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细胞因子风暴：对新冠肺炎的免疫反应时间或加剧病症
WileyChina 2020-5-18 13:23
最近发表在 Wiley期刊 Journal of Medical Virology 上的一项 由 南加州大学凯克医学院的 Weiming Yuan 教授和 Sean Quan Du 教授 领导的研究表明，人体的两个防御系统（先天性和适应性免疫反应）之间的不利相互作用可能会触发免疫反应过度。 研究表明，当机体的免疫系统对感染反应过度，从而引发所谓的 “ 细胞因子风暴 ” 时， SARS-CoV-2 等病毒甚至是流感的感染都可能致命。细胞因子是参与细胞信号传导的小蛋白，有助于将免疫细胞募集到感染部位。在某些人中，过量的细胞因子会导致感染区域（如 COVID-19 中的肺部）过度炎症，严重损害器官并导致死亡。 因此得出结论，在 COVID-19 的早期阶段暂时抑制人体的免疫系统有助于避免严重的症状和死亡。 正文 在他们的研究中， Du 和 Yuan 采用了一种通用的数学模型，称为 “ 靶细胞限制模型 ” ，来了解相比于患有流感的人群， COVID-19 患者的身体免疫系统如何反应。 流感病毒的潜伏期大约为 48 小时，在此期间，病毒会靶向上呼吸道表面的细胞。因为流感病毒行动非常迅速，在几天之内杀死了几乎所有 “ 靶细胞 ” ，从而使先天免疫系统能够先对病毒和脆弱的细胞进行应答和清除，然后在数天后触发适应性免疫应答以杀死任何剩余的病毒，同时动员人体的 “ 重型武器 ”——T 细胞和 B 细胞。与流感病毒不同的是， SARS-CoV-2 的潜伏期更长（平均约六天），入侵宿主进展较慢，且会感染整个呼吸系统的细胞。研究小组的模型表明，适应性免疫反应可能在先天性免疫系统完成其工作之前就开始起作用，最终会干扰其消除初始感染的能力。 Yuan 认为： “ 最危险的是，随着感染的继续，这将动员整个适应性免疫反应中的各个层面。 ” “ 病毒活动时间越长，更可能导致免疫系统反应过度 —— 这一过程称为细胞因子风暴 —— 杀死健康细胞，造成组织损伤。 ” 流感感染会在几天之内使病毒的靶细胞几乎完全耗竭，但 COVID-19 的缓慢进展意味着适应性免疫反应可以在感染达到高峰之前就将其减弱，从而将病毒靶细胞的耗竭降至最低，这样会为以后的感染留出了大量未感染的细胞。 图1 流感病毒在人类细胞中的感染 图2冠状 病毒在人类细胞中的感染 作者在研究中说： “ 这种情况类似于猖獗的森林火灾。如果只是观望着火，当所有树木都被烧毁时，火种将失去燃料并迅速死亡。如果在此之前全力以赴地灭火，只能导致部分控制火势。一旦停止救火，火灾卷土重来，直至烧毁所有树木。我们认为，这就是许多严重患者无法离开医院病床，最终发展为急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的原因。 ” 该假设还可能为已经认定为康复的患者数周后疾病复发提供解释。 Du 补充说： “ 一些 COVID-19 患者在症状明显减轻后可能会复发。 ” “ 适应性免疫和先天性免疫应答的共同作用可能会暂时将病毒降低至较低水平。但是，如果病毒没有完全清除，并且靶细胞再生，则病毒会再次占据优势并达到另一个高峰。 ” 因此，作者建议在感染的早期阶段用免疫抑制剂治疗患者，以减少适应性免疫的干扰。 Du 说： “ 基于数学模型的结果，我们提出了一种违反直觉的想法，即 在疾病过程的早期应用短期的免疫抑制剂药物可能会改善患者的预后 ” ， “ 使用正确的抑制剂，我们可能能够延迟适应性免疫反应并防止其干扰先天免疫反应，从而可以更快地消除病毒和感染的细胞。 ” 接下来的工作还要涉及检验其假设，并检测 COVID-19 患者的每日病毒载量和其他生物标志物。 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25866
个人分类: Life Science|1267 次阅读|0 个评论
[转载]最新发现：新冠肺炎患者的多器官损伤，或不是细胞因子风暴主导
fqng1008 2020-2-27 15:43
近期，随着新冠肺炎患者的临床数据的不断公开，我们对新冠肺炎的临床特征认知越来越清晰。 前段时间，颇受大家关注的是一些 新冠肺炎患者会出现多器官损伤，有研究认为这与细胞因子风暴有关。 今天，南京市第二医院（传染病医学院）易永祥和南京大学生科院董磊率领的研究团队，让我们对新冠病毒引起的多器官损伤有了新的认知。 他们在分析南京市第二医院收治的患者的临床数据之后发现， 导致新冠肺炎患者出现多器官损伤的主要原因，可能不是细胞因子风暴，而是新冠病毒本身 。这个发现对于新冠肺炎的治疗，提供了一个新的视角。 相关研究论文发表在预印本网站 Medrxiv 上，南京市第二医院重症医学科主任郑以山和南京大学生科院黄振是本研究的共同第一作者。 ▲论文封面截图 自新冠肺炎测序完成之后，它就被拿去和同属 β冠状病毒的伙伴SARS-CoV和MERS-CoV做比较。临床数据表明，新冠病毒和它的近亲导致的临床症状有较大差异，例如非发热患者占比高，上呼吸道疾病发生率低，肠道症状和血细胞因子增加，多器官损伤占比更高 。 研究人员认为，这些差异以及新冠肺炎较强的传染能力，暗示了新冠病毒感染人体的机制和它的近亲不同。 之前也有研究团队探讨过这个问题，不过大多数研究是将重症患者与非重症患者或健康人比较。为了进一步探索新冠病毒感染人体的病理机制，在本研究中，研究人员比较了新冠肺炎和其他肺炎患者的各项指标之间的差异。 他们从南京市第二医院招募了 125名患者，其中103名是新冠肺炎患者，其中重症8例，普通型71例，轻度9例，无症状15例；另外22名是其他类型的肺炎患者。所有的患者都经过核酸检测确认是否感染新冠病毒。 ▲患者基本状况 研究人员首先比较了重症和普通型新冠肺炎患者与其他肺炎患者的血细胞计数，新冠肺炎患者的淋巴细胞和血小板数量均明显减少，单核细胞和中性粒细胞的数量和比例没有显著差异。 具体而言，与其他肺炎相比，重症和普通型新冠肺炎患者外周血的 CD45+淋巴细胞，CD3+ 淋巴细胞，CD4+ T细胞，CD8+ T细胞和CD19+ B细胞的数量显著降低；而CD16CD56+ NK细胞在两类肺炎患者之间没有出现差异。 随后又比较了重症新冠肺炎患者与其他肺炎患者的血液生化指标，重症新冠肺炎患者的 C反应蛋白水平明显更高。乳糖脱氢酶（LDH），天冬氨酸转氨酶（AST），估算的肾小球滤过率（eGFR）和钠离子浓度等与器官损伤相关的几个指标，在重症新冠肺炎和其他肺炎之间差异显著。 新冠肺炎患者外周血中淋巴细胞的减少，引起了研究人员的注意。由于普通型新冠肺炎患者的淋巴细胞也减少了，因此研究人员推测，淋巴细胞减少不仅是感染的结果，而且是导致疾病进展甚至恶化的关键因素。 尤其是新冠肺炎患者外周血中负责体液免疫的 B细胞数量下降，这会导致新冠病毒在体内的扩增和释放，可能无法得到限制，最终导致感染加剧。 ▲新冠病毒图（图源：NIAID-RML） 另一个发现是，新冠肺炎患者 CD45+ 淋巴细胞占比，与其他肺炎患者相比没有显著的差异。研究人员认为，这意味着调节适应性免疫的淋巴细胞的异常，可能是淋巴细胞减少的原因。之前也有这样的例子，H5N1感染会导致负责抗原呈递的树突细胞功能障碍，最终导致淋巴细胞减少 。 实际上，之前就有研究表明，髓样细胞也能表达新冠病毒进入细胞需要的受体 ACE2 。研究人员认为，我们有必要考虑新冠病毒会感染这些细胞，毕竟重症和普通型新冠肺炎患者的血小板计数显著降低也是一个旁证。 在最近一段时间内，新冠肺炎引起的多器官受损，一直被认为是细胞风暴因子引起的。不过研究人员分析了早期新冠肺炎患者的临床数据发现，不仅促炎因子水平增加了， IL-4和IL-10等抗炎因子的水平也增加了 。 再结合新冠肺炎患者的临床表现，尤其是重症新冠肺炎患者发烧的比例与 SARS等相比较低，研究人员猜测，以上种种证据表明，新冠肺炎患者（尤其是普通型）的多器官损伤，主要原因可能不是细胞因子风暴，而是病毒本身造成的。 ▲新冠病毒图（图源：NIAID-RML） 为了进一步证实上面的猜想，研究人员分析了淋巴细胞亚群的数量，与患者生化指标变化之间的相关性。他们发现，与器官损伤有关的大多数生化指标与淋巴细胞数量呈负相关。于是，他们认为，这进一步强调了是新冠病毒感染，而不是炎症反应造成了多器官损伤。 还有一个支撑的证据是，单核细胞、嗜中性粒细胞和 NK细胞数量，在两类肺炎患者的外周血中没有显著差异。要知道，前面的三种先天免疫细胞是“细胞因子风暴”的主要参与者。这也表明，细胞因子风暴可能不是关键因素。 