损害（ CIND ）为结局。会后再补充选取发表于 2006 年 1 月至 2008 年 1 月的文献。证据分级强度采用加拿大预防保健特别工作组（ CanadianTask Force on Preventive Health Care ）的标准。 结果： 在确定的 2483 篇文献中，认定 314 篇与主题相关且质量充分或尚可。综合这些研究证据后制定 16 项建议。简而言之，家庭医师应意识到在大多数类型的痴呆发生之前，会经历可识别的轻度认知功能下降阶段。医师应熟悉 MCI 或 CIND 的定义，并应针对患者增加的痴呆风险，予以密切监测。还应推动老年人进行休闲活动、益智（认知刺激）活动和体育活动，并作为健康生活方式的一部分。血管性危险因素应优先治疗，但尚无特异性疗法可供推荐。 解释： 医师将会见到越来越多有轻度认知下降的患者，掌握诊断此类状态（如 MCI ）的方法也就势在必行。对进展至痴呆的过程进行严密监测，推动采取健康的生活方式，以及治疗血管性危险因素，都应推荐用于 MCI 患者的治疗。 Une version française de cerésumé estdisponible à l'adresse www.cmaj.ca/cgi/content/full/178/10/1273/DC1 魁北克省蒙特利尔市麦克吉尔大学，戴维斯夫人医学研究所布卢姆菲尔德衰老研究中心，莫蒂默 •B• 戴维斯爵士 - 犹太人总医院（切特柯夫，伯克蒂，伯格曼）；麦克吉尔大学医学系老年医学专业，莫蒂默 •B• 戴维斯爵士 - 犹太人总医院（切特柯夫，伯克蒂，伯格曼，科克）；麦克吉尔大学，神经病学和神经外科学系（切特柯夫）；魁北克省蒙特利尔市蒙特利尔大学，老年医学研究所（切特柯夫，贝尔维尔、琼尼特，德雷特）；魁北克省舍布鲁克市舍布鲁克大学，查理 - 勒莫尼医院医学系神经病学专业（纳斯尔丁）；蒙特利尔大学医院，医学系老年医学专业（马苏德）；魁北克省蒙特利尔市蒙特利尔大学，梅桑那芙－罗斯蒙医院神经病学系（伯克蒂）；安大略省多伦多市多伦多大学，西奈山医院医学（神经病学）系，贝加斯老年医学护理中心罗特曼研究所神经病学专业（弗里德曼） 本专辑基于加拿大第 3 届痴呆的诊断与治疗共识会议（ CCCDTD ）的建议 专辑编辑：霍华德 • 切特柯夫 医学博士，魁北克省蒙特利尔市麦克吉尔大学神经病学系，戴维斯夫人研究所布卢姆菲尔德衰老研究中心，莫蒂默 •B• 戴维斯爵士 - 犹太人总医院。 Diagnosis and treatment of dementia: 3. Mild cognitive impairment and cognitive impairment without dementia. CMAJ. 2008 May 6;178(10):1273-85. doi: 10.1503/cmaj.070797. 模拟病例 W 先生的妻子和子女注意到 W 先生在过去 1 年中出现记忆下降。该患者 66 岁，为在职行政人员，各项功能尚健全，只是在购物列清单时会出问题，但他已经开始担心了。 “ 他还会忘记我们谈话的内容， ” 他妻子在主诉中提及。而患者本人病史中除高血压外无异常。他服用雷米普利和氢氯噻嗪治疗高血压，另每日服用阿司匹林 80mg ，定期服用地西泮以助睡眠。患者很少锻炼，但工作职位富于挑战而又愉悦轻松。体格检查无明显异常，神经系统检查结果，除认知外，其他均正常。采用 MMSE 做简易认知测试， W 先生得分为 27 分（总分 30 分），其定向和注意（连续减 7 ）均正常，画五边形亦可。而延迟词语记忆有相当的损害，在 1 分钟延迟后，只能回忆 3 个单词中的 1 个。患者询问他目前是否处于 AD 初始阶段，是否应该退休，要采用何种策略来预防各种恶化情况发生。医师诊断患者疑似 MCI ，接下来的实验室检查和治疗应如何进行？ 按提问的不同措辞，约 25%~75% 的老年人报告本人的记忆较之年轻减退 1 ， 2 。几乎此类老年人都会担心其记忆改变会是 AD 或其他类型痴呆初始阶段。实际上，民意调查表明，对 AD 的关注是老年人最担心的 3 个问题之一 3 。过去，医师倾向于一概给予安慰，即告知患者属于正常状态。尽管注意到记忆改变的老年人中绝大多数都不会发展为痴呆，但仍会有 8% 的老年人会继续发展为痴呆 4 ，所以这样的安慰是不适当的。 本文中，将着重探讨痴呆与非痴呆之间这一 “ 灰色地带 ” 。基于加拿大第 3 次痴呆诊断与治疗共识会议（ CCCDTD ）的建议，提出 MCI 和 CIND 的定义、诊断和治疗的医师指南（框 1 ）。关于该建议产生过程，本专辑首篇文章已有描述 6 ，并见于本文在线附录（ wwwNaNaj.ca/cgi/content/full/178/5/548/DC2 ）。