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热度 12 qpzeng 2014-3-2 10:05

昨天，我谈到口腔细菌、漱口水和高血压的问题，有位署名为 a3511260 的博友在文后留言，为大家提供了一条非常有价值的线索：一种口腔细菌被证明是诱发类风湿性关节炎的“祸根”！为了让大家了解这个最新进展，我将该留言黏贴如下：据新加坡《联合早报》25日报道，认真刷牙可保口腔健康，医学界也发现，刷牙刷得好，对心脏健康也有关联益处。最近美国一项研究又发现，认真刷牙可以帮助对抗关节炎。美国路易斯维尔大学研究人员在《科学公共图书馆病原卷》上介绍说，诱发牙周疾病的一种主要细菌“牙龈卟啉单胞菌”，会产生一种特定的酶。在这种酶的催化下，某些特定蛋白质的“残基”(蛋白质上的特定单元)会转变为瓜氨酸。这时机体就会把这样的蛋白质误认作“入侵者”，诱发免疫反应。对于风湿性关节炎患者来说，这种免疫反应就会带来慢性炎症，引起关节内的硬骨质及软骨损伤。研究人员说，关节炎患者如果口腔记忆体在上述病菌，就会连锁反应般加速关节炎的病程，加重病情。研究者因此认为，认真刷牙可以帮助对抗关节炎。我根据这条线索找到了它的原文，这是2013年9月12日发表于PLoS Pathogens上的一篇原创论文，为Open Access，点击以下论文题目即可打开阅读并下载全文： Porphyromonas gingivalis Facilitates the Development and Progression of Destructive Arthritis through Its Unique Bacterial Peptidylarginine Deiminase (PAD) 为便于介绍，下面分别列出该文的Abstract和Author Summary： Abstract Rheumatoid arthritis and periodontitis are two prevalent chronic inflammatory diseases in humans and are associated with each other both clinically and epidemiologically. Recent findings suggest a causative link between periodontal infection and rheumatoid arthritis via bacteria-dependent induction of a pathogenic autoimmune response to citrullinated epitopes. Here we showed that infection with viable periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis strain W83 exacerbated collagen-induced arthritis (CIA) in a mouse model, as manifested by earlier onset, accelerated progression and enhanced severity of the disease, including significantly increased bone and cartilage destruction. The ability of P. gingivalis to augment CIA was dependent on the expression of a unique P. gingivalis peptidylarginine deiminase (PPAD), which converts arginine residues in proteins to citrulline. Infection with wild type P. gingivalis was responsible for significantly increased levels of autoantibodies to collagen type II and citrullinated epitopes as a PPAD-null mutant did not elicit similar host response. High level of citrullinated proteins was also detected at the site of infection with wild-type P. gingivalis . Together, these results suggest bacterial PAD as the mechanistic link between P. gingivalis periodontal infection and rheumatoid arthritis. Author Summary Clinical and epidemiological data indicates that chronic periodontal disease (PD), one of the most prevalent infectious inflammatory disease of mankind, is linked to systemic inflammatory diseases such as cardiovascular diseases (CVD), rheumatoid arthritis (RA) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Nevertheless, the causative mechanisms of association between PD and chronic inflammatory diseases are very poorly understood. Recent findings suggest a causative link between periodontal infection and rheumatoid arthritis via bacteria-dependent induction of a pathogenic response to citrullinated epitopes. In present study we show that infection with viable periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis but not another oral bacterium ( Prevotella intermedia ), exacerbated CIA, as manifested by earlier onset, accelerated progression and enhanced severity of the disease, including significantly increased bone and cartilage destruction. The ability of P. gingivalis to augment CIA was dependent on the expression of a unique enzyme peptidylarginine deiminase, which converts arginine residues in proteins to citrulline. This knowledge may create new perspectives in the treatment and prevention of RA in susceptible individuals. 问题一：这项实验研究是否已经找到类风湿性关节炎的病因？它并没有找到该病的病因，只是发现一种特定的口腔细菌——牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）可以加重小鼠胶原诱导关节炎（CIA）的病情。问题二：这种口腔细菌为何能加重类风湿性关节炎的病情？牙龈卟啉单胞菌分泌肽酰精氨酸脱亚胺酶（PPAD），它能将蛋白质中精氨酸转变成瓜氨酸，而瓜氨酸不是人体中天然存在的氨基酸，故含有瓜氨酸的蛋白质会作为外来抗原诱发自身免疫反应。在本病的临床检验中，抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体是常用的类风湿性关节炎诊断指标。问题三：这个研究结果的意义何在？这说明口腔细菌不仅能导致牙周炎、牙龈炎，而且能导致全身性炎症，除了加重类风湿性关节炎的病情以外，可能还是心血管病甚至肿瘤发生的“催化剂”。因此，消灭口腔细菌、保持口腔卫生是确保身体健康的关键环节。【背景】说起类风湿性关节炎的症状，轻者疼痛难忍，出现关节变形，重者不能行走，只能卧病在床，但其病因一直不明，只知道与自身免疫有关，而且与肿瘤坏死因子-α（TNF- α ）关系最密切。因此，该病的治疗主要是抑制免疫活性，即抗炎。过去常用的是化学抗炎药物（如水杨酸、吲哚美辛、布洛芬等），后来多采用生物抗炎药物（如肾上腺皮质激素等），最近已开始使用抗 TNF- α单克隆抗体（单抗）。然而，过去所有的抗风湿疗法都只能控制病情，但不能消除病灶，更不能修复受损的关节和滑膜，其根本原因就是不知道它的病因。2010年Immunity上发表一篇论文称，肠道寄居的分节丝状菌（SFB）可以诱发自身免疫性疾病——强直性脊柱炎。2011年Nature Medicine又撰文对上述论文进行注解式说明，并画出一张说明细菌感染与脊柱炎发生机制的示意图： Commensal bacteria may have a role in producing inflammatory cytokines that can worsen autoimmune disease in the joints. Gut Gram positive bacteria, such as SFB, induce IL-1, IL-6 and IL-23 in the mucosa and also a TH17 response, increasing IL-17 and IL-22. The release of these cytokines may initiate IBD, but, when overproduced, they may spill into the systemic circulation. This may promote inflammatory diseases in distal sites, such as the joints, perhaps through action upon joint-resident lymphoid cell populations. Altered sensitivity to IL-23 may predispose people to develop rheumatic diseases, such as ankylosing spondylitis. 上图旨在说明，肠道中的革兰氏阳性细菌SFB可以诱导黏膜细胞分泌白细胞介素1、6和23，刺激TH17应答，由此提高白介素17和22的含量。这些细胞因子可先引起炎症性肠病（IBD），然后过量白介素经血液循环溢出，导致身体远端（如关节）出现炎症性疾病。在此思路引导下，我们发现饲喂大肠杆菌（非致病菌）居然也能引起小鼠关节滑膜炎，其症状与胶原诱导关节炎（CIA）十分相似。经分析，我们阐明了细菌感染、炎症诱导、一氧化氮激发、缺氧形成、血管新生、组织增殖、淋巴浸润等一系列病理过程。下面是2012年3月发表的该文摘要：最近，我们发现，炎症激发的一氧化氮含量与蛋白质硝基化程度呈正相关，也就是一氧化氮含量升高，3-硝基酪氨酸的含量水平也随之升高。有趣的是，随着3-硝基酪氨酸的增加，抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体却减少。目前我们还无法解释这个现象，希望与同行切磋交流。

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肥胖是一种病吗？

热度 7 qpzeng 2014-2-10 12:05

【新闻背景】世界卫生组织（ WHO ）仅仅把肥胖或超重认定为糖尿病、心血管病、癌症等慢性病的“高危因素”，从来没有把它定义成一种病。那么，肥胖和超重为何是许多疾病的高危因素呢？最近，《细胞——代谢》报道，肥胖通过单核细胞趋化蛋白 -1 （ MCP-1 ）等促炎症细胞因子诱导脂肪组织巨噬细胞（ ATMs ）原位增殖，可引发低级炎症并促进各种慢性病的发生。肥胖与炎症的因果关系已成定论，肥胖引发的炎症俨然成为现代人健康的最大威胁。然而，美国 20 岁以上的成年人中有 3590 万超重者和 1950 万肥胖者，他们中的许多人血液指标正常，既不表现胰岛素抗性，也没有血管硬化的早期征兆，为什么他们并未像预期的那样成为慢性炎症的受害者呢？【点评】对于超重与肥胖的判断通常以身体质量指数（BMI）为依据，体重（公斤）除以身高（米）的平方即为BMI。中国人的BMI正常值在18.5-23.9之间，超过24为超重，超过28为肥胖。白种人超过25为超重，超过30为肥胖。衡量肥胖的另一个标准是腰围，若男性腰围超过90厘米，女性腰围超过85厘米，即可认定为肥胖。皮下脂肪组织与内脏脂肪组织如今肥胖几乎成为疾病的同义词，人们往往谈“胖”色变，肥胖者也因此背上沉重的心理包袱。事实上，人体不能没有脂肪，因为它是体内最主要的能量贮存物质和热量供应者。当然，过多的脂肪囤积也许弊大于利，但还要看脂肪囤积在身体的哪些部位。脂肪通常在皮下脂肪组织（ SAT ）积累，属于“正位”贮存，但脂肪也可在内脏脂肪组织（ VAT ）积累，属于“异位”贮存。显然，前者把脂肪放置在“正确”位置，称得上是一种“健康”的肥胖，而后者把脂肪放置在“错误”位置，可以认为是一种“不健康”的肥胖。一般来说，中老年肥胖的危害比青少年肥胖更大，原因就在于前者的内脏脂肪比后者更多。褐色脂肪组织与白色脂肪组织为什么会得出“皮下脂肪有益，内脏脂肪有害”的结论呢？这是因为 SAT 由大量褐色脂肪组织（ BAT ）构成，其脂肪细胞含有丰富的线粒体和毛细血管，解偶联蛋白（ UCP ）高表达，可以分解脂肪散热； VAT 主要含有白色脂肪组织（ WAT ），其脂肪细胞因缺乏线粒体和毛细血管而呈黄白色，无法通过氧化作用分解脂肪。因此， BAT 的褐脂被称为“好”脂肪，而 WAT 的白脂被称为“坏”脂肪。判断人体脂肪好坏的简单方法是观察他（她）的腰围和颈周，“大肚腩”和“粗脖子”表明体内坏脂肪较多，好脂肪偏少。在冷适应过程中， BAT 的比例将增加， WAT 也能部分转化成 BAT 。肥胖者的“难言之隐” 肥胖有明显的遗传倾向，有人无论怎么吃也不肥，而有人吃得很少也会发胖。研究发现，在正常情况下，人饿了就会分泌“饥饿激素”—— Ghrelin ，饱了就会分泌“饱胀激素”或称“消瘦激素”—— Leptin 。可是，肥胖者体内这两种激素的分泌几乎保持不变，没有“高峰”与“低谷”的轮替。让他们饿了没有饥饿感，饱了也没有饱胀感，有时就难免狼吞虎咽吃下过多的食物。这些肥胖者之所以减肥困难，是因为他们无法控制自己的食量，而不是他们缺乏自制力和恒心。代谢消脂与免疫消脂 BAT 可以依赖线粒体氧化分解散热，而 WAT 只能由免疫系统实施“定点清除”。正如最新发现的那样，巨噬细胞能在 VAT 中不断增殖并引发炎症。同时，内脏脂肪的积累还能促进溶酶体再生，由此增强脂肪组织内的脂解作用。青少年肥胖较少引起全身炎症，而中老年人肥胖导致炎症的机会很高，也就更容易形成肥胖的后遗症。不难理解，代谢消脂，利大于弊，免疫（炎症）消脂，贻害无穷。身体锻炼消脂，按时就餐减肥既然线粒体是脂肪消解的关键，那么有何办法增加线粒体数量？答案是：身体锻炼。一方面运动可以增加血液中一氧化氮的含量，有助于线粒体的再生与更新。另一方面运动还能促进 γ -氨基异丁酸的合成，由此加速脂肪的“燃烧”。老年人适当补充精氨酸，可以促进一氧化氮的合成，或许能起到部分替代运动的作用与功能。有趣的是，给小鼠饲喂高脂饮食，只要控制饲喂的适当时机（如白天8小时内），小鼠也不会发胖，暗示每天按时就餐可以避免“发福”。 “减肥”的药物干预线粒体解偶联剂 2,4- 二硝基苯酚（ DNP ）可以降低 Ⅱ 型糖尿病大鼠模型的肝脏及肌肉蛋白激酶 C ε （ PKC ε ）活性，逆转高脂血症、脂肪肝和胰岛素抗性。白藜芦醇可以使饲喂高脂、高糖饮食的恒河猴体内的炎症水平大幅度下降，病因在于肥胖引发的炎症使 SIRT1 被胱天酶 -1 （ caspase-1 ）切割而不稳定或失活，而白藜芦醇是 SIRT1 的激活剂。尼克酰胺核苷作为尼克酰胺二核苷酸（ NAD ）的合成前体，可以促进脂肪的氧化分解，从而避免高脂导致的肥胖。不过，尽管上述药物都有潜在的减肥效果，但还没有作为减肥药上市销售。主要参考文献 1 Amano SU et al. (2014) Cell Metabolism 19: 162-171 2 Lee LD et al. (2014) Cell Metabolism 19: 96-108 3 Jimenez-Gomez Y et al. (2013) Cell Metabolism 18: 533-545 4 Perry RJ et al. (2013) Cell Metabolism 18: 740-748 5 Xu XY et al. (2013) Cell Metabolism 18: 816-830 6 Chalkiadaki A Guarente L. (2012) Cell Metabolism 16: 180-188

