这是我发的关于 瑞德西韦（Remdesivir） 的第4篇博文。基于一种有待三期临床验证的实验药物，在疗效尚未证实前的，处于焦虑期人们的种种期待以及不安。与前一篇有些类似，那是“ 瑞德西韦 与口水战”，其中从三个方面阐述：（1） 商业、科技行为与国家行为 ；（ 2 ） 燃眉之急与 “阴谋论” ；（ 3 ） 新药上市与商业竞争 。 这一篇主要是围绕疗效的是是非非。 这是一段等待的时期，既怀揣希望，又拥抱焦虑...... 一、 “人民的希望”瑞德西韦 最新消息，被按谐音叫作 “人民的希望”的抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir），今日已经武汉金银潭等一线医院开启临床试验。首批新型冠状病毒感染的肺炎重症患者开始接受用药。 在美国首例新冠肺炎治疗中的 “立竿见影”后，能否在武汉得到更多验证？ 这是大家的期待 ——一个美好的愿望，因为疫情似火的煎熬。有希望就不至于绝望，因此患者需要希望，医生也需要希望，疫情更需要希望。毕竟，迅速治愈病人是传染源的最好隔离。 众所期待，但也需要对 “人民的希望”有更充分了解。 首先 在武汉开启两项 的 临床实验 ， 不仅仅 是常规试验的 用于 轻 症 ；也采用同情治疗用于重症。 首先，这次临床实验的已具备合法性。 2月2日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）正式受理瑞德西韦的临床试验申请。根据新华社报道，已完成临床试验的注册审批工作。 据吉利德对外披露，在武汉进行的临床实验有两项，一是研究评估瑞德西韦用于未表现出显著临床症状患者的治疗效果，也就是轻、重症患者。另一项则是评估其用于重症确诊病患的疗效。 临床试验牵头方中日友好医院方面也进一步披露了细节：上述临床试验将一共入组患者 761例，其中轻、中症患者308例，重症患者453例。 截止 2月5日披露的情况，目前药品运输、分组编盲等前期准备工作已完成，将采用随机、双盲、安慰剂对照方法展开，首批重症患者在今天开始接受用药。 至于效果将会如何？此前也有不明来源的截图流传，称中日友好医院第一例使用瑞德西韦的重症患者， 17个小时就从ICU状态恢复了96%的肺功能。但这更像是一个“美好的传言” ， 不仅没有任何官方来源，而且有业内人士分析： 17个小时恢复了96%的肺功能，不太可能。 目前，各方专家包括吉利德都保持非常谨慎的态度：在人体应用前仍需严谨的临床试验评价。 值得一提的是，来自中国科学院武汉病毒研究所等机构的中国学者，已经在细胞水平上验证了瑞德西韦在 2019新型冠状病毒上有较好的活性。2月4日，中科院武汉病毒研究所官方消息称，在抑制2019新型冠状病毒（2019-nCoV）药物筛选方面取得重要进展，相关研究成果已经发表在了Cell Research（《细胞研究》）上。 他们披露称，研究表明，在 Vero E6细胞上，瑞得西韦（Remdesivir, GS-5734）对2019-nCoV的半数有效浓度EC50=0.77 uM（微摩尔每升），选择指数SI大于129；说明这一药物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染。 二、吉利德公司：患者第一 早两天，一份 该药物的报关单流出，称第一批共 2843盒，单价20美元（合140元）。但今天，瑞德西韦的制造商吉利德已进一步明确表态：研究药物的提供，全免费。 早几天， 武汉病毒所 公布了他们早先就 申报 了 瑞德西韦的用途专利 ，一时 引 起舆论哗然。他们 在对外披露进展成果的文章中表示： 对在我国尚未上市，且具有知识产权壁垒的药物瑞得西韦 (Remdesivir)，我们依据国际惯例，从保护国家利益的角度出发，在1月21日申报了中国发明专利(抗2019新型冠状病毒的用途)，并将通过PCT(专利合作协定)途径进入全球主要国家。如果国外相关企业有意向为我国疫情防控做出贡献，我们双方一致同意在国家需要的情况下，暂不要求实施专利所主张的权利。 这一消息传出之后，立即在社交网络上引起一片哗然。不少人给出讨伐之声，称中科院武汉病毒所此时抢注专利，有违道德。 