已出版的背景文章中提供了循证综述的细节，本建议即基于此 7 ， 8 。 MCI 的定义 按照已公布并被接受的标准 6 ， 9 ， 10 ，多数医师现在对诊断 AD 及其他类型痴呆有相当的信心，但对于既非痴呆但又非 “ 正常 ” 患者的诊断仍是挑战。实际上，对老年人认知 “ 正常 ” 的定义也是有争议的。虽然多数老年人会注意到自青年以来在记忆和认知方面微妙的变化，但他们多认为自己的记忆和日常功能活动与同龄人是相似的。绝大多数专家将此称为正常 “ 认知老化 ” ，并须对应于特定年龄组来确定正常与否 11-13 。而判定认知正常并不要求排除所有无关联疾病（例如，据对美国 2590 名成年人的调查， 65 岁以上人群中有 19% 的女性和 23% 的男性报告服用至少 5 种处方药物 14 ），只要其表现仍与同龄人水平相当即可。 表 1 ： MCI 和 CIND 的通用诊断标准 特 征 轻度认知损害（ MCI ） 非痴呆的认知损害（ CIND ） 患者或家属主观的认知下降主诉 是 未要求 记忆或其他认知域的客观损害证据 是，基于简易认知测试或神经心理学测试结果 是，基于标准化的神经心理学测试结果 功能较此前的正常水平下降（非脑部疾病所致） 是 未要求 基础性日常生活功能保留 是 未要求 无其他明显可致记忆下降的内科、神经科或精神科疾病 是 未要求 认知损害未达到痴呆标准 是 是 来源： 参考文献 4 ， 15 ， 21 ， 22 。 在大型的、基于人群的加拿大健康与衰老研究（ Canadian Study of Health and Aging ）中，将老年人划分为以下三种状态：无认知下降、非痴呆的认知损害（ CIND ）和痴呆 4 ， 15 。该研究定义 CIND 为表现任一认知域的客观认知损害，评分降低范围处于正常和痴呆 2 个界值之间。总体来讲，约 16.8% 的老年人可划入此类 16 ， 17 。此类人群中显示最终进展至痴呆（在 5 年随访期间约 5% 的患者进展至痴呆）和死亡风险增加 18 。 CIND 这一名称，对医师来说有一个好处就是只需认定存在认知损害，无需考虑认知下降程度、是否存在功能损害以及可能的基础性原因。当然采用这一术语也有几项固有局限。一个缺陷就是，患者可能因基础病症（如终身的静止性脑损伤、精神发育迟滞或精神分裂症）导致认知下降而被考虑为 CIND ，但这些病症在全科或专科医师实践中是很明显的。这种情况下，医师并不涉及 CIND 的预后及诊断方法，重视的只是患者新出现的记忆下降的主诉。目前在加拿大记忆门诊就诊的患者中采用如下命名方法，即显示具有异质性的病因 19 ，包括有遗忘性、血管性、精神病性、神经病性、代谢性和混合性。 MCI 这一术语体现了正常状态与痴呆之间这一灰色地带特征，并在目前广泛应用 20-22 。这一术语适用于老年人群中存在短期或长期记忆损害，但无显著的日常认知功能损害者。最初 MCI 诊断标准需具备较此前认知水平下降的主观报告，且缓慢起病，症状持续 6 个月以上。目前主观报告又补充了记忆下降的客观证据，可通过简易或广泛认知测验获知，同时其他认知域一般无缺损 23 。不过虽然强调了客观的表现，但尚无界定记忆下降的确切表述。后来的工作是又扩大了定义，除记忆之外其他认知域也可显示损害。针对所有情况，该术语排除了因明显抑郁、谵妄、精神迟滞及其他精神障碍引发相关认知损害的患者。如果患者记忆严重下降，伴明显功能损害和其他认知损害，则患者符合痴呆临床标准，而非 MCI 。 本文之初描述的 W 先生病例，正与 MCI 的概念相符。因为 W 先生可能存在认知问题，不应认定为 “ 正常 ” 状态，但并未达到痴呆程度。关于 MCI 和 CIND 诊断标准的差别，见表 1 。 血管性危险因素 很多 MCI 患者存在血管性危险因素，某些情况下，影像学显示的无症状性脑梗死会放大任何退行性脑病的效应。在另外情况下，患者存在一系列无症状卒中或临床卒中，从而产生累积效应并影响到认知功能，而大脑并不显示 AD 相关改变。这些病例中可采用血管性认知损害（ VCI ）的诊断而非 MCI 。引入 VCI 意在强调大脑血管性损伤导致认知损害的高发生率 24 。这一术语涵盖了因血管性疾病造成的各程度的认知损害：某些病例按目前定义可考虑为 CIND ，其他病例可能符合血管性痴呆（ VaD ）标准，还有些病例会认为是 AD 与脑血管病的混合（混合性痴呆） 25-27 。而纳入最轻度的认知损害，将会使患者和医务人员在未达到明显痴呆阶段之前优先采取预防性策略。对这些个体来讲，应识别并适当治疗高血压的证据充分（见 “ 血管性危险因素的治疗 ” 节），而对治疗其它危险因素的证据尚不能令人信服。 