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3D打印构建全血管网络及肿瘤-血管相互作用初探 Materials Horizons: heyongzju 2019-8-31 11:51; 3D 打印构建全血管网络及肿瘤-血管相互作用初探Materials Horizons Construction of multi-scale vascular chips and modelling of the interaction between tumours and blood vessels MH 血管论文.pdf 摘要：人体的营养输送、药物作用、肿瘤迁移等主要依赖血供系统，因而血供循环系统（动脉-毛细血管-静脉）的体外重建可为从整体角度模拟人体的各种生理行为提供可能。这个系统重建主要有两个要点：1）尺寸上要包含数mm的血管到数10微米的毛细血管这样一个多级网络；2）这个多级网络要具有血管的很多生理功能。在载有细胞的生物材料（水凝胶）内建立完整的血供循环系统（动脉-毛细血管-静脉）对构建体外生理病理模型具有十分重大的意义。但是现有的血管构建手段普遍局限在某一特定的尺度范围内，并且对于毛细血管网络的重现十分有限，大多依靠昂贵的化学诱导。此外，迄今为止缺乏一种灵活构建个性化组织器官体外模型的通用方法，这严重制约了疾病研究以及药物开发的进展。有没有可能发展出可以同时构造包含大血管和毛细血管的整个血管网络的新方法？有没有可能发展出一种可以灵活构建具有个性化结构和功能的体外模型的新方法？考虑到水凝胶材料有优异生物兼容性，这几年浙江大学机械工程学院贺永教授课题组一直在探索直接基于水凝胶直接构造微流控芯片以及体外组织/器官模型。包括用生物 3D 打印的方法直接打印血管网络结构（ Biomaterial,2015, 61, 203-215; ACS biomaterials science engineering,2017, 3, 399-408 ; Small,2018, 14, 1802630;Small, 2018,14, 1802187 等），利用水凝胶的交联特性提出了水凝胶微流控芯片全新的封装思路，二次交联封装方法（ Small ， 2018 ， 14 , 1802368 ）。近期课题组发明了一种在水凝胶材料上制造多级血管网络的新方法：通过课题组研发的高精度3D打印机打印多级的流道网络模板，利用二次交联原理实现水凝胶流道的封装。我们成功的在体外重建的完整的血供网络（动脉-毛细血管-静脉），以及高度分叉网络，螺旋血管，血管狭窄等。建立了具有功能性血管网络的大块乳腺肿瘤组织。考虑到目前肿瘤致病机理研究一直缺乏可靠的体外平台，我们还探究了一个设想：有无可能在体外观测到肿瘤的转移行为？（肿瘤细胞何时能侵入血管，何时又再穿透血管实现肿瘤转移？）为此我们基于多级血管网络构建了一个血管-肿瘤共培养模型，为研究肿瘤和血管之间的相互作用提供了新思路。在此模型上进行了肿瘤细胞的迁移模拟，抗肿瘤药物的筛选，以及肿瘤发展过程的模拟。内置血管为研究肿瘤细胞跨内皮行为以及血管对药物的屏障功能提供了可行的工具。这一新方法还可用于构造更多有意义的体外模型，有望广泛应用于含血管结构的体外病理模型的构建中。相关论文“ Construction of multi-scale vascular chips and modelling of the interaction between tumours and blood vessels ”已被 RSC 杂志社的旗舰期刊 Materials Horizons （ IF=14.356 ）录用。聂晶博士生、高庆博士后及谢超淇博士生共一，贺永教授为通讯作者。 https://doi.org/10.1039/C9MH01283D 图 1. 多尺度血管芯片构建流程（ 1 、多级流道网络设计； 2 、高精度模版打印； 3 、水凝胶浇注； 4 、模版去除； 5 、通过二次交联键合上下两片水凝胶； 6 、细胞加载）课题组产业化近场直写3D打印机（论文中高精度模版打印设备）图 2. 高精度 3D 打印相关工艺参数与流道网络图案（融合了挤出及近场直写两种 3D 打印工艺，可实现 5 μ m 的打印精度）为了验证此方法构造多尺度结构的可行性以及个性化结构的灵活性，研究者分别构建了不同尺度的血管流道，并构造了多种具有生理学意义的形态的血管模型：分叉血管网络、螺旋血管、血管狭窄。图 3. 具有不同尺度和形态的内皮化流道为了验证此方法用于构建大块血管化组织的能力，研究者利用此方法构建了一个包含有内部功能化血管网络的乳腺肿瘤组织，内部血管网络展现出血管的生理学和病理学功能。图 4. 血管化的肿瘤组织模型为了初步探索肿瘤组织与血管之间的相互作用，研究者设计并构造了一个平行流道模型用于肿瘤组织和血管的共培养。并在此模型上模拟了肿瘤细胞的迁移行为，以及血管对抗肿瘤药物的内皮屏障功能。图 5. 肿瘤细胞迁移和抗肿瘤药物筛选肿瘤的发展经历了一系列阶段，借助于平行流道模型，研究人员重现了肿瘤发展过程中的几个关键步骤：原位肿瘤形成，肿瘤血管化，以及肿瘤细胞向血管的迁移。图 6. 肿瘤发展过程模拟本研究提出了一种多尺度血管芯片，并提供了一种灵活构建带有血管结构的生理模型的通用策略。借助于此结合多尺度三维打印以及二次交联的工艺，科研人员将能够构建一系列体外模型用于生物医学研究，如肿瘤发展过程的研究，肿瘤和血管相互作用的探索，以及抗肿瘤药物的筛选等。研究工作获得了国家优秀青年基金、国家基金两化融合联合基金重点、国家重点研发计划的资助，特此表示感谢。; 个人分类: 论文|3825 次阅读|0 个评论