易永祥和董磊团队认为，他们的这个发现对于新冠肺炎治疗方案的设计非常重要。因为当前的疗法不仅不建议用特定的药物提高免疫系统的活性，反而要用药物抑制免疫系统的活性。 根据本研究的发现，研究人员认为，临床医生应该认真考虑对新冠肺炎患者使用免疫激活疗法，这将有助于补偿适应性免疫系统的功能障碍，并加速体内病毒清除过程。 不过，考虑到过度的炎症反应极有可能会导致患者的继发性感染，因此，研究人员认为，他们的这个策略应该用于普通型新冠肺炎患者。 实际上，武汉市金银潭医院已经在开展 PD-1单抗治疗新冠肺炎的临床研究 ，期待后续的结果。 最后，奇点糕想说的是，本研究发现的新冠病毒致病机制，肯定不是新冠病毒的全部手段。因为，中国科技大学的研究团队对 33例新冠肺炎患者血液30项免疫学指标展开了全面分析，发现IL-6等是引发新冠肺炎患者炎症风暴的关键炎症因子。 更重要的是，他们发起的小规模临床试验显示，用靶向 IL-6受体托珠单抗，可以阻断新冠肺炎炎症风暴，让患者病情好转。 无论如何，科学家发现更多的新冠病毒致病机制，就能找到更多救治患者的方法。期待两个研究团队在后续的研究中，取得更好的研究成果。 参考文献 .https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.20024885v1 .https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.20021675v2 .Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China . The Lancet, 2020. .https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1043-4666(19)30324-2 .Boonnak K, Vogel L, Feldmann F, et al. Lymphopenia Associated with Highly Virulent H5N1 Virus Infection Due to Plasmacytoid Dendritic Cell–Mediated Apoptosis of T Cells . Journal of Immunology, 2014, 192(12): 5906-5912. .Strawn W B, Richmond R S, Tallant E A, et al. Renin–angiotensin system expression in rat bone marrow haematopoietic and stromal cells . British Journal of Haematology, 2004, 126(1): 120-126. .http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=49161
个人分类: 临床研习|119 次阅读|0 个评论
[转载]陈辉：细胞因子风暴与新冠肺炎
fqng1008 2020-2-22 21:43
2020 年 2 月 15 日下午，在国务院联发联控机制新闻发布会上，周琪院士介绍说 “ 炎症因子风暴 ” 是新冠肺炎（ COVID-19 ）由轻症向重症和危重症转换的一个重要节点，同时也是造成重症和危重症死亡的一个原因（ https://www.yicai.com/news/100506615.html ）。 2 月 18 日，《 The Lancet Respiratory Medicine 》发表了王福生院士团队关于 COVID-19 患者的解剖结果 ，显示患者的病理特征与 SARS 和 MERS 患者的病理特征非常相似，出现肺细胞脱屑和透明膜形成等病理特征，提示发生了急性呼吸窘迫综合征（ Acute Respiratory Distress Syndrome ， ARDS ）。已经发表的临床特征也支持 COVID-19 患者在感染后期会出现 ARDS ，而 ARDS 的发病原因正是细胞因子风暴 。 图 1.COVID-19 患者出现病症的时间表（参考文献【 2 】） 细胞因子风暴是指大量促炎症细胞因子急剧升高引发过度免疫反应。细胞因子是由免疫细胞分泌的一类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合相应受体在细胞间发挥相互调控作用，调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。细胞因子种类繁多，根据结构和功能可以分为 6 大类：白细胞介素（ interleukin, IL ）、集落刺激因子（ colony-stimulating factor, CSF ）、干扰素（ interferon, IFN ）、肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor, TNF ）家族、生长因子（ growth factor, GF ）、趋化因子（ chemokine ）。根据细胞因子与炎症发生的关系，可以将细胞因子分为两大类：第 I 类是促炎症细胞因子，可以激活多种免疫细胞，促进炎症发生；第 II 类是抑炎症细胞因子，可以中和第 I 类因子的效应，二者相互作用共同调控了免疫系统激活与失活的平衡。肺部严重感染的情况下，细胞因子通过与受体结合可以迅速放大作用效应，引起由细胞因子风暴带来的内皮功能障碍（ endothelial dysfunction ）、炎症反应（ inflammatory response ）和肺纤维化（ pulmonary fibrosis ）等系列病理表现【 4 】。 图 2. 流感病毒感染引起的细胞因子风暴的受体及其相关表型（参考文献【 4 】） 目前的研究发现 COVID-19 重症监护患者的血浆中存在更高水平的 IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF （粒细胞集落刺激因子）、 IP-10 （ IFN-γ inducible protein 10 ）、 MCP-1 （单核细胞趋化因子蛋白）、 MIP-1A 和 TNF-α 【 2 】。其中， IL-2 可以促进 NK （ natural killer, 自然杀伤）细胞对病毒感染细胞的杀伤活性； TNF-α 和 IFN-γ 可以激活单核 / 巨噬细胞，增强其吞噬功能； TNF-α 还可以刺激促炎症细胞因子产生； IP-10 可以招募中性粒细胞以及促进多种细胞因子分泌。此外，王福生院士团队对 COVID-19 患者的外周血细胞进行分析发现 CD4+ 和 CD8+ T 细胞数量减少，但是活性过度增强，表现为 CD4+ T 细胞中具有促炎症效应的 Th17 细胞增加以及 CD8+ T 细胞中含有高浓度的细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒溶素）【 1 】。这些发现可以解释 COVID-19 重症患者产生 ARDS 表型的原因。 机体是如何感知病毒并释放细胞因子的呢？ 1989 年，美国免疫学家 Janeway 提出了机体识别病原菌的假说【 5 】：微生物存在与机体完全不同的独特结构成分即病原体相关分子模式（ Pathogen-Associated Molecular Pattern, PAMPs ），机体的固有免疫系统细胞上存在可以识别这些 PAMP 的模式识别受体（ Pattern-Recognition Receptors，PRRs ）。后续的研究发现证实了这个假说， PAMP 可以是细菌细胞壁的组成成分也可以是病毒的核酸 RNA 等，不同的 PAMP 可以被机体内特异的 PRR 所识别。目前已经发现的主要 PRR 有： Toll 样受体家族（ Toll-like receptors, TLRs ）、识别 RNA 的维甲酸诱导基因 I 样受体家族（ Retinoic-acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors, RLRs ）、识别 DNA 的受体（ DNA sensors ）、识别肽聚糖的核苷酸结合寡聚化结构样受体家族（ Nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors, NLRs ）。 图 3. 特异的 PRR识别 微生物病原体不同的 PAMP （参考文献【 6 】） 病毒入侵细胞后通过劫持细胞的复制和翻译机器，消耗细胞储备的核苷酸、氨基酸和脂类分子等物质以及能量，在短时间内大量复制自己，导致细胞崩溃瓦解。