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JNJ-7706621抑制剂体内与体外研究进展: bionion 2016-2-24 15:26; JNJ-7706621 是一种泛 CDK 抑制剂，对 CDK1/2 抑制作用最强，无细胞试验中 IC50 为 9 nM/4 nM ，作用于 CDK1/2 比作用于 CDK3/4/6 选择性高 6 倍以上。也能有效抑制 Aurora A/B ，对 Plk1 和 Wee1 没有抑制活性。 JNJ-7706621 作用于 CDK1 和 2 具有高度有效性 , IC50 为 3-9 nM 。 JNJ-7706621 也抑制 CDK3, 4, 和 6, IC50 为 58-253 nM 。 JNJ-7706621 抑制 Aurora-A 和 B ， IC50 分别为 11 和 15 nM 。 JNJ-7706621 也抑制 VEGF-R2,FGF-R2, 和 GSK3 β ,IC50 为 154-254 nM 。 JNJ-7706621 抑制一组人类癌细胞，包括 HeLa,HCT-116,SK-OV-3,PC3,DU145,A375, MDA-MB-231, MES-SA, 和 MES-SA/Dx5, IC50 为 112-514 nM 。 JNJ-7706621 抑制正常细胞系，包括 MRC-5, HASMC, HUVEC, 和 HMVEC 生长的效果低好几倍 , IC50 为 3.67-5.42 μ M 。 0.5-3 μ M JNJ-7706621 作用于 HeLa 或 U937 细胞 , 使细胞停滞在 G2-M 期 , 诱导核内复制，激活凋亡 , 且降低集落形成。 100 或 125 mg/kg JNJ-7706621 处理携带 A375 恶性黑色素瘤人类肿瘤移植瘤模型的小鼠，导致肿瘤衰退。参考文献 Emanuel S, et al. CancerRes, 2005, 65(19), 9038-9046. Seamon JA, et al. MolCancer Ther, 2006, 5(10), 2459-2467. Lin R, et al. J Med Chem, 2005, 48(13), 4208-4211.; 3965 次阅读|0 个评论

Flavopiridol (Alvocidib)抑制剂的体内与体外研究进展: bionion 2016-2-24 15:21; Flavopiridol (Alvocidib) 与 ATP 竞争性抑制 CDKs ，包括 CDK1 ， CDK2 ， CDK4 和 CDK6 ， IC50 约为 40nM 。作用于 CDK1 ， 2 ， 4 ， 6 比作用于 CDK7 选择性强 7.5 倍。 Flavopiridol 最初被发现能抑制 EGFR 和 PKA 。 Phase 1/2 。作为 CDK 广谱抑制剂， Flavopiridol 可以抑制细胞周期进展，使其停在 G1 期或 G2 期。 0.3 μM Flavopiridol 作用于 MCF-7 或 MDA-MB-468 细胞，通过抑制 CDK4 或 CDK2 激酶活性，而诱导细胞周期停在 G1 期。 Flavopiridol 作用于无关激酶，如 MAP,PAK, PKC, 和 EGFR ，活性低很多， IC50 14 μM 。 Flavopiridol 显著抑制 HCT116, A2780, PC3, 和 Mia PaCa-2 细胞集落生长， IC50 分别为 13 nM, 15nM, 10 nM, 和 36 nM 。 Flavopiridol 作用于多种肿瘤细胞系，具有细胞毒性， IC50 为作用于 LNCAP 的 16 nM 到作用于 K562 的 130 nM 。 Flavopiridol 也有效抑制糖原合成激酶 -3(GSK-3) 的活性， IC50 为 280 nm 。与其他 CDKs 相比 , Flavopiridol 抑制 CDK7 活性时效果稍弱， IC50 为 875 nM 。 Flavopiridol (0.5 μM) 抑制 pSer807/811 Rb 和 pThr199 NPM, 而在 pThr821 Rb 上观察到轻微变化。 Flavopiridol 也降低全部 RNA 聚合酶 II 水平 , 及 RNA 聚合酶 II 在 CTD 重复序列在 Ser2 Ser5 位点磷酸化。 Flavopiridol 按 7.5 mg/kg 剂量处理 P388 小鼠白血病，持续 7 天，具有轻微抗癌活性，导致 %T/C 值为 110, 且有效作用于皮下抑制人 A2780 卵巢癌的裸鼠，细胞对数杀灭 (LCK) 为 1.5 。 Flavopiridol 按 1-2.5 mg/kg 剂量处理小鼠，持续 10 天，通过抑制滑膜增生和关节损伤，而显著抑制胶原性关节炎，这种作用存在剂量依赖性，然而抗 II 型胶原 (CII) 抗体的血清浓度，和 II 型胶原对应的增殖维持不变。参考文献 Kim KS,et al. J Med Chem, 2000, 43(22), 4126-4134. Lu H, etal. J Med Chem, 2005, 48(3), 737-743. Montagnoli A, et al. Nat ChemBiol, 2008, 4(6), 357-365. CarlsonBA, et al. Cancer Res, 1996, 56(13), 2973-2978. Kim KS,et al. J Med Chem, 2002, 45(18), 3905-3927. SekineC, et al. J Immunol, 2008, 180(3), 1954-1961. MotwaniM, et al. Clin Cancer Res, 2001, 7(12), 4209-4219.; 5074 次阅读|0 个评论