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炎症是把“双刃剑”——生命之盾还是病痛之源？

热度 13 qpzeng 2013-2-20 18:14

【新闻背景】年后出版的《科学》杂志开辟了一期“炎症”专刊，共发表一篇导论《炎症的阴和阳》和4篇相关的综述文章。随后，《科学—信号转导》又推出焦点专辑，包含“了解炎症机理”编辑部评述及“炎症”和“免疫学”专栏论文、综述和播客，作为《科学》专刊的补充。发炎与消炎是免疫系统特有的功能，代表着机体损伤及修复的自然过程。炎症有急性与慢性之分，由病原体感染或非感染因素引起，有些炎症是可控的，而有些炎症是不可控的。炎症的发生有利有弊，通常短期急性炎症对健康有好处，而长期慢性炎症对健康有坏处。那么，如何才能避免炎症从“生命之盾”变成“病痛之源”呢？【点评】恶性肿瘤、Ⅱ型糖尿病、心血管病、自身免疫病、神经退行性疾病等均为多发性和渐进性代谢疾病。这类疾病的“罪魁祸首”就是慢性炎症，已知1β-、16-、17-、23-白介素、α-肿瘤坏死因子等促炎症细胞因子正是慢性炎症的“肇事者”。由病原体感染而迁延不愈导致慢性炎症并致癌已经是“铁证如山”，如乙型及丙型肝炎病毒感染诱发肝癌、血吸虫感染诱发膀胱癌、幽门螺杆菌感染诱发胃癌、毒性大肠杆菌感染诱发结直肠癌等。除病原体感染外，能引起慢性炎症的还有吸烟、污染、辐射等“外因”以及饱和脂肪酸、含脱脂蛋白B的脂蛋白、蛋白质聚合体等“内因”。致癌细菌的“新定义” 细菌感染引起的慢性炎症已成为致癌的最大嫌疑，但并非所有细菌都能致癌。以大肠杆菌为例，只有含“基因毒性岛”的大肠杆菌才能诱发结直肠癌。基因毒性岛是指大肠杆菌基因组中的聚酮合酶基因，带有该基因的NC101菌株被称为“毒性”大肠杆菌。若把该毒性基因删除，尽管肠炎依旧，但其致癌性及侵润性皆减弱。现在知道，结直肠癌归根结底还是由肠道细菌产生的聚酮类化合物诱发的。不过，聚酮合酶及聚酮类化合物究竟如何参与炎症向癌症的转化过程，目前还不清楚。毒性大肠杆菌为肠黏膜结合细菌，在正常人肠道内仅有20%，而在炎症性肠病及肠炎相关性结直肠癌患者的肠道中所占比例极高，分别达到40%和66.7%。在毒性大肠杆菌占优势的肠道中，非毒性菌群（如粪肠球菌）的比例相应降低。 “杀敌三千，自损一百” 免疫细胞不仅要消灭“外敌”——病原体，而且还要清除“内鬼”——癌细胞。不同于抗体，细胞因子并非“短兵相接”，而是“借刀杀人”。被抗原激活的T细胞可释放促炎症细胞因子，刺激巨噬细胞等释放一氧化氮及活性氧，从而有效杀灭入侵的病原体。尽管低浓度一氧化氮对身体有益，但高浓度一氧化氮在杀菌的同时也会伤害身体细胞。例如，一氧化氮的瞬时性爆发，会造成关节滑膜细胞损伤。若慢性炎症持续，不仅会诱发滑膜炎，而且可能发展成关节炎。滑膜炎发生的真正“元凶”是细菌或其他病原体的慢性感染，其中一氧化氮只是充当了发病的媒介。用抗生素抗感染、雷帕霉素抑制免疫激活、青蒿素抑制一氧化氮合成等方法，均能阻断滑膜炎的发生及恶化。一氧化氮还能与超氧阴离子结合形成过氧化亚硝酸盐，它不仅是一种极强的DNA诱变剂，而且能促进酪氨酸硝基化，可分别从基因和蛋白质水平上造成细胞的多种功能障碍。高脂和炎症才是脂肪肝的诱因过去曾认为，脂肪肝是因为长期酗酒而引起的肝细胞酒精中毒（酒精性脂肪肝），但后来发现，肥胖与脂肪肝的关系比饮酒更密切（非酒精性脂肪肝）。至于肥胖如何导致脂肪肝的原因并不十分清楚。在正常肝枯否细胞表面通常没有CD14表面受体的表达，即使细菌感染释放出脂多糖，也不会刺激肝枯否细胞。反之，若摄入高脂饮食，并伴有细菌脂多糖，CD14便会受到诱导，导致肝枯否细胞对脂多糖应答增强，并分泌促炎症细胞因子而引起非病毒性肝炎。肥胖者的脂肪细胞可分泌瘦素，它与肥胖蛋白受体结合后经STAT3转录因子也能激活CD14表达，同样能提高枯否细胞对脂多糖的应答而引起肝炎。髓样细胞中JNK1和JNK2激酶是肥胖诱导免疫细胞募集、脂肪组织发炎、胰岛素抗性及葡萄糖失衡所必需的蛋白激酶。自噬充当细胞的“清道夫” 动脉粥样硬化是多种心血管病的成因，其起始步骤是低密度脂蛋白被活性氧自由基氧化。氧化型低密度脂蛋白接触动脉血管壁造成的损伤，可启动一系列细胞修复反应，包括单核细胞招募、巨噬细胞克隆刺激因子分泌、单核细胞分化为巨噬细胞、巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白、胆固醇以脂滴形式堆积形成泡沫细胞等。若巨噬细胞不能加工氧化低密度脂蛋白，它们就不断膨胀并破裂，把更多的氧化胆固醇留在动脉壁上，激发更强烈的免疫反应，导致动脉炎症和噬斑形成，使平滑肌细胞增大和加厚，血管变窄且血流减慢，最终发展成中风和心肌梗死。肥胖和动脉粥样硬化受细胞自噬活性调节。自噬活性高，脂滴分解为游离胆固醇并外排；自噬活性低，脂滴无法与溶酶体形成自噬小体，胆固醇继续堆积无法外排。在此过程中，Wip1磷酸酶通过mTOR途径抑制细胞自噬，控制脂肪堆积和动脉粥样硬化形成。在饲喂高脂饮食的小鼠中，将Wip1基因敲除后，不仅能抑制巨噬细胞转变成泡沫细胞，也能阻止动脉粥样硬化形成噬斑。不过，Wip1位于mTOR上游，只要能抑制mTOR（如雷帕霉素），也能促进自噬活化。硝基化：自噬的“克星” 一氧化氮通过对蛋白激酶中半胱氨酸的S-硝基化可阻断细胞自噬活性。以mTOR信号通路为例，上游IKKβ激酶的S-硝基化，可减少磷酸化IKKβ激酶数量及下游激酶的磷酸化，导致mTOR激活，自噬功能受阻。 S-硝基化修饰是一种可逆反应，当巯基化合物或抗氧化剂存在时会从蛋白质上脱落。蛋白质中酪氨酸则能发生不可逆硝化反应，其诱因是一氧化氮与超氧阴离子反应生成的过氧化亚硝酸阴离子。在老龄动物中，内皮型一氧化氮合酶仍然正常表达，但一氧化氮却明显不足，原因在于一氧化氮结合超氧阴离子而被消耗。同时，当活性氧过量时，一氧化氮合酶可发生“解偶联”，不再合成一氧化氮，而是产生超氧阴离子。老年健康的“杀手锏” 小鼠衰老树突状细胞中充满氧化修饰蛋白质，这些蛋白质都聚集在溶酶体形成的内酶体中。蛋白质氧化损伤使树突状细胞抗原加工与呈递能力减弱，用抗氧化剂处理可恢复其免疫应答功能。因此，老年人应注意补充抗氧化剂，多吃新鲜蔬菜和水果。缺锌随年龄增长而加剧，造成免疫功能下降和炎症相关疾病滋生。缺锌是老龄动物锌转运蛋白功能失调所致，即使提供正常剂量的锌，细胞也无法足量吸收。只有把膳食中锌的剂量提高到正常剂量的10倍时，老龄动物的炎症指标才能接近幼龄动物的水平。美国农业部建议老年人每天补锌11毫克（男）或8毫克（女）。食用海鲜和肉类也能适量补锌，但只吃谷物和蔬菜则不够。补锌切勿过量，每天超过40毫克，会干扰其他微量元素吸收。原载《中国科学报》2013年2月20日5版注：《科学》炎症专辑可从链接下载： http://bbs.sciencenet.cn/thread-1133872-1-6.html （全文）《科学—信号转导》的炎症内容见： http://stke.sciencemag.org/content/vol6/issue258/ （仅有摘要）

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癌症与炎症研究文献中基因与分子序列知识发现

xupeiyang 2013-1-24 11:16

cancer and Inflammation Important words文献中的重要词汇文献量Frq 1 inflammation 15569 2 inflammatory 8962 3 cancer 12609 4 kappab 1489 5 microrna 177 6 cytokine 3562 7 cox-2 859 8 treg 126 9 foxp3 118 10 nf 1475 11 proinflammatory 1193 12 tumor 8329 13 angiogenesis 1357 14 innate 938 15 mirna 120 16 signaling 2605 17 il-17 145 18 carcinogenesis 1571 19 cell 12682 20 cyclooxygenase-2 551 Filtered Important words 基因与分子序列文献量Frq 1 microrna 177 2 cytokine 3562 3 cox-2 859 4 foxp3 118 5 nf 1475 6 il-17 145 7 cell 12682 8 cyclooxygenase-2 551 9 mdsc 73 10 chemokine 908 11 tlr 228 12 il-23 67 13 mass 1292 14 il-6 1144 15 toll 438 16 pro 1410 17 hmgb1 71 18 stat3 290 19 cxcl1 51 20 ccl2 104 http://arrowsmith.psych.uic.edu/cgi-bin/arrowsmith_uic/AnneOTate_summarize.cgi 癌症与炎症研究进展与信息分析报告 1912-2013年 http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=280034do=blogid=656031

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癌症与炎症研究进展与信息分析报告 1912-2013年

xupeiyang 2013-1-24 10:31

cancer and Inflammation 1 2 3 4 Top Years Publications ‍ 2012 3,493 ‍ 2011 3,304 ‍ 2010 2,932 ‍ 2009 2,516 ‍ 2008 2,394 ‍ 2007 2,115 ‍ 2006 1,959 ‍ 2005 1,714 ‍ 2004 1,580 ‍ 2003 1,369 ‍ 2002 1,172 ‍ 2001 1,124 ‍ 2000 1,006 ‍ 1999 890 ‍ 1998 831 ‍ 1997 804 ‍ 1996 785 ‍ 1995 748 ‍ 1994 656 ‍ 1993 622 1 2 3 4 1 2 3 ... 8 Top Countries Publications ‍ United States 11,719 ‍ Japan 2,819 ‍ Germany 2,171 ‍ United Kingdom 1,984 ‍ Italy 1,583 ‍ France 1,204 ‍ China 1,011 ‍ Canada 745 ‍ South Korea 741 ‍ Spain 697 ‍ Australia 649 ‍ Netherlands 634 ‍ Taiwan 540 ‍ India 496 ‍ Sweden 462 ‍ Switzerland 411 ‍ Belgium 376 ‍ Brazil 360 ‍ Israel 357 ‍ Turkey 320 1 2 3 ... 8 1 2 3 ... 94 Top Cities Publications ‍ Houston 842 ‍ Bethesda 686 ‍ New York City 677 ‍ Boston 630 ‍ London 604 ‍ Tokyo 508 ‍ Philadelphia 399 ‍ Seoul 379 ‍ Los Angeles 341 ‍ Baltimore 329 ‍ Paris 312 ‍ Roma 276 ‍ Taipei 276 ‍ Frederick 275 ‍ Chicago 262 ‍ Seattle 253 ‍ Heidelberg 226 ‍ Milano 224 ‍ Ann Arbor 212 ‍ San Francisco 199 1 2 3 ... 94 1 2 3 ... 231 Top Journals Publications ‍ J Immunol 477 ‍ Cancer Res 473 ‍ J Biol Chem 352 ‍ Cancer 336 ‍ Blood 271 ‍ Plos One 266 ‍ Int J Cancer 244 ‍ Carcinogenesis 237 ‍ Clin Infect Dis 190 ‍ Gastroenterology 179 ‍ Am J Pathol 169 ‍ Radiology 154 ‍ World J Gastroentero 150 ‍ J Clin Invest 150 ‍ Clin Cancer Res 148 ‍ J Clin Microbiol 143 ‍ Am J Surg Pathol 139 ‍ Oncogene 136 ‍ J Urology 133 ‍ Anticancer Res 132 1 2 3 ... 231 1 2 3 ... 1592 Top Terms Publications ‍ Humans 33,882 ‍ Inflammation 29,101 ‍ Patients 16,204 ‍ Neoplasms 15,301 ‍ Animals 12,127 ‍ Middle Aged 11,116 ‍ Adult 10,554 ‍ Aged 8,409 ‍ Tissues 7,330 ‍ Proteins 7,228 ‍ Mice 6,441 ‍ Diagnosis 6,435 ‍ Evaluation Studies as Topic 5,587 ‍ Carcinoma 5,452 ‍ Genes 5,010 ‍ Cytokines 5,000 ‍ Immunity 4,992 ‍ Immunization 4,976 ‍ Therapeutics 3,843 ‍ Diagnosis, Differential 3,744 1 2 3 ... 1592 publications over time world map http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB01si5r7100y8k9IqI1I00h001000j1002002011000rl Science详解癌症与炎症：让子弹飞关于炎症与癌症之间的痴缠纠结早已不是什么新闻了，但是这两者之间到底存在着什么样的关联呢。可以说炎症是癌症的标志，其中不同的免疫细胞表现出促进肿瘤，或者抑制肿瘤的特征，并且影响治疗抗药性。 http://www.ebiotrade.com/newsf/2013-1/2013123100221313.htm

