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狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应：系统综述（续3）
yanjx45 2020-5-14 11:37
狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应：系统综述 （续 3 ） The Cellular Immune Response to Rabies Vaccination:A Systematic Review 　　 （ 6 ）讨论 编译者说明： 狂犬病疫苗是继天花疫苗之后人类发明的第二种疫苗，也是人类发明的最成功的疫苗之一，在人和动物中的保护效率可达 100% ， 对人类控制狂犬病起着决定性的作用。 目前对狂犬病疫苗接种后的体液免疫研究较多，评价狂犬病疫苗的免疫效果的主要指标是体液免疫－－抗狂犬病毒中和抗体的效价。 迄今为止，在 中和抗体浓度 达到或高于 0.5 IU/ml 的个体中，从未 报 告 过 狂犬病病例。健康个体在完成了 WHO 推荐的免疫接种程序后， 抗体滴度 高于这个最低值的实际上达到了 100 ％。 发病前 检测到足够高的抗体，就可肯定不会再发病。 而目前对狂犬病毒疫苗接种后的细胞免疫研究还较少，相关资料相当欠缺。 荷兰莱顿大学医学中心 的 Lisanne A. Overduin 　博士等于去年 9 月在《 疫苗（ Vaccines ） 》杂志上发表了一篇综述论文： The Cellular Immune Response to Rabies Vaccination:A Systematic Review （狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应：系统综述）。作者通过广泛的文献检索，共考察了 1,360 项相关研究，最终选定了 20 篇密切相关的研究论文，根据其内容撰写了这篇综述论文，较全面介绍了目前在狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应这个研究领域已取得的进展和存在的问题。 本文系编译该综述的部分内容，将分 6 节刊出，相应的标题分别是：（ 1 ）摘要和前言，（ 2 ） B 细胞反应，（ 3 ） T 细胞反应，（ 4 ）肌肉和皮内疫苗接种，（ 5 ）免疫功能低下人群的 T 细胞免疫反应，（ 6 ）讨论。 （ 6 ）讨论 本研究综述了人狂犬病疫苗的 T 细胞 和 B 细胞 初级和次级反应的组成和动力学。在过去的 36 年里，狂犬病疫苗的 细胞 反应还没有得到 充分 的研究。 然而 ， 除了众所周知的血清学参数之外，证据确实指 明 B细胞和T细胞免疫在狂犬病疫苗接种反应中 起着 重要作用 。 狂犬病 疫苗 对 几乎所有 的 人 来说都是 新抗原，这为在受控的 环境 中探讨 不同条件下对疫苗接种的初 级 和二次细胞免疫反应的动力学 提供 了可能。 对 狂犬病疫苗的主要反应是由 CD4 + T细胞介导的。 CD4 + 　 T细胞亚群是对狂犬病进行充分免疫反应的基本细胞群， 这从 该亚群中大量细胞对抗原刺激 所作出 的反应 可以看出 。这种淋巴细胞增殖反应 从疫苗接种后第 3天起就 可以检测到。与狂犬病疫苗抗原孵育后， 在第 8天报告了增殖淋巴细胞反应(主要是CD4 + T细胞)的峰值。 B 淋巴细胞亚群在不同时间点出现高峰。 浆 细胞在初次接种后第 10 天达到高峰，在第 7 天至第 14 天出现检测窗口。记忆 B 细胞 在第 10 天到至少第 28 天可以被检测到。这些峰值出现在 T 细胞 响应 的 峰值之后，这是 B 细胞反应依赖于 T 细胞反 应 的逻辑结果 。 当将 B细胞动力学与抗体反应动力学进行比较时，在初次接种后的第10天观察到浆细胞峰值，但是抗体滴度的增加通常发生在 较晚的时候 。这表明 B细胞数量确实是一个不同的参数， 它 可能与血清学结果 有 关，但不 能被 替代。 在 加强接种时， NK 细胞是第一批可以被检测到的细胞。 NK 细胞负责抗原特异性 T细胞产生的 IL -2刺激后早期 IFN -γ的产生，在加强接种后12小时可检测到。 而且 ， 在加强接种后 12小时内，它们作为主要 穿孔素 （ perforin ）的 生产者在早期细胞毒性反应中发挥作用。 CD8 + 细胞似乎在狂犬病疫苗的细胞免疫反应中没有发挥主要作用，因为它们的相对数量甚至在接种疫苗后 也 趋于减少。 然而，它们 的作用 是 在再次 接种后 的 “ 后 期 ”( 在 12小 以后 ) 产生 穿孔素细胞毒性。 在 再次 接种后第 7 天，所有被研究的个体对一种或多种狂犬病疫苗抗原均表现出阳性增殖反应。这表明， 在加强接种时 抗原特异性 T 细胞 可以产生足够的反应 。关于 B 细胞 反应，研究表明，在加强接种后，浆 细胞 和记忆 B 细胞 反应的幅度和速度都很大。此外， IgG 和 IgA B 细胞 在加强接种后检测到的数量远远高于初级疫苗接种后检测到的数量。这 确实 表明 加强接种可以增强 B 细胞 的免疫反应 。细胞因子的反应似乎随着狂犬病抗原的增加而增加。 