Dinaciclib (SCH727965)抑制剂体内与体外研究进展: bionion 2016-2-24 15:18; Dinaciclib (SCH727965) 是一种新型有效的 CDK 抑制剂，作用于 CDK2 ， CDK5 ， CDK1 和 CDK9 ，无细胞试验中 IC50 分别为 1 nM ， 1 nM ， 3 nM 和 4 nM 。它也会阻断胸甘 (dThd) DNA 整合。 Phase 3 。 Dinaciclib 抑制 CDK1 和 CDK9 效果差不多，但是抑制 CDK2 和 CDK5 效果则分别强 12 和 14 倍。 Dinaciclib 作用于 A2780 细胞，有效抑制的 DNA 复制，抑制胸甘 (dThd)DNA 摄入 ,IC50 为 4 nM 。 Dinaciclib 浓度大于 6.25 nM 时，强抑制 Rb 在 Ser 807/811 位点磷酸化。 Rb 磷酸化的完全抑制与凋亡发生相关，通过用浓度大于 6.25 nM 的 Dinaciclib 处理的细胞中 p85 PARP 裂解产物的出现来表示。 Dinaciclib 有效作用于广谱人肿瘤细胞系。在羟基脲处理期间加入 Dinaciclib, 也抑制 γ -H2AX 累积 , 这种作用存在剂量依赖性。 Dinaciclib 抑制恶性黑色素瘤细胞增殖 , 使恶性黑色素瘤细胞发生大规模凋亡。 Dinaciclib 诱导一些骨肉瘤细胞系凋亡，包括抗 Doxorubicin 和 Dasatinib 的细胞。 Dinaciclib 降低 RNAP II 在 serine 2 位点磷酸化，也降低 CDK 抑制剂 p27 Kip1 在 threonine 187 位点磷酸化。加入 12 nM 到 40 nM Dinaciclib 处理 4 小时或 16 小时，最易使磷酸化作用降低。 Dinaciclib 也降低 Rb 在 serine 807/811 位点磷酸化。 Dinaciclib 诱导 mock- 和 p53- 耗尽的 U2OS 细胞凋亡，凋亡程度相似。 Dinaciclib 每天按 8, 16, 32, 和 48 mg/kg 剂量腹腔注射处理，持续 10 天，导致肿瘤受抑制分别为 70%, 70%, 89%, 和 96% 。 Dinaciclib MED( 最低有效剂量 ) 约为小于 8 mg/kg 。 Dinaciclib 耐药性良好 , 且最高剂量处理组中体重损失最高为 5% 。 Dinaciclib 在体内具有抗癌活性，存在剂量依赖性，按低于 MTD( 最高耐受剂量 ) 的剂量水平处理，几乎完全抑制肿瘤生长。 Dinaciclib 作用于小鼠，具有短暂的血浆半衰期。参考文献 Parry D, et al. MolCancer Ther. 2010, 9(8), 2344-2453. Guzi TJ, et al. MolCancer Ther. 2011, 10(4), 591-602. Abdullah C, et al. Cell Cycle. 2011, 10(6), 977-988. Fu W, et al. Mol CancerTher. 2011, 10(6), 1018-1027.; 5736 次阅读|0 个评论

BS-181 HCl抑制剂体内和体外研究进展: bionion 2016-2-24 15:08; BS-181 HCl 是一种高度选择性的 CDK7 抑制剂， IC50 为 21 nM ，作用于 CDK7 比作用于 CDK1 ， 2 ， 4 ， 5 ， 6 ，和 9 选择性高 40 倍以上。 BS-181 是小分子 Cdk- 激活激酶 (CAK) 抑制剂，在无细胞环境下，作用于 Cdk7 时， IC50 为 21nM ， Roscovitine 作用时， IC50 为 510 nM ，活性远低于 BS-181 。 BS-181 作用于 CDKs 和其他 69 种不同类型激酶，显示了对 CDK7 的高度选择性 , 浓度低于 1 μ M 时抑制 CDK2 ，抑制效果比抑制 CDK7 低 35 倍 , IC50 为 880 nM ，只稍微抑制 CDK1, CDK4, CDK5, CDK6 和 CDK9 ， IC50 均大于 3.0 μ M, 高浓度 (10 μ M) BS-181 只抑制少数其他种类激酶。 BS-181 促进细胞周期停顿，且抑制多种类型癌细胞生长 , 包括乳腺癌，肺癌，前列腺癌，和卵巢癌， IC50 为 11.5-37 μ M 。 BS-181 作用于 MCF-7 细胞，抑制 CDK7 底物 RNA 聚合酶 II 羧基末端结构域 (CTD) 磷酸化，且促进细胞周期停顿和凋亡，从而抑制癌细胞系生长 BS-181 按 10 mg/kg 剂量腹腔注射给药小鼠，可清除血浆，半衰期为 405 分钟。 BS-181 作用于携带 MCF-7 移植瘤的裸鼠模型，抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，每天按 10 mg/kg 和 20 mg/kg 剂量分别处理 2 周后，肿瘤生长分别降低 25% 和 50%, 且没有明显毒性。参考文献 Ali S, etal. Cancer Res, 2009, 69(15), 6208-6215.; 3840 次阅读|0 个评论