对 MCI 的争议 对 MCI 的临床概念尚有争议，采用的有几种不同的记忆下降诊断标准和定义。依诊断标准的差异， MCI 的患病率和发病率有相当的变异 17 ， 28 。由于这种不确定性，有人反对临床应用 MCI 这一术语 29 。但作为一个诊断实体，该术语在医师和患者中使用日益广泛，并使得对患者自然病程的认识较之以往更加准确 30 ， 31 。已证实识别处于此阶段的病症可作为可行的预防性治疗最佳切入点 32 。而 MCI 越来越多成为神经科、老年病科和家庭医师对存在认知损害老年患者的命名。 一个不确定因素为是否要考虑将轻度抑郁患者排除于 MCI 之外。有研究显示，由 MCI 继续发展至 AD 的患者中有 60% 存在抑郁，而抑郁实际上是 MCI 患者中有效的预后指证 33 。 图 1 ： 认知与衰老的连续性模式图。图中 MCI 显示正常认知的下降，但未达到痴呆最低临界值。 另一挑战是评估 “ 功能活动的明显损害 ” ，作为一条痴呆标准，其在 MCI 与痴呆鉴别中有重要作用。不幸的是，功能活动的评估标准几乎没有达成共识，而何谓 “ 显著的 ” 功能损害当然也无共识。约 31% 的 MCI 患者可能存在轻微功能改变 34 ，有人甚至认为有必要列入功能改变的条目。 MCI 诊断要鉴别的关键点是这一改变是否影响到较高级功能，而这并不代表 “ 显著的损害 ” 。不过这仍是一个很粗略的界定，发现功能损害最敏感的问题是询问患者能否保持原有爱好、处理复杂财务事项、会使用新设备和工具、或者发现他们重复同样错误、或忘记年月日 35 。在客观评价记忆下降方面的争议在于，是选择简易认知测验还是全套神经心理学评定。 正是由于以上原因，通常会发现 MCI 患者存在微妙但又显著的差异 36 。可能最好是将 MCI 视为具有一定程度异质性的临床综合征，对某些患者来说还可能为痴呆前驱症状（图 1 ）。 诊断方法 应发现并诊断 MCI 患者，因为他们较之正常人群有更高的发展至 AD 或其他类型痴呆的危险 22 。尚无相关研究验证特异性的诊断方法。部分医师建议 MCI 诊断过程亦应与痴呆诊断相似，即包括病史采集、体格检查、简易认知测试，以及实验室检查（以寻找记忆下降的可逆性原因） 10 。采用 CT 和 MRI 等神经影像学方法判定预后的研究颇为深入，但尚无研究显示家庭医师需对 MCI 患者行此类检查。 2001 年之前，一直没有特异的判定 MCI 的简易认知测试。虽然 MMSE 有相当程度的应用价值，但对 MCI 的敏感性偏低 37 。此后，研制出数种简易认知测试工具用于 MCI 筛查。尽管尚无针对这些测试的比较研究，其中 2 种测试 ——DemTect 38 和蒙特利尔认知评估量表（ MoCA ） 39 —— 在事先确定为 MCI 患者中进行良好设计试验，显示出应用前景。 MoCA 由本文的数名作者研制，操作历时 10-15 分钟，评估以下认知域：延迟回忆、词语流畅性、视空间技能、画钟、执行功能、计算、抽象、语言、定向、注意和集中。在门诊招募、以法语或英语为母语的 277 名受试者中进行的验证性研究表明，该测试发现 MCI 及区别正常对照组的敏感度和特异度分别为 90% 和 87% ，阳性和阴性预测值分别为 89% 和 91% 。关于 MoCA 和评定指导，医师可自 www.mocatest.org 免费获取。 DemTect 用于评估词语回忆、数字转换、语义性词语流畅性和数字广度。在以英语为母语的 363 名受试者中进行的验证性研究中发现，该测试的敏感度和特异度分别为 80% 和 92% 。 MoCA 和 DemTect 最重要的限制因素是尚未在家庭医师执业机构中加以验证。 进展至痴呆的危险 本文之初的病例中， W 先生询问其是否表现为 AD 早期征象，其病情是否会进一步加重。他的关切可以理解，因为认定为 MCI 的患者中进展至痴呆特别是 AD 的比例较高。其它某些病例存在路易体痴呆（ DLB ）或脑梗死的病理证据 40 。在多数基于门诊的 MCI 研究中， 40%~80% 的 MCI 患者在 5 年的随访期内进展为 AD ，年转化率约为 10%-15% 28 ， 41-47 。而基于人群样本的转化率则较 MCI 人群有实质性减少 48 。尚不清楚是否所有 MCI 患者都将进展至 AD 。在记忆门诊进行的一项 10 年随访研究中，维瑟（ Visser ）和同事发现 64 例 MCI 患者进展至痴呆的危险为 48% 49 。加拿大的一项研究从记忆门诊招募 89 名 MCI 患者，即使在记忆问题出现 10 年后，仍有约 25% 的患者未再有进展 50-52 。对诊断为 MCI 的患者分类显示，其中包括很多不会进展至 AD 或其它类型痴呆的患者，或者不再有进展，甚至在第 2 次访视时并无认知损害。