在漫漫的生命进化过程中，机体细胞自然不会坐以待毙，通过建立起强大的免疫防线来对抗病毒的毁灭打击。一方面，免疫防线中负责吞噬作用的巨噬细胞将整个病毒颗粒吞入并利用溶酶体中的多种水解酶将病毒水解；另一方面，倘若病毒侥幸逃脱被消灭的命运，将核酸物质 RNA 释放出来，则会被定位于 endosome 膜表面识别 RNA 的模式识别受体 TLR7 所识别。 TLR7 被病毒 RNA 激活后招募多个蛋白形成复合体，促进 NF-kB 和 IRF7 等转录因子向核内转移激活促炎症细胞因子的表达【 7 】。这些细胞因子调节宿主免疫系统对病毒进行清除，如果免疫系统过度激活就会出现细胞因子风暴病理特征。 图 4. 宿主 细胞对病毒及其核酸的应答过程。（参考文献【 7 】） 病毒入侵机体后迅速进行复制，在 1-2 天可以达到数量上的峰值。病毒感染患者一般要在病毒感染 4-7 天才开始出现症状，此时感染组织中的病毒数量已经降低，但是病情却反而急速加剧。这说明，引起肺损伤的是免疫病理反应。肺泡是肺部气体交换的主要部位，也是肺的功 能单位。肺泡由 I 型肺泡细胞（ Type I pneumocyte ）和 II 型肺泡细胞组成，还有肺巨噬细胞（ Alveolar Macrophage ）和表明活性物质（ Surfactant ）分布于其中。病毒感染 I 型和 II 型肺泡细胞后，肺泡细胞分泌细胞因子 TNF 、 IL-6 、 CCL2 等，这些细胞因子会招募炎症细胞到达感染部位并且破坏 II 型肺泡细胞，形成在解剖学上所看到的严重肺碎片、肺水肿和透明膜等病理特征，最终导致呼吸功能障碍。 图5. 肺泡受到SARS冠状病毒感染的变化模式图。（参考文献【8】） 已经报道的由冠状病毒感染引起的肺炎 SARS 和 MERS 【 9 】以及 COVID-19 中，细胞因子风暴的发生都是造成病情恶化甚至患者死亡的重要原因。应对病毒感染，机体需要有效调动免疫系统及时清除病毒感染，同时又要警惕过度激活免疫系统引发细胞因子风暴，因此，这是一个需要平衡的过程。医生面对患者体内出现细胞因子风暴时如何选择合适的时机、方法和药物就需要仔细评估。我们对于病毒引发的细胞因子风暴的了解还有限，对于免疫系统与病毒博弈的了解也不够全面。还有很多的工作需要做：不同冠状病毒引发的细胞因子风暴的机理是否相同？哪些细胞因子及其作用途径可以作为潜在治疗靶点？哪些已有的免疫调节剂、中药分子等可以开发成有效药物？期待未来我们可以有更好的准备和选择。 参考文献 Xu Z. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine. 2020. Huang C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020. 张艳丽,蒋澄宇.细胞因子风暴：急性呼吸窘迫综合征中的主宰生命之手.生命科学. 2015. Tisoncik J.R. et al. Into the eye of the cytokine storm. Microbiology and molecular biology reviews. 2012. Janeway CA Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 1989. Mogensen T.H. Pathogen recognition and inflammatory signaling in innate immune defenses. Clincal Microbiology Reviews. 2009. Takeuchi O. and Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010. Gralinski L.E and Baric R.S. Molecular pathology of emerging coronavirus infections. Journal of pathology. 2015. Channappanavar R. and Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Seminars Immunopathology. 2017. 来自陈辉科学网博客 http://blog.sciencenet.cn/blog-3426569-1219679.html 
个人分类: 临床研习|0 个评论
[转载]尹明星等：中药防治细胞因子风暴的研究进展
fqng1008 2020-2-22 16:35
摘 要 ： 细胞因子风暴是机体对外界刺激产生的一种过激免疫反应，其发病机制复杂、疾病进展迅速、死亡率高。在此次新冠肺炎（ COVID-19 ）疫情中，患者病情急剧恶化与体内爆发的细胞因子风暴密切相关，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》亦给出了中医药治疗方案。本文从细胞因子风暴的源头、过程、危害出发，综述了中药在抗原清除、免疫调节、组织保护等方面的药理作用，讨论了中西医结合临床治疗多种肺炎的优势，阐明了中药对防治细胞因子风暴的贡献，为临床治疗提供了有价值的用药指导。 2019 年 12 月以来，湖北省武汉市陆续发现了多例新型冠状病毒感染的肺炎（ Novel coronavirus pneumonia ， NCP ）患者，随着疫情的蔓延，我国其他地区及境外也相继发现了此类病例。世界卫生组织将此次疾病命名为 COVID-19 ，该病以发热、干咳、乏力为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状。重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和 / 或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ Acute respiratory distress syndrome ， ARDS ）、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭（ Multiple organ dysfunction syndrome ， MODS ）等 。值得警惕的是，部分患者早期病情较轻，后期突然加重，最终死亡于 MODS ，病情加重的原因主要是细胞因子风暴 。 细胞因子风暴（ Cytokine storm ），又称细胞因子释放综合征（ Cytokine release syndrome ）、细胞因子瀑布、高细胞因子血症，是机体对于外界刺激产生的一种过激免疫反应，呈现高炎症反应状态，最初由 Ferrara 等于 1993 年提出 。在这种过激免疫反应中，细胞因子与白细胞（中性粒细胞、单核 - 巨噬细胞等）通过特定的正反馈调节机制，使得多种细胞因子在组织、器官中的水平不受控地升高，最终引发 ARDS 、 MODS ，甚至死亡 。 细胞因子风暴的发病机制复杂、疾病进展迅速、死亡率高，不仅发生于此次 COVID-19 ，亦发生于其他诸多感染 / 非感染性疾病，如流感、 SARS 、登革热、多发性硬化，胰腺炎等 。日前公布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》（以下简称《诊疗方案》）指出，对于重型、危重型病例的治疗，主要有呼吸支持、循环支持、康复者血浆治疗，必要时酌情使用糖皮质激素，可使用血必净和肠道微生态调节剂，高炎症反应的危重患者（即体内存在细胞因子风暴的患者），有条件的可考虑使用血浆置换、吸附、灌流、血液 / 血浆滤过等体外血液净化技术 。 《诊疗方案》同样强调了 COVID-19 的中医治疗 。因细胞因子风暴发病前征兆少，发病后救治难度大，且后果严重，对其防治应以早期干预为主，中医药在此方面有着独到的优势。中药作用靶点广泛，在细胞因子风暴的发生、进展、转归阶段均有一定的效果。本文拟从抗原清除、免疫调节、组织保护等 3 个方面综述中药对于防治细胞因子风暴的药理作用，并从中西医结合治疗的指标探讨中医药防治细胞因子风暴的临床有效性，归纳总结药物的使用，为中药防治细胞因子风暴提供必要的科学依据。 1 药理作用 细胞因子风暴起源于抗原刺激，实质为免疫紊乱，后果是组织损伤。中药针对上述各个环节均有药理作用，包括对抗原的清除，如抗菌、抗病毒、中和 / 破坏内毒素等；对免疫系统的调节，如上调调节性 T 细胞、促进 IL-10 分泌、下调 TNF-α 、抑制炎症信号通路等；对组织器官的保护，如抗氧化应激和对呼吸、消化、循环系统的保护等。