BMS-265246抑制剂的研究进展: bionion 2016-2-22 10:13; BMS-265246 是一种有效的选择性 CDK1/2 抑制剂，无细胞试验中 IC50 为 6 nM/9 nM 。作用于 CDK1/2 比作用于 CDK4 选择性高 25 倍。 BMS265246 抑制 CDK4/cycD 活性， IC50 为 0.23 μ M ，抑制 A2780 Cytox ， IC50 为 0.76 μ M 。 BMS265246 与 CDK2 结合，抑制位点与 ATP 嘌呤结合位点重合，且在蛋白骨架上与 Leu83 形成重要的氢键。 BMS265246 有效抑制 CDK1 和 CDK2 。 BMS265246 代表了最有力的 CDK/CDK2 选择性类似物。参考文献 Misra RN, et al. Bioorg Med Chem Lett. 2003,13(14), 2405-2408. Sutherland JJ, et al. Mol Cancer Ther. 2011,10(2), 242-254.; 3710 次阅读|0 个评论

CDK1/2/9抑制剂-AZD5438在体内及体外研究进展: bionion 2016-2-22 10:09; AZD5438 一种有效的 CDK1/2/9 抑制剂，无细胞试验中 IC50 为 16 nM/6 nM/20 nM 。对 CDK5/6 作用效果稍弱，对 GSK3 β 也有抑制作用。 Phase 1 。 AZD5438 对细胞周期素依赖性激酶，包括细胞周期素 E-cdk2 ，细胞周期素 A-cdk2 ，细胞周期素 B1-cdk1 ，细胞周期素 D3-cdk6 ，和细胞周期素 T-cdk9 的活性表现出有效的抑制作用， IC50 分别为 6 nM ， 45 nM ， 16 nM ， 21 nM ，和 20 nM 。此外， AZD5438 也会抑制 p25-cdk5 和糖原合成激酶 3 β 的激酶活性， IC50 分别为 14 nM 和 17 nM 。 AZD5438 通过抑制 cdk- 依赖性底物的磷酸化作用诱导细胞周期阻滞，并对一系列肿瘤细胞系，包括肺，结肠直肠，乳腺，前列腺，和血液肿瘤表现出广泛的抗增殖活性， IC50 范围为 0.2 μ M (MCF-7) 到 1.7 μ M (ARH-77) 。在体内， AZD5438 口服治疗对衍生自各种不同类型的癌症，包括乳腺癌，结肠癌，肺癌，前列腺癌和卵巢癌的人体肿瘤异种移植物的生长产生统计学显著的抑制作用，最大 TGI 范围为 38% 到 153% 。在 SW620 异种移植物模型中， AZD5438 会对各种细胞周期蛋白，比如 phH3 ，磷酸核仁素， PP1a ，和几种磷酸 - pRb 多肽产生剂量依赖性抑制作用。一种周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 1 ， 2 ，和 9 的有效抑制剂。参考文献 Byth KF, et al. Mol Cancer Ther. 2009, 8(7), 1856-1866.; 3790 次阅读|0 个评论

AT7519抑制剂的研究近况: bionion 2016-2-18 10:06; AT7519 是多种 CDK 抑制剂，作用于CDK1， 2， 4， 6和9时， IC50 为10-210 nM，对CDK3作用效果稍弱，对CDK7几乎没有抑制活性。Phase 2。 AT7519是ATP竞争性CDK 抑制剂，作用于CDK1 时K i 值为38 nM。 AT7519作用于所有非CDK激酶（除了GSK3β，IC50=89 nM）没有抑制活性。AT7519作用于多种人类肿瘤细胞系，显示有效的抗增殖活性，IC50值从作用于MCF-7的40 nM到作用于 SW620 的940 nM ，与抑制CDK1和 CDK2一致。 AT7519作用于多发性骨髓瘤(MM)细胞系48小时，诱导剂量依赖性毒性IC50值从 0.5到2 μM，最敏感细胞系为MM.1S (0.5 μM)和U266 (0.5 μM) ，最抵抗细胞为MM.1R (2 μM), 但是作用于外周血单个核细胞(PBMNC)不会诱导毒性。AT7519部分克服由 IL6 和IGF-1引起的增殖优势，且保护骨髓基质细胞 (BMSCs)。AT7519 诱导RNA pol II CTD 在serine 2 和serine 5 位点快速去磷酸化, 且作用于MM 细胞通过产生毒性而抑制部分转录。AT7519通过下调GSK-3β磷酸化而诱导 GSK-3β激活，也因为 AT7519诱导凋亡，但是不抑制转录。 AT7519 按9.1 mg/kg剂量作用于 HCT116 和HT29 结肠癌移植瘤模型，每天两次，引起早期和晚期肿瘤衰退。 AT7519按 15 mg/kg 剂量作用于携带人类MM移植瘤的小鼠模型，抑制肿瘤生长，这和提高的caspase 3激活相关。参考文献 Squires MS, et al. Mol Cancer Ther, 2009, 8(2), 324-332. Santo L, et al. Oncogene, 2010, 29(16), 2325-2336.; 3411 次阅读|0 个评论