最好将 MCI 患者视为具有痴呆高危险的群体 43-46 ， 53 。 对初始表现为 MCI 的患者，能否确定在一段时间（如 5 年）内进展至痴呆的可能性？进展至 AD 的患者，在从临床角度正式诊断为痴呆之前数年，即可显示出可测量的明显缺损 54 。在寻找 MCI 的预后性标志物方面已经作了很多努力，这些研究大多样本量少，历时年限短 55 ， 56 。某些生物标志物、影像学技术和神经心理学测试都曾用于此类研究中（框 2 ） 57-82 ，结果尚具有预测性应用的前景。然而，在敏感性、特异性、可重复性和易用性方面，现有证据尚不充分。所以，不建议将上述检查作为预测 MCI 进展至痴呆的常规检查项目。而在未来，联合认知测试和影像学技术，有望实现更准确的预测值。但在目前，最佳建议仍是年度的临床随访。 治疗 MCI 的治疗在近期有关专著篇章和综述中都有过专题讨论 56 ， 83 ，但针对这些疗法的随机对照试验（ RCT ）均不能列为 1 等水平证据。即便如此，很多潜在干预措施（包括非药物和药物干预）都值得讨论。表 2 提供了 MCI 非药物治疗的相关信息 84-98 。 非药物治疗 治疗加剧和共患病症 多种病症可加剧 MCI 的记忆下降，或导致认知正常人群发生 MCI 。虽然尚未有正式 RCT 研究，但仍建议对此类因素予以重视。 睡眠障碍患者常表现为记忆下降 99 ，这应作为 MCI 评定和治疗过程中合理因素 99-101 。对报告有睡眠问题的患者，建议转诊至睡眠专科门诊进行睡眠呼吸暂停的评定。 痴呆和抑郁的重叠一直是一项重要问题，未经治疗的抑郁症将加剧或放大记忆下降 102-106 。在 MCI 和早期 AD 患者中，如存在抑郁，应予以适当药物和非药物治疗。 框 2 ： 经研究用于预测 MCI 进展至 AD 风险的生物标志物及其他检测项目。 生物标志物 n 脑脊液中的 Aβ 和 tau 蛋白 57 n 基因标志物：载脂蛋白 E 基因（ APOE ） 58 n 高同型半胱氨酸水平 59 n 低密度脂蛋白（ LDL ）升高或 LDL 与高密度脂蛋白（ HDL ）比值升高 60 n 血清白细胞介素 -6 （ IL-6 ） 61 n 嗅觉功能失调 62 ， 63 n 血液血红蛋白氧合酶 -1 （ HO-1 ） 64 影像学技术 n 海马体积 65 n 全脑或海马体积变化率 66 ， 67 n PET 或 SPECT 显示局部脑功能降低 68-77 n 采用匹兹堡复合物（ PIB ）放射性示踪剂通过 PET 显示 Aβ 的沉积形式 78 神经心理学测试 n 正规神经心理学成套测试（特别是测试延迟词语回忆和执行功能） 79-82 有人提出社会隔离也作为加剧因素。在斯德哥尔摩市国王岛（ Kungsholmen ）区进行的一项重要研究显示 107 ，社交网络狭小或局限可增加 60% 的痴呆危险，且与社会联系程度成明显线性关系。且有显示，广泛社交网络可预防痴呆。这就明确要求终身参与社会互动。故而作为可调整的危险因素，应鼓励 MCI 患者进行社会互动。然而以上这些因素尚缺乏相关文献，也无法就此作明确推荐。 认知干预 在健康老人中进行的纵向队列研究表明，参加益智活动（忙碌的生活方式；新颖的挑战智力活动）者的记忆和语言能力较未参加者为佳 86 。中年即参加益智活动和社会活动者，可减少 AD 风险 90 ， 91 。一项关于认知干预（记忆训练、认知加工提速或推理，较之于未参加训练者）的大型 RCT 共纳入 2832 名健康老人 93 ，结果显示接受训练干预者相关认知域评分提高。正性效应（即延缓认知功能及复杂日常活动的下降）可持续 2 年以上，甚至经过 5 年随访，仍达中等至高等效应值 108 。良好证据显示，在健康老人中进行认知训练有助于提高认知效果（通过相关指标显示）。 均为小样本的 2 项非随机研究和 2 项 RCT 报告指出，对 MCI 患者进行认知训练可长期提高认知评分（工作记忆和语词情景记忆） 95 ， 96 ， 98 。贝尔维尔（ Belleville ）和同事 97 的研究共纳入 28 名 MCI 受试者，报告显示参加多因素记忆训练项目者相对于未参加者，记忆改善幅度较大，相关情景记忆的评定达到中等至高等效应值。 