以下对中药防治细胞因子风暴的药理作用基础进行详细论述。 1.1 清除抗原 作为一种过激免疫反应，细胞因子风暴的源头是抗原。抗原清除有助于从根本上遏制细胞因子风暴的发生。对于感染性疾病，针对感染源（细菌、病毒、真菌等）施以相应药物（抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物）是主要的治疗策略。中药作用机理复杂，部分组分具备一定程度的抗菌抗病毒效果，有助于从源头阻止细胞因子风暴的产生。 周雪梦等 通过建立 H9N2 禽流感病毒感染的小鼠模型，以肺指数抑制率、生命保护率和肺病毒滴度为主要指标，评价了清开灵口服液和双黄连口服液在体内的抗病毒药效。结果显示，两种药物均能显著抑制 H9N2 病毒感染的小鼠肺实质病变，与利巴韦林对照组相比显著提高小鼠存活率、降低肺部病毒滴度。 细菌内毒素可通过激活 Toll 样受体 4 ，上调多种细胞因子水平，进而诱导细胞因子风暴 。因此，清除 / 中和细菌内毒素对遏制细胞因子风暴具有积极作用。黄连解毒汤是治疗急性感染性疾病的有效药物，戴锡珍等 通过实验揭示了其作用机制。电镜观察发现，黄连解毒汤提取液能直接破坏细菌内毒素结构，具有中和内毒素效果。方建国等 研究发现，板蓝根及其化学部位具有广泛的体内外抗内毒素活性，不仅能够直接中和、降解内毒素，亦能在体内拮抗内毒素引发的弥散性血管内出血、抑制内毒素引起的发热，对内毒素致死性攻击具有显著的保护效应。 1.2 免疫调节 各类免疫细胞及细胞因子在促进疾病进展、消除感染、诱导局部及全身炎症反应、抑制过激免疫反应、促进组织再生修复等方面呈现复杂的交叉作用，同时维持着机体促炎 - 抗炎网络的平衡。细胞因子风暴的产生与外界刺激打破了这一平衡有关，使得机体走向失控的高炎症反应状态，最终引发严重的器官损伤，甚至死亡。因此，防治细胞因子风暴的核心在于对免疫功能的调节。本文分别从免疫细胞、细胞因子、化学因子、信号通路 4 个方面论述中药的免疫调节作用。 1.2.1 中药对免疫细胞组成和功能的调节 免疫细胞是产生各类细胞因子的主体。一些中药及其活性成分具有调节免疫细胞的组成、分化、活化、分泌、杀伤等功能，进而抑制炎症进展，防止细胞因子风暴的发生。 陈豪等 研究了射干麻黄汤对大鼠肺部炎症的影响。结果表明，射干麻黄汤呈剂量依赖性增加血液中 CD4 + CD25 + 、 CD8 + CD28 − T 淋巴细胞所占比例，有效抑制肺部炎症进展。 Chen 等 研究了血必净注射液对调节性 T 细胞（ Treg ）和辅助性 T 细胞 17 （ Th17 ）分化的影响。结果显示，多菌脓毒血症模型小鼠给与 18 ml/kg 的血必净注射液治疗后，分泌 IL-10 的 Treg 细胞数量显著增加，促进炎症进展的 Th17 细胞数量回归正常，血液中 TNF-α 和 IL-6 水平显著降低，治疗小鼠未发生细胞因子风暴。 白藜芦醇（ Resveratrol ）是一种非黄酮类多酚化合物，存在于多种植物及中草药中。 Rieder 等 研究了白藜芦醇的免疫调节作用。实验使用葡萄球菌肠毒素 B （ staphylococcal enterotoxin B ， SEB ）诱导的小鼠肺损伤模型。模型小鼠在给予白藜芦醇治疗后，血管通透性、炎症反应程度均有所降低。进一步机制研究发现，白藜芦醇能够上调机体 CD11b + Gr1 + 髓源性抑制细胞（ Myeloid- derived suppressor cells ， MDSCs ），上调的 MDSC 可进一步抑制 T 细胞活化，抑制炎症因子分泌，预防 SEB 诱导的小鼠肺部炎症及细胞因子风暴。 由此可见，中药可以下调促进炎症免疫细胞水平（如 Th17 细胞），同时上调抑制炎症免疫细胞水平（如 Treg 、 MDSC ），促进抑制炎症细胞因子的分泌（如 IL-10 ），进而平衡过激的免疫反应 。 1.2.2 中药对各类细胞因子的系统调节 在细胞因子风暴中，多种促进炎症的细胞因子表现出重要作用，如干扰素（ Interferon ， IFN ）、白介素（ Interleukin ， IL ）、趋化因子（ Chemokine ）、集落刺激因子（ Colony-stimulating factors ， CSF ）、肿瘤坏死因子（ Tumornecrosis factor ， TNF ）等，其中 TNF 被认为是细胞因子风暴的核心 。中药对多种细胞因子具有较强的宏观调节作用。 郝钰课题组 研究了加味宣肺透解剂和宣肺透解剂对流感病毒感染小鼠血清及肺组织中细胞因子的影响。结果表明，在给予加味宣肺透解剂治疗后，小鼠血清中 IL-2 、 IFN-γ 水平显著升高， TNF-α 、 IL-6 水平显著降低；肺组织中 TNF-α 、 IL-1β 、 MCP-1 的表达显著降低。在给予宣肺透解剂治疗后，小鼠血清中促炎细胞因子 IL-1 、 TNF-α 显著降低，抗炎细胞因子 IL-10 显著升高。 萧伟课题组 研究了热毒宁注射液对细胞因子的影响。在甲型 H1N1 病毒感染的肺炎小鼠模型中，注射热毒宁注射液小鼠的存活率、存活时间、肺组织 IFN-γ 水平相比于对照小鼠显著提高，肺组织中 IL-6 和 TNF-α 水平显著降低。在 LPS 诱导的大鼠急性肺损伤模型中，热毒宁注射液和对照药物地塞米松注射液均能够显著降低肺组织内 IL-1β 、 TNF-α 、 IL-4 、 IL-6 、 IL-8 、 IL-10 等细胞因子水平，逆转细胞因子风暴。 马志胜等 研究了复方丹参注射液和生脉注射液对大鼠全身炎症反应综合征（ Systemic inflammatory response syndrome ， SIRS ）的作用及机理。大鼠分别注射生理盐水、复方丹参注射液（ 5 mL/kg ）、生脉注射液（ 5 mL/kg ）后，腹腔统一注射 LPS （ 1 mg/kg ），诱导 SIRS 。结果表明，两种中药注射液均能有效预防 SIRS 的发生，降低血清中 TNF-α 和 IL-6 水平，保护内脏器官，明显提高大鼠存活率。 朱海燕等 研究了羌跖汤体内对抗 H1N1 病毒诱导的细胞因子风暴的影响。结果表明，羌跖汤在体内能显著抑制 IFN-γ 、 IL-6 、 TNF-α 、 ICAM-1 等细胞因子的产生，且呈现出明显的剂量依赖性。羌跖汤可有效抑制细胞因子风暴的产生，显著提高小鼠存活率。 Sordillo 研究发现 ，姜黄素可以通过抑制 IL-1 家族、 IL-6 、 TNF-α 等促炎性细胞因子的释放，从而阻止细胞因子风暴在埃博拉病毒感染者中的发生，降低疾病死亡率。 上述中药对细胞因子的调节呈现系统性，共同特点是降低血液和组织中促炎性细胞因子（如 TNF-α 和 IL-6 ）水平。 TNF-α 是细胞因子风暴的核心炎症因子，能够促进多种免疫细胞分化、分泌、杀伤功能，是引起其他细胞因子水平上升和组织损伤的核心。中药对 TNF-α 等促炎性细胞因子水平的下调对防治细胞因子风暴的发生、进展具有重要意义。 1.2.3 中药对炎症相关化学因子的调节 许多化学因子如活性氧（ ROS ）、一氧化氮（ NO ）、前列腺素（ PG ）等在炎症过程中发挥着重要的调节作用，特别是 ROS 被认为是造成组织器官损伤的重要因子。 Tang 等 报道，槲皮素和槲皮苷能够抑制 NO 和 ROS 的产生以抑制 LPS 诱导的炎症。 Gao 等 研究了丹红注射液对抗 LPS 诱导的 SIRS 作用机制。结果显示，丹红注射液可以降低血清中的 20 种细胞因子水平，包括 IL-6 、 TNF-α 、 MCP-1 等，同时，化学因子 NO 、 PGE2 等水平亦显著降低，大鼠 SIRS 得到显著改善。中药下调促进炎症进展的化学因子可进一步阻止细胞因子风暴相关的组织损伤。 1.2.4 中药对炎症相关信号通路的调节 炎症的发生、进展与信号通路密切相关，一些中药及其活性成分可影响炎症相关信号通路，继而防止细胞因子风暴的产生。 Alghetaa 等 研究了白藜芦醇对炎症相关信号通路的影响。实验采用 SEB 诱导的小鼠急性肺损伤模型。结果显示，注射了白藜芦醇的小鼠，血液和肺脏中 TGF-β 水平显著下调，同时肺脏中 miR-193a 基因表达下调，进而抑制 TGFβ 和 Death receptor-6 信号通路，促进抗炎相关信号通路，保护小鼠肺组织。 Rieder 等报道 ，白藜芦醇可上调 SIRT1 和下调 NF-kB 信号通路起到抗炎作用，从而有效保护肺组织。 Liu 等 报道，参附注射液可抑制内毒素休克大鼠肺部炎症，有效缓解急性肺损伤，同时降低血液中 TNF-α 、 IL-1β 等细胞因子水平，防止细胞因子风暴的发生。