Belnacasan (VX-765)抑制剂的研究近况: bionion 2016-2-18 10:02; Belnacasan (VX-765) 是一种有效的选择性 caspase-1 抑制剂，无细胞试验中 K i 为0.8 nM。Phase 2。 VX-765是一种口服可吸收的VRT-043198前药，其对ICE/caspase-1 和caspase-4表现出有效的抑制作用，Ki 分别为0.8 nM 和0.6 nM。VRT-043198也会抑制IL-1β从PBMCs和全血中的释放，IC50分别为0.67 μM 和1.9 μM。在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，VX-765 (200 mg/kg)抑制60% LPS诱导的IL-1β产生，并导致炎症比例剂量依赖性显著减少，对关节病变也能够产生有效保护作用。在体内，VX-765通过防止前脑星形胶质细胞中IL-1β的增加阻断大鼠体内的癫痫发生，而对后放电持续时间没有显著影响。在急性癫痫小鼠模型中，VX-765 (50 mg/kg-200 mg/kg)通过延迟首次癫痫开始时间，并减少平均50%的癫痫发作次数以及64%的总持续时间，产生抗痉挛作用。在患有遗传性失神癫痫的成年大鼠体内，VX-765药物注射3天后，通过选择性阻断IL-1β生物合成，显著降低累积持续时间和平均55%的棘慢波放电(SWDs)。一种有效的选择性白介素-转化酶/半胱天冬酶-1抑制剂。参考文献 Wannamaker W, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007, 321(2), 509-516. Ravizza T, et al. Neurobiol Dis. 2008, 31(3), 327-333. Maroso M, et al. Neurotherapeutics. 2011, 8(2), 304-315. Akin D, et al. Neurobiol Dis. 2011, 44(3), 259-269.; 5501 次阅读|0 个评论

Degrasyn (WP1130)抑制剂的生理活性研究: bionion 2016-2-17 10:40; Degrasyn (WP1130) 是一种选择性 deubiquitinase (DUB: USP5，UCH-L1，USP9x，USP14，和 UCH37)抑制剂，对Bcr/Abl也有抑制作用，也是一种JAK2传感器(不影响20S蛋白酶体)和转录激活剂(STAT)。除了诱导快速的Bcr/Abl下调而不影响Bcr或c-Abl，WP1130也会调节Jak2和c-Myc的稳定性，而不影响其他激酶(HER1，HER2，c-Kit，FAK，ERK1，ERK2，Akt，Btk，Src 和Src相关的激酶)或转录因子(野生型p53，STAT1，STAT3，STAT5，c-Jun，NF-κB，和Max)。不同于adaphostin 和Trisenox，WP1130在60分钟内诱导Bcr/Abl下调。与正常CD34 + 造血前体，真皮成纤维细胞，或内皮细胞(IC50为~5-10 μM)相比，WP1130对骨髓和淋巴肿瘤细胞凋亡的诱导更有效，IC50为~0.5-2.5 μM。慢性髓细胞性白血病(CML)细胞中，WP1130 (5 μM)特异性快速下调野生型和T315I突变型Bcr/Abl蛋白质，而不影响bcr/abl基因表达或参与蛋白酶体降解途径，并伴随细胞凋亡的诱导。与正常祖细胞相比，WP1130能够更有效的降低白血病细胞集落形成，并且能够有效抗具有T315I突变型的原代白血病细胞。在MM-1多发性骨髓瘤和其他肿瘤细胞系中，WP1130诱导快速的蛋白酶体依赖性c-Myc蛋白降解，与肿瘤生长的抑制相关。不同于AG490，WP1130作为一种部分选择性去泛素化酶(DUB)抑制剂，诱导快速显著的多泛素化(K48/K63连接)蛋白聚集到似核状聚集体，而不影响蛋白酶体活性。WP1130 (5 μM)直接抑制除UCH-L3外的USP9x，USP5，USP14，UCH-L1，和UCH37的DUB活性，导致抗细胞凋亡的下调和促细胞凋亡蛋白质，比如MCL-1和p53的增加。 WP1130给药抑制移植到裸鼠体内的K562肿瘤，以及野生型Bcr/Abl 和T315I突变体Bcr/Abl表达的BaF/3细胞的生长。与c-Myc的下调一致，WP1130对裸鼠体内已建立的A375黑色素瘤表现出有效的抑制作用。 WP1130比imatinib mesylate具有优势，其活性不会被各种Abl激酶突变体，包括T315I抑制。参考文献 Bartholomeusz GA, et al. Blood, 2007, 109(8), 3470-3478. Bartholomeusz G, et al. Cancer Res, 2007, 67(8), 3912-3918. Kapuria V, et al. Cancer Res, 2010, 70(22), 9265-9276.; 2952 次阅读|0 个评论