不过也正是在争议中，更多业内人士开始发表观点，专利注册的争议，目前基本有了多方面解读： 大多数人给出的观点称，中科院武汉病毒所申报的是 “用途专利”，是发现了一种新药的用途，申报专利没有问题，而且也算不上侵权。还有最直接的例子——“伟哥”万艾可最初因心脏病治疗而生，但后来在临床中被发现有“伟哥”方向的重要用途。 所以武汉病毒所对瑞德西韦的专利注册，算是注册了在治疗新冠肺炎病毒方面的用途。从利益的角度来看，如果专利获批，的确能够避免专利持有者携专利肆意抬价。但也有专家分析称，专利获批可能没有那么容易，所以具体是否获批还需要另当别论。 据悉，从 2011年以来，吉利德至少申请或被授予了100余件与瑞德西韦相关的专利。其中就包括瑞得西韦的化合物结构与治疗冠状病毒的用途。接受《环球时报》采访的业内专家表示：“新型冠状病毒也属于冠状病毒的范围，作用机理相同，这件专利能够获得授权还有一定难度。” 对于此事，吉利德 CEO Daniel O’Day也有了回应，原文回答如下： It’s a very relevant question. And obviously it just came out overnight, and like everything with regard to Remdesivir, ah, you know we are moving as quickly as we can. I think my message to you and everybody is that has no impact on what we are going to do with global health. I just want to be tremendously clear here that our responsibility is the patients. And our responsibility is number one: pursue the right clinical programs to determine whether or not this medicine has impact with patients or not, and it’ll be driven by the science, by the clinical evidence. And at the same time, ramping our production up, in the event that it does, we can get this medicine to as many patients around the globe as needed. Patent is not at the forefront of our minds. I will say, ‘cause I checked with our patent colleagues, that as we would with any medicine at Gilead, we have patents on Remdesivir, not only for the compound, but also for all of its use including coronavirus in regions around the world. But we will not get into a patent dispute, we will find a way to help patients, and of course, we will protect our intellectual property as a separate step of the process. But patients first. 其中要点如下：首先，患者第一，希望能够推动更多的临床项目确保真正对患者有帮助；其次，也希望推动量产，尽可能多地提供给全球患者。最后，公司的核心关注在于病人，不希望卷入专利纠纷。 在现场，吉利德公司 CEO的这番表态赢得了热烈掌声。 