参附注射液抑制了 HMGB1-NF-κB 信号通路，从而阻断肺部炎症反应。参附注射液为《诊疗方案》中医治疗危重型患者的推荐中成药，其作用效果具有科学依据。 1.3 组织保护 细胞因子风暴导致疾病进展迅速、死亡率高，多引起严重的组织损伤，如 ARDS 、 DIC 、 MODS 等。对于组织器官的保护在提高愈后状态、降低死亡率等方面具有重要意义。 李猛等报道 ，扶正解毒化瘀颗粒对克雷伯杆菌肺炎所致多器官损伤小鼠的肺组织具有保护作用，其机制可能与调节促炎 / 抗炎细胞因子网络平衡有关。王惠娴等 发现，加减银翘散可以减缓肺肠炎症性病变，改善肠黏膜免疫功能，具有器官保护作用。 马月霞等 报道了血必净注射液对甲型 H1N1 病毒感染重症肺炎小鼠的脏器保护作用。血必净注射液可减轻小鼠肺部炎症细胞浸润、水肿、淤血、出血等病理改变，虽然对病毒无直接抑制作用，但该药物可通过脏器保护提高小鼠的存活率。 血必净注射液为《诊疗方案》中推荐使用的中成药，用于 COVID-19 重型、危重型患者治疗。中药对组织器官的保护作用在对抗细胞因子风暴产生严重不良后果方面受到认可。 2 临床研究 中药作用广泛，靶点多元，对于系统性疾病调理具有独到优势。某些感染性疾病在西医治疗的基础上联合中医药治疗，能够显著改善患者临床指标，避免细胞因子风暴等急性不良事件发生，提高患者治愈率。 高亚东 使用儿童型双黄连口服液联合重组人干扰素 α-2b 治疗小儿病毒性肺炎，并观察其临床疗效。联用了中药双黄连口服液的中西医结合治疗组在退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间等指标上显著优于仅使用重组人干扰素 α-2b 治疗的常规治疗组。 孟向阳 使用自拟汤剂（处方药味为黄芩、金银花、连翘、山羊角、熊胆粉、生地黄、山茱萸、肉桂、青蒿、郁金）联合阿米卡星治疗重症肺炎。相比于单用阿米卡星，中西医联合治疗患者 CD3 + CD4 + T 细胞水平显著升高， CD8 + T 细胞水平显著降低，同时 IL-6 、 CRP 、 TNF-α 等因子水平显著下降。结果表明，自拟中药汤剂联合阿米卡星可明显改善患者免疫功能，减轻炎症反应，疗效显著。 余峰等 以麻杏石甘汤为主药治疗合并 SIRS 的小儿肺炎。所有患儿以常规治疗为基础，部分患儿施以麻杏石甘汤为主药的中医辨证治疗，并于 5 d 后观察所有患儿的常规及肺部体征，分析血象变化。结果表明，中西医结合治疗的患儿发热、咳嗽、咯痰等症状评分的改善显著优于常规治疗组，血清中 IL-6 、 IL-8 等细胞因子显著低于常规治疗组。合并 SIRS 的肺炎患儿在常规治疗基础上加用清热解毒、宣肺化痰等中药，在改善临床症状、防止炎症因子风暴发生等方面，均有显著性优势。 吕肖肖等 观察了岗藿抗感汤联合奥司他韦治疗病毒性肺炎的临床疗效。中西医结合治疗组相比于单纯奥司他韦治疗组，患者的退热时间明显缩短，血液中 IL-6 、 TNF-α 等细胞因子水平明显下降， IL-10 和 IFN-γ 等细胞因子水平明显升高。研究结果表明，岗藿抗感汤可通过调节免疫反应，辅助抗病毒治疗，提高患者临床疗效。 田有忠等 研究了清瘟败毒饮 / 痰热清注射液结合西医常规疗法治疗甲型 H1N1 病毒性肺炎的临床疗效。相比于西医常规治疗组，中西医结合治疗组 TNF-α 、 IL-6 、 IL-8 、 CRP 等因子水平显著降低， IL-10 水平显著升高。中西医结合治疗可显著减轻机体炎症反应，改善患者症状，提高疾病治疗有效率。 刘新艳 研究了丹红注射液对慢性阻塞性肺炎急性加重期患者氧化应激、炎症因子及肺功能的影响。结果显示，在常规治疗的基础上，丹红注射液的使用可以显著改善患者各项氧化应激指标，包括降低过氧化脂质，升高谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等。同时，使用丹红注射液患者的各项炎症因子（ IL-6 、 TNF-α 、 CRP ）显著降低，肺脏功能得到明显改善，显示出丹红注射液较好的脏器保护作用。 刘琳等 采用回顾性队列研究了血必净注射液对凝血功能和炎症因子变化的影响。该团队以苏州市立医院 2015 年 3 月至 2017 年 3 月收治的重症肺感染患者为研究对象，分析使用血必净和未使用血必净患者在第 10 天凝血功能相关指标。结果显示，在常规治疗的基础上，使用血必净的患者血液高凝状态有明显改善，同时血液炎症因子水平显著降低。 由上述临床研究案例可见，相比于纯西医治疗对照组，中西医结合治疗组在临床指标、治愈率等方面有显著性优势，患者发热、咳嗽等症状明显改善，血液中 TNF-α 、 IL-6 等细胞因子水平显著降低，机体高炎症状态得到控制，未发生细胞因子风暴。相比于纯西医治疗对照组，中西医结合治疗组的临床优势实质上归功于中医药的使用。中医药在免疫调节、器官保护等方面的作用有利于患者康复，避免细胞因子风暴等急性不良事件的发生。事实上，在本次 COVID-19 疫情中，中医参与救治的临床医院重症发生率、死亡率均有明显改善，中西医结合治疗凸显出极大的价值。 3 小结与展望 当下， COVID-19 大肆流行，部分患者，特别是年轻、无基础疾病的患者，早期病情较轻，后期突然加重，疾病的快速恶化与细胞因子风暴有关。西医治疗对重症患者强调 “在对症治疗的基础上，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持”，即“早发现，早治疗” ，对细胞因子风暴的治疗手段有：使用糖皮质激素等免疫抑制剂、注射抗细胞因子单克隆抗体、体外血液净化等。西医药靶点明确，作用单一，多为对症治疗，面对细胞因子风暴这类起病机理复杂的疾病，不能充分发挥其优势，对于早期预防则没有明确方案。相比之下，中医药靶点多元，作用广泛，多为系统性整体调节，在复杂疾病的防治调理中体现出较高的价值。本文从细胞因子风暴的源头、过程、危害出发，综述了中医药在抗原清除（抗菌、抗病毒、中和 / 破坏内毒素）、免疫调节（上调调节性 T 细胞、促进 IL-10 分泌、下调 TNF-α 、抑制炎症信号通路）、组织保护（抗氧化应激和对呼吸、消化、循环系统的保护）等方面的药理作用，评价了中西医结合治疗肺炎的临床疗效，相关中药方剂及药味组成如表 1 所示。 经过统计，在表 1 列出的 20 种防治细胞因子风暴相关的中药方剂中，出现频率最高的 9 味药依次为：连翘（ 8 次）、金银花（ 7 次）、黄芩（ 7 次）、栀子（ 4 次）、黄连（ 3 次）、甘草（ 3 次）、荆芥（ 3 次）、丹参（ 3 次）、麻黄（ 3 次）。其中清热解毒类中药连翘、金银花、黄芩、栀子具有重要地位。 病毒性肺炎及后期突发的细胞因子风暴在中医中属温热病范畴，疾病初期应予辛凉解表、清热解毒治疗。《诊疗方案》中，对于医学观察期患者，推荐使用藿香正气胶囊、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊等中成药。除藿香正气胶囊外，其他 3 种中成药均有清热解毒之功效。此外，作者所在单位早期研发的清热解毒中药制剂 “金叶败毒颗粒”治疗流行性感冒等疾病具有较好疗效，在市民中有一定的认知度，主要成分为金银花、大青叶、蒲公英等。相关临床试验研究“金叶败毒颗粒治疗新型冠状病毒肺炎（ COVID-19 ）有效性和安全性的随机、开放、平行对照临床试验 ”（ ChiCTR2000029755 ）正在进行中。清热解毒类中药的使用，在一定程度上可调节机体免疫系统，避免系统性炎症即 “细胞因子风暴”的大爆发，降低感染性疾病的重症率。中药的早期干预应引起足够的重视，与西医治疗相辅相成，协同提高感染性疾病的治愈率。本文建议，在 COVID-19 疾病疑似 / 确诊初期，给予一般治疗的同时，应及早使用清热解毒等功效的中药，以期提高患者治愈率，降低重症发生率。 目前，国内外有关中药防治细胞因子风暴的文献多使用已有中成药进行试验，少数学者也研究了自拟方剂的疗效，但尚未见到专用于细胞因子风暴防治的中药方剂报道。本文提及的血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、参附注射液、生脉注射液等为《诊疗方案》中治疗重型、危重型患者的推荐中成药，在防治细胞因子风暴方面具有一定的科学依据和临床基础。本文得出的部分结论希望为后续研究提供参考，特别是在拓宽现有中成药适应症、探索中药作用靶点和机制、研发预防 / 治疗性中药、拟定临床指南 / 专家共识等领域，为中医药的发展贡献力量。 参考文献（略） 来源：尹明星，曹 艳，施春阳，王文清，方建国. 中药防治细胞因子风暴的研究进展 . 中草药, 2020, 51: CNKI首发.