水凝胶三维微流控芯片及在其上构建的血管芯片: 热度 3 heyongzju 2018-10-16 16:32; 水凝胶三维微流控芯片及在其上构建的血管芯片 65 Vessel‐on‐a‐chip with Hydrogel-based Microfluidics.pdf 摘要：水凝胶是细胞三维培养及组织体外构建的最理想材料，显然也是构造器官芯片（微流控+微组织）的最理想平台。然而目前的微加工工艺多用来加工硅、硅橡胶、聚合物等材料，迄今为止缺乏稳定可靠的水凝胶微制造方法，这也严重制约了水凝胶在微流控芯片中的应用。有没有可能发展出稳定的水凝胶微流控芯片制造方法？这几年课题组一直在探索有无可能基于全水凝胶构造微流控芯片，并在这种高生物相容性的芯片上进一步构造出器官芯片，为器官芯片的制造提供全新的思路。我们提出了一种制备水凝胶基微流控芯片的新方法：设计了芯片二次交联策略，可实现具有任意复杂内部流道的凝胶基三维微流控芯片的制造。该芯片的一个显著特点是：不同层芯片间的键合强度和芯片本体一致。我们采用常用的细胞三维培养用的水凝胶：海藻酸盐、明胶、GelMA制造了水凝胶芯片，并对其机械性能及生物学性能进行了系统的分析，研究发现采用课题组所产业化的GelMA生物水凝胶制造的芯片具有最佳的性能，可快速促进芯片上细胞的功能化形成。利用这种新型的水凝胶微流控芯片，我们建立了体外血管模型，CD31、Vinculin及Ve-Cadherin抗体染色表明，我们成功构建出了接近体内血管功能的血管芯片。随后通过炎症诱导因子的加载，模拟了动脉粥样硬化等病理条件下血管的炎症反应。本芯片可于组织血管化过程、心血管疾病、器官芯片、肿瘤药物筛选等领域。浙江大学机械工程学院贺永教授课题组发明了一种基于二次交联的凝胶基微流控芯片制造新方法，能够构造具有不同复杂内部流道的凝胶芯片，进而接种血管内皮细胞，形成具有血管形态和功能的血管模型。通过凝胶基血管芯片的构建不仅可以模拟血管的主要功能，还可以借助微流控手段施加各种流体剪切及生物因子的刺激。实现在时间和空间上重现体内的血管环境，它可以应用于血管化过程研究，心血管疾病研究，体外组织工程器官芯片的构建，肿瘤药物筛选等。本方法可实现微流道高强度封装，便于物理剪切力、生物因子等施加刺激；同时水凝胶也为营养渗透以及分子扩散提供了高效支撑。相关论文 Vessel-on-a-chip with Hydrogel-based Microfluidics 近日刊登在 WILLY 旗下的 SMALL 杂志上。第一作者为聂晶博士生、高庆博士后、王怡栋生，通讯作者为贺永教授和转化医学院的陈伟教授。基于二次交联的凝胶基微流控芯片制造工艺及原理一直以来，器官芯片的基底材质通常是 PDMS ，塑料、硅等适合于微加工的材料，水凝胶可否作为微流控芯片的材料呢？我们设计了一种 Bottom-Up 的芯片制造策略，先加工出带有微槽的水凝胶层（每层水凝胶含有两种水凝胶材料，一种用于固化，一种用于后续的二次交联），然后将水凝胶层堆叠拼装，进行二次交联，实现三维水凝胶微流控芯片制造。用这种方法，可制造带有螺旋形流道、分叉流道、蛇形流道、多层互通流道等的水凝胶芯片。带有复杂内部流道的水凝胶芯片基于二次交联方法构造的水凝胶基血管芯片流道上的内皮细胞逐渐贴壁，增殖，轴向及径向布满整个流道，自发对齐，形成网络结构，流道开始实现血管化，Vinculin蛋白（一种细胞与细胞外基质/细胞与支架之间相互作用的关键蛋白细胞）的表达验证了细胞与流道材料间联系的产生，细胞间连接蛋白VE-Cadherin的表达表明了细胞之间形成紧密的相互连接，细胞之间实现明显的交流，内皮细胞功能蛋白CD31的表达进一步验证了血管功能化的实现。此外，通过炎症诱导因子的加载，模拟了动脉粥样硬化等病理条件下血管的炎症反应。本方法的优点有： 1. 凝胶基微流控芯片的构建得益于水凝胶材料的固有交联性质，无需引入任何其他材料。 2. 二次交联原理可以应用于任意具有不同交联体系的水凝胶组合。 3. 获得的凝胶基微流控芯片没有任何结合面分界线，完全结合为一个整体。 4.方便构建各种复杂形式的内部流道。 5. 具有良好的生物相容性，可以实现血管功能化。论文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.201802368; 个人分类: 论文|13814 次阅读|5 个评论

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