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人抗新冠病毒抗体VH片段可兼用于预防和治疗: yanjx45 2020-10-2 15:18; 人抗新冠病毒抗体 V H （重链可变区）片段在动物中可兼用于预防和治疗（ Cell 杂志论文简介）抗体是由适应性免疫系统的 B细胞产生的大分子蛋白质。大多数人认为抗体只能作为一个整体发挥作用，但抗体的某些片段（ fragments ）单独使用也可以结合和中和抗原。完整的抗体分子是由两条重链（ heavy chains ）和两条轻链（ light chains ）组成的Ｙ形结构 ( 见上图左侧部分 )。Y 的茎（ stem ）被称为可结晶片段 ( Fc ， fragment crystallizable ) 部分，是由两个重链构成。 Y的两条臂被称为抗原结合片段 ( Fab ， fragment antigen-binding )部分，每个部分由一条重链和一条轻链组成。顾名思义，每个Fab片段的上半部分是抗体的抗原结合区，它是可变的，意思是不同 B细胞产生的抗体之间不同。每个 Fab片段的下半部分和整个 Fc区域是恒定的，这意味着它们在所有同型抗体中是相同的，但在不同型抗体中是不同的。例如，固定区域在所有 IgG抗体是相同的，但在IgG和IgA抗体之间是不同的。据著名专业杂志《 Cell 》最近发表的一篇论文（见参考文献），为获得同时适用于预防和治疗 SARS-CoV-2 （新冠病毒）感染的抗 SARS-CoV-2抗体，借助于噬茵体展示抗体库技术，筛选了 1000亿种不同的抗SARS-CoV-2抗体候选体，以了解其结合和/或中和SARS-CoV-2的能力。这最终导致了 ab8 的发现，这是一个由可变重链 ( V H ， variable heavy ) 区域组成的抗体片段，具有特别有效的 SARS-CoV-2结合特异性和中和活性。为了增加ab8的结合度(即其与抗原相互作用的稳定性)并延长其在人体内的寿命，作者将该片段融合到人类IgG1的Fc 片段， IgG1 是一种丰富而稳定的人类抗体。由此产生了以下称为 V H -Fc ab8 的分子 ( 见上图右侧部分 )。作者发现， V H -Fc ab8 可以结合不同构象的 SARS-CoV-2 刺突（ spike ）蛋白，包括当刺突蛋白已经结合到细胞表面时。 V H -Fc ab8 还可以结合和中和 6种不同的SARS-CoV-2分离物，这些分离物在受体结合区域有不同的氨基酸变化，这表明它具有广泛的交叉反应性。值得注意的是，它不会与人体细胞结合，这意味着它似乎不会干扰正常的细胞功能。下一步，作者评估了 V H -Fc ab8 预防小鼠感染 SARS-CoV-2的能力。如果在小鼠感染SARS-CoV-2之前给予 V H -Fc ab8 ，在所有测试剂量下都能抑制病毒复制，但只有在 36 mg/kg的最高剂量下才能中和病毒。尽管这些结果令人鼓舞，但通常很难解释在小鼠身上获得的数据在人类身上的临床相关性，因为小鼠不会出现在人类身上观察到的covid -19 （新冠肺炎）相关疾病的病理。仓鼠在肺部更能模仿人类 SARS-CoV-2感染，这表明它们可能是COVID-19 感染的一个有用的哺乳动物模型。当仓鼠在 SARS-CoV-2感染前一天前 (即预防性)或六个小时后(即治疗) 进行接种时，与未经处理的对照组相比， V H -Fc ab8显著降低仓鼠肺、鼻粘膜和唾液中传染性病毒的水平，这表明它可以用来预防和治疗 SARS-CoV-2感染。尽管与治疗相比，预防性接种 V H -Fc ab8 可使病毒水平下降得更多，但与未治疗的对照动物相比，治疗性接种仍可使被治疗动物的病毒载量显著下降，即使是仅接种非常低的剂量。 V H -Fc ab8 不仅减轻了仓鼠肺炎，减少了肺部的病毒载量，还减少了病毒在上呼吸道的释放，从而能有助于减少病毒的传播。研究人员还发现，当他们给仓鼠相同剂量的 V H -Fc ab8 或 IgG1 ab1 ，即该抗体的完整的全尺寸大分子，并在五天后检测血清中的浓度时， V H -Fc ab8 的水平明显高于全尺寸抗体。这表明 V H -Fc ab8 的系统分布比全尺寸抗体的寿命更长。尽管小动物模型可以为病毒感染的致病机制提供关键的洞见，但它们往往不能很好地预测人类疾病的结果。仓鼠实验中遵循的治疗时间 (即在感染后6小时给予 V H -Fc ab8 )也很难在人体中复制，因为治疗药物通常在症状出现后很长一段时间才给予。因此，很难确定在仓鼠中观察到的 V H -Fc ab8 在人体内的治疗效果是否相同。总的来讲，使用抗体片段而不是整个抗体有明显的优势。它们的小体积使它们能更有效地渗透到感染部位，更容易结合抗原，具有更强的特异性。更小的分子也更容易通过组织扩散，这意味着它们可以通过注射以外的途径进行接种，比如鼻腔吸入。此外，由于 V H -Fc ab8 的分子量仅为全尺寸完整抗体的一半左右，要获得相同的分子数量只需要更小的抗体重量，这意味着抗体片段疗法可以更容易批量生产。毫无疑问，我们急需一种有效的治疗药物来治疗 SARS-CoV-2感染。如果在这些动物实验中观察到的结果可以在人体中复制，那么 V H -Fc ab8 将是治疗和预防 SARS-CoV-2感染的一个有吸引力的选择。参考文献： Li et al., High Potency of a Bivalent Human V H Domain in SARS-CoV-2 Animal Models , Cell ， 183 ： 1 – 13, October 15, 2020 , https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.007 　; 个人分类: 生物制品|4435 次阅读|0 个评论

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