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新冠状病毒自白：我只是个寄生者，错在你们的自以为是（2）
fqng1008 2020-2-21 09:39
三、 潘多拉魔盒是你们自己打开的 毫无疑问，人类是这个星球上最聪明的物种之一，这种聪明来自于你们的 “好奇心”。这种好奇心让你们走向了今天的辉煌，但也遭受了惩罚。下面的这个故事是你们人类自己编的，权作是你们“自省”之一吧： 传说 潘多拉 （ 在 古希腊语中，潘是所有的意思，多拉则是礼物 ） 是 宇宙之神 宙斯命令火神 黑菲斯塔斯 （ Hephaestus ） ，使用水土合成搅混，创造的第一个人类女人， 虽然 头戴兔帽、项配珠练、娇美如新娘 ， 但也 狡猾多诈、欺骗耍赖 ， 存在 偷窃的个性。潘多拉被创造之后，宙斯 就 送给了普罗米修斯 的弟弟 伊皮米修斯。 他们 在举行婚礼时，宙斯命令众神各将一份礼物放在一个盒子里，送给 了 潘多拉。 普罗米修斯 对宙斯早有戒备，让弟弟夫妇不要打开那个盒子。但也许宙斯早就知道， 潘多拉 一定经不住好奇心的诱惑。终于有一天， 等伊皮米修斯出门后， 潘多拉 就打开了盒子 。 结果一团烟冲了出来，将一切礼物全都释放，这里面包含了幸福、瘟疫、忧伤、友情、灾祸、爱情等等 。 潘多拉害怕极了，慌乱中 她 及时地盖住大箱子，但盒子内只剩下了 “ 希望 ” 。因此，即使人类不断地受苦、被生活折磨，但心中总是留有可贵的希望。死亡以前，希望永在，人生 就有了奋斗的目标 ， 就是 人类一切不幸中唯一的安慰。 作为被你们命名的 “新冠状病毒”，我们本来与蝙蝠相安无事，甚至与你们称之为“中间宿主”的果子狸、穿山甲、骆驼相依为命，过着世世代代的安逸生活，完全可以与你们人类“老死不相往来”。 因为我们从天然宿主到中间宿主再传播给你们，中间是存在物种隔离的。假如你们人类不轻易去打扰甚至残杀这些动物，也许这些动物也不会将病毒轻易就传播给你们。说你们聪明，是 因为你们的好奇心，既时时不忘满足自己“口福”的同时，也能够弄清楚很多事情。比如那个武汉市的“华南海鲜市场”，你们在饱尝山珍海味的同时，却把我们带到了你们的体内。那么，一场被你们称之为“瘟疫”的疾病大流行就不可避免地来到了。 但是，你们也真正的聪明，或者说比你们的祖先能干。不到一个月的时间，就发现了我们这个 “病原体”。随后，又知道我们来自于蝙蝠，而且几个科研团队剑指“中间宿主”穿山甲（你们上次发现的是果子狸）。这种猜测八九不离十，起码大方向正确（你们继续猜吧，有些事情暂时不能明说，因为“天机不可泄露”）。但有一点可以告诉，你们把我们命名为“新冠状病毒”是对的，我们就是一家人，就是它们的后代，因为热爱学习，追求变化，是我们天生的优点。 四、所谓瘟疫，罪责并不在我们，与你们自大有关 你们人类经常会自以为是，比如把我们误认为 “病原体”，还杜撰出“瘟疫”的概念，把罪责直指我们，这实在是天大的冤枉。更加离奇的是，还把它描写成“一场没有硝烟的战争”，完全是“对抗性思维”的产物。 其实，你们人类并不傻，你们探究了很多事物的内在规律，剖析了很多因果关系，获得了很多常识。但对于这一点，却有点 “犯傻”，有点不着边际，让我“以子之矛攻子之盾”吧！ 首先，你们得认可 “天演论”吧，认可你们和我们，抑或任何种群都有“生存繁衍”的目标，或者说服从“适者生存”之道吧。那么，知道我们之间是什么关系吗？我们是合作关系，是消费者与生产者之间的关系。你们的经济学家也懂得：消费者与消费者之间有竞争，生产者与生产者之间有竞争，唯独消费者与生产者之间是不存在竞争关系的。 但是，你们的免疫器官不懂这个，那是情有可原的，但你们的生物学家、你们的医学家不懂这个，就太不应该了吧！ 免疫是把十足的双刃剑。你们知道的，为什么感染了我们，有的人不发病、有的人轻微发病，有的人发病就是重症或危重症，有的人竟然死亡？你们的传染病学讲的不清不楚、不明不白，还编造了一些不切实际的术语和说法，什么 “毒力”、什么“病毒数量”、“病毒变异”等等。但归根结底是你们的免疫损伤，是你们的“对抗性思维”和过度反应。想想看，“屁股思维”就能够理解的简单道理，还需要东扯西拉地找那么多理由？ 我们就是个有缺陷的生物体，离开了活细胞、离开了你们就无法生存繁衍，就没有了生命。为什么要让你重病缠身？为什么要取你性命？？没有道理呀！我们知道，你们的免疫系统是为了保护你们不受来自体内 “叛乱者”和外部敌人的攻击。但它也得审时度势吧，不要动不动就出错，时不时就过激反应。你们这种自杀性行为，这种损人又损己的行为，我们是非常反对的。我们之间是合作关系，非得你死我活大家都不活吗？ 我们的前辈 SARS冠状病毒（SARS-CoV）、MERS冠状病毒（MERS-HCoV）在与人类的交往中，都是失败者，都是昙花一现的牺牲者。其实，他们没有太多的想法，只不过希望像我们更早的前辈HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKV1一样，获得你们的理解，与你们和平共处。但你们强大的免疫能力，不惜发动一场“细胞因子风暴”，在攻击他们的时候，也毁灭了自身，成就了“同归于尽”的悲歌。结果吧，损人又损己，还说成是“没有硝烟的战争”，我们只能遗憾：可悲的“对抗性思维”！ 事实上，我们之间不是对抗关系，甚至没有竞争关系，有的只是外交关系，是桌面上谈判、讨价还价的关系。 五、合作吧，为了我们也为了你们 我们也在学习进化论，记得在科普它的时候，古尔德有一个很好用的比喻：假设一个醉鬼回家，路左边是墙，路右边是沟，醉鬼自然随机反复横跳。但是他的大概率是掉到沟里的，因为碰到墙会被弹回来。具体说到我们，我们的变异方向本身是随机的，有些方向是有墙壁（进化死路），有些方向是沟（同样万劫不复）。唯有一条狭窄的路通向远方，这就是适者生存。 适者生存的道路虽然狭窄，但我们是个学习能力很强的物种。尽管 “犯错误”的概率很大，但我们种群博大能够经受一次又一次的折腾，并沿着“适者生存”的崎岖小路蹒跚而行。其实，我们的目标特别清晰，也不用藏着掖着，拖泥带水，那就是和平共处，生存繁衍。 因此，我们不愿意伤害任何宿主，因为它们是我们的 “衣食父母”，是我们的感恩对象。我们只想合作，合作才能双赢。哪怕它总是千方百计地绞杀我们，总想置我们于死地而后快，总想着“抗病毒治疗”，但我们是明确的，也是理智的，绝不用别人的错误来惩罚自己。 你们大不必与我们为敌，大不必我死你活，其实是存在第三条道路的。那就是，在我们之间还没有完全熟络的情形下，约束一下自己的免疫系统，比如那个糖皮质激素、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、鞘氨醇 -1-磷酸酯受体激动剂、环氧化酶抑制剂、抗氧化剂、抗肿瘤坏死因子（英夫利昔单抗或乌司他丁）治疗等，还有血管紧张素转换酶抑制剂、CCR抑制剂、托珠单抗、OX40单抗、细胞因子信号转导抑制因子等。我还听说你们祖先应用的中药，也有约束自己免疫功能的作用，有一种凉血解毒的被称之为“截断扭转”的疗法就很有前途，其机制可能是多途径、多靶点的综合作用，完全值得进一步研究。 我们的前辈 SARS-CoV、MARS-HCoV为什么失败？一是它们跟人类打交道的时间太短，还不具备长期合作（感染）的能力；二是即使短期合作（感染）的能力也不够强大。经历过两个回合的切磋与洽谈，这次的我们已经进步了：第一是你们所说的“毒力”减弱了（实际上是慢慢跟你们熟络一些，你们的免疫系统没那么敏感）；第二是感染力增强了，远远超过我们的前辈，不仅潜伏期长而且潜伏期就有很强的感染性。相信这些，你们已经领教了，而且我们还有足够的耐心。如果这次还不能达成协议，我们还会再来的，为了生存繁衍的远大目标我们绝对不会放弃，我们会在学习中进一步成长的。 其实，你们可能想多了。我们的要求并不过分，对你们来说是轻轻松松就可以做到的，就是跟我们前辈的前辈一样，享受你们的 “合作伙伴关系”。前面的4位前辈已经为我们做出了表率：HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKV1就是仅次于“鼻病毒”的普通感冒的发病因素之一，但在你们好好地“修心养性”“规律生活”前提下，我们也会老老实实地按兵不动，保持你们的“岁月静好”。 我们坚信，经过交流和切磋，经过谈判和讨价还价，我们之间一定能够出现转机，一定能够实现 “共存”与“共和”。