三、有人不看好匆忙上阵的 “人民希望” 用于埃博拉的药物，在美国治疗新冠肺炎有效 瑞德西韦，是一种核苷酸类似物前药，能够抑制依赖 RNA的RNA合成酶（RdRp），由全球第一的抗病毒药物研究公司吉利德科学公司（Gilead）研发，从开始研发到现在已经将近10年。 有人指出： 这款在研药物原本是针对埃博拉病毒研发，但作用并没有那么明显。在临床试验中，接受瑞德西韦治疗的患者死亡率为 53%，而未接受瑞德西韦治疗的死亡率为67%。虽然收效甚微，但临床测试中也没有出现什么副作用，于是研究人员们又开始看它对其他病毒能起到什么作用。 但在体外和动物模型中，瑞德西韦对 SARS和MERS两种冠状病毒都有效，因而专家们判断瑞德西韦对新冠病毒也是有效的。 所以即使尚未在美获批，还在针对埃博拉病毒的三期临床试验中，但本着 “同情用药”原则，被美国医生用于首例确诊患者的治疗中，没想到竟有立竿见影的效果。 论文 在线 发表在 2020年1月31日权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM） 上。 再加上中科院武汉病毒所的体外细胞实验作为支撑，瑞德西韦也被进一步寄予厚望。 但另一方面，瑞德西韦尚未在全球任何地方获得许可和批准，也需要更多针对新冠肺炎病毒的有效性数据。这就是为什么还需要进一步展开临床试验。 刚才，我的同学发来一份网聊记录，一位不愿意透露姓名的人士宣称：他不看好 瑞德西韦 。 首先，瑞德西韦这药本身来路就很不正，最初以治疗中东呼吸症为适应症申请美国 fda临床，2期被否，理由是未见疗效，然后吉德利又重头研发，第二次报送fda的适应症是埃博拉病毒，同期送审一共4个药物，俩靶向，一单抗，一干扰素，瑞德西韦属于俩靶向之一，然后临床二期被否 。理由是未交疗效，同期另外仨，都顺利进入临床三期了。 然后现在是第三次，新冠病毒。如果说这三次有什么共同点，那就是最开始都是中东呼吸症 /埃博拉/新冠爆发期的时候，宣布这个药有效，然后股票大涨，然后疫情结束，也没见上市，股票又跌回去，一来一去，割韭菜。 吉德利公司其实名声不错，抗病毒药物做的挺好，但总有走麦城的时候，瑞德西韦就算一个。但吉德利公司本着好药有好药的路子，不好的药也能发挥余热的公司理念，瑞德西韦这几年也没赔钱。 最后说一句，瑞德西韦在中国的临床试验，由中日友好医院主持，在武汉进行，第一批受试样本 270人，其中240轻症，30中度，不收重症。 2.3日号称临床试验开始，公开新闻2.4号中日友好医院才吧把第一批270名受试患者安顿完毕。 这是一类新药，剂量，剂型，给药方式都不确定，在给药之前，要对每一名患者进行全方位细致的体检，才能决定给药量，瑞德西韦副作用极大，在美国埃博拉送审临床 2期的时候，4名重症患者死了一个，破了FDA金身，所以今天，能把药给上，就算神速。 第一例大幅好转啥的，笑笑就好。消息来源方自己都怂了：继续深入确证以后，消息又没那么确切了。 另外说一句，美国的三氮唑核苷（ Triazavirin）中国这次也引进了，这药临床已经过了，在做等效性，三氮唑核（Triazavirin）实锤直接作用于RNA，而且当年治疗H5N1的效果，连美国民众都跪在地上唱征服，如果能证明对中国的新冠也一样有效，临床比瑞德西韦快多了 。 希望并不是只有美国，俄罗斯那边更靠谱，瑞德西韦最快也要到 4月底能过临床。最后说一句，美国科技很先进，但在生物制药，化学制剂领域，并不是美国一家独大，日本，英法德，甚至小国澳大利亚、以色列，在制药领域都有自己独步天下的绝活，古巴拥有全世界唯一的治疗糖尿病的疫苗，韩国三星旗下的生物公司走在了世界基因靶向药物的前列。 四、这位 “中医黑”成为“中医粉” 这位群聊者继续说： 中国的制药水平，目前领跑第三梯队，第二梯队前列，第一梯队能够摸到门槛。在新冠领域，目前治愈的病例，服用的药物最多的，非常不好意思，是中药汤剂。 虽然我不是 “ 中医 粉 ” ，我甚至把中药注射液说成是杀人药，但在此次新冠中国治愈出院的 1200 多人里，超过 70%服用的是中药汤剂，而且一点西药都没用，喝药汤子直接喝好了 。 不管各位老师你们怎么想，截止到此时此刻，全国治愈的 1240名患者，考的不是瑞德西韦，也不是三氮唑核苷，不是阿比朵尔也不是利托那韦，不是达芦那韦，而是武汉协和 、 广州呼吸病研究所前段时间发的那几个中药方子 。 