Imatinib Mesylate抑制剂研究进展: bionion 2016-2-17 10:32; Imatinib Mesylate (STI571) 是一种口服生物有效的Imatinib甲磺酸盐，是一种多靶点抑制剂，作用于 v-Abl ， c-Kit 和 PDGFR ，在无细胞和细胞试验中， IC50 分别为0.6 μM，0.1 μM 和0.1 μM。抑制酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的体外测定法显示Imatinib有效抑制V-Abl酪氨酸激酶和PDGFR，IC50分别为0.6 μM和0.1 μM。 Imatinib抑制SLF-依赖性激活的野生型的c-kit激酶活性，IC 50约为0.1 μM，这类似抑制PDGFR所需的浓度。 Imatinib表现出对人支气管类癌细胞系NCI-H727和人胰腺类癌细胞系BON-1的抑制作用，IC50分别为32.4 μM和32.8 μM。最近的一项研究显示，Imatinib通过下调hERG1 K(+)通道发挥在慢性粒细胞白血病的抗白血病作用，hERG1 K(+)通道在白血病细胞中高表达并表现有利于白血病出现。 Imatinib抑制从新鲜的人小细胞肺癌外科样品来源的SCLC6，SCLC61和SCLC108异种移植肿瘤，抑制率分别是80％，40％和78％，且对SCLC74生长长无显著抑制。在高脂肪喂养的ApoE（-/-）小鼠中，通过管饲法给药10 mg/kg，20 mg/kg和40 mg/kg Imatinib，和对照组相比高脂诱导的脂质染色区域减少了30％，27％和35％，并且颈动脉脂质积聚得到抑制。参考文献 Buchdunger E, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 1995, 92(7), 2558–2562. Heinrich MC, et al. Blood. 2000, 96(3), 925-932. Yao JC, et al. Clin Cancer Res. 2007, 13(1), 234-240. Zheng F, et al. Med Oncol, 2012, 29(3), 2127-2135. Decaudin D, et al. Int J Cancer. 2005, 113(5), 849-856. Ballinger ML, et al. J Cell Mol Med. 2010,14(6B), 1408-1418.; 2436 次阅读|0 个评论

Bafetinib抑制剂的体内与体外研究进展: bionion 2016-2-16 10:04; Bafetinib (INNO-406) 是一种有效的，选择性的，双重 Bcr-Abl/Lyn 双重抑制剂，无细胞试验中 IC50 为5.8 nM/19 nM，对T315I突变型的磷酸化没有抑制作用，对PDGFR和c-Kit的作用效果较弱。Phase 2。 Bafetinib抑制Abl和Lyn，IC50分别为5.8 nM和19 nM。此外, Bafetinib抑制WT Bcr-Abl自磷酸化，也抑制其下游激酶活性，作用于K562和293T 细胞时，IC50分别为11 nM 和 22 nM。在体外, Bafetinib 抑制Bcr-Abl阳性细胞系生长，包括K562, KU812, 和BaF3/wt 细胞，而对Bcr-Abl-阴性U937 细胞系增殖没有作用效果。而且，Bafetinib作用于 Bcr-Abl点突变细胞系，如 BaF3/E255K细胞，具有抗增殖效果，这种作用具有剂量依赖性。 Bafetinib作用于Bcr-Abl + 白血病细胞系, 通过抑制Bcr-Abl磷酸化，诱导caspase调节的和caspase非依赖的细胞死亡。 Bafetinib每天按 0.2 mg/kg剂量作用于Bcr-Abl阳性KU812小鼠模型,显著抑制肿瘤生长，按 20 mg/kg剂量处理，完全抑制肿瘤生长，且没有副作用。Bafetinib 按30 mg/kg剂量作用于Balb/c小鼠，所具有的药物动力学参数如下: T max , 2小时;最大浓度值, 661 ng/mL; T 1/2 , 1小时; 最大耐药剂量, 200 mg/kg/d；生物药效率(BA), 32%。 Bafetinib是有效的双重Bcr-Abl/Lyn酪氨酸激酶选择性抑制剂。参考文献 Kimura S, et al. Blood. 2005, 106(12), 3948-3954. Kamitsuji Y, et al. Cell Death Differ. 2008, 15(11), 1712-2172. Yokota A, et al. Blood. 2007, 109(1), 306-314.; 2490 次阅读|0 个评论