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[转载]细胞因子风暴的临床特点和治疗方法
fqng1008 2020-2-18 11:45
撰文 | 邓海静、谢琦 （西湖大学生命科学学院） 前言： 越来越多的临床证据显示细胞因子风暴造成的多器官衰竭是导致新型冠状肺炎重症病人死亡的重要因素。笔者此前从事 CAR-T细胞治疗脑肿瘤的相关工作，对其引起的细胞因子风暴的一直保持密切的关注。在此，我们总结了目前细胞因子风暴的临床特点和治疗方法，希望能够为新型冠状肺炎重症病人的治疗提供一些提示和参考。 细胞因子风暴 (Cytokine release syndrome， CRS ) ，是一种全身性炎症反应，可由感染和某些药物等多种因素引发 ,表现为大量促炎症的细胞因子水平急剧升高 【 1】 。 “细胞因子风暴”多见于免疫系统相关疾病或者免疫相关疗法，比如CAR-T细胞疗法、器官移植以及病毒感染等。本文将对于CRS的临床症状、机制与治疗等进行简述。 1.CRS的临床症状与分子检测 CRS的临床症状和严重程度差异很大。轻度症状包括发热、疲劳、头痛、皮疹、关节痛和肌肉痛；严重症状包括高热和低血压，可进展为系统性炎症反应，伴有循环休克，血管渗漏，弥漫性血管内凝血和多器官功能衰竭等。相关的异常指标包括淋巴细胞减少、肌酐和肝酶升高、凝血参数紊乱、铁蛋白和C反应蛋白升高等 【 1,2】 。 CRS是一种免疫系统的超敏性激活，由多种细胞参与并以释放大量细胞因子为标志 【 3】 。 CRS释放的细胞因子在不同疾病中有所差别，CAR-T治疗引发的CRS所涉及的细胞因子包括IFN-γ、IL-2、IL-2Ra、IL-6、sIL-6R、GM-CSF、IL-1、IL-10、IL-12、TNF-a、IFN-a、MCP-1、MIP-1A等 【 3,4】 。外周血中的 IL-6常被用在CART治疗以及脓毒症的细胞因子风暴检测与靶向中，由于IL-6可由TNF和IL-1β刺激产生，因此其浓度间接反映了这两种重要的早期因子的表达水平，同时也提供了综合性的下游治疗靶点 【 5】 。在流感病毒相关的 CRS中，不同的病毒引发的CRS涉及的主要因子并不完全相同。Farrar等的研究比较了18位感染H5N1病毒的患者于8位感染了季节性H1N1普通流感的患者，他们发现H5N1感染患者具有更高水平的MCP-1、CXCL10、CXCL9以及IL-8的分泌 【 6】 。在 HIN1相关的研究报道中，Kelvin DJ等发现较严重的感染者具有更高的Th1和Th17细胞因子的分泌。IL-15、IL-12p70、IL-6是危重症的标志 【 7】 。 SARS引起的细胞因子风暴 主要涉及 IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ、IP10 以及MCP-1等，而 MERS冠状病毒引起的细胞因子风暴 主要与 IFN-γ、TNF-α、IL-15 和IL-17相关 【 8-10】 。 Cao等对2019年新型冠状病毒COVID-19的检测发现，相对于非重症监护患者，重症监护（ICU）患者的血浆中存在更高水平的IL-2、IL-7、IL-10、G-SCF、IP10、MCP-1、MIP-1A以及TNF-α 【 11】 （ Table 1） 。除了病毒各自的特异性外，宿主对病毒的易感性以及免疫系统的反应性等差异都可能改善或加重感染状况并影响临床结果。 Table1. 不同原因诱发的 CRS 中涉及的主要细胞因子 诱发原因 细胞因子 CAR-T IFN-γ ， IL-2 ， IL-2Ra ， IL-6 ， sIL-6R ， GM-CSF ， IL-1 ， IL-10 ， IL-12 ， TNF-a ， IFN-a ， MCP-1 ， MIP-1A H5N1 MCP-1 ， CXCL10 ， CXCL9 ， IL-8 HIN1 IL-8 ， IL-9 ， IL-17 ， IL-6 ， TNF-α ， IL-15 ， IL-12p70 ， IL-6 SARS IL-1β ， IL-6 ， IL-12 ， IFN-γ ， IP10 ， MCP-1 MERS IFN-γ ， TNF-α ， IL-15 ， IL-17 COVID-19 IL-2 ， IL-7 ， IL-10 ， G-SCF ， IP10 ， MCP-1 ， MIP-1A ， TNF-α 因此，不同治疗方式与疾病引发的 CRS由于病理生理机制的差异临床表现与实验室检查可能存在一定的差异。但是尽早的寻找相关标志物并进行干涉治疗将有效的降低疾病中的病死率，提高治疗效果。 2.CRS的病理生理学机制 虽然 CRS的病理生理机制尚不完全清楚，但既往研究表明，其发生过程涉及促炎与抗炎机制的平衡失调，由多种细胞间与细胞因子间的相互作用与调节紊乱导致。 病毒一旦进入宿主，可以激活细胞内的模式识别受体分子，这些模式识别受体分子可以感知病毒的遗传物质，并分别通过先天免疫细胞和适应性免疫细胞 (主要为NK细胞和CD8 T细胞) 激发细胞溶解性免疫反应。因此， CRS的发生与参与该过程的免疫细胞及其他细胞显著相关，可能涉及到淋巴细胞 （ B/T淋巴细胞和NK细胞） ，髓样细胞 （巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞） 以及内皮细胞间的复杂网络调控，并以多种细胞因子分泌 （ IFN-γ，TNF-α，IL-6等） 为主要标志 【 12】 （ Table 2） 。 Table2.CRS 中主要细胞因子及来源细胞 细胞因子 主要作用 来源细胞 IFN- γ 激活巨噬细胞，增强抗原处理，诱导上皮细胞死亡 T 细胞 and ILCs TNF- α 激活成纤维细胞，刺激促炎细胞因子产生和血管生成，诱导上皮细胞死亡，介导 T 细胞抵抗凋亡，诱导恶病质 巨噬细胞，树突状细胞和 T 细胞 IL-6 激活 T 细胞，防止细胞凋亡，诱导巨噬细胞活化，招募免疫细胞，激活急性期蛋白，诱导上皮细胞增殖，促进肿瘤生长 巨噬细胞、成纤维细胞和 T 细胞 G-SCF 刺激中性粒细胞的发育和分化 成纤维细胞和单核细胞 IP10 招募中性粒细胞，促进多种细胞因子分泌 单核 / 巨噬细胞和 T 淋巴细胞 MCP-1 特异性趋化激活单核 / 巨噬细胞 单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等 IL-1 β 激活血管内皮细胞，激活淋巴细胞，局部组织破坏，增加效应细胞浸润 巨噬细胞 , 上皮细胞 IL-8 趋化因子可招募嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、 T 细胞等到感染部位 巨噬细胞 , 上皮细胞 在适应性反应成熟前的早期抗病毒宿主防御中，浆细胞样树突状细胞专门产生高水平的 I型干扰素，并与NK细胞一起发挥核心作用，但高水平的I型干扰素或与感染早期的CRS发生相关。在病毒感染的最初反应阶段，单核/巨噬细胞是进入肺泡的主要细胞，可以产生IFN-γ、TNFα、IL-6等细胞因子，也可与A型流感病毒RNA形成炎症小体，促进IL-1β和IL-18的分泌，进而招募中性粒细胞等引发炎症反应。但是，也研究表明消耗单核/巨噬细胞并不能阻止病毒感染的免疫病理现象出现，这表明它们在病毒清除中起重要作用。虽然多种免疫细胞都在病毒感染引起的炎症反应与细胞因子产生中发挥重要作用，有趣的是，Teijaro等的研究显示，内皮细胞才是细胞因子风暴的核心调控者，通过S1P1激动剂调控内皮细胞上的S1P1表达可以抑制细胞因子和先天免疫细胞募集，抑制CRS发生与发展 【 13】 。