表2：MCI的非药物治疗研究 研究 研究设计 受试人群 终点指标 结果 评价 体育锻炼 克尔库姆（ Colcombe ）等 84 18 项随机对照试验（ RCT ）的荟萃分析（ meta-analysis ） 大多数为健康老人；少量为门诊患者 认知评分 对执行功能有阳性效果，中等效应值（ moderate effect size ） 0.478 无针对 MCI 的单独分析或数据 海恩（ Heyn ）等 85 30 项 RCT 的荟萃分析 痴呆患者 躯体、功能、行为及认知评分 对认知评分和功能评分有阳性效果，总体高等效应值 0.62 组间存在异质性；其中 9 项 RCT 为 MCI 研究 克雷默（ Kramer ）等 86 RCT 的综述及前瞻性研究 健康老人 认知评分 对执行功能有阳性效果 莱特尔（ Lytle ）等 87 前瞻性研究 社区样本 2 年后 MMSE 评分 随访期认知下降风险降低（比值比 0.39 ） 劳林（ Laurin ）等 88 前瞻性研究 社区样本 认知损害 5 年后认知损害、 AD 和痴呆风险均降低（ OR 分别为 0.58 、 0.50 、 0.63 ） 社会心理干预 石崎（ lshizaki ）等 89 前瞻性研究 AD 患者和对照者 认知、情感、临床整体评分 认知和情感评分改善 小样本；无安慰剂组 对 MCI 进行认知干预的各项研究所显示的结果令人鼓舞。然而采取这些治疗措施需要付出相当大的努力，大规模认知干预仍需要消耗相当多的资源。在这一疗法推荐广泛应用之前，需要在大样本人群中进行更多合理设计的 RCT 研究。而目前认定，有组织的认知干预有益于预防 MCI 进展的证据尚不足。对于一般的脑力活动，仅在基于人群研究中发现，中年时期参加益智和社交活动可减少 AD 发生 90 ， 91 。这些数据并不提示 65 岁以上人群的 RCT 也会有同样水平的效果，或者对 MCI 患者较之对照组可预防或延缓进展至 AD 。从另一方面来讲，由于日常参加益智活动几乎没有危害，对于无论有无记忆下降的老年人来说，医师和其它医疗保健人员应该推动将参加认知活动作为健康生活方式整体的一部分（框 1 ）。已有数据提示，较之轻度痴呆患者，认知干预在相对轻度的认知缺损人群（健康老人和 MCI 患者）中，可发挥更大疗效。在小组中如采用结构化的项目进行认知干预，效果将更加明显，这就要求治疗师根据受试者的需求和能力选择适宜方法。 体育活动 无认知损害老年人中进行的几项纵向队列研究提示，体育锻炼可减少认知下降和痴呆风险 87 ， 88 。但也有研究未显示出体育锻炼对认知下降和痴呆有保护作用 109 。体育锻炼对老年人认知功能影响的 2 篇最新荟萃分析显示，体育锻炼对整体认知评分达到中等效应值 84 ， 85 ，而科可姆（ Colcombe ）和克雷默（ Kramer ）报告认为针对执行控制的测定任务（ tasks measuring executive control ）达到高等效应值。从公共卫生角度采取可能的措施，以预防痴呆和认知下降的研究具有深远的意义。需要更多的 RCT 来评估老年人体育锻炼最佳方式，特别是在强度和持续时间方面。安全事项也是要多加强调。最后，明确针对 MCI 患者，观察体育锻炼对认知能力和认知下降影响的研究尚未开展。然而，对老年人群，无论是否存在记忆下降，医师和治疗师应推动他们进行一定强度的体育锻炼，并与其整体体能相适应，并作为健康生活方式的一部分。 表2：MCI的非药物治疗研究（续） 研究 研究设计 受试人群 终点指标 结果 评价 认知干预 克雷默（ Kramer ）等 86 关于认知干预、休闲活动与环境之间效应的 RCT 综述及前瞻性研究 健康老人 认知评分 特定的认知功能改善 威尔森（ Wilson ）等 90 关于益智活动的前瞻性研究 纵向队列 平均随访 4.5 年后诊断为 AD 的情况 AD 风险降低（ HR 0.67 ）；认知功能、工作记忆和认知加工速度衰退率降低（分别降低 67% 、 60% 、 30% ） 林斯特龙（ Lindstrom ）等 91 关于休闲活动（中年时期观看电视）的回顾性研究 AD 患者和对照者 诊断为 AD 的情况 观看电视增加 AD 风险（ OR 1.30 ）；智力和社交活动降低 AD 风险（ OR 分别为 0.84 、 0.82 ） 回顾性设计；基于受试者代理人的问卷 佛哈根（ Verhaegen ）等 92 干预性研究的文献综述 健康老人 记忆功能 记忆评分改善；高等效应值（ 0.0.7 ） 在低智力状态为阴性效应 波尔（ Ball ）等 93 RCT 研究 健康老人 认知功能 特定的认知功能改善；长期效应（ 2 年）；未扩大化 高质量研究；随访至显示效应历时短 潘（ Poon ）等 94 采用视频会议的认知和社会心理干预 RCT 研究 MCI 和早期 AD 患者 认知功能 视频会议与面授训练对认知的等效性 小样本；无对照组 奥拉萨兰（ Olazaran ）等 95 关于认知刺激（益智活动）的 RCT 研究 MCI 和 AD 患者 认知、抑郁、功能影响 对认知功能和抑郁有阳性效果 未控制 1 型错误。 