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癌症之谜，一朝破解？

热度 17 qpzeng 2012-12-11 05:04

【新闻背景】白血病是血液、骨髓和淋巴系统非实体瘤类型的癌症，又称“血癌”，分为急性白血病与慢性白血病两大类型，病因不明。 2000年，全球共有25万个成人和儿童患病，其中21万人因病死亡。世界著名科学家居里夫人就是因患白血病辞世。美国俄亥俄州立大学的研究人员在最新一期《细胞》子刊《癌细胞》（2012年22卷5期645-655页）上发表论文，首次揭示了白介素-15如何诱发大颗粒淋巴细胞白血病。以《白介素-15异常过表达通过染色体不稳定性和DNA超甲基化诱发大颗粒淋巴细胞白血病》为题的论文在正式出版前一天被《每日科学》提前披露：“慢性炎症如何引发癌症？” 由于白介素-15是免疫激活中释放的众多促炎症细胞因子之一，因此其与癌症相关联的发现预示着炎症致癌假说首次在白血病中获得证实。这是否意味着癌症起源之谜已经被破解？只要一种促炎症细胞因子就能引起癌症？炎症诱发的肿瘤细胞是肿瘤干细胞吗？人类从此以后是否彻底征服癌症了呢？点评：癌症的起源一直是个谜。有人说癌症起因于慢性炎症，也有人提出癌干细胞假说，更有人推论癌症是一种返祖现象。孰是孰非，迷雾重重。早在19世纪，德国医生鲁道夫·菲尔绍就观察到肿瘤中存在白细胞的现象，暗示炎症与癌症之间可能存在某种联系。可是，直到10年前仍未获得炎症致癌的明确证据。如今，炎症致癌几成定论，但炎症究竟如何致癌依然是难解的谜题，那些宣称揭秘炎症致癌机理的人，因无法提供炎症诱发基因突变和染色体畸变的“铁证”而不能让人信服。炎症是因癌症是果以下几组数字与癌症的起源有关：癌症病例中仅有10%属于先天性遗传病，其突变基因源自父母，不受后天环境影响，称为“种系（生殖细胞）突变”；多达90%的癌症为“体细胞突变”所致，受致癌性环境因素的诱导，不能遗传给后代，也不会传染给他人；在各种类型的癌症中，20%与长期感染形成的慢性炎症有关，还有30%由吸烟和污染（如吸入硅石或石棉粉尘）引起，另有35%来自日常生活因素，而其中20%源于肥胖。病毒致癌证据可谓确凿。人嗜T淋巴细胞病毒可导致成人T细胞白血病；乙型肝炎病毒感染可发展为肝细胞性肝癌；人乳头瘤病毒能引起子宫颈癌、皮肤癌、肝门癌和阴茎癌；艾伯斯坦-巴尔病毒是伯奇氏淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌的成因。其他病原体感染所致慢性炎症引起癌症的病例在临床上也屡见不鲜。例如，幽门螺杆菌感染与胃癌及黏膜性淋巴组织淋巴瘤有关；血吸虫科寄生虫感染能引起膀胱癌；肠杆菌科细菌感染能诱发结肠癌。有趣的是，吸烟也可激发蛋白激酶（IKKb和JNK1）依赖的炎症反应导致肺癌；硅石或石棉则通过激活白介素-1β等促炎症细胞因子引起肺癌；肥胖可活化白介素-6和肿瘤坏死因子α诱发慢性炎症促进肝癌发生。炎症致癌没那么简单 “踏破铁鞋无觅处，得来全不费工夫”，这句话用来形容此次白血病病因的发现非常贴切，因为困扰人类多年，堪称“千古之谜”的极其复杂的癌症病因，竟然被一个并不复杂的小实验所破解，而启发其研究思路的线索仅仅是发现白介素-15在白血病患者中高表达。让我们看看这个简单实验是如何进行的。从普通小鼠体内分离出大颗粒淋巴细胞，将这些淋巴细胞暴露在白介素-15中进行离体培养，收集含有白介素-15诱生的非整倍染色体的培养细胞，并将其移植给天生免疫缺陷的裸鼠，经过6个月后裸鼠因患白血病死亡。分析显示，白介素-15通过激活癌基因上调极光激酶表达，从而引发遗传不稳定性，导致染色体中心粒异常及非整倍体化。同时，白介素-15还通过信号转导途径阻遏小RNA功能，促进DNA甲基转移酶过表达，使抑癌基因启动子发生甲基化失活。白介素-15的神奇之处在于它可以“身兼数职”，既能单独诱导染色体畸变，又能同时激活癌基因和灭活抑癌基因，而这些变化无一不是癌症的直接诱因。 “一因多效”或“多因一效” 促炎症细胞因子如此之多，为何白血病的发作只伴随一个IL-15的显著升高？这种单因子炎症介质是否足以诱发白血病？从这篇论文所报道的结果来看，答案似乎是肯定的。不过，作者并没有找到白介素-15升高的原因，它可能与感染导致的炎症有关系吗？假如有关，那就不仅是白介素-15升高了，而是全身免疫激活。再进一步讲，辐射或诱变剂是否也会通过诱发炎症引起白介素-15的异常升高？这项研究并未涉及此问题，尚待进一步厘清。在分离大颗粒淋巴细胞时，作者既未区分分化体细胞与未分化干细胞，也未对干细胞进行生物标记鉴定，不能完全排除混入造血干细胞的可能，否则将颠覆“干细胞转化致癌”成见。白介素-15是否也能诱发其他癌症（如实体瘤）？对此，目前还没有答案。不过，实体瘤与白血病的最大区别在于瘤体的生长涉及血管新生和组织增生。炎症诱发缺氧致瘤假说认为，促炎症细胞因子诱导一氧化氮暴发，而过量一氧化氮除诱发基因突变外，还与氧竞争结合血红蛋白及细胞色素c氧化酶导致代谢性缺氧，促进线粒体再生、新血管形成和组织细胞增殖，最终陷入无限制性生长的恶性循环。支持这一假说的实验证据有：一氧化氮与活性氧反应产生的过氧化亚硝酸盐被证明是一种内源基因诱变剂；异常增生组织内血液含氧量低，促炎症细胞浸润严重；血管内皮生长因子抗体使血管新生受阻及缺氧应激加剧，不仅不能抗肿瘤，反而促进肿瘤转移。免除放化疗不再是梦今后治疗白血病，除放化疗和骨髓移植外，还有其他治疗方法可供选择吗？这篇论文至少在动物模型上展示了这种可能性：新疗法可确保药物处理组在130天内全部存活，而对照组在60~80天内已全部死亡。该疗法利用蛋白酶体抑制剂硼替佐米解除癌基因活化导致的小RNA阻遏作用，由此阻断甲基化效应并治愈白血病。该药已于2003年5月由美国食品药品监督管理局批准用于多发性骨髓瘤治疗。硼替佐米是蛋白质降解抑制剂，由于专门靶向被癌基因阻遏的小RNA，因而不影响正常细胞功能。相反，常规化疗药通过抑制核酸合成杀死细胞，但不能区分正常细胞与肿瘤细胞。换句话说，硼替佐米若取代常规化疗药将大大降低抗癌药的副作用。假如探明了炎症的源头为病原体感染，那么只要采取抑毒、抗菌或杀虫等简单治法就能杜绝此类白血病的发生。改变不良生活习惯（如戒烟、节食减肥），远离辐射、污染物和致癌剂，也能在很大程度上降低炎症致癌的风险。当科学家追踪到癌症源头之时，就是人类彻底攻克癌症之日。这一天的到来，相信并不遥远。原载《中国科学报》2012年12月11日5版

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氢气水对移植心脏炎症损伤的保护作用

孙学军 2012-8-18 01:03

文章来自美国匹兹堡大学，发表在《移植国际》杂志上。美国匹兹堡大学 Nakao 课题组主要致力于氢气对器官移植损伤保护作用的研究，先后发表氢气对小肠、心脏、肺、肾脏、血管等器官移植后损伤方面的高水平研究论文。上周刚发表在肺组织移植和基因表达相互关系的研究。这周又发表氢气水对心脏移植保护作用的研究。文章中使用的氢气水有两种，一是用金属镁和水反应产生，另一种是用氢气在水中充气泡产生，充气泡产生氢气溶液是气体溶液研究中最经典传统的手段，过去氢气生物学领域一直认为，这样的方法可能不能制备出符合浓度要求的氢气溶液，但最近有一些研究先后发现，这样的土方法，仍可以制备出具有治疗作用的氢气溶液，这也给普通学者甚至普通的消费者提供了一种制备氢气水的“技术”，就是简单地把氢气用管子通入水中吹泡，大概 10 分钟，就可以制备出一瓶可以对身体有好处的保健水。氢气的制备非常容易，或者可以直接购买氢气发生器使用。当然作为研究手段，这样的方法仍有不准确的嫌疑。不过这也给过去许多氢气的研究提出一种潜在的挑战：氢气的有效浓度或有效剂量到底有多低？考虑到许多氢气电极的校对方式为这种充气法，但这样的溶液可能没有达到真正的饱和溶液，这样的标准溶液就非常容易产生误差，导致检测的数据偏大。也许过去许多研究中所声称的氢气浓度，甚至在体检测的氢气浓度都存在比较大的水分。该研究在证明氢气效应后，重点从组织的炎症因子，白细胞介素 2 和 gama 干扰素角度观察氢气对抗炎症的作用，促进线粒体氧化磷酸化代谢相关的酶，提高组织细胞 ATP 水平，说明氢气不仅具有抗炎症的作用，而且具有提高组织能量代谢的能力。体外实验证明氢气可以减少 T 细胞的增殖。关于 T 细胞增殖体外研究，在 2009 年哈佛大学关于大肠细菌产生氢气治疗肝炎的论文也曾经使用过。当然，两个研究希望说明的问题是不同的，因此尽管是重复，仍具有价值，这就是生物学研究。 Transpl Int. 2012 Aug 14. doi: 10.1111/j.1432-2277.2012.01542.x. Hydrogen-supplemented drinking water protects cardiac allografts from inflammation-associated deterioration. Noda K , Tanaka Y , Shigemura N , Kawamura T , Wang Y , Masutani K , Sun X , Toyoda Y , Bermudez CA , Nakao A . Source Department of Cardiothoracic Surgery, Pittsburgh, PA, USA Department of Pathology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA Department of Diving Medicine, Faculty of Naval Medicine, Second Military Medical University, Shanghai, China Department of Surgery, Thomas E. Starzl Transplantation Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA Department of Emergency and Critical Care Medicine, Hyogo College of Medicine, Hyogo, Japan. Abstract Recent evidence suggests that molecular hydrogen has therapeutic value for disease states that involve inflammation. We hypothesized that drinking hydrogen-rich water (HW) daily would protect cardiac and aortic allograft recipients from inflammation-associated deterioration. Heterotopic heart transplantation with short-course tacrolimus immunosuppression and orthotopic aortic transplantation were performed in allogeneic rat strains. HW was generated either by bubbling hydrogen gas through tap water (Bu-HW) or via chemical reaction using a magnesium stick immersed in tap water (Mg-HW). Recipients were given either regular water (RW), Mg-HW, Bu-HW, or Mg-HW that had been subsequently degassed (DW). Graft survival was assessed by daily palpation for a heartbeat. Drinking Mg-HW or Bu-HW was remarkably effective in prolonging heart graft survival and reducing intimal hyperplasia in transplanted aortas as compared with grafts treated with RW or DW. Furthermore, T cell proliferation was significantly inhibited in the presence of hydrogen in vitro, accompanied by less production of interleukin-2 and interferon-γ. Hydrogen treatment was also associated with increased graft ATP levels and increased activity of the enzymes in mitochondrial respiratory chain. Drinking HW prolongs survival of cardiac allografts and reduces intimal hyperplasia of aortic allografts. 2012 The Authors. Transplant International 2012 European Society for Organ Transplantation.