我认识一个中医治疗五例，全部有效，一个一剂搞定，一个重症，几次下地活动，还是没有买到关键几味药的情况下。第六例，可惜没有买到中药。 这让我一个中医黑很尴尬 ， ……但事实就是事实，尴尬也要承认 。只不过事实大于观念。 不过，据我所知这位 “中医黑”所提供的数据不是特别准确。因为从12月上旬发现“新型肺炎”开始，据金银潭医院的一位中医博士说，在北京广安门医院中医团队进居该院之前，中医干预寥寥无几，一直是西医对症处理。深圳市第三人民医院也是收治确诊较多的医院，1月25日才开始应用中药。直到此后政府部门宣布中医药全程介入之后，中医药诊疗从真正大规模应用。 作为这次 中医药抗疫牵头人之一的刘清泉教授，他从三个方面解释了 中医药介入的基本思路 ：（ 1）治疗理念：不是抗病毒而是强自身；（2）方案众多：不是没章法而是多尝试；（3）中西结合：不是打擂台而是打配合。 可见，期望象抗病毒药物一样尽快让患者失去感染性，并不是中医药的长处。出院患者主要靠的是疾病的自限性，当然不排除辨证论治（实际上是对症处理）对患者临床表现的缓解作用。 另一方面， 冠状病毒肺炎的治疗学研究 主要 集中在两大方面，一个是 “抗病毒治疗”，一个是“病理生理学治疗”。前者非西医莫属，后者倒 真的 有点令人惊奇，中西医的主攻方向都选择了中医。 也许 这种势态存在某种必然性。 既然如此，中医的主攻方向又在哪里？是辨证论治的 “对症处理”经验，还是本病病理生理学的关键环节？是临床常见的轻症患者，还是发生率仅仅10%的重症、危重症病人？显然，这是不言自明的。 因此，钟南山院士牵头的联合近 60家新型肺炎定点收治医院报名参加的“血必净注射液治疗新型冠状病毒感染的肺炎疗效的前瞻性对照研究”（注册号：ChiCTR2000029381），毫不犹豫地选择了评价血必净注射液对新型肺炎合并的急性呼吸窘迫综合征、出凝血功能障碍、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征等危及患者生命的严重并发症的阻断与改善作用。但个人觉得，仍然有其不足之处。 先看看我们（中国中西医结合学会传染病专业委员会）在 “HBV相关慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗推荐意见”中，关于慢加急性肝衰竭发生发展过程中炎症反应程度与机体免疫功能二者相互关系的示意图（附图）。 附图 HBV相关慢加急性肝衰竭疾病过程中炎症反应程度与机体免疫功能相互关系的示意图 血必净由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药材提取物，与我们的国自然项目结论非常一致，但可能对疾病早期细胞因子风暴形成前后进行干预比较合适（抑制重度炎症反应），而后期（厥脱期）出现脓毒血症休克、多器官功能衰竭，已经进入代偿性免疫低下期，应该温补为主，选择参附注射液等回阳救逆为宜。一派凉血活血的免疫抑制效应，可能恰恰适得其反。 最近，深圳市科创委正在招标 “新型冠状病毒肺炎”重大专项。我们 也 设计了一个中医课题 “新肺2号治疗新型肺炎重型早期患者的截断作用研究”，也申请了专利注册“一种降低新型冠状病毒肺炎重症化发生率的中药 组方 ” 。 在 钟南山院士牵头 项目基础上 ：进一步调整处方，选择形成细胞因子风暴的早、中期干预，期望中医的截断扭转疗法在关键时刻发挥作用。因此，我们提出了一个 “重症前期”的临床概念，即在患者发生肺炎后，有可能过渡到重症、危重症患者的这个时期进行干预，以观察其降低新型冠状病毒肺炎重症化发生率的效应。用药时机旨在出现轻度呼吸困难时（重症前期）和重症期，观察重症和危重症的发生率。一旦进入危重症（厥脱期）即终止用药，交于西医呼吸机等对症处理。 自 1957年Lssac发现干扰素以来，迄今已经发现了200多种细胞因子。这两百多种因子排列组合一下，就是天文数字，再在浓度上变一下，再在时间上变一下，就是更大的天文数字。研发能同时对付这两百多种因子天文数字组合的药物，起码现代医学目前精准治疗药物，但中药治疗虽然谈不上作用位点、作用受体，但其化合物数以千计，进入不同人体后在肠道菌群的作用下，变成无数个组合，如此“混沌”的历代经验可能是最好的工作基础。 