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费城染色体与伊马替尼的发现: 自我源于思考 2018-7-13 10:11; 1938 年，卡尔 ·萨克斯（ Karl Sax ， 1892 –1973 ）通过 X 线照射，观察到细胞中的染色体易位。但当时显微镜和染色技术有限，所以对这类基因变异容易观察，但对肿瘤疾病的染色体研究就没有那么容易了。 1956 年，彼得 · C. ·诺埃尔（ Peter C. Nowell ， 1928- ）在宾州大学取得博士学位后留校工作，在 1960 年，他和福克斯蔡斯肿瘤研究中心（ Fox Chase cancer center ）的大卫 ·亨格福德（ David Hungerford ， 1927-1993 ）发现了慢性粒细胞白血病（ Chronic myelogenous leukemia ， CML ）患者白细胞有一种短小的染色体，称之为费城染色体（ Philadelphia chromosome ）。 1973 年，芝加哥大学的珍妮特 ·戴维森·罗利（ Janet Davison Rowley ， 1925 –2013 ）通过自己优化的阿的平荧光法和吉姆萨染色法（ Giemsa stain ），研究染色体时，发现慢性髓性白血病 CML 患者中， 22 号染色体长臂，费城染色体，易位到 9 号染色体。进一步观察她还发现，在急性粒细胞白血病中存在 8 号和 21 号染色体的易位，在早幼粒细胞白血病中存在 15 号和 17 号染色体易位。于是罗利提出，每种染色体易位（ chromosomal translocation ）都会导致相应的疾病发生，这一是对传统的肿瘤由病毒引发的观念挑战。通过对不同肿瘤的染色体进行研究， 1990 年已经发现了 70 多种染色体异位。 1985 年，费城染色体易位生成的高活性酪氨酸激酶（ bcr-abl ）蛋白被发现是引起 CML 的机制。 1980 年代末，瑞士汽巴嘉基（ Ciba-Geigy ）制药公司的研究员尼古拉斯 ·B.·莱登（ Nicholas B. Lydon ， 1957- ）组建了一支团队，与俄勒冈健康与科学大学（ Oregon Health Science ）的布莱恩 ·J.·德鲁克尔（ Brian J. Druker ， 1955- ）等人合作研发抗肿瘤药物。他们通过高通量筛选技术，寻找费城染色体易位造成的高活性酪氨酸激酶 bcr-abl 蛋白的抑制剂，并发现了 2- 苯胺基嘧啶（ 2-phenylaminopyrimidine ）这一化合物，增加了甲基和苯甲酰胺等修饰，以增加其成药性，最终得到了伊马替尼（ imatinib ），相关专利于 1992 年申报。 1996 年，汽巴嘉基公司和山德士（ Sandoz ）公司合并，成立诺华公司（ Novartis ）。诺华公司经过研究，继续推动本品的开发。临床工作由德鲁克尔等人进行。临床试验非常成功，结果发表在 2001 年的《新英格兰医学杂志（ NEJM ）》杂志上。鉴于本品如此好的临床效果，诺华在美国申报快速审批，美国于 2001 年批准了伊马替尼对 CML 的一线治疗用药（商品名格列卫， Gleevec ）。整个过程只用了 72 天。自上市之日起，伊马替尼一直位于畅销药物之列。 2002 年 2 月美国 FDA 又批准格列卫应用于胃肠道间质瘤（ Gastrointestinal Stromal Tumors ， GIST ）的治疗。随后，百时美施贵宝公司开发出了达沙替尼（ Dasatinib ），辉瑞公司购买并推出了舒尼替尼（ Sunitinib ）。 1、Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H, Meyer T, M ü ller M, Druker BJ, Lydon NB. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer Res. 1996 Jan 1;56(1):100-4. 2、彭雷 . 极简新药发现史 . 北京 . 清华大学出版社 . 2018.; 个人分类: 医药|10790 次阅读|0 个评论

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