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逃脱细胞自噬的线粒体DNA可以导致心脏炎症与衰竭

王汉森 2012-5-10 04:26

线粒体从进化角度来说是起源于细菌的内共生体，含有与细菌相似的DNA。今天《自然》发表日本一研究组的一项研究显示，逃脱细胞自噬作用的线粒体DNA可以在心肌细胞引起由Toll-like受体(TLR)9 介导的炎症反应，并且能够诱发心肌炎和扩张型心肌病。该研究为阐明衰竭心脏慢性炎症的发生机制提供了新的思路。 Nature Volume: 485 , Pages: 251–255 Date published:（10 May 2012) DOI: doi:10.1038/nature10992 Mitochondrial DNA that escapes from autophagy causes inflammation and heart failure Heart failure is a leading cause of morbidity and mortality in industrialized countries. Although infection with microorganisms is not involved in the development of heart failure in most cases, inflammation has been implicated in the pathogenesis of heart failure 1 . However, the mechanisms responsible for initiating and integrating inflammatory responses within the heart remain poorly defined. Mitochondria are evolutionary endosymbionts derived from bacteria and contain DNA similar to bacterial DNA 2 , 3 , 4 . Mitochondria damaged by external haemodynamic stress are degraded by the autophagy/lysosome system in cardiomyocytes 5 . Here we show that mitochondrial DNA that escapes from autophagy cell-autonomously leads to Toll-like receptor (TLR) 9-mediated inflammatory responses in cardiomyocytes and is capable of inducing myocarditis and dilated cardiomyopathy. Cardiac-specific deletion of lysosomal deoxyribonuclease (DNase) II showed no cardiac phenotypes under baseline conditions, but increased mortality and caused severe myocarditis and dilated cardiomyopathy 10 days after treatment with pressure overload. Early in the pathogenesis, DNase II-deficient hearts showed infiltration of inflammatory cells and increased messenger RNA expression of inflammatory cytokines, with accumulation of mitochondrial DNA deposits in autolysosomes in the myocardium. Administration of inhibitory oligodeoxynucleotides against TLR9, which is known to be activated by bacterial DNA 6 , or ablation of Tlr9 attenuated the development of cardiomyopathy in DNase II-deficient mice. Furthermore, Tlr9 ablation improved pressure overload-induced cardiac dysfunction and inflammation even in mice with wild-type Dnase2a alleles. These data provide new perspectives on the mechanism of genesis of chronic inflammation in failing hearts. http://www.nature.com/nature/journal/v485/n7397/full/nature10992.html#/affil-auth

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促进肿瘤的炎症研究文献分析 1968-2011

xupeiyang 2012-1-10 09:35

Tumor Promotion Inflammation 642 documents semantically analyzed 1 2 3 Top Years Publications ‍ 2011 73 ‍ 2010 65 ‍ 2009 49 ‍ 2008 48 ‍ 2007 47 ‍ 2006 39 ‍ 2004 31 ‍ 2005 30 ‍ 2000 20 ‍ 2003 18 ‍ 2002 17 ‍ 2001 16 ‍ 1995 16 ‍ 1993 15 ‍ 1989 15 ‍ 1999 14 ‍ 1998 14 ‍ 1996 13 ‍ 1991 12 ‍ 1997 11 1 2 3 1 2 Top Countries Publications ‍ USA 242 ‍ Japan 83 ‍ Italy 37 ‍ Germany 32 ‍ South Korea 25 ‍ United Kingdom 25 ‍ Taiwan 23 ‍ India 17 ‍ China 17 ‍ Canada 10 ‍ France 10 ‍ Australia 9 ‍ Spain 9 ‍ Sweden 5 ‍ Norway 5 ‍ Netherlands 4 ‍ Greece 4 ‍ Brazil 4 ‍ Singapore 3 ‍ Switzerland 3 1 2 1 2 3 ... 12 Top Cities Publications ‍ Bethesda 22 ‍ Tokyo 20 ‍ Seoul, South Korea 18 ‍ Chiba, Japan 15 ‍ Milan 12 ‍ Heidelberg 12 ‍ New Delhi 11 ‍ San Diego 10 ‍ London 10 ‍ Kyoto 10 ‍ New York City 10 ‍ Taipei 9 ‍ Denver 9 ‍ Chicago 8 ‍ Houston 8 ‍ Columbus 8 ‍ Boston 7 ‍ Anderson 7 ‍ Cincinnati 5 ‍ Kao-hsiung 5 1 2 3 ... 12 1 2 3 ... 18 Top Journals Publications ‍ Carcinogenesis 65 ‍ Cancer Res 31 ‍ J Immunol 12 ‍ Cancer Lett 9 ‍ Mutat Res-fund Mol M 8 ‍ Oncology 8 ‍ J Biol Chem 7 ‍ Oncogene 5 ‍ Mol Carcinog 5 ‍ Oncol Rep 5 ‍ Hepatology 5 ‍ World J Gastroentero 5 ‍ Cancer Prev Res (phila Pa) 5 ‍ Ann Ny Acad Sci 5 ‍ Cancer Sci 5 ‍ Eur J Cancer 5 ‍ Biol Pharm Bull 5 ‍ P Natl Acad Sci Usa 5 ‍ Cancer Metastasis Rev 4 ‍ Med Hypotheses 4 1 2 3 ... 18 1 2 3 ... 275 Top Terms Publications ‍ Inflammation 600 ‍ Neoplasms 509 ‍ Animals 447 ‍ Mice 355 ‍ Humans 300 ‍ Carcinogens 199 ‍ Proteins 183 ‍ Cytokines 160 ‍ Tetradecanoylphorbol Acetate 150 ‍ Skin Neoplasms 141 ‍ Tissues 132 ‍ cell death 128 ‍ Genes 126 ‍ Tumor Necrosis Factor-alpha 125 ‍ programmed cell death 121 ‍ Promoter Regions (Genetics) 118 ‍ cytolysis 117 ‍ Necrosis 114 ‍ cell killing 114 ‍ signal transduction 110 1 2 3 ... 275 1 2 3 ... 110 Top Authors Publications ‍ Yasukawa K 16 ‍ Takido M 14 ‍ Blumberg P 13 ‍ Slaga T 10 ‍ Fischer S 10 ‍ Marks F 8 ‍ Fürstenberger G 8 ‍ Ohigashi H 8 ‍ Huang M 8 ‍ Akihisa T 7 ‍ Karin M 6 ‍ Surh Y 6 ‍ Nakamura Y 6 ‍ Murakami A 6 ‍ Oberyszyn T 5 ‍ Ho C 5 ‍ Wang C 5 ‍ Mukhtar H 5 ‍ Malkinson A 5 ‍ Tamura T 5 1 2 3 ... 110 publications over time