相信 本研究是不同于激素控制全身炎症反应综合征 “细胞因子风暴”的另外一种防治策略。我们2012年结题的一项国自然项目“利用假病毒技术筛选抗H5N1禽流感病毒活性的有效治法及其动物保护作用”中，主要研究了三个方面的问题：（1）H5N1禽流感假病毒的构建；（2）不同治法中药血清对假病毒体外抑制试验；（3）不同治法中药对攻毒小鼠的体内保护作用。结果提示，“扶正”、“解毒”、“凉血”、“攻下”四组中药在所有试验中均显示阴性结果，唯独动物实验中，在测定毒株半数致死量（LD50）后，对实验BALB/C小鼠进行攻毒，在病毒感染第2天起，每天上午、上午分别灌服一次中药，共6天，观测小鼠体重、死亡率变化，结果发现凉血组中药对小鼠具有55.6%的保护率。 总结以上结果， 4种治法的复方中药在体外不能直接抑制病毒，但在体内凉血法中药却可以通过调节机体免疫系统发挥对攻毒小鼠的保护效果。这与犀角地黄汤（血必净）的思路非常接近，说明它不仅代表作为动物实验的有效性证据，而且也体现了历代医家防治重症感染性疾病的临床经验。 五、 盘点 2019 nCoV 试验 抗 病毒 药物 除了被报以希望的瑞德西韦，还有几种药物也被视为新冠肺炎的潜在救星。也是在瑞德西韦报关的 2月4日，李兰娟院士团队宣布阿比朵尔和达芦那韦两种药物能有效抑制冠状病毒。 阿比朵尔（ Arbidol），由前苏联药物化学研究中心研制开发，主要适应症是A类、B类流感病毒引起的流行性感冒，同时对其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。阿比朵尔可以通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制。同时能诱生干扰素，对巨噬细胞的吞噬功能有显著的活化作用，从而提高自身免疫力。 此前，有俄罗斯研究表明阿比朵尔可以治疗 SARS，新冠病毒和SARS则是类似的。而李兰娟团队则发现，阿比朵尔在10～30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。不过，阿比朵尔也可能会引起药物过敏。 此外， 李兰娟团队发现的另一种能抑制新冠病毒的药是达芦那韦 (Darunavir)。 它 本来是一种用于抗艾滋病的药，它是一种 HIV-1蛋白酶抑制剂，选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解，从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。 他们的 的体外细胞实验发现，达芦那韦在 300微摩尔浓度下，能显著抑制病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达280倍。不过，达芦那韦本身就可能产生腹泻、恶心、腹痛、头痛、皮疹和过敏等副作用。 这两种药物已经在浙江的新冠患者身上使用。此外，在在卫健委的第五版新冠肺炎诊疗方案中，还有几种可以使用的药物。 一种是克力芝（ Kaletra），还有几个译名叫洛匹那韦、利托那韦、快利佳，也就是之前北大第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发说的那种对他有效的抗艾滋病药物，。 克力芝是一种 HIV蛋白酶抑制剂，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。 还有一种是利巴韦林（ Ribavirin），俗称俗称病毒唑，1970年由ICN制药公司Joseph T. Witkowski合成，FDA批准这种药物用来治疗丙肝，人类呼吸道融合病毒和某些出血热。 α-干扰素雾化吸入也是诊疗方案中提到的一种方法，a干扰素是机体免疫细胞产生的一种细胞因子，是机体受到病毒感染时，免疫细胞通过抗病毒应答反应而产生的一组结构类似、功能接近的低分子糖蛋白，有广谱抗病毒作用和免疫调节作用。 最后，还是友情提示一下，不要随便去买双黄连。即便现在，国家的诊疗方案里，中医部分也没有提到双黄连。
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