此外，抗体可与感染细胞表面结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性或补体激活，因此，有报道表明补体系统也在抗病毒感染与 CRS发生中发挥重要作用，或成为潜在的治疗选择 【 14,15】 。 CRS中多种细胞因子的分泌与其临床症状密切相关。既往研究表明，IFN-γ可引起发烧、发冷、头痛、头晕和疲劳。TNF-α可引起类似IFN-γ的流感样症状，伴有发热、全身不适和疲劳，但还可引起水样腹泻、血管渗漏、心肌病、肺损伤和急性期蛋白的合成 。在过继性细胞治疗引发的CRS中作为重要靶点的IL-6可导致血管渗漏，激活补体和凝血级联导致弥散性血管内凝血(DIC)等严重CRS的特征性症状 【 16,17】 。值得关注的是， IL-6很可能通过促进心肌功能障碍而导致心肌病，这种疾病在CRS患者中经常被观察到 【 18】 。此外，内皮细胞的激活也可能是严重 CRS的标志之一。内皮功能障碍可导致毛细血管渗漏，低血压，凝血障碍等症状出现 【 4】 。 总之， CRS的病理生理学机制仍有待进一步探究，该过程中的主要调节细胞与因子，以及参与调节的细胞在病毒清除与CRS发生中的多重身份需要更深入的研究明确。 3.CRS的综合治疗 目前，由于对 CRS病理生理机制的认识有限，CRS的临床管理仍然具有挑战性，主要依靠专家的经验性疗法。美国国家癌症研究所提出的CTCAE v4.0制定了与抗体治疗相关的CRS的分级系统，为了最大限度地提高免疫治疗的疗效，同时最小化CRS危及生命的并发症出现的风险，Daniel W等提出了一种新的CRS严重程度分级系统，定义了5个级别的CRS，并根据该系统来指导治疗用药 【 19】 （ Table 3） 。 Table3.CRS 分级系统与治疗指南 分级 症状 治疗 1 级 症状不危及生命，只需要对症治疗，如发烧、恶心、疲劳、头痛、肌痛、不适； 对症治疗 ; 维护静脉输液 2 级 症状需要适度的干预并产生反应。需氧量 40% 或低血压对液体或低剂量的抗利尿激素有反应或二级器官毒性； 密切监测（心脏功能）；低血压应及时用 0.9% 生理盐水静脉输液 ; 其他症状对症处理。此外，推荐使用托珠单抗或西妥昔单抗 3 级 症状需要积极的干预并有反应。需氧量≥ 40% 或低血压需要高剂量或多种血管升压药或 3 级器官毒性或 4 级转氨酶升高； 密切监测（心脏功能）；重症监护病房进行 1:1 护理；同时使用抗 IL -6 治疗和糖皮质激素 4 级 危及生命的症状。呼吸机支持或四级器官毒性（不包括转氨酶升高）； 机械通气；免疫抑制剂，同时使用抗 IL -6 治疗和糖皮质激素；按标准指南对症处理器官毒性 5 级 死亡 目前，大部分 CRS临床管理经验都来自于免疫治疗尤其是过继性细胞治疗所引发的CRS症状，在流感病毒感染当中，该类症状没有明确的治疗指南，但是也相应的借鉴免疫治疗的管理办法。刘强等概述了目前在大流感中应用的免疫调节剂，包括：糖皮质激素、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂、环氧化酶抑制剂、抗氧化剂、抗肿瘤坏死因子治疗、静脉注射免疫球蛋白以及其他疗法 （包括血管紧张素转换酶抑制剂； CCR抑制剂；腺苷酸活化蛋白激酶激动剂；OX40单抗；细胞因子信号转导抑制因子；大环内酯类抗生素以及中草药等） 【 20】 。此外，当下有大量新兴注册临床试验针对流感感染中的 CRS治疗。针对IL6的 托珠单抗 已经登记了一项在新型冠状病毒肺炎 （ COVID-19） 中的有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究 （注册号： ChiCTR2000029765 ） ，但是 Cao等对2019年新型冠状病毒肺炎病人的细胞因子检测的结果却显示重症病人和轻症病人相比，IL6水平变化并不显著 （ ICU vs Non-ICU，p=0.13） 【 11】 （图 1） 。因为前期检测的样本数较少 （ ICU:n=13, Non-ICU:n=28） ，此有必要继续检测的样本量，筛选合适的病人进行临床试验。由于 CD24Fc可以有效的降低重度急性移植物抗宿主病以及能够有效控制SIV病毒引发的炎症细胞因子释放和炎症细胞浸润，也拟申请进行新型冠状病毒肺炎的治疗 【 21,22】 。值得关注的是，目前 COVID-19治疗中采用的治愈者血浆治疗制备中和抗体的方法，在SARS、H5N1与H1N1等流感治疗中广泛使用 【 23,24】 。研究报道，恢复期血浆治疗也可以减少血清中细胞因子反应，降低病死率 【 25】 。但同时，由中和抗体激发的免疫反应也有可能诱导 CRS的发生。此外，李兰娟院士主导的“人工肝”技术对于COVID-19引起的细胞因子风暴的治疗也已经显示出一定的疗效。 图 1. 健康对照组、 ICU 患者和非 ICU 患者血浆细胞因子和趋化因子水平。红色：血浆 IL-6 水平；蓝色：血浆 TNF- α水平。【 11 】 虽然不断深入的探究提供了更多的药物选择，但是针对 CRS发展的不同阶段以及出现的不同症状选择合适的药物仍存在问题，而且药物限制CRS发生发展的效果并不稳定。Russell等的研究表明， 在 COVID-19感染过程中，糖皮质激素的使用并不能缓解肺损伤进展 【 26】 。而且值得注意的是，许多参与 CRS过程的细胞因子也可能有助于病毒清除，Katze等的研究发现，IL-1受体缺失的小鼠在H5N1感染后预后更差，这说明IL-1受体通路参与急性炎症反应并发挥积极的防御作用 【 27】 。因此，如何平衡抗病毒与抑制 CRS症状的治疗仍需要有更详尽的研究去细节化临床用药。此外，结合Cao等对本次新型冠状病毒COVID-19感染患者的临床检测可知，TNF-α分泌在重症监护患者与非重症监护患者间水平差异显著，或可成为有效的抑制感染患者病情进展的靶点，英夫利昔单抗或者乌司他丁的使用有望缓解COVID-19引起的CRS症状 【 28,29】 （图 1） 。但是，既往在 H5N1病毒感染中有研究报道，TNF受体缺失的小鼠或者使用TNF抗体治疗的小鼠，相较于对照组并没有展现出生存优势 【 30】 。虽然不同病毒感染诱导的 CRS可能存在区别，但是这也提示我们 不同诱发因素导致的 CRS治疗手段可能存在差异，并且不同患者针对同一治疗也可能存在较大的个体异质性。因此，除却新型药物的筛选与研发外，如何寻找到有效的疗效预测因子、建立风险评估模型等，在临床用药指导中至关重要。 4.结语与展望 无论是 SARS、MERS还是这次的新型冠状肺炎COVID-19，CRS的出现都是导致患者死亡的重要原因，因此，对其病理生理学机制、临床标志物以及治疗方式的探究对降低感染者死亡率尤其重要。除此之外，值得注意的是病毒的清除依赖于宿主免疫系统及细胞因子调节，而该过程过度激活则会引发CRS，因此，如何平衡病毒感染中的生理性免疫反应与病理性CRS发生是治疗过程中亟待解决的问题。是否使用免疫激活药物，如何监测与评估免疫激活药物的疗效？CRS发生过程中如何使用免疫调节药物，如何平衡感染者的CRS症状与病毒负荷？ 免疫调节是否会影响病毒的抗原漂移与抗原转变等，这些不仅是当下面对新型冠状病毒肺炎 COVID-19需要解决的问题，同时也是在多种可引发CRS的治疗中需要考虑的问题，未来仍需通过临床样本的密切跟踪与检测，结合更深入的基础实验探究来认识与治疗CRS，以提高患者的生存获益。 参考文献 1.Shimabukuro-Vornhagen, A., et al., Cytokine release syndrome.J Immunother Cancer, 2018. 6(1): p. 56. 2.Chousterman, B.G., F.K. 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