拉普（ Rapp ）等 96 关于记忆干预的 RCT 研究 MCI 患者 认知功能 对主观评定有阳性效果，并长期保持；对客观记忆评定无效 以无治疗组为对照组；小样本（ 9 例为 MCI ） 贝尔维尔（ Belleville ）等 97 关于认知干预的临床试验 MCI 患者和对照者 认知和幸福感 对认知功能和幸福感有阳性效果 未随机化；以无治疗组为对照组；小样本（ 26 例为 MCI ） 巩特尔（ Gunther ）等 98 关于认知干预的自身前后对照研究 MCI 患者 认知功能 相关训练对工作记忆、认知加工速度和记忆有效 无未训练组 注： OR= 比值比（ odds rate ）， HR= 风险比（ hazard ratio ）。 经同意改编自马苏德（ Massoud ）等 8 血管性危险因素的处理 几项流行病学研究显示，血管性危险因素与认知损害相关 110-113 。 3 项临床试验结果 114-116 支持降压治疗减少认知下降危险的作用，对非痴呆老年人和 MCI 患者均是如此。欧洲收缩期高血压研究（ Syst-Europe ） 114 研究中纳入 2418 名单纯收缩期高血压患者， 2 年后治疗组痴呆病例较对照组减少 50% 。将此结果外推，如果 1000 名高血压患者接受 5 年降压治疗，将可能预防 19 例痴呆。另一项研究脑血管病的降压治疗，显示对认知下降和痴呆的减少具有显著意义，但仍欠深刻 115 。第三项研究为在轻度认知缺损患者中比较卡托普利和苄氟噻嗪（ bendrofluazide ）的临床试验 116 。治疗组反应良好，舒张压降低的患者 2 项认知测验有显著改善。此 3 项研究提示，对伴高血压的老年 MCI 患者行降压治疗并无风险。而尚缺乏治疗其它血管性危险因素以减少随后发生痴呆的证据。例如，他汀类药一级预防试验未能提供对认知功能有益的证据 117 ， 118 。建议将治疗血管性危险因素（包括高血压），作为预防 MCI 转化为痴呆的有效手段（框 1 ）。 表3：预防MCI进展至痴呆的研究中，显示主要结局测定无益处 * 的各类药物 药物类型 研究者 病例数（ n ） 结局 研究质量 † 评价 胆碱酯酶抑制剂（ AChEI ） 多奈哌齐 沙罗威（ Salloway ）等 119 270 主要终点无显著效果 4/5 采用意向处理分析（ intention to treat analysis ， ITT ）；次要终点有显著效果；治疗组不良事件发生率和停药率较高 多奈哌齐 帕特森 （ Petersen ） 等 120 769 主要终点无显著效果 4/5 采用 ITT ；次要终点有部分阳性效果；治疗组不良事件发生率和停药率较高 卡巴拉汀 弗雷德曼（ Feldman ）等 121 1019 主要终点无显著效果 5/5 采用 ITT ；治疗组不良事件发生率和停药率较高 加兰他敏 洛伊（ Loy ）等 122 1903 主要终点无显著效果 4/5 治疗组死亡率增加 非甾体类抗炎药（ NSAIDs ） 罗非昔布（ Rofecoxib ） 泰尔（ Thal ）等 123 1457 主要终点无显著效果 5/5 采用 ITT ；两组间不良事件发生率和停药率无差异 雌激素替代疗法 舒马克（ Shumaker ）等 124 4532 主要终点无显著效果 5/5 治疗组痴呆风险增加 其他 银杏 凡 · 东根（ Van Dongen ）等 125 214 主要终点无显著效果 5/5 采用 ITT ；治疗组不良事件发生率和停药率略高 经同意改编自马苏德（ Massoud ）等 8 。 * 益处指达到有临床意义的症状改善或可预防 MCI 进展至痴呆。 † 研究质量采用加达德（ Jadad ）等 126 描述的评分方法评定。 药物治疗 几种类型的药物已经研究用于预防进展至痴呆，其中包括胆碱酯酶抑制剂（ AChEI ）、非甾体类抗炎药（ NSAIDs ）、雌激素替代疗法、银杏制剂和维生素 E （ Vit E ）。这些研究在临床症状有效改善或预防 MCI 进展至痴呆方面，均未显示疗效（表 3 ） 119-125 。在 AChEI 药物加兰他敏研究中发现，治疗组较对照组死亡率增加 122 。文献详情参见有关综述 55 ， 56 ， 83 及本文的背景文章 7 ， 8 。考虑到这些结果，并不推荐应用上述药物治疗 MCI （框 1 ）。 知识差距 本文中已提及了几项知识差距。最基础的问题是建立 MCI 诊断是否可以改变对老年患者的治疗，进而强化痴呆预防策略；或者反而增加了患者的焦虑。采用 MCI 这一诊断后，目前尚无相关研究，从临床层面上严格观察采用 MCI 术语所产生的心理和社会效应。但临床印象是，给出 MCI 诊断较之误导性地告知 “ 正常 ” 或 “ 不清楚 ” ，具有心理学上的益处。 