Nilotinib (AMN-107)抑制剂的生物学特性研究: bionion 2016-2-16 09:59; Nilotinib (AMN-107) 是一种 Bcr-Abl 抑制剂，在小鼠骨髓祖细胞中 IC50 低于30 nM Nilotinib 作用于激活的HSCs，抑制增殖，迁移，和肌动蛋白形成,及 α-SMA和胶原的表达。Nilotinib 诱导HSCs凋亡,与bcl-2 表达降低相关，且提高p53 表达, PARP分裂,以及提高 PPARγ 和TRAIL-R表达。Nilotinib 也诱导细胞周期停滞，伴随着p27 的表达和cyclin D1的下调提高。Nilotinib 不仅抑制PDGFR的激活,也通过Src抑制TGFRII。Nilotinib 显著抑制PDGF和 TGFβ刺激的ERK 和Akt磷酸化。而且, Nilotinib作用于人HSCs，抑制PDGF和TGFβ-激活的Abl磷酸化形式。 Nilotinib抑制最抗 Imatinib的BCR-ABL突变，除了T315I。 Nilotinib 抑制PDGF-DD调节的 ERK1/2激活,基本的和PDGF-DD调节的 PDGFR-β和AKT激活，及schwannoma细胞增殖。 Nilotinib 比Imatinib更有效,发挥其最大抑制效果时的浓度比稳态血浆水平还低。 Nilotinib也显著降低TGF-β1和血小板衍生的生长因子(PDGF)基因表达水平。Nilotinib处理也显著抑制PDGF诱导的肺纤维细胞增殖。 Nilotinib 作用于CCl 4 和BDL诱导的纤维化，降低胶原沉积和α-SMA表达。 Nilotinib 可以诱导HSC发生凋亡，与bcl-2的下调相关。 Nilotinib轻肺损伤和纤维化程度。Nilotinib 疗法在第14天和21天，显著降低羟脯氨酸水平 ,伴随着转化生长因子(TGF)-β1和 PDGFR-β表达水平降低。 Nilotinib 是Abl选择性抑制剂，与BCR-ABL的ATP结合位点相互作用。参考文献 Weisberg E, et al. Blood. 2007, 109(5), 2112-2120. Liu Y, et al. J Hepatol. 2011, 55(3), 612-625. Hochhaus A, et al. Cell Cycle. 2011, 10(2), 250-260. Ammoun S, et al. Neuro Oncol. 2011, 13(7), 759-766. Rhee CK, et al. Respiration. 2011, 82(3), 273-287. Weisberg E, et al. Cancer Cell. 2005, 7(2), 129-141.; 2228 次阅读|0 个评论

TW-37是一种新型的非肽类抑制剂: bionion 2016-2-16 09:55; TW-37 靶向作用于Bcl-2 中与促凋Bcl-2蛋白结合的亡BH3结合槽, 作用于Bcl-2和Mcl-1比作用于Bcl-xL亲和力和选择性高， K i 分别为0.29 μM, 0.26 μM 和1.11 μM。在体外, TW-37作用于从淋巴瘤患者体内得到的原发性细胞和抗de novo化疗的WSU-DLCL2 淋巴瘤细胞系，具有抗增殖和促凋亡效果，而对正常外周血淋巴细胞则没效果。 TW-37作用于内皮细胞，抑制细胞生长和细胞死亡，IC50约为1.8 μM，但是相同浓度TW-37处理成纤维细胞则没效果。此外, TW37按相同的低浓度作用于MCF-7, LNCaP, 和SLK肿瘤细胞系，具有抗增殖效果，所用药物浓度比抑制内皮细胞生长所需浓度低。 W-37按40 mg/kg最大耐受剂量(MTD)单独静脉注射给药SCID小鼠，注射三次，增强Cyclophosphamide-Doxorubicin-Vincristine-Prednisone(CHOP)方案抑制肿瘤的效果。 TW-37静脉注射处理含人血管新生的SCID小鼠，通过降低功能性人血管密度而产生抗血管生成效果。 TW-37与MEK抑制剂的联合用药，协同性的抑制了小鼠中黑色素瘤细胞的生长。参考文献 Mohammad RM, et al. Clin Cancer Res, 2007, 13(7), 2226-2235. Zeitlin BD, et al. Cancer Res, 2006, 66(17), 8698-8706. Verhaegen M, et al. Cancer Res. 2006, 66(23), 11348-11359.; 2396 次阅读|0 个评论

Obatoclax抑制剂的生物学特性研究近况: bionion 2016-2-16 09:50; Obatoclax Mesylate (GX15-070)是一种 Bcl-2 拮抗剂，无细胞试验中 K i 为0.22 μM，可以协助抑制MCL-1介导的抗细胞凋亡作用。Phase 3。 5 μM Obatoclax作用于SK-Mel5细胞完全抑制Mcl-1参与的Bak修复，且阻断由Mcl-1引起的抗ABT-373诱导的KB/Bcl-2细胞凋亡。 Obatoclax是拟BH3，可以与许多Bcl-2家族成员结合，包括Bcl-2, Bcl-xL,和Mcl-1。Obatoclax特异取代Mcl-1的激活BH3域，随后引起Bak低聚反应和细胞色素C释放调节的细胞凋亡。Obatoclax可有效作用于缺乏Bcl-xL或Bcl-xL低表达的细胞系，Obatoclax作用于所有强表达Mcl-1, Bcl-2,和Bcl-xL的细胞系时显示出较低的细胞毒性。Obatoclax抑制多发性骨髓瘤细胞（MM）系如KMS12PE, KMS18, MY5等等，IC50值为52到1100nM。当有浓度为150 nmol的抗细胞毒素剂IL-6 或IGF-1存在时，也可观察到抑制作用。Obatoclax增强melphalan, dexamethasone,或bortezomib的抗骨髓瘤活性。 Obatoclax加强肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）调节的细胞凋亡。 Obatoclax作用于携带人类C33A 子宫瘤的SCID鼠，按鼠体重，每千克处理0.5 mg Obatoclax，结果显示强抗癌活性。 Obatoclax是有应用前景的小分子Bcl-2拮抗剂，抑制Bcl-2蛋白家族所有相关的膜结构，包括 Mcl-1。参考文献 Nguyen M, et al. Proc Natl Acad Sci, 2007, 104(49), 19512-191517. Trudel S, et al. Blood, 2009, 113(2), 299-305. Huang S, et al. Clin Cancer Res, 2009, 15 (1), 150-159. Naim M, et al. J Chem Inf Model, 2007, 47(1), 122-133.; 3637 次阅读|0 个评论