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中性粒细胞与急性炎症的研究动态和化学、药物知识发现

xupeiyang 2010-12-30 13:45

免疫》：中美学者发现炎症发生新机制 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2010/12/242171.shtm Integrin-Induced PIP5K1C Kinase Polarization Regulates Neutrophil Polarization, Directionality, and InVivo Infiltration http://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(10)00320-1#aff2 http://arrowsmith.psych.uic.edu/cgi-bin/arrowsmith_uic/edit_b.cgi Start A-Literature C-Literature B-list Filter Literature A-query: Neutrophils and innate immunity C-query: acute inflammatory The B-list contains title words and phrases (terms) that appeared in both the A and the C literature. 275 articles appeared in both literatures and were not included in the process of computing the B-list but can be viewed here . The results of this search are saved under id # 8593 and can be accessed from the start page after you leave this session. There are 4069 terms on the current B-list ( 2107 are predicted to be relevant), which is shown ranked according to predicted relevance. The list can be further trimmed down using the filters listed in the left margin. To assess whether there appears to be a biologically significant relationship between the AB and BC literatures for specific B-terms, please select one or more B-terms and then click the button to view the corresponding AB and BC literatures. Use Ctrl to select multiple B-terms. job id # 8593 started Thu Dec 30 01:18:58 2010 Max_citations: 50000 Stoplist: /var/www/html/arrowsmith_uic/data/stopwords_pubmed Ngram_max: 3 8593 Search ARROWSMITH A A_query_raw: Neutrophils and innate immunityThu Dec 30 01:20:29 2010 A query = Neutrophils and innate immunity started Thu Dec 30 01:20:29 2010 A query resulted in 11232 titles 8593 Search ARROWSMITH C C_query_raw: acute inflammatory Thu Dec 30 01:20:51 2010 C: acute inflammatory 48586 A: pubmed_query_A 11232 AC: ( Neutrophils and innate immunity ) AND ( acute inflammatory ) 275 C query = acute inflammatory started Thu Dec 30 01:20:52 2010 C query resulted in 48586 titles A AND C query resulted in 275 titles 21155 B-terms ready on Thu Dec 30 01:26:45 2010 Sem_filter: Chemicals Drugs 4069 B-terms left after filter executed Thu Dec 30 01:42:03 2010 B-list on Thu Dec 30 01:44:26 2010 1 p38 mitogen activated 2 p38 mitogen 3 cox-2 4 toll receptor 5 clarithromycin 6 th1 th2 cytokine 7 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benoxaprofen 50 myeloid differentiation factor 51 defensin 52 cox-2 inhibitor 53 beta defensin 54 p selectin 55 lactide 56 cefoxitin 57 alpha il-6 58 il-1 receptor 59 c5a receptor 60 interleukin-8 receptor 61 aspirin triggered 62 peroxynitrite 63 piroxicam 64 cytokine mrna 65 cefdinir 66 lipopolysaccharide binding 67 nbt 68 pylori lipopolysaccharide 69 helicobacter pylori lipopolysaccharide 70 cytokine chemokine 71 lipoxin a4 72 il-12 73 toll receptor-4 74 surfactant protein d 75 ampicillin sulbactam 76 il-8 tnf 77 antimicrobial peptide 78 role lipopolysaccharide binding 79 role surfactant protein 80 ciprofloxacin 81 azurocidin 82 cytosolic phospholipase 83 inducible nitric oxide 84 hla b27 85 cationic protein 86 elastase alpha 87 tnf receptor 88 chemotactic peptide 89 ppargamma 90 neutrophil oxidative 91 nbt test 92 mannose binding lectin 93 recombinant human erythropoietin 94 calcium pyrophosphate 95 tnf alpha il-6 96 pro anti inflammatory 97 difficile toxin 98 cytokine release 99 lactide co glycolide 100 interleukin-12 101 il-23 102 il-8 tnf alpha 103 gabexate mesilate 104 cytokine human 105 cefodizime 106 clostridium difficile toxin 107 endothelial adhesion molecule 108 imipenem 109 mannose binding 110 chemokine receptor 111 bisphosphonate 112 gammadelta t 113 ketoprofen 114 amlodipine 115 myeloperoxidase hydrogen peroxide 116 galectin-3 117 factor alpha interleukin-6 118 enrofloxacin 119 il-8 120 il-1 receptor antagonist 121 release proinflammatory cytokine 122 il-1 beta 123 cytokine production 124 cytokine acute phase 125 monocyte chemoattractant protein-1 126 release leukotriene 127 chemoattractant protein-1 128 regulation chemokine 129 a2a receptor 130 meropenem 131 nadph oxidase 132 sulfasalazine 133 beta2 integrin 134 alpha interleukin-6 135 tramadol 136 il-10 137 icam-1 138 etodolac 139 increasing protein bpi 140 beta integrin 141 il-6 tnf alpha 142 cathepsin g 143 nf kappa b 144 aspirin triggered lipoxin 145 gabexate 146 ofloxacin 147 neutrophil superoxide 148 sulfonic acid induced 149 e selectin 150 auranofin 151 cd40 ligand 152 pyrogen 153 adhesion molecule-1 154 interleukin-18 155 antiphospholipid 156 vitronectin receptor 157 gelsolin 158 protease activated 159 mac-1 cd11b cd18 160 clavulanic acid 161 cystatin c 162 chemoattractant receptor 163 cytokine induced 164 antineutrophil 165 macrophage inflammatory protein-2 166 murine colitis 167 cytokine signaling 168 chemokine gene 169 interleukin-17 170 smoke induced pulmonary 171 interleukin-13 172 bleomycin induced lung 173 expression chemokine 174 map kinase 175 annexin 176 effect cytokine 177 tran retinoic acid 178 selectin 179 il-6 tnf 180 poly lactide co 181 chemokine 182 murine model colitis 183 il-12 production 184 murine macrophage 185 mapk pathway 186 leukocyte elastase 187 chemotactic factor 188 endogenous pyrogen 189 galectin 190 cd8 t 191 roxithromycin 192 activated receptor-2 193 nuclear factor kappab 194 macrophage cytokine 195 proinflammatory cytokine production 196 elastase alpha 1-proteinase 197 ambroxol 198 selectin glycoprotein 199 oxygen radical production 200 smoke induced emphysema 201 5-lipoxygenase 202 p selectin glycoprotein 203 leukotriene b4 204 chemokine gene expression 205 cefaclor 206 cytokine response 207 pulmonary surfactant 208 cxc chemokine 209 phosphatidylinositol 3-kinase 210 neutrophil derived serine 211 interleukin-8 212 antigen induced arthritis 213 moxalactam 214 fc receptor 215 pirprofen 216 factor alpha interleukin-1 217 cytokine acute 218 ligand-1 219 osteopontin 220 cefoperazone 221 antioxidant enzyme 222 omeprazole 223 cytokine production human 224 suppressor cytokine signaling 225 il-4 226 uropathogenic 227 serum amyloid 228 il-1beta 229 t helper 230 lipoxygenase product 231 interleukin-10 232 acetaminophen induced 233 zidovudine 234 kinase p38 235 intercellular adhesion molecule-1 236 induced cytokine 237 myeloid related protein 238 n-3 fatty acid 239 paf acether 240 piperacillin 241 neutrophil activating protein 242 il-6 243 monocyte chemoattractant 244 nitric oxide synthesis 245 paf receptor 246 terminal kinase 247 nitric oxide synthase 248 oxygen free radical 249 receptor associated kinase 250 antioxidant enzyme activity 251 interleukin-6 interleukin-8 252 selectin glycoprotein ligand-1 253 granzyme 254 cytosolic phospholipase a2 255 selectin expression 256 peroxisome proliferator 257 cigarette smoke induced 258 activated protein kinase 259 gadolinium 260 lysosomal enzyme release 261 il-8 production 262 il-17-producing 263 neutrophil elastase 264 pulmonary surfactant protein 265 cyclooxygenase 266 il-1 267 mac-1 268 anandamide 269 fc gamma riii 270 lipocalin 271 inflammatory cytokine production 272 interleukin-1beta 273 dismutase glutathione peroxidase 274 tolmetin 275 flunixin 276 muramyl dipeptide 277 il-8 il-10 278 interleukin-6 tumor necrosis 279 troglitazone 280 nadph oxidase neutrophil 281 receptor expressed myeloid 282 metalloproteinase-9 283 ribavirin 284 receptor toll receptor 285 superoxide dismutase glutathione 286 derived free radical 287 urate calcium pyrophosphate 288 interleukin-1 beta 289 galectin-1 290 new quinolone 291 effect macrolide 292 csf neutrophil 293 ebola 294 role leukotriene 295 macrophage inflammatory protein 296 cytokine profile 297 neutrophil oxygen 298 matrix metalloproteinase-9 299 lipooligosaccharide 300 diclofenac 301 elafin 302 susceptibility ozone induced 303 mcp-1 304 carvedilol 305 nitro l-arginine methyl 306 l selectin 307 neutrophil chemoattractant cinc 308 igg fc receptor 309 tetrandrine 310 il-13 311 role myeloperoxidase 312 oxygen radical 313 expression e selectin 314 azathioprine 315 met leu phe 316 halide system 317 galactosamine induced 318 fmlp 319 cd4 t cell 320 role nitric oxide 321 mannan binding 322 interleukin il 323 dexmedetomidine 324 cell adhesion molecule-1 325 delta t cell 326 cd4 t 327 sulfamethoxazole trimethoprim 328 peripheral benzodiazepine 329 role p38 mapk 330 binding protein lbp 331 cdna microarray 332 receptor-2 333 cyclosporine 334 lipoteichoic acid 335 interleukin-1 receptor associated 336 cytokine secretion 337 anti inflammatory activity 338 chemokine expression 339 apocynin 340 leukotriene 341 superoxide production 342 monokine 343 cannabinoid 344 cefuroxime 345 interleukin-4 346 enoxacin 347 prostaglandin production 348 receptor fprl1 349 h pylori 350 lif 351 flunixin meglumine 352 integrin dependent 353 endotoxin tolerance 354 fc gamma receptor 355 hbsag 356 regulation toll receptor 357 cftr 358 kinase pathway 359 activating protein helicobacter 360 protein 1alpha ccl3 361 eicosanoid 362 dirithromycin 363 g csf 364 neutrophil actin 365 human beta defensin 366 lansoprazole 367 effect carvedilol 368 interleukin-1 alpha 369 alpha 1-proteinase inhibitor 370 clindamycin 371 antiphospholipid antibody 372 synaptotagmin 373 bronchial epithelial cell 374 antiretroviral 375 urokinase receptor 376 macrophage inflammatory protein-1 377 murine peritoneal 378 gelatinase 379 cytokine level 380 retinoic acid syndrome 381 cd18 integrin 382 nitric oxide donor 383 release leukotriene b4 384 fragment bactericidal permeability 385 amoxycillin 386 lomefloxacin 387 il-8 receptor 388 neutrophil cytoplasmic antibody 389 vitronectin 390 toll 391 calcium pyrophosphate dihydrate 392 macrolide 393 role cytokine 394 interleukin-1 interleukin-6 395 interleukin-8 production 396 alpha tnf 397 carrageenan induced 398 prodigiozan 399 oxidase activation 400 dc sign 401 protein s100a8 402 acetaminophen induced liver 403 ozone induced airway 404 natural killer t 405 protein lbp 406 activated protein 407 ifn gamma 408 role tnf receptor 409 chemokine production 410 antineutrophil cytoplasmic antibody 411 superantigen 412 antirheumatic 413 gamma interferon 414 intravenous immunoglobulin 415 injury induced lipopolysaccharide 416 3-kinase 417 protein-2 418 polymorphonuclear leukocyte oxidative 419 amyloid p component 420 bleomycin induced 421 role chemokine 422 chemoattractant 423 il-6 soluble 424 endogenous glucocorticoid 425 dextran sodium sulfate 426 interleukin 427 cd11b cd18 integrin 428 lung cytokine 429 inhibitory factor lif 430 human neutrophil oxidative 431 amyloid p 432 mpo 433 effect capsular polysaccharide 434 il-8 il-6 435 leukocytic pyrogen 436 cyclosporin 437 il-1ra 438 immunoglobulin complement 439 neutrophil chemotactic factor 440 leukotriene b4 synthesis 441 activating factor paf 442 danofloxacin 443 soluble intercellular adhesion 444 imipenem cilastatin 445 murine lyme 446 binding lectin 447 interleukin-1 448 toll receptor tlr4 449 protein cd14 450 interleukin-1beta tumor necrosis 451 carbon tetrachloride induced 452 cpg 453 neutrophil superoxide anion 454 fluconazole 455 hyper ige 456 igg iga 457 tgf beta 458 c1q 459 conjugate vaccine 460 endothelin-1 461 technetium-99m hmpao 462 human lipopolysaccharide binding 463 sphingosine 1-phosphate 464 igg complement receptor 465 tnf receptor i 466 monosodium urate 467 serum amyloid p 468 flagellin 469 capsular polysaccharide 470 alpha tnf alpha 471 light chain kinase 472 neutrophil cytoplasmic autoantibody 473 transmembrane conductance regulator 474 crystal induced 475 peritoneal dialysis solution 476 tgf beta1 477 il-3 il-5 478 superoxide anion 479 il-17 480 ulinastatin 481 curosurf 482 lipopolysaccharide cytokine 483 binding lectin mbl 484 smoke induced 485 cytokine activated 486 icam-1 expression 487 chemotactic activating factor 488 cyclooxygenase lipoxygenase 489 antipyretic 490 cigarette smoke 491 liver x receptor 492 lymphotoxin 493 interleukin-6 494 transcription factor nf 495 apoptosis inducing ligand 496 immunomodulatory activity 497 inflammation antioxidant 498 nuclear factor 499 effect inhaled endotoxin 500 nitric oxide production 501 prostanoid 502 cytokine mediated 503 anti myeloperoxidase antibody 504 superoxide anion production 505 erk 506 phagocyte nadph oxidase 507 regulation cytokine 508 cytoplasmic autoantibody 509 cytokine balance 510 staphylococcus aureus peptidoglycan 511 complement neutrophil 512 activity methanolic 513 murine klebsiella pneumonia 514 betamethasone 515 fosfomycin 516 methionyl leucyl phenylalanine 517 opsonized zymosan 518 immunomodulatory effect 519 oxidative damage 520 generation leukotriene 521 tobramycin 522 transforming growth factor 523 janus kinase 524 mip-1alpha mcp-1 525 carprofen 526 effect cyclosporin 527 receptor tlr tlr4 528 protein kinase cascade 529 fluoroquinolone 530 activation mitogen activated 531 recombinant interleukin-1 532 recombinant interleukin 533 paf 534 gm csf 535 serine protease 536 ivig 537 pro inflammatory cytokine 538 lipoxygenase 539 cefixime 540 role superoxide 541 stem bark 542 effect cyclosporin a 543 igg immune complex 544 111in oxine 545 receptor inflammation 546 pro resolving 547 factor kappa b 548 kawasaki 549 peripheral benzodiazepine receptor 550 interleukin-8 release 551 production il-8 552 alpha lymphotoxin alpha 553 terminal fragment bactericidal 554 eicosapentaenoic 555 cyclosporine a 556 tnf alpha 557 nuclear factor kappa 558 oxide tnf alpha 559 artemisinin 560 pancreatic stellate cell 561 sulfamethoxazole 562 co glycolide microsphere 563 formyl 564 effect inflammatory cytokine 565 integrin mediated 566 cd4 567 il-22 568 smoke exposure 569 derived serine protease 570 antenatal betamethasone 571 involvement nitric oxide 572 cyclo oxygenase 573 factor lif 574 immunomodulatory 575 cefotaxime 576 lymphotoxin alpha 577 tyrosine phosphorylation 578 pertussis toxin inhibit 579 kinin 580 tactivin 581 fc 582 inflammatory mediator 583 omega nitro l-arginine 584 diclofenac ketoprofen 585 alphambeta2 integrin 586 fluid cytokine 587 mitogen 588 activation cytokine 589 intercellular adhesion 590 nitric oxide tnf 591 gadolinium chloride 592 adenosine receptor 593 endotoxin induced liver 594 inhibitor human neutrophil 595 granulocyte elastase 596 hematopoietic growth factor 597 enalapril 598 binding protein cd14 599 growth factor beta 600 phorbol myristate acetate 601 chemokine response 602 interleukin-10 inhibit 603 cytokine murine 604 production chemokine 605 oxygen species 606 pro inflammatory response 607 pulmonary alveolar macrophage 608 leukocyte inhibitory factor 609 phosphoinositide 3-kinase 610 filgrastim 611 ozone induced lung 612 proteinase activated 613 cox-2 gene expression 614 defensin-1 615 cytoplasmic autoantibody anca 616 meglumine 617 endotoxic 618 beta lactam antibiotic 619 serum immunoglobulin 620 x receptor 621 oxygen metabolism 622 calreticulin 623 murine lyme arthritis 624 detection lactoferrin 625 mrna expression 626 cold restraint stress 627 ceftriaxone 628 active cytomegalovirus infection 629 propofol 630 interleukin-3 631 il-5 632 acute phase protein 633 neutrophil peptide 634 minocycline 635 p38 kinase 636 receptor igg 637 tgf 638 urokinase plasminogen 639 ifn 640 fcgamma receptor 641 non steroid anti 642 trimethoprim 643 crp 644 macrolide antibiotic 645 leucocyte integrin 646 alpha 2-macroglobulin 647 effect ciprofloxacin 648 inhibition inducible nitric 649 chemotactic factor inactivator 650 anticardiolipin antibody 651 endotoxin induced cytokine 652 pasteurella haemolytica a1 653 receptor advanced glycation 654 receptor mrna bronchial 655 cefmetazole 656 antiglomerular 657 high dose methylprednisolone 658 antibacterial activity 659 platelet activating factor 660 reactive oxygen 661 induction cytokine 662 crystal 663 proteinase activated receptor-2 664 cell cytokine 665 3-kinase gamma 666 lysosomal enzyme 667 alpha nitric oxide 668 function monocyte chemoattractant 669 chemokine ligand 670 interleukin production 671 ceftizoxime 672 cytokine pattern 673 fish oil 674 modulation cytokine 675 streptozotocin induced diabetic 676 arsenic trioxide 677 neutrophil gelatinase 678 murine experimental autoimmune 679 inhibitor nitric oxide 680 igg receptor 681 human neutrophil peptide 682 effect pentoxifylline 683 interferon gamma 684 scavenging reactive oxygen 685 microcystin 686 endotoxin induced lung 687 proinflammatory cytokine human 688 methylenedioxymethamphetamine 689 kininogen 690 pro inflammatory 691 selectin mediated 692 monosodium 693 memory cd8 t 694 serum amyloid a http://arrowsmith.psych.uic.edu/cgi-bin/arrowsmith_uic/show_sentences.cgi Start A-Literature C-Literature B-list Filter Literature AB literature B-term BC literature Neutrophils and innate immuni... p38 mitogen acute inflammatory 1: A genomic and proteomic analysis of activation of the human neutrophil by lipopolysaccharide and its mediation by p38 mitogen -activated protein kinase.2002 Add to clipboard 2: Activation of human neutrophils by Mycobacterium tuberculosis H37Ra involves phospholipase C gamma 2, Shc adapter protein, and p38 mitogen -activated protein kinase.2000 Add to clipboard 3: Nonopsonic binding of type III Group B Streptococci to human neutrophils induces interleukin-8 release mediated by the p38 mitogen -activated protein kinase pathway.2000 Add to clipboard 4: Priming of the neutrophil respiratory burst involves p38 mitogen -activated protein kinase-dependent exocytosis of flavocytochrome b558-containing granules.2000 Add to clipboard 5: Bacterial phagocytosis activates extracellular signal-regulated kinase and p38 mitogen -activated protein kinase cascades in human neutrophils.1998 Add to clipboard 1: KR-003048, a potent, orally active inhibitor of p38 mitogen -activated protein kinase.2010 Add to clipboard 2: Anti-inflammatory properties of a novel N-phenyl pyridinone inhibitor of p38 mitogen -activated protein kinase: preclinical-to-clinical translation.2009 Add to clipboard 3: p38 Mitogen -activated protein kinase up-regulates LPS-induced NF-kappaB activation in the development of lung injury and RAW 264.7 macrophages.2006 Add to clipboard 4: Serum amyloid A binding to CLA-1 (CD36 and LIMPII analogous-1) mediates serum amyloid A protein-induced activation of ERK1/2 and p38 mitogen -activated protein kinases.2005 Add to clipboard 5: Attenuation of acute lung injury in mice by oxymatrine is associated with inhibition of phosphorylated p38 mitogen -activated protein kinase.2005 Add to clipboard 6: Reduced p38 mitogen -activated protein kinase in donor grafts accelerates acute intestinal graft-versus-host disease in mice.2005 Add to clipboard 7: p38 Mitogen -activated protein kinase inhibitor protects the epidermis against the acute damaging effects of ultraviolet irradiation by blocking apoptosis and inflammatory responses.2004 Add to clipboard 8: Role of p38 mitogen -activated protein kinase in middle ear mucosa hyperplasia during bacterial otitis media.2004 Add to clipboard 9: Anti-inflammatory potency of FR167653, a p38 mitogen -activated protein kinase inhibitor, in mouse models of acute inflammation.2002 Add to clipboard 10: Selective suppression of neutrophil accumulation in ongoing pulmonary inflammation by systemic inhibition of p38 mitogen -activated protein kinase.2002 Add to clipboard 11: Role of ERK and p38 mitogen -activated protein kinase cascades in gastric mucosal inflammatory responses to Helicobacter pylori lipopolysaccharide.2001 Add to clipboard 12: Inhibition of p38 mitogen activate kinase attenuates the severity of pancreatitis-induced adult respiratory distress syndrome.2000 Add to clipboard 13: C-reactive protein inhibits chemotactic peptide-induced p38 mitogen -activated protein kinase activity and human neutrophil movement.1999 Add to clipboard

