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多尺度3D打印高生物相容性及力学强度兼具的组织工程支架: heyongzju 2019-10-16 15:09; 多尺度3D打印高生物相容性及力学强度兼具的组织工程支架 3D printed multi-scale scaffolds with ultrafine fibers for providing excellent b.pdf 组织工程支架是组织工程中常见的细胞粘附载体，提供了细胞生长发育的脚手架。从临床修复角度看，理想的组织工程支架需要兼顾生物相容性和足够的机械强度。常见的壳聚糖等生物支架通常有很高的生物相容性，却没有足够的机械强度，而像聚乳酸类支架不亲水，强度足够，生物相容性又较弱。目前思路是在支架上修饰另一材料来改善支架的生物相容性，然而涂层修饰时引入其它材料又使得该支架走向临床存在很大难度。有没有可能通过纯物理结构的调整来大幅提升原有生物支架的生物相容性？近期，浙江大学贺永教授课题组设计了一种多尺度支架，其策略是通过支架中的粗纤维（100μm左右）网络提供足够的机械强度支撑，超细纤维（2-3μm）网络提供更易于细胞粘附的微环境以促进细胞粘附，增殖。课题组还开发了用于打印多尺度支架的多尺度3D打印系统（MSDWS），可实现同一个喷头打印3μm到600μm精度的生物支架。相关论文3D Printed Multi-scale Scaffolds with Ultrafine Fibers for Providing Excellent Biocompatibility已被Materials Science Engineering C在线刊登， https://doi.org/10.1016/j.msec.2019.110269 。高庆博士后、谢超淇博士及王鹏硕士为共同一作，贺永教授为通信作者。我们阐述了多尺度组织工程支架为何能实现力学强度及生物相容性的兼顾（图1）。细胞在支架上的粘附生长，犹如一个人爬一颗大树一样，对于较粗的主干部分，人难以抱住，上升比较困难，而对于较细的支干部分，由于可以抱住整个枝干，人可以轻松地向上爬行。同样，细胞约在10微米尺寸，对其2-3微米直径的超细纤维可以轻松抓握及粘附，而对于100微米这样尺度的支架则无法轻松粘附，也就难以有很高的生物学性能。 Fig.1 多尺度组织工程支架设计思路论文中提出制造一种既具备机械强（宏尺度纤维）又可以使细胞具有良好的生长微环境（微尺度纤维）供其进行粘附，增殖，分化等的多尺度支架。结合现有组织工程制造技术（熔融沉积成型技术和近场直写技术），研发了该宏微两尺度支架的生物3D打印机，该平台的主要特点是通过控制系统的协调响应，使得通过在同一平台同一个喷头可以制造出本课题提出的组织工程支架。通过探究宏微两尺度支架制造工艺，实现宏微尺度支架制造。最后，为了探究宏微两尺度支架的体外兼容性，使用骨髓间充质干细胞（BMSCs），对制得的支架进行了体外二维细胞和三维细胞培养实验，验证其在组织工程应用上的可行性和多功能性。 Fig.2 多尺度支架制造原理。（A）多尺度支架设计示意图。细丝提供机械强度，细丝提供细胞粘附的微环境；（B）MSDWS示意图；（C）多尺度支架打印；（D）多尺度支架细胞活动上的应用。 Fig.3 FDM和EHD打印工艺表征。（A）影响纤维丝径参数示意图，包括气压，温度，打印速度；（B）（I）FDM打印中，打印参数对丝径的影响；（II）通过调整速度，粗纤维丝径从180μm变化到330μm（C）（I）EHD打印中，打印参数对丝径的影响；（II）通过速度调整，细纤维丝径从2.48μm 变化到 18.3μm；（D）EHD打印的复杂结构，包括（I）蜘蛛网状，（II）花环状，（III）蜗牛壳状。 Fig.4 MSDWS制造的多尺度支架。（A）细纤维90°填充多尺度支架；（B）细纤维45°填充多尺度支架；（C）细纤维60°填充多尺度支架；（D）打印速度和粗纤维沉积距离对多尺度支架的影响；（E）多层多尺度支架。 Fig.5 不同纤维支架机械强度表征。（A）不同纤维支架的代表性拉伸应力/应变曲线；（B）不同纤维支架的拉伸模量；（C）不同纤维支架的代表性压缩应力/应变曲线；（D）不同纤维支架的压缩强度。 Fig.6 多尺度支架生物相容性分析。（A）多尺度支架BMSCs种植和培养示意图；（B）多尺度支架和宏尺度支架细胞粘附对比图；（C）多尺度支架和宏尺度支架细胞增殖对比图；（D）第1,3,5和7天，多尺度支架细胞形态改变和相互作用；（E）细胞迁移到粗纤维上并覆盖多尺度支架所有纤维。 Fig.7 基于协同增强效应，包裹GelMA水凝胶的支架3D细胞培养。（A）BMSCs种植和培养示意图；（B）第一天BMSCs活死染色荧光图表明其圆形形态；（C）第七天细胞骨架图表明其伸展；（D）细胞荧光骨架染色图表明BMSCs迁移至细丝上。 SEM，共聚焦和力学测试等相关测试及评价均在苏州智能制造研究院测试中心进行。研究工作获得了国家自然科学基金、国家自然科学基金创新研究小组基金与中国博后科学基金的资助，特此表示感谢。; 个人分类: 论文|4282 次阅读|0 个评论