AT101: bionion 2016-2-3 10:25; AT101 ，是醋酸棉酚的R-(-)对映体，与 Bcl-2 ， Bcl-xL 和 Mcl-1 结合，无细胞试验中 K i 为0.32 μM，0.48 μM 和 0.18 μM；不抑制BIR3域和BID。Phase 2。 AT-101抑制一组不同的淋巴组织增生的恶性肿瘤，处理24小时后，IC50 为1.2 μM 到 7.4 μM，处理48小时后，IC50为0.7 μM 到 3.9 μM，处理72小时后，IC50 为0.3 μM 到 1.7 μM。AT-101 (10 μM)作用于弥漫性大B细胞和套细胞淋巴瘤细胞系，破坏线粒体膜电位（Δψm），这种作用存在浓度和时间依赖性。AT-101 (1 μM or 2 μM) 与 Carfilzomib (6 nM or 10 nM) 联用作用于HBL-2 和Granta 细胞系，诱导细胞凋亡。 AT-101(20 μM )处理悬浮培养和基质细胞共培养的CLL淋巴细胞24小时，导致72％细胞凋亡，且下调Mcl-1。AT-101作用于表达检测不到抗凋亡水平但具有高水平激活的ERK和AKT蛋白的基质细胞，导致低的或无细胞凋亡。 AT-101作用于Jurkat T 和 U937 细胞，诱导凋亡，ED50值分别为1.9 mM 和 2.4 mM, 这种作用具有时间和剂量依赖性。AT-101(10 μM)与辐射(32 Gy)联合治疗与只使用辐射相比，诱导更多细胞凋亡，且治疗效果超过单剂治疗引起的效果总和。AT-101 激活SAPK/JNK，这种作用具有剂量和时间依赖性。 AT-101(10 μM)作用于VCaP细胞，通过激活caspase-9, -3, 和 -7而诱导凋亡。 AT-101 (10 μM) 作用于VCaP 细胞，降低Bcl-2 和 Mcl-1 表达。 AT-101 ( 20 μM)也抑制多发性骨髓瘤细胞生长。AT-101 (10 μM)作用于多发性骨髓瘤细胞，通过激活 caspases 3, caspases 9 和 PARP而诱导凋亡。AT-101(10 μM)作用于多发性骨髓瘤细胞，通过破坏Bax/Bcl-2比值和线粒体膜电位，而促进细胞凋亡。 AT-101处理携带RL-DLBCL 移植瘤的SCID米色小鼠，在血浆中仍可检测到AT-101，35 mg/kg组的平均浓度为0.49 μM，200 mg/kg组的平均浓度为0.39 μM。AT-101处理SCID米色小鼠，30分钟后观察血浆浓度峰值，200 mg/kg组的血浆平均浓度几乎比35 mg/kg组高4倍（分别为7.88 μM 和 27.78 μM）。AT-101（25 mg/kg 到 100 mg/kg）口服给药SCID米色小鼠，体重减轻的早期发病相当于使用超过10％进行预处理。AT-101(35 mg/kg,每天口服处理，持续10天)与Cyclophosphamide (Cy)（腹腔）和Rituximab (R)（腹腔）联用，与任何其他处理组相比，具有显著的肿瘤体积控制效果。 AT-101(15 mg/kg, 口服处理, 每周5天 )单独处理完好的小鼠，在第2到6周，与未处理组相比，显著降低VCaP肿瘤生长发生情况。AT-101与外科阉割联合处理小鼠，与只阉割处理或只使用AT-101处理组相比，延迟激素非依赖性的VCaP肿瘤生长发病情况。参考文献 Wang G, et al. J Med Chem. 2006, 49(21), 6139-6142. Paoluzzi L, et al. Blood, 2008, 111(11), 5350-5358. Balakrishnan K, et al. Blood, 2009, 113(1), 149-153. Zerp SF, et al. Radiat Oncol, 2009, 23(4), 47. Loberg RD, et al. Neoplasia, 2007, 9(12), 1030-1037. Kline MP, et al. Exp Hematol, 2008, 36(5), 568-576.; 2236 次阅读|0 个评论

BGB324抑制剂的体内与体外研究: bionion 2016-2-3 10:15; R428 (BGB324) 是一种 Axl 抑制剂， IC50 为14 nM，作用于Axl比作用于Abl选择性高100倍以上。作用于Axl选择性也比作用于Mer和Tyro3(高50到100倍)及InsR， EGFR， HER2，和PDGFRβ(高100倍以上)高。 R428阻断Axl的催化和前癌活性。纳摩尔级R428抑制Axl活性并阻断Axl依赖的过程，包括Akt 磷酸化, 乳腺癌细胞入侵以及促炎细胞因子产生。最近一项研究表明Axl 抑制剂R428 对原发性CLL B细胞处理24小时后平均IC50约为2.0μM，而类似条件下正常的B细胞, T细胞和自然杀伤细胞(NK) 在R428 (2.5 μM)浓度时没有明显的细胞死亡。药理学研究表明口服R428治疗后可以降低肿瘤中巨噬细胞集落刺激因子和上皮间质转化的转录调节因子Snail的表达，这种作用具有剂量依赖特性。R428在角膜微囊和肿瘤模型中抑制血管新生，这支持了之前的一项研究。在MDA-MB-231心内和4T1原位乳腺癌转移小鼠模型中，R428 治疗可以减轻癌细胞转移负担并延长生存期 (与对照组52天相比中位生存期大于80天，P＜0.05) 。参考文献 Holland SJ, et al. Cancer Res, 2010, 70(4), 1544-1554. Ghosh AK, et al. Blood, 2011, 117(6), 1928-1937.; 1978 次阅读|0 个评论