尚缺乏的是简便、可靠、实用的工具来预测哪些 MCI 人群将进展至痴呆。这就需要大型的观察性研究，来阐明 MCI 演变过程中的复杂因素，以及进展至痴呆过程中危险因素的相互作用，目前已有部分研究正在实施中。矛盾的是，一旦出现可靠、廉价的生物标志物或神经心理学检测，则 MCI 这一术语应用可能会减少，甚或消失 127 。 如果 MCI 作为一项诊断继续存在，局限之一就是实践中缺乏诊断的标准化，如 “ 大多数功能保留 ” 如何定义，或医师应如何进行功能评估。就这一点来讲，作为痴呆定义中基本要素的 “ 显著功能损害 ” ，同样难以认定。 对任何诊断方法都需要通过纵向研究来验证。在目前尚无可供推荐的 MCI 诊断或筛查方法。比如， MCI 患者结构影像学改变会对其最终结局有无影响，与此相关的研究却较少开展。 所有已知药物和非药物干预的效果，还需要大型试验加以确定。比如，已知狭小或有限的社交网络可增加痴呆风险，但并不清楚加强老年人的社交互动的项目，是否会保护其不发生痴呆。 病例回顾 本文之初描述的病例中 W 先生符合 MCI 标准，由于存在来自其本人及其家属主观的记忆下降主诉，且有客观的短期记忆下降，日常功能保留，作为简易认知测试的 MMSE 可证实客观的记忆下降。类似测试项目如 MoCA 和 DemTect 可能会更进一步明确认知损害的证据。如有可能，进行全套的神经心理学检测，将有助于更好地记录客观的记忆损害，评估其他相关认知域，从而为将来提供基线数据。这种神经心理学测验并非强制性，而多数的家庭医师愿意对患者进行年度复查以追踪进展。 与 W 先生情况类似的 MCI 患者应尽可能进行血液检查，就其检查项目来讲，虽然目前在 MCI 中尚无文献提及这一问题，但应尽可能与痴呆患者的血液检查项目一致。具体到 W 先生，检查项目应包括目前早期痴呆患者的实验室检查（即全血细胞计数、 TSH 测定、 Vit B 12 、血清钙及电解质）。高血压为 W 先生的血管性危险因素，但尚未有 TIA 或卒中发生，故可适当选作 CT 进行结构影像学扫描，以评估可能的脑血管病促进因素。即使扫描显示为无症状性脑梗死，对 W 先生 MCI 诊断也不会改变，但应强烈动员其积极控制血管性危险因素。 应告知 W 先生其已是 MCI 患者，因此在未来数年中进展至痴呆存在较高风险（记忆门诊中此类患者在未来十年中约有 50%-75% 会转化为痴呆），而不应错误地安慰患者属于正常。当然，确实有不进展至痴呆的可能性，这就存在着一定的乐观空间。本病预后尚不明朗，故目前尚无广泛采用的预后判定手段。因而，推荐进行年度的临床复查。 以下讨论治疗的策略。应鼓励参加体育锻炼和益智活动，对伴有血管性危险因素的人群来说，这既是为了实现保持记忆的愿望，也是健康生活方式的一部分。还要重申的是睡眠和缓解压力的重要性，应建议 W 先生晚间停服地西泮。还要鼓励其将强化血压控制作为未来保持记忆的重要手段，而在降压这方面，并没有其他特异性的疗法。 结论 医师将会见到越来越多轻度认知下降的患者，掌握诊断此类状态（如 MCI ）的方法也就势在必行。家庭医师应熟悉 MCI 标准，并着手付诸实践。文献综述提供的证据显示，休闲活动、益智活动和体育活动，均应推动成为老年人和 MCI 患者健康生活方式的一部分。而在此类人群中，血管性危险因素应予以优先治疗。但并没有其他任何显示足够疗效的特异性疗法可供推荐 如同目前在糖尿病症状出现之前，可通过测定血糖筛查糖尿病，希望将来无症状的 AD 患者能在症状出现之前得以发现和诊断。到那时，诸如 MCI 等具有临床异质性的命名可能会消失。而在目前，这一临床命名仍可辅助医师诊疗并有益患者保健，故而在普通医师的临床知识库中仍占有一席之地。 本文已经同行评议。 利益冲突： 霍华德 • 切特柯夫为加拿大辉瑞公司、神经化学公司、加拿大灵北公司顾问委员会委员，获加拿大辉瑞和加拿大灵北的发言人费用及加拿大辉瑞的研究资金、为神经泰瑞克斯公司顾问。齐亚德 • 纳斯尔丁为辉瑞的项目组织者和顾问，及辉瑞、诺华和杨森 - 奥托公司的顾问委员会委员并获其发言人费用，获诺华、杨森 - 奥托公司、神经化学、米利亚德和赛诺菲 - 安方特公司的研究资金。法迪 • 马苏德为杨森 - 奥托公司、加拿大灵北、诺华和辉瑞公司顾问委员会委员，并获发言人费用和研究基金。克里斯蒂安 • 伯克蒂获杨森 - 奥托公司和加拿大辉瑞公司的发言人费用。莫里斯 • 弗里德曼为辉瑞、杨森 - 奥托公司、诺华和惠氏公司顾问委员会委员，获辉瑞、杨森 - 奥托公司、诺华和加拿大灵北公司的发言人费用及辉瑞、加拿大灵北、礼来公司的研究经费。霍华德 • 伯格曼获辉瑞、诺华公司的研究资金。蒙特利尔认知评估量表受版权保护，医师可免费从 www.mocatest.org 获取，霍华德 • 切特柯夫为其高级作者，齐亚德 • 纳斯尔丁为第一作者。 