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[转载]炎症与免疫研究进展--节选自《免疫学前沿进展》

fishking 2010-12-12 13:45

炎症反应的免疫调节机制唐宏，苗晓莉，魏传贤中国科学院生物物理研究所感染免疫中心第一章　炎症反应与病理损伤简介炎症（ inflammation ）是所有具有血管系统的个体，其组织与细胞对损伤性因子 / 因素所产生的防御反应。引起炎症的原因是多种多样的，任何对机体有害的因素都可以成为炎症的诱因，例如病原体感染和组织损伤等。不同的炎症反应引发不同的生理学变化及不同的病理学后果，严重的炎症可危及生命。 ( 如图 1-1 所示 ) 。图 1-1 不同的炎症起因导致生理学反应以及病理学后果迥异。感染、组织损伤、应激和功能失常都可以引起炎症反应，但是感染引起的炎症反应的生理学反应主要是宿主对于病原体的防御和清除，出现的病理学结果可能是自身免疫疾病、炎症性组织损伤和脓毒症；组织损伤引起的炎症主要引起组织修复反应，可能的病理学结果是纤维化、组织变形和 / 或肿瘤生长；组织的应激反应和功能失常引起的炎症反应使得组织适应这种胁迫，并使机体恢复自稳状态，出现的病理学结果是稳态平衡点的改变，自身炎症疾病等。（摘自 RuslanMedzhitov, Nature ， Vol454,24July ， 2008 ）。炎症的局部临床特征是红、热、肿、痛和组织 / 器官功能衰竭。红、热是由于炎症局部血管扩张、血流加快所致。肿胀是由于局部炎症性充血、血液成分渗出引起。由于渗出物压迫和某些炎症介质直接作用于神经末梢而引起疼痛。基于炎症的部位、性质和严重程度将引起不同的功能障碍，如肺炎影响气血交换从而引起缺氧和呼吸困难 / 窘迫等。炎症通常可按其病程分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症启动急骤，持续时间几天至一个月，有害刺激一旦去除，炎症也就随之消失，以血浆渗出和中性粒细胞浸润（ infiltration ）为主要特征。慢性炎症可持续数月至数年，以淋巴细胞和单核 - 巨噬细胞浸润以及微 / 小血管和结缔组织增生为主要病理学特征。炎症反应是多细胞和多因子共同参与的过程。吞噬细胞是启动炎症反应的重要效应细胞，包括巨噬细胞和中性粒细胞。中性粒细胞存在于外周血，寿命短，数量多；巨噬细胞是从血液中的单核细胞分化而来分布于不同组织中，寿命长，形体大，富含细胞器。吞噬细胞通过其表面表达的多种受体 ( 甘露糖受体，葡聚糖受体， Toll 样受体等 ) ，迅速识别入侵的外源微生物，被识别的微生物及其产物通过内化被摄入细胞内，形成吞噬体，吞噬体继而与溶酶体结合形成吞噬溶酶体，微生物通过氧依赖或氧非依赖途径被杀伤。被激活的吞噬细胞同时分泌大量的促炎症因子 (pro-inflammatorycytokines) 和趋化因子 (chemokines) ，例如白细胞介素 -1(interleukin-1 ， IL-1) 、肿瘤坏死因子（ tumornecrosisfactor ， TNF ）、白细胞介素 -6(interleukin-6 ， IL-6) 、白细胞介素 8 （ interleukin8 ， KC/CXCL8 ）和白细胞介素 -1 （ interleukin-1 ， IL-1 ）等。这些细胞因子可发挥多种非特异性效应，包括致炎、致热、趋化炎症细胞、激活免疫细胞、抑制病毒复制、胞毒作用等。 NK 细胞也是参与炎症反应的重要细胞，其在多种细胞因子的刺激下而被激活，主要杀伤胞内寄生微生物并产生细胞因子，这些细胞因子进一步促进炎症细胞发挥作用而产生级联放大效应。此外， DC 细胞、 T 细胞、 B1 细胞、肥大细胞、 NKT 细胞 (naturalkillerTcells) 、上皮细胞等在一定范围内参与炎症反应。炎症反应是以血管系统改变为中心的一系列局部反应，有利于清除消灭致病因子。例如，血管内液体的渗出可稀释毒素，吞噬搬运坏死组织利于再生和修复，使致病因子局限在炎症部位而不致蔓延全身。因此，炎症是机体的防御性反应。如果没有炎症反应，人们将不能长期生存于这个充满致炎因子的自然环境中。一次有效的炎性应答可以清除病原体，使得损伤消退以及组织修复到正常状态。这主要是由组织定居的和招募来的巨噬细胞来完成。脂类调节物质从促炎的前列腺素类物质转化成抗炎的脂氧素类 (lipoxin) 物质，对炎症的消退有极其重要的作用。 Lipoxin 可以抑制中性粒细胞在病灶部位的募集，而促进单核细胞的募集，从而清除死细胞和引发组织重塑过程。另一方面，炎症对机体也有潜在的危害性，过激和长期的炎症反应可危及病人的生命。例如，类风湿性关节炎就是通过细胞免疫产生的细胞因子 ( 如 IL-1 、 IL- 2 、 IL- 6 、 IL 8 、 TNF 等 ) ，促进骨膜增殖和炎症反应，引起骨和软骨的破坏。失控的炎症反应是 SARS 、手足口病、高致病性禽流感等患者死亡的主要原因。如果急性的炎症应答不能完全清除病原体，那么炎症过程就会持续，并展现出一些新的特征。如果这些细胞的综合作用仍然不能清除病原，那么接踵而来的就是慢性炎症。除了持续的病原体感染之外，自身免疫导致的组织损伤也可以导致慢性炎症的发生。巨噬细胞最终没能吞噬清除病原体，就会一层层的包裹在病原体周围，形成肉芽肿，以此来保护宿主。第二章关于炎症反应的免疫调节机制一、天然免疫炎性反应的信号转导机制 1 、感染引起的炎症反应及其机制 1989 年， CharlesJaneway 提出，免疫细胞模式识别受体 (patternrecognitionreceptor,PRR) 的概念，它能够识别病原体表面的一些分子特征，即病原相关分子模式 (pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP) 。免疫系统识别的 PAMP 往往不具备特定的分子结构，而是一种简并性的分子模式。尽管病原体通过不断进化来躲避机体的识别，但 PAMP 对病原体自身的生存和致病性是紧密相关的，所以在进化中丢失 PAMP 来躲避免疫系统识别的现象一般不会发生。 Toll 样受体 4(tolllikereceptor4,TLR4) 是第一个被证实的病原体 PRR , 它能够识别革兰氏阴性菌表面的脂多糖 (lipopolysaccharide,LPS) 。天然免疫细胞，如肥大细胞 (mastcells) 、巨噬细胞 (macrophages) 、自然杀伤细胞 (naturalkillercells,NK) 和树突状细胞 (dendriticcell,DC) 识别 LPS 等 PAMP 后，释放细胞因子 (cytokines) 和趋化因子 (chemokines) 等炎性因子，这些因子造成局部的炎性细胞渗出、血浆中的白蛋白和白细胞 ( 主要是中性粒细胞， polymorphonuclearleukocytes,PMNsorneutrophils) 从血管内穿过血管壁进入感染部位或损伤部位。在渗出过程中，血管内皮细胞可以选择性的让中性粒细胞渗透到血管外，而阻止红细胞的通过。这种选择性是由内皮细胞上的选择素和白细胞表面的整合素以及趋化因子受体介导的。到达病灶部位后，中性粒细胞可以直接与病原体相互作用，或者被组织定居细胞释放的细胞因子活化。活化后的中性粒细胞可以向感染部位释放毒性颗粒，颗粒中含有活性氧物质、活性氮物质、蛋白水解酶 3 、组织蛋白酶 G 和弹性蛋白酶，以此来杀伤病原体。但是这种强大的杀伤效应不能区分外来微生物和自身成分，所以不可避免的也会造成自身的损伤。一般来说，炎症消退后，感染部位的组织可以被修复，重新恢复到稳态。因此，炎症是一个损伤性的应答，但也是一个必须的免疫应答。炎症反应过度和失去控制之后，才会导致严重的疾病发生。 2 、组织损伤等引起的炎症反应及其机制物理性创伤（比如伤口或者骨折）也会产生和病原体感染相似的炎症症状，免疫系统是怎么识别组织损伤的呢？对应于 PAMP ，研究人员提出损伤相关分子模式（ damage-associatedmolecularpattern,DAMP ）的概念。 PAMP 一般都是病原体相关的，是外源的；而 DAMP 是机体自身的分子，是内源的。向小鼠体内注射过量的扑热息痛（ acetaminophen ， APAP ）诱导肝脏细胞坏死是研究 DAMP 导致炎症发生的有效模型。最近的研究发现，肝脏细胞坏死可释放出胞内的分子，如 HMGB1(High-mobilitygroupbox1 ，构成染色质的一种组分）。作为抗原， HMGB1 既可以和免疫细胞的 TLRs 结合，激活 NF-B 信号通路，产生促炎因子；又可以和免疫细胞膜受体 CD24 结合，抑制 NF-B 信号通路，抑制炎症反应。由于 CD24 没有胞内信号转导肽段，它通过和 Siglec-G （ sialicacid-bindingimmunoglobulin-likelectin-G ）结合，借助于 Siglec-G 的胞内段来传递信号。 Siglec-G 含有经典的免疫受体酪氨酸抑制基序（ immunereceptortyrosine-basedinhibitorymotif, ITIM ）。虽然 DAMPs 和 PAMPs 都激活 TLRs ，但与 PAMPs 不同的是， DAMPs 还可以结合其他的分子，形成刹车回路抑制 NF-B 信号通路，从而使得炎症反应处于一种可控的范围内（如图 2-1 所示）。图 2-1 外源性信号（如细菌）和内源性信号（如自身分子）可通过免疫细胞上相同的 TLRs 引发炎症的发生。不同的是，在内源性信号诱导的应答中，一个特殊的信号通路被激活来抑制炎症反应，避免炎症失去控制。 PAMPs （如病原体）可以和免疫细胞的 TLRs 结合，介导 NF-kB 信号通路的激活，启动炎症的发生。而 DAMPs （如组织损伤释放的 HMGB1 ）也可以和免疫细胞的 TLRs 结合，激活 NF-kB 信号通路的活化，产生促炎因子，启动炎症。同时， HMGB1 又可以和免疫细胞膜受体 CD24 结合，启动信号转导，抑制 NF-kB 信号通路，抑制炎症反应。 CD24 和 Siglec-G 结合，借助于 Siglec-G 的胞内段来传递信号，从而对 NF-kB 通路产生抑制效应。 (MarcoE.Bianchi,AngeloA.Manfredi.Science3231683,2009) 3 、其他 PRR 介导的炎症反应除了在膜上广泛分布的 TLRs ，在胞浆内还有一部分 PRR (patternrecognitionreceptor ）用来识别进入宿主细胞的病原体。 RIG-I 样受体（ RLRs ）包括维甲酸诱导基因 I(retinoicacidinducedgeneI ， RIG-I) 和黑色素分化相关蛋白 5 （ melanomadifferentiation-relatedprotein5,MDA5 ），它们都含有一个 RNA 解旋酶的结构域，可以识别胞浆内的外源 RNA 。外源 DNA 也可以被天然免疫受体识别，可能与 DNA 依赖的干扰素调节因子活化蛋白 (DNA-dependentactivationofinterferonregulatoryfactorprotein,DAI ）有关，具体的分子机制还不清楚。另一类 PRR 主要是 Nod 样受体（ NLR ）。其中， Nod1 和 Nod2 蛋白可以激活 NF-B ，诱导炎性因子的产生和释放。 NLRs 家族中 Naips(NLRfamilyapoptosisinhibitoryproteins) 和 Nalps(NACHT-,LRR-,andpyrindomain-containingproteins) 与 Nod1/2 在功能上差异很大，它们主要控制炎性小体（ inflammasome ）的激活，从而参与 IL-1 的加工成熟与分泌，介导多种早期的促炎信号（如图 2-2 所示）。图 2-2 天然免疫系统的模式识别。 TLRs 是跨膜受体，含有胞内段和胞外段两部分，胞外段主要是识别病原菌和其他危险信号，胞内段主要是传递信号，活化胞内的 NF-kB 等信号通路，激活促炎因子 IL-12 、 TNF-a 等的表达。其中 TLR1 、 TLR2 、 TLR4 、 TLR5 、 TLR6 位于质膜上，而 TLR3 、 TLR7 、 TLR8 、 TLR9 位于内吞小体或者溶酶体膜上。与 TLRs 不同， Nod 样受体（ NLRs ）是位于胞浆中的，其中 Nod1 和 Nod2 在信号转导上和 TLRs 很相似，都可以激活 NF-kB 等信号通路，激活促炎因子 TNF-a 、 IL-1 的产生。 NLRs 家族中还有 Naips ， Nalps 与 Nod1 、 Nod2 不同，它们是炎性小体的组成组分，控制炎性小体的活化，进而控制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 1 （ Caspase1 ）的活化，参与 IL-1 的加工。 