高 IL - 4 和 IFN-γ 水平与 RVNA 的高 浓度显著相关 。 抗狂犬病抗体的存在 同样 也增强了 T 细胞 的反应。然而，另一项研究表明，低淋巴细胞增殖指数和高 RVNA 滴度之间没有显著的相关性。因此，关于这个主题的资料仍然没有定论。 我们系统地回顾了大量关于细胞对狂犬病疫苗的反应的文献。我们使用了多个文献数据库，并进行了详尽的文献搜索，以确保不会忽略任何相关的文章。定性 整合 的结果提供了 B 和 T 细胞 免疫反应动力学的概况。 然而，有几个 局限性 需要讨论。首先， 选 取的研究相对来说 主要都来自较老的出版物，都 使用 了 不 太 先进的免疫学检测 技术， 这限制了将研究结果 转换 成更详细的 对 狂犬病疫苗免疫学的理解。其次，所 选 取的研究具有高度异质性，使用不同的疫苗 接种 方案、 接种 途径、免疫测定 方法 和 实验 终点，使得比较研究 结果 极为困难。第三，大多数研究 涉及 的研究人群 数量很少 。这阻碍了发现细胞反应和抗体水平之间的相关性。在解释这些单一的、小规模的研究时，人们应该谨慎。最后，我们使用了相当广泛的结果来衡量细胞免疫反应，这可能会使我们的综述产生偏差，导致 许多 文章被错误地排除在外。 　　 我们 曾 试图 尽量避免这些局限性 ， 由 两个评审员 独立 审查所有文献搜索 的结果 。 结论是 ，可以确定 狂犬病 特异性 T 细胞 和 B 细胞 免疫应答的一般模式，但 这些 研究之间缺乏同质性 因而 阻碍了荟萃分析。无论如何，这篇综述表明 ， 细胞参数可以被评估得足够详细来区分个体，而且它们确实在个体之间存在差异。从 B 细胞 和 T 细胞 的角度来看，血清学应答者似乎是一个高度异质性的群体。个体往往对不同的抗原有不同的反应，有不同的 细胞 增殖和细胞因子的产生。我们描述的研究中使用的动力学参数为 在今后 进一步 的 研究中 合理确定 时间点和 对 结果 的量度 提供了理论基础 。 此外，所述的狂犬病特异性动力学为更合理的、基于证据的疫苗接种方案提供了依据。结果显示， 记忆 B 细胞 只有在第 10 天以后才能被检测到 。因此，在免疫接种计划的第 3 天或第 7 天再次接种对记忆反应和长期 持续 保护的贡献可能没有预期的那么大，而在 实施新的免疫接种方案时，另一个时间点 ( 例如第 10 天 ) 可能是更合理的选择 。 虽然 T 细胞 针对 狂犬疫苗 接种产生 的增殖反应已经有了相对较 多 的描述，但 对 B 细胞的反应仍然可以 借助于 新技术 而作出 更详细 的 描述。更多的细胞参数可以用来评估免疫原性和预测疫苗的 ( 长期 ) 保护。未来的研究将着眼于 NK 细胞、 B 细胞、 T 细胞和抗体动力学在特定条件下的 初 级和 次 级反应之间的相互关系。如果未来的研究能够将长期 ( 血清学 的 ) 免疫与细胞和体液参数联系起来，这将为狂犬病免疫学和普通疫苗学领域提供个 性化的 预测模型。就目前而言，这个领域还有很多 矿藏 等着我们去发掘 。 参考文献： Overduin, L.A.; van Dongen, J.J.; Visser, L.G. The Cellular Immune Response to Rabies Vaccination: A Systematic Review. Vaccines 2019 , 7 （ 3） , 110. 　 https://doi.org/10.3390/vaccines7030110 https://www.mdpi.com/2076-393X/7/3/110/htm 相关博文： 狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应：系统综述 　 2020-05-08 狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应：系统综述（续 1） 　 2020-05-12 　　 狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应：系统综述（续 2） 2020-05-13
个人分类: 狂犬病防治|4372 次阅读|0 个评论
狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应：系统综述（续2）
yanjx45 2020-5-13 07:51
狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应：系统综述 （续 2 ） The Cellular Immune Response to Rabies Vaccination: A Systematic Review （ 4 ） 肌肉和皮内疫苗接种 （ 5 ）免疫功能低下人群的 T 细胞免疫反应 编译者说明： 狂犬病疫苗是继天花疫苗之后人类发明的第二种疫苗，也是人类发明的最成功的疫苗之一，在人和动物中的保护效率可达 100% ， 对人类控制狂犬病起着决定性的作用。 目前对狂犬病疫苗接种后的体液免疫研究较多，评价狂犬病疫苗的免疫效果的主要指标是体液免疫－－抗狂犬病毒中和抗体的效价。 迄今为止，在 中和抗体浓度 达到或高于 0.5 IU/ml 的个体中，从未 报 告 过 狂犬病病例。