第三次 CCCDTD 与会者声明的利益冲突细节详见本专辑前言的附录 3 （可在线从 www.cmaj.ca/cgi/content/full/178/3/316/DC2 获取） 关于作者： 霍华德 • 切特柯夫，法迪 • 马苏德，齐亚德 • 纳斯尔丁和西维尔 • 贝尔维尔参与本文起草，克里斯蒂安 • 伯克蒂，伊夫 • 琼尼特和霍华德 • 伯格曼参与文献分析。全体作者均参与了研究的构思和设计，针对原稿中重要的智力内容予以修改，并同意最终版本提交出版。 志谢： 感谢犹太人总医院记忆门诊临床人员的合作，同时感谢谢莉 • 所罗门和克里斯 • 侯赛因优秀的行政协助。 本项工作受霍华德 • 切特柯夫所获魁北克医学研究基金会国家学者奖金的资助，并受霍华德 • 切特柯夫和霍华德 • 伯格曼所获加拿大卫生研究院资金的资助。 编者注： 加拿大第 3 届 CCCDTD 的建议的背景文章及支持证据，在《阿尔茨海默病与痴呆》 2007 年 10 月号发表，可从 www.alzheimersanddementia.org 获取，亦可免费从 www.cccdtd.ca 获取（已经爱思唯尔同意）。 参考文献 1. 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Davis–JewishGeneral Hospital, McGill University, Montréal QC H3T 1E2; fax 514 340-8925; howard.chertkow@mcgill.ca 框 1 ：关于轻度认知损害（ MCI ）和非痴呆的认知损害（ CIND ）定义、诊断和治疗的建议 * 定义 n 医师应意识到，多数痴呆的发展会经历可识别的轻度认知衰退阶段。轻度认知损害（ MCI ，或称非痴呆的认知损害 ）是衰退和痴呆的高度危险状态，故医师应熟悉这一概念 。 n 目前，推荐优先采用某一术语（ MCI 或 CIND ）的证据尚不足 。 诊断 n 如存在可疑认知损害，或欲了解患者的认知状态，且简易智能状态检查量表（ MMSE ）评分在 “ 正常 ” 范围（ 24-30 ），可进行蒙特利尔认知评估量表（ MoCA ）、 DemTect 等测试，可有助于显示客观的认知下降 。 n 推荐增加深入的神经心理学测试以辅助确诊的证据充分 。 进展至痴呆的风险 n 向 MCI 患者及家属告知患者已出现痴呆症状，或将 MCI 与痴呆等同治疗的证据均不足 。 n 已证实 MCI 或 CIND 可增加痴呆和死亡的风险，医师应密切监测此类患者的证据尚可 。 非药物治疗 认知干预 n 目前，有组织的认知干预可有效预防 MCI 进展或用药递增的证据尚不足 。 n 对老年人群，无论是否存在记忆下降，医师和治疗师应推动他们参加认知活动，并作为 “ 健康生活方式 ” 的一部分。 —— 本条证据尚可 。 体育锻炼 n 目前，为预防进展至痴呆，对 MCI 患者应用特殊体育锻炼处方的证据尚不足 。 n 对老年人群，无论是否存在记忆下降，医师和治疗师应推动他们进行一定强度的体育锻炼，并与其整体体能相适应，并作为 “ 健康生活方式 ” 的一部分。 —— 本条证据尚可 。 血管性危险因素的治疗 n 对 MCI 患者的血管性危险因素和合并症情况应优先筛查和治疗，因为这些因素可影响痴呆的发生和表现 。 n 治疗高血压：治疗老年收缩期高血压（ 160mmHg ）的证据充分。在降低卒中风险的同时，降低痴呆的发生。收缩压目标值应为 ≤140mmHg 。 n 有证据显示，治疗高血压可预防脑血管病（ CVD ）相关的进一步认知衰退。尚无有力证据表明某类降压药优于其它类，可考虑钙拮抗剂（ CCB ）或血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI ） 。 n 阿司匹林抗血小板治疗：目前，尚无证据支持应用阿司匹林明确治疗伴 CVD 痴呆（推荐强度 C ，证据水平 3 ）。阿司匹林或其它抗血小板药物可用于预防适宜患者的卒中复发 5 。 药物治疗 n 目前，推荐对 MCI 患者应用胆碱酯酶抑制剂（ AChEI ）的证据尚不足 。 n 目前，不推荐对 MCI 患者应用非甾体类抗炎药（ NSAIDs ）的证据尚可 。 n 目前，不推荐对 MCI 患者应用雌激素替代疗法的证据尚可 。 n 目前，不推荐对 MCI 患者应用银杏制剂或维生素 E （ Vit E ）的证据尚可 。 * 以上建议均为加拿大第 2 次痴呆的诊断与治疗共识会议（ CCCDTD ）以来的新建议。
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