3D打印超高精度生物支架实现纯支架结构调控细胞生长: heyongzju 2019-8-4 21:02; 3D 打印超高精度支架实现纯支架结构调控细胞生长摘要：常规3D打印聚合物，精度只能控制在100-200微米量级（主要指打印出的纤维直径），考虑到细胞的尺寸在10微米左右，如果打印一个生物支架，100微米粗的柱子对10微米尺寸的细胞就有点像一座大山，细胞爬满整个支架的效率很低。如果将支架丝径降到接近乃至小于细胞尺度，会有什么有趣的现象呢？我们引入了近场直写打印方法，打印了异质支架（可控直径、可控密度、可控硬度），所打印的异质支架丝径可从3微米-50微米可控，用这个支架，我们研究了细胞与支架的相互作用，发现了细胞可以像竹子一样定向生长，随着结构的变化，细胞在支架上有多种未见报道的现象。作为细胞的载体，组织工程支架被广泛应用于三维细胞培养。而支架与细胞的相互作用也在组织工程领域引起广泛关注，支架的刚度、孔径等因素会显著影响细胞的粘附、增殖、分化等。而传统的3D打印支架由于纤维直径远大于细胞尺寸，无法产生上述的相互作用；具有超细纤维的静电纺丝支架则由于纺丝过程不可控，只能获得均匀结构。浙江大学贺永教授课题组提出了一种基于近场直写的力学强度可调、丝径与孔径可控的非均质支架（MEWHS），通过调控支架结构诱导细胞的特定生长。区别于传统的静电纺丝（纤维不可控）与熔融沉积的3D打印（纤维直径太大），近场直写技术能够实现超细纤维（几微米到几十微米）的可控沉积。通过对近场直写路径的规划，可以调节支架各部分的孔径大小，调节细胞的粘附与生长速度。由于近场直写获得的纤维与细胞大小相仿，细胞的粘附将对纤维的直径变化非常敏感。通过对打印过程中各项参数调控，纤维直径能快速变化，辅以粗细纤维的特定排布，细胞在支架上将呈现不同的生长形态。图 1. 非均质支架原理示意图不同细胞具有不同大小与形态，即使在同一支架上也会呈现不同形态。如BMSCs（骨髓间充质干细胞）通常能伸长超过100微米甚至200微米，而HUVECs则通常小于100微米。在孔径为200微米的支架上，BMSCs会直接跨过孔隙，在纤维之间“搭桥”，而HUVECs则会沿着纤维粘附，先把方孔围城圆形，再渐渐填满。图 2. 不同尺寸细胞在支架上的形态差异利用近场直写的可控沉积，制造的支架可以具有不同的孔径与孔隙形状，为之后更深入研究细胞-支架相互作用提供可能。在实验中，接种了HUVECs的非均质支架，不同区域的细胞数量在第7天有了明显的区别。图 3. 孔隙不同的支架与细胞增殖的差异研究人员探索了对纤维直径产生影响的多种因素，最后选择速度作为打印过程中控制直径的主要变量，实现在均匀的孔径下实现支架的非均质特性。在这种情况下，支架的不同区域具有不同力学强度，在不同方向的受力作用下，将产生不同程度的变形。通过更细致的直径调控，粗细纤维能组成复杂图案，如五角星、太极、求是鹰的图案（细纤维肉眼观察比粗纤维更透明）。图 4. 可控的纤维形成的具有不同力学强度与图案的支架纤维直径不同也会对细胞粘附产生影响，细胞在接触粗纤维时更倾向于整体粘附与粗纤维表面，以圆形方式填充孔隙；而在接触细纤维时细胞则更倾向于以一端缠绕细纤维，进而形成“搭桥”。由此，细胞在特定排布的粗细纤维上，产生了明显的定向生长趋势。图 5. 细胞在特定粗细纤维排布上产生的定向效果图6 课题组所产业化的高精度生物3D打印机EFL-BP5800 本研究提出了一种非均质支架，并提供了通过设计特殊支架结构来诱导细胞生长的策略。借助于高精度的非均质支架，科研人员将能够更好地模拟体内复杂的环境。相关论文“ Structure-induced cell growth by 3D printing of heterogeneous scaffolds with ultrafine fibers” 已被Materials Design 录用。 DOI：10.1016/j.matdes.2019.108092; 个人分类: 论文|5622 次阅读|0 个评论

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