健康个体在完成了 WHO 推荐的免疫接种程序后， 抗体滴度 高于这个最低值的实际上达到了 100 ％。 发病前 检测到足够高的抗体，就可肯定不会再发病。 而目前对狂犬病毒疫苗接种后的细胞免疫研究还较少，相关资料相当欠缺。 荷兰莱顿大学医学中心 的 Lisanne A. Overduin 　博士等于去年 9 月在《 疫苗（ Vaccines ） 》杂志上发表了一篇综述论文： The Cellular Immune Response to Rabies Vaccination: A Systematic Review （狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应：系统综述）。作者通过广泛的文献检索，共考察了 1,360 项相关研究，最终选定了 20 篇密切相关的研究论文，根据其内容撰写了这篇综述论文，较全面介绍了目前在狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应这个研究领域已取得的进展和存在的问题。 本文系编译该综述的部分内容，将分 6 节刊出，相应的标题分别是：（ 1 ）摘要和前言，（ 2 ） B 细胞反应，（ 3 ） T 细胞反应，（ 4 ）肌肉和皮内疫苗接种，（ 5 ）免疫功能低下人群的 T 细胞免疫反应，（ 6 ）讨论。 （ 4 ）肌肉和皮内疫苗接种 在本综述中使用的 20 项研究中， 4 项研究使用 皮内 (ID) 接种途径作为干预措施，而有 8 项研究使用 肌肉内 (IM) 途径。一项研究仅使用来自未接种疫苗的志愿者的 外周血单核细胞 （ PBMC} 进行体外刺激，没有采用疫苗接种的干预措施。在另 8 项研究中，给药途径未被报道或未知。只有一项研究同时使用了 IM 和 ID 进行疫苗接种，这使得在单个研究项目内的比较成为可能。这项研究显示 , 暴露后疫苗接种程序的最后 1 针接种后第 7 天， 1 型 IFN - γ和 2 型 IL-4 细胞因子反应在肌肉内和皮内两种接种途径之间比较没有区别。在这项研究中 , 狂犬病毒中和抗体（ RVNA ） 的高效价与高水平的 IFN- γ和 IL -4 相关。 （ 5 ）免疫功能低下人群的细胞免疫反应 有四项研究观察了免疫功能低下人群的细胞免疫反应，其中两项研究将这些结果与健康志愿者进行了比较。在 先天性免疫缺陷 (CID) 病人中， 2/5(40%) 的病人淋巴细胞增殖反应良好，而在首次接种疫苗四周后，健康志愿者的淋巴细胞增殖反应为 100% 。在 22/27 人免疫缺陷病毒 1 (HIV1) 感染病人中， CD4 + 细胞计数在接种疫苗后 365 天内一直是增加的，这也可能是由于狂犬病疫苗之外的其他原因，如同时增加抗逆转录病毒治疗的使用和依从性。 CD4 + 细胞计数与血清转化状态无关。 在 青少年特发性关节炎 (JIA) 和 多发性硬化 症 (MS) 病人 中，在 自体干细胞移植 (ASCT) 之前接种狂犬病疫苗的 病人 ，在 ASCT 后 6 个月再次接种疫苗后，淋巴细胞增殖指数无明显变化。在移植前和第一次疫苗接种后， 2/ 5 JIA 病人和 3 / 7 MS 病人有增殖反应 。移植后， 1/5 JIA 病人 和 1/9 MS 病人 出现增殖反应。由于 ASCT 被认为是免疫记忆的清除，移植后的反应可归 类 为 初级 反应。 老年人一般被认为是免疫功能低下的群体。在一项由 Gomez 等进行的研究中 , 未接种疫苗 者的 PBMC 在体外 用狂犬病疫苗抗原刺激 ， IL-2 和 IFN- γ 浓度 用 酶联免疫斑点 （ ELISpot ） 试验测定。结果表明，产生的IL- 2 浓度呈抗原剂量依赖性，在老年人中升高到与年轻人相似的水平。 用 低剂量 人二倍体细胞疫苗 (HDCV ) 狂犬病 抗原进行为期 4 天的 孵育 后 , 老年 人 的 PBMC 显示IFN -γ 生产高于年轻 人对照组。 然而 ,老年人的 这种IFN -γ 的生产曲线会 到达一个 平台 , 而年 轻 志愿者 的 PBMC 在整个 7 天的孵育期或在用更高抗原剂量剌激后 还能 继续 增加IFN -γ 的产量 。 参考文献： Overduin, L.A.; van Dongen, J.J.; Visser, L.G. The Cellular Immune Response to Rabies Vaccination: A Systematic Review. Vaccines 2019 , 7 （ 3） , 110. 　 https://doi.org/10.3390/vaccines7030110 https://www.mdpi.com/2076-393X/7/3/110/htm 相关博文： 狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应：系统综述 　 2020-05-08 狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应：系统综述（续 1） 　 2020-05-12
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