RIG-I 样受体（ RLRs ）也是位于胞浆中，能够识别外源的 RNA ，激活下游信号通路，诱导 IFN- Ⅰ 的表达和分泌。总之，这些 PRRs 大多激活通用的转录因子，诱导促炎基因的表达。在这些不同类的天然免疫受体家族中，彼此之间可以相互作用，参与调节其他家族受体的信号传递。缩写词： IFNs ： interferons;IRFs ： interferonregulatoryfactors(GregoryM.Barton,J.Clin.Invest.118:413420,2008) 。二 . 参与炎症反应的天然免疫细胞及其调控机制 1 、巨噬细胞天然免疫细胞通过模式识别受体结合病原体后，启动胞内的信号转导，激活经典的 NF-B 通路，产生细胞因子和趋化因子，诱导免疫应答。通常病原体感染可激活组织定居的巨噬细胞释放细胞因子，引起局部血管扩张及血管壁上皮细胞通透性的改变。这些改变导致白细胞（如中性粒细胞和单核细胞）的迁移，在活化的巨噬细胞释放的趋化因子作用下，穿过血管壁进入感染部位。进而，血管壁通透性增加，血浆蛋白和液体渗到组织中，导致感染部位的红、肿、热、痛等炎症症状。炎症局部血管扩张、血流加快而引起红和热。局部炎症性充血、血液成分渗出而引起肿胀。渗出物压迫和某些炎症介质直接作用于神经末梢而引起疼痛。（如图 2-3 所示）。图 2-3 感染引起巨噬细胞释放细胞因子和趋化因子，诱导免疫应答，粘附因子表达升高，白细胞从血管中渗出，最后，感染部位出现红、肿、热、痛等炎症症状。 (KennethMurphy,PaulTravers,MarkWalport. JanewaysImmunobiology (7 th edition).NewYorkandLondon,GarlandScience,2007) 单核细胞渗出血管是一个复杂的过程，涉及到多种蛋白之间的相互作用。在血液中循环的单核细胞识别炎症部位的血管壁，渗出血管，向感染和炎症部位迁移。单核细胞膜上表达趋化因子受体和一些粘附分子，随血液流动到感染部位，识别感染部位血管壁上的变化，它们可以捕获在血液中流动的单核细胞，使其吸附在血管内皮。在趋化因子介导下单核细胞穿过血管壁迁移到血管外的组织中。随后单核细胞分化成巨噬细胞，在趋化因子的梯度引导下迁移至感染部位（如图 2-4 所示）。图 2-4. 血液中循环的单核细胞与血管内皮粘附因子结合，渗出血管，向感染和炎症部位迁移，在趋化因子介导下到达血管外的组织中，随后单核细胞分化成巨噬细胞，在趋化因子的梯度引导下迁移至感染部位。 (KennethMurphy,PaulTravers,MarkWalport. JanewaysImmunobiology (7 th edition).NewYorkandLondon,GarlandScience,2007) 2 、中性粒细胞中性粒细胞是天然免疫反应的关键效应细胞，也经历和单核细胞一样的过程，识别炎症部位的血管壁，渗出血管，在趋化因子作用下迅速从血管中渗出进入感染部位。中性粒细胞到达感染部位后，发生活化，启动防御级联反应 ( 如图 2-5 所示 ) 。中性粒细胞通过噬菌作用识别和吞入病原体，通过产生和释放活性氧物质（过氧化物、过氧化氢、次氯酸等）以及抗微生物的裂解颗粒蛋白来杀死和降解微生物。这些裂解颗粒蛋白被运送到吞噬小体以及细胞外发挥作用。中性粒细胞能很快执行这一过程，因为颗粒蛋白并不是在中性粒细胞到达感染部位后才新合成的，而是在中性粒细胞分化期间合成，并被储存在嗜苯胺篮颗粒（ azurophilgranules ）的小体内。活化的中性粒细胞还通过合成并分泌趋化因子和细胞因子，招募更多的其它效应细胞到达感染部位（包括巨噬细胞、 T 细胞以及中性粒细胞本身），进一步增强杀伤效应，并调节炎症反应。在炎症消退阶段，活化的中性粒细胞起始发生凋亡，阻止坏死细胞裂解物和胞内细胞毒性蛋白及活性氧物质释放到胞外而导致的组织损伤，凋亡有利于炎症的消退。随后，巨噬细胞吞噬凋亡的中性粒细胞，参与组织重塑。同时，释放一些细胞因子，抑制免疫细胞向炎症部位的募集，最终达到炎症消退的目的。图 2-5 . 中性粒细胞参与天然免疫防御反应的过程。在发生局部感染或损伤的条件下，中性粒细胞通过粘连分子及其相应受体的相互作用结合到活化的血管内皮细胞。局部细胞因子可以指导中性粒细胞到达感染和损伤部位，一旦到达这些部位，中性粒细胞就会活化并执行一系列防御级联反应（图中 1-3 ），保护宿主抵抗病原体的感染。最后，中性粒细胞起始一个凋亡程序，巨噬细胞清除凋亡的细胞，随后炎症消退（图中 4 ）。 1. 吞噬并在吞噬小体内杀死、降解微生物。 2. 释放颗粒蛋白。 3. 促炎应答。 4. 凋亡，然后被巨噬细胞吞噬清除。缩写词： PMN : polymorphonuclearneutrophil . （ KimTheilgaard-Monch,BoTPorse,NielsBorregaard. CurrentOpinioninImmunology .2006,18:5460 ）中性粒细胞的凋亡对免疫系统稳态的维持是必需的，对炎症的消退来说也是必需的。中性粒细胞的凋亡是受内在（ intrinsic ）和外在（ extrinsic ）凋亡通路的双重作用，最后凋亡的中性粒细胞被巨噬细胞清除。中性粒细胞与微生物相互作用的结果决定了疾病进程。以中性粒细胞和细菌相互作用为例，一般会有两种结果（如图 2-6 所示）：其一，如前所述，吞噬和杀伤作用导致中性粒细胞凋亡，然后被巨噬细胞清除，炎症消退，机体康复。其二，如肺炎衣原体、酿脓链球菌和金黄色葡萄球等微生物反而抑制中性粒细胞凋亡或者裂解，最终导致病原体存活，炎症反应加剧和组织损伤。图 2-6 中和性粒细胞和细菌相互作用可能的两种结果的模式图。在正常情况下，活化的中性粒细胞发生脱颗粒，释放活性氧物质（ ROS ）等对病原体进行杀伤，经过吞噬作用和对细菌的杀伤作用可导致中性粒细胞的凋亡，然后被吞噬细胞清除，最终炎症消退，机体恢复到稳态（上图）。另一方面，某些微生物可以使得中性粒细胞裂解，释放出病原体和颗粒物质，导致组织损伤，也可以使中性粒细胞凋亡延迟，无法杀死病原体，另外也可以诱导中性粒细胞由凋亡向存活逆转，最终导致疾病的发生（下图）。 (AdamD.Kennedy,FrankR.DeLeo. ImmunolRes (2009)43:25-61) 此外，中性粒细胞还通过与其它免疫细胞发生相互作用，在免疫应答中发挥更为广泛的作用。通过细胞 - 细胞接触和 / 或分泌细胞因子的方式，中性粒细胞招募和激活单核 / 巨噬细胞、树突状细胞和 T 淋巴细胞。后者分泌的细胞因子进一步活化中性粒细胞。炎症消退阶段，巨噬细胞吞噬凋亡的中性粒细胞后， IL-23 的表达被抑制，导致 T 细胞在二级淋巴组织中分泌 IL-17 减少，后者则能诱导骨髓基质细胞（ stromalcells ）产生粒细胞集落刺激因子 (granulocytecolony-stimulatingfactor, G-CSF) 。因此，通过这样的反馈性抑制，中性粒细胞前体细胞的增殖和成熟中性粒细胞进入循环系统骤减（如图 2-7 所示）。图 2-7 中性粒细胞通过一种双向的方式和单核细胞、树突状细胞、 T 细胞以及 B 细胞相互作用。通过细胞细胞相互作用和分泌细胞产物的方式，中性粒细胞招募和激活单核细胞、树突状细胞和淋巴细胞，而且，单核细胞、巨噬细胞和 T 细胞的细胞产物也可以活化中性粒细胞，如肿瘤坏死因子。吞噬凋亡的中性粒细胞会抑制巨噬细胞产生 IL-23 ，而 IL-23 可以刺激 T 细胞在次级淋巴器官中产生 IL-17 ， IL-17 又可刺激骨髓间质细胞产生粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 。 G-CSF 能促进中性粒细胞前体细胞的增殖和成熟，成熟的中性粒细胞又可以进入循环系统。缩写词： BLyS : tumour-necrosisfactor-relatedligandB-lymphocytestimulator;CXCL12 : CXC-chemokineligand12;IFN : interferon-;TNF : tumour-necrosisfactor. （ CarlNathan, NatureReviewImmunology Vol6Mar2006:173-182) 。天然免疫作为机体抵御微生物入侵的第一道防线，在启动和促进炎症反应中的作用毋庸置疑，但多数情况下机体并不能只靠天然免疫彻底清除病原，这时机体会启动更精准的针对病原体的特异性免疫。激活的 T 细胞和 B 细胞分别发挥病原体特异的细胞免疫和体液免疫作用，共同消灭病原体，以使机体达到新的生理稳态。三、参与炎性反应的适应性免疫细胞及其机制 1 、促炎性的 Th17 调节机制炎症的发生和发展是一个复杂而有序的过程，除了天然免疫扮演着重要角色，适应性免疫系统也起着重要作用。适应性免疫系统参与炎症主要是通过细胞因子等影响天然免疫系统来发挥作用的。在这里我们主要讨论一下 Th17(helperTcell17) 细胞在炎症中的作用。未致敏的 CD4+ 淋巴细胞，一旦激活，就可以分化成多种亚群的辅助 T 细胞效应细胞。每种亚群都有其独特的功能。其中， Th17 在清除特定病原体和诱导自身免疫性炎症方面起重要角色。最初 Th17 细胞亚群是在患有自身免疫病的小鼠身上发现的。 Th17 细胞可以产生 IL17 、 IL-17F 、 IL-22 等细胞因子，这些细胞因子反过来又可以诱导促炎因子和趋化因子的表达，如 TNF 、 IL-1 、 IL-6 、 CXCL1(CXC-chemokineligand1) 、 CXCL2 、 G-CSF 等，来调节中性粒细胞和其他炎性细胞的募集以及组织病理和损伤。以肺部炎症为例，有研究表明，与野生型小鼠相比， IL-17R 缺失的小鼠在肺部感染后能表现出更高的死亡率。肺部细菌和真菌感染可以触发 Th1 细胞、 Th17 细胞、 T 细胞和 NKT 细胞的分化产生，伴随着一系列促炎因子的产生。 IL - 17 和相关的细胞因子再可以直接和上皮细胞、呼吸道成纤维细胞以及平滑肌细胞相互作用，诱导产生招募中性粒细胞的细胞因子，介导中性粒细胞的迁移和活化。除此之外， IL-17 和 TNF 还可以强烈的刺激肺细胞产生 IL-6 ，对中性粒细胞的存活和活化有重要作用。然而， IL-17 的大量产生以及与之相关的中性粒细胞渗出和中性粒细胞释放的一系列物质，包括金属蛋白酶、弹性蛋白酶、活性氧物质等，对宿主有害，并且可以加剧肺部炎症，如慢性哮喘等。如图 2-8 所示。图 2-8 Th17 产生的细胞因子在肺部免疫应答中的正面和负面影响。肺部细菌和真菌感染可以触发 Th1 细胞 ,Th17 细胞 ,T 细胞和 NKT 细胞的产生 , 伴随着产生一系列的促炎因子。 Th17 细胞可以产生 IL17A ， IL-17F ， IL-22 等细胞因子。 IL17F 和相关的细胞因子在可以直接和上皮细胞相互作用，诱导产生招募中性粒细胞的细胞因子，介导中性粒细胞的迁移和活化。除此之外， IL-17F 还可以强烈的刺激肺细胞产生 IL-6 ，这对中性粒细胞的存活和活化有重要作用。 IL-22 也可以刺激中性粒细胞释放活性氧物质，清除病原体。然而，在非病原体刺激下，如过敏原，烟雾等， Th17 的释放的细胞因子 IL-17A 以及 TNF-a 可以刺激肺部细胞产生的大量 IL-8 ， CXCL1 等细胞因子和趋化因子，招募中和性粒细胞等，中性粒细胞释放的一系列物质，包括金属蛋白酶，弹性蛋白酶等，对宿主有害，并且可以产生严重的肺部炎症。适应性细胞在肺部炎症中也起一定的作用，但还不是很清楚。缩写词： N : neutrophils;E : Eosnophils;TSLP : thymicstromallymphaticprotein;GM-CSF : granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor;MMPs : matrixmetalloproteinase;AHR ; airwayhyperresponsiveness. (ChiaraNembrini, J AllergyClinImmunol 2009;123:986-94) 2 、抑炎性的 T 细胞调节机制天然免疫细胞及其分泌的炎症因子不仅参与特异性免疫应答的启动，并可指导特异性应答的强度、类型、免疫记忆的形成和维持等。特异性免疫细胞在细胞因子的趋化下，到达炎症部位，进一步成熟为效应性细胞，特异性清除抗原。在某些感染中，病原不能被彻底清除，就会形成长期的炎症反应，对机体产生损伤。目前对于特异性免疫细胞如何调节自身免疫性疾病、移植排斥反应、免疫耐受状态下 ( 肿瘤、癌症和慢性感染 ) 的炎症反应的机理了解得相当清楚，但特异性免疫细胞是否参与病原体感染早期炎症反应知之甚少。