Temozolomide抑制剂的生理活性: bionion 2016-2-1 17:02; Temozolomide 在 L-1210 和 L-1210/BCNU细胞中是一种 DNA 损伤诱导剂。 Methazolastone引起DNA碱不稳定位点的形成，其在L-1210和L-1210/BCNU细胞系中以相似数量存在，并且以相似比率修复。在L-1210中，methazolastone诱导细胞阻滞在SL-G2-M期，但在L-1210/BCNU中无此作用。对化疗敏感与耐受的细胞(D54-R 和 U87-R)对Methazolastone的敏感性在高氧情况下被显著增强。Methazolastone和高氧均与ERK p44/42 MAPK (Erk1/2)磷酸化的增加相关，但是在D54-R细胞中增加程度较低，表明Erk1/2可能参与高氧与Methazolastone介导的细胞死亡的调节。高氧增强Methazolastone诱导细胞凋亡在GBM细胞中产生的细胞毒性，可能是通过MAPK相关的途径发挥作用。 Methazolastone诱导单核细胞中DNA损伤应答通路ATM-Chk2 和ATR-Chk1，导致p53活化。长期Methazolastone暴露导致获得性Methazolastone耐药，并提高miR-21表达。 Methazolastone治疗引起内质网(ER)应激，增加GADD153和GRP78蛋白质表达，并减少caspase 12前体蛋白质。Methazolastone通过线粒体损伤和内质网应激依赖机制诱导自吞噬，以保护神经胶质瘤细胞。每天腹腔注射40 mg/kg，连续5天(肿瘤移植后1-5天)后，在L-1210 和L-1210/BCNU中，methazolastone分别增加86%和22%的寿命。在L-1210/BCNU中，100 μM 或200 μM治疗后没有作用，仅400 μM methazolastone使细胞在有丝分裂前期产生积聚，但是在L-1210中效果较弱。在L-1210/BCNU中，SL-G2-M期细胞的最大积聚在48-72小时后，大约为30%，未处理的细胞为23%。患有L- 1210白血病的小鼠静脉注射methazolastone (40 mg/kg)时，也会使细胞在SL-G2-M期积聚。而给予相同剂量药物的小鼠L-1210/BCNU细胞中，没有此作用。参考文献 Catapano CV, et al. Cancer Res. 1987, 47(18), 4884-4889. Sun S, et al. J Neurooncol. 2012. Bauer M, et al. PLoS One. 2012, 7(6):e39956. Wong ST, et al. Anticancer Res. 2012, 32(7), 2835-2841. Lin CJ, et al. PLoS One. 2012, 7(6), e38706. Gori JL, et al. Cancer Gene Ther. 2012.; 1871 次阅读|0 个评论

ZM447439体内与体外研究近况: bionion 2016-2-1 16:59; ZM 447439 是一种选择性的，ATP竞争性 Aurora A 和 Aurora B 抑制剂， IC50 分别为110 nM和130 nM，作用于Aurora A/B比作用于MEK1， Src， Lck选择性高8倍，对CDK1/2/4， Plk1， Chk1等几乎没有作用效果。体外, ZM-447439 选择性抑制重组人类Aurora A和B,IC50分别为110和130 nM,而抑制其他不同结构类型蛋白激酶，包括有丝分裂激酶CDK1和PLK1时，IC5010 μM。 Aurora 激酶抑制剂, ZM-447439 抑制BON, QGP-1和MIP-101三种细胞系生长，连续处理72小时，IC50分别为3 μM , 0.9 μM 和3 μM，这种作用存在时间和剂量依赖性。此外, ZM-447439通过促进DNA分裂和 caspase 3 和7激活,有效诱导细胞凋亡，且使GEP-NET细胞在G0/G1期和G2/M期停顿。在小鼠胚胎中, ZM-447439 抑制Aurora 激酶,通过在每个胚胎周期使用不同干扰，调节G2到中期的组蛋白H3 serine 10 (H3S10Ph)而使前两次分裂发生异常。最新研究显示ZM-447439作用于宫颈癌SiHa细胞，抑制生长和凋亡，且增强对Cisplatin的化学敏感性。参考文献 Ditchfield C, et al. J Cell Biol. 2003, 161(2), 267-280. Georgieva I, et al. Neuroendocrinology. 2010, 91(2), 121-130. Teperek-Tkacz M, et al. Cell Cycle. 2010, 9(23), 4674-4687. Zhang L, et al. J Obstet Gynaecol Res. 2011, 37(6), 591-600.; 2039 次阅读|0 个评论

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