经典的免疫学理论认为天然免疫反应启动获得性免疫，而获得性免疫随后进一步放大天然免疫效应，二者的合作与平衡才能清除入侵病原体，起到免疫保护的作用。先天性免疫应答导致主要组织相容性复合体 I （ MHCI ）和 MHCII 、以及共刺激分子的表达上调、炎性细胞因子分泌增加，这样就更有效的活化 T 细胞和 B 细胞，清除病原体，并形成对入侵病原体的较长时间记忆。活化的 T 及 B 淋巴细胞又进一步激活和指导天然免疫增强抗病原体的作用。例如， Th1 通过细胞间相互作用和 IFN- 的分泌激活巨噬细胞； Th2 细胞通过分泌细胞因子激活嗜酸性粒细胞； B 细胞通过分泌抗体激活补体蛋白的级联反应、吞噬细胞、 NK 细胞以及肥大细胞等。近来研究结果表明，原先关于区分天然免疫和获得性免疫的界限可能并不那么清楚， T 细胞其实也参与天然免疫细胞的早期炎性反应并维持其稳态， T 细胞极可能也是天然免疫系统的组成部分，因为 T 细胞抑制天然免疫炎性反应时不需要具备抗原特异性。对 T 细胞缺陷小鼠以及野生型小鼠注射非致死量的鼠肝炎病毒株 A59 （ MurineHepatitisVirusStainA59,MHV-A59 ）， T 细胞缺陷的小鼠死亡率远高于野生型小鼠。这些小鼠的死亡不是由于 T 细胞缺陷导致病原体的过度繁殖，因为死亡小鼠体内的病毒载量并不比野生型小鼠高，而是病毒感染引起的组织病理损伤，因为死亡小鼠的炎性细胞因子风暴，例如 IFN- 、 TNF 、 IL-6 以及 MCP-1(monocytechemoattractantprotein-1) 等急剧上升，是导致高死亡率的直接和关键诱因。将 T 细胞回输到免疫缺陷小鼠后，免疫重建的小鼠重新存活，炎性因子水平也相应下降 ( 如图 2-9 所示 ) 。图 2-9. 在野生型小鼠中，适应性免疫中的初始化 T 细胞能够通过 MHCⅡ 介导的细胞细胞相互作用途径抑制天然免疫细胞产生炎性细胞因子， Treg 细胞也能够通过类似的方式抑制天然免疫反应中炎性因子的产生（图中未标明），但是精确的抑制机制还不是太清楚；在 T 细胞免疫缺陷小鼠中，不能够控制针对感染或者病原相关分子模式的天然免疫早期炎性反应， TNF-а 等炎性因子水平急剧上升，导致严重的病理损伤以及死亡。 ( 赵洁，杨选明，都培双， etal.2008,35(2):129~132 ) 越来越多的证据表明调节性 T 细胞（ Treg ， CD4+CD25+FoxP3+ ）不仅能够调节效应 T 细胞的功能，而且能够抑制天然免疫细胞。早期的研究主要是集中在 Treg 细胞抑制天然免疫是否为了限制后期的病原特异性免疫，从而使组织损伤现象降低到最低值这一问题上。 CD4+CD25+ 细胞抑制天然免疫炎症反应有很多机制。一个研究结果表明 Treg 细胞是通过 TGF- 来直接抑制 NK 细胞在体内外的肿瘤杀伤作用，另外的研究结果表明 IL-10 和 TGF- 都参与抑制天然免疫反应。非常有趣的是 Treg 细胞和经典的 T 细胞（ pan-T ）在体外都能有效地抑制天然免疫细胞产生的炎性细胞因子。淋巴组织内外有许多天然免疫细胞，这就需要足够的 T 细胞在任何时候都能进行有效地抑制，少量的 Treg 在炎症风暴时可能就望洋兴叹、无回天之力了。 Treg 细胞与常规 T 细胞抑制天然免疫的机制是否相同还是不太清楚。天然免疫反应的抑制需要天然免疫细胞表达 MHC 分子，因为 MHCII 基因敲除小鼠的天然免疫细胞的炎性反应无法被 T 细胞所抑制。但 T 细胞受体（ TCR ）是不需要的，因为转基因置换了 TCR 后的 T 细胞，无论是 CD4TCR （ OTII ）还是 CD8TCR （ OTI ），都可以抑制天然免疫炎性反应。一些共抑制分子，例如细胞毒性 T 淋巴细胞抗原（ cytotoxicTlymphocyteantigen-4 ， CTLA-4 ），程序性死亡细胞 1 （ programmedcelldeath1 ， PD-1 ）以及 B 淋巴和 T 淋巴细胞衰减因子（ BandTlymphocyteattenuator,BTLA ），被发现在维持免疫反应以及免疫细胞的平衡方面是必不可少的。 BTLA 与其配体疱疹病毒入侵介体（ Herpesvirusentrymediator,HVEM ）的相互作用抑制抗原特异性 T 细胞的增殖以及细胞因子的产生。这些共抑制分子是否在控制天然免疫方面起作用还有待研究。最近的研究表明， T 细胞 CD40L 可以通过巨噬细胞表面的 CD40 这对共刺激信号抑制炎性小体介导的腹膜炎。天然免疫细胞，包括巨噬细胞以及树突状细胞是通过释放细胞因子来引起天然免疫以及适应性免疫反应的。另外，天然免疫细胞之间的 cross-talk 是进一步放大天然免疫的一个重要机制。例如， polyI:C(poly-inosinic:polycytidylicacid) 能够直接刺激巨噬细胞产生细胞因子，也能刺激树突状细胞产生少量的细胞因子，但是对 NK 细胞或是 T 细胞没有作用。然而，在体外把 NK 细胞和巨噬细胞共同孵育可以增加巨噬细胞对 polyI:C 刺激的响应，提高细胞因子的分泌。在体内，清除掉 NK 细胞后， polyI : C 或病毒通过 TLR 直接刺激巨噬细胞或者树突状细胞产生的炎性反应大大降低。因此，在炎性反应的后期，这些天然免疫细胞激活 NK 细胞，以此提高 TNF 的水平。 T 细胞与抗原呈递细胞（ antigen-presentingcell,APC ）很可能是以类似的方式通过 MHC 或者 BTLA-HVEM 相互作用来抑制天然免疫炎症反应的，在急性感染阶段， T 细胞与 NK 细胞的直接接触是不必要的 ( 如图 2-10 所示 ) 。事实上，在 NK 细胞缺陷小鼠中，炎性细胞因子下降，小鼠存活率提高，这些都表明 NK 细胞能够增强细胞因子风暴。进一步的体外与体内实验证明， T 细胞通过 NK 细胞抑制巨噬细胞产生 TNF 而抑制天然免疫细胞介导的致死性炎症反应，而且这种抑制性作用需要 T 细胞与天然免疫细胞的直接接触，另外，这种抑制性作用并不限于已知的 Treg ，其他 CD4+CD25- 以及 CD8+T 细胞都可以发挥类似的抑制作用。因此，这一发现揭示了参与天然免疫调控的细胞不仅包括 DC 细胞、巨噬细胞和 NK 细胞等天然免疫细胞，还包含了之前认为只在特异性免疫阶段（感染 4 ～ 7 天后）起作用的 T 细胞，从而极大丰富了人们关于特异性免疫细胞调节炎症反应机制的认识。图 2-10. 常规 T 细胞以及 Treg 细胞对于天然免疫早期炎症反应的抑制作用。入侵的病原体通过 Toll 样受体直接作用于巨噬细胞或者树突状细胞，在免疫激活的后期，这些巨噬细胞或树突状细胞激活其它的天然免疫细胞，例如 NK 细胞，从而提高细胞因子的分泌，而 NK 细胞反过来又会刺激巨噬细胞分泌更多的 TNF-а 以及其它的炎症细胞因子，这就有可能导致免疫病理现象。 T 细胞与 APC （例如巨噬细胞或者树突状细胞）通过 MHC 或者其他的膜配体与受体的结合而相互作用，从而在清除病原体的同时抑制早期的天然免疫炎症反应， NaveT,Treg,B1 细胞参与抑制天然免疫的精确机制还不是很清楚，但是很可能是通过细胞因子（如 IL-10,TGF- ）或者细胞间相互作用（如 BTLAHVEM ）进行调节的。 (JieZhaoetal, TrendsinImmunology Vol.30No.1,2009) 最近针对腹膜炎的小鼠实验表明， T 细胞还可以通过抑制 Nalp1 和 Nalp3 炎性小体来抑制天然免疫炎症反应的。炎性小体（ inflammasome ）是胞浆蛋白复合物组成的一种膜结构， pro-caspase1 在此剪切成熟为激活型 caspase-1 ，后者进一步切割前炎性细胞因子 pro-IL-1 和 pro-IL-18 成为成熟的 IL-1 和 IL-18 。 Guardaetal 将经过 LPS （刺激表达 IL-1 的前体物质）和 ATP （激活含有 Nalp3 蛋白的炎性小体）处理的小鼠骨髓来源的巨噬细胞与记忆性 CD4+T 细胞共同孵育，发现巨噬细胞分泌 IL-1 减少，进一步了解到未被活化的 CD4+T 细胞不能抑制巨噬细胞分泌 IL-1 ，其它的 T 细胞亚型也不能减少 IL-1 的分泌。记忆性 CD4+T 细胞只能抑制炎性小体依赖的炎性因子和趋化因子的产生，对非炎性小体依赖的细胞因子和趋化因子的分泌则不受影响。在依赖于 Nalp3 的腹膜炎小鼠模型中，在巨噬细胞刺激的条件下，与 T 细胞未活化的小鼠相比， T 细胞活化的小鼠产生相对轻微的炎症。总之，这个研究揭示记忆性 CD4+T 细胞能够特异性的抑制巨噬细胞中依赖于炎性小体的损伤性的应答，机体可以利用其它不受影响的炎症组分来有效地参与天然免疫应答。第三章几种炎症反应的疾病模型炎症是机体应对有害刺激的一种防御反应，能够有效地启动组织损伤恢复进程。但是，炎症反应必须被及时的终止，严重的炎症反应可以引起一些免疫疾病，例如肠炎、类风湿性关节炎、自身免疫病等，甚至危及人的生命。 1. 炎症性肠炎炎症性肠炎 (inflammatoryboweldiseases,IBD) 是一种常见的慢性胃肠道病，包括溃疡性结肠炎 (ulcerativecolitis,UC) 和克罗氏病 (CrohnSdisease,CD) 。前者是一种慢性非特异性结肠炎症，重者发生溃疡。后者为一种慢性肉芽肿性炎症，病变可累及胃肠道各部位，而以末段回肠及其邻近结肠为主。 IBD 的肠道炎症和黏膜组织损伤是其主要特征，确切病因还不清楚，但免疫因素、环境因素和遗传因素与 IBD 密切相关，而在免疫因素中 T 淋巴细胞在疾病的发生发展中起着重要作用，它们参与黏膜炎症的多种免疫反应。在这里我们主要探讨 T 淋巴细胞在 IBD 中的作用机制。肠道免疫系统平衡被打破就会引起炎症性肠病。共生的微生物抗原可以利用多种机制来引发并维持炎性应答。髓系树突状细胞（ mDC ）错把共生菌当做病原菌，开始进入成熟过程，细胞表面 PPRs 、 MHC 和共刺激分子表达升高，并且不再迁移，定居在肠系膜。伴随而来的就是树突状细胞从耐受状态变为活化状态，并且促使未致敏的 T 细胞向效应 T 细胞分化，如 Th1 、 Th2 、 Th17 以及 NKT 细胞等。肠道上皮细胞也开始表达共刺激分子，这使得上皮细胞本身也成为一种抗原提呈细胞（ APC ），进一步加强了效应 T 细胞的应答。总体来说，在 IBD 中，效应 T 细胞（ Th1 、 Th2 ）可以压制 Treg 细胞的作用；在 CD 中， Th0 细胞优先分化成 Th1 细胞（产生 IFN- 和 IL-12 ），而在 UC 中， Th0 细胞则分化为 Th2 细胞（产生 IL-5 ）。当然， IL-5 也可由肥大细胞产生。在 UC 中， NKT 细胞可能是 IL-13 的主要来源。由效应 T 细胞分泌的促炎因子可以刺激巨噬细胞分泌大量的 TNF 、 IL-1 和 IL-6 。 NK 细胞可以通过释放毒性颗粒和炎性因子造成组织损伤。最终，大量的白细胞从粘膜脉管系统涌入，释放趋化因子，吸引更多的炎性细胞，放大并维持这样一个恶性循环，造成严重的组织损伤。另外，有证据表明，免疫系统和神经系统有着密切的相互作用。两者可能通过直接的肠胶质细胞和上皮细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞相互作用相互联系，也可以通过细胞因子，如 P 物质、组织胺、神经激肽等相互交流。 2 ．类风湿性关节炎类风湿性关节炎（ rheumatoidarthritis ， RA ），是一种由自身免疫障碍引致免疫系统攻击关节的长期慢性炎症。炎症反应会导致关节痛楚，过度磨损而失去部份的活动能力，关节变形甚至残废。 RA 是一种严重危害人类健康、致残率很高的自身免疫性疾病。多种淋巴细胞参与并介导了自身免疫性关节炎，包括 T 、 B 淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等。在这里，我们重点介绍 T 细胞在 RA 中的作用。 T 细胞主要是通过细胞相互作用和其分泌的细胞因子在类风湿性关节炎致病中扮演不同角色。在关节炎滑液中存在多种巨噬细胞或者成纤维细胞释放的细胞因子，如 IL-12 、 IL-23 、 IL-6 、 TGF- ，这些因子可以促进 Th1 和 Th17 的分化。活化的 T 细胞通过释放细胞因子，激活下游的白细胞和间质细胞，辅助 B 细胞，以及激活 CD8 + T 细胞的细胞毒效应（ cytotoxicityTlymphocyte ， CTL ）来发挥功能。 T 细胞也可以直接作用于并激活巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞，释放细胞因子，引起软骨损伤等病理性变化（如图 3-1 所示）。 RA 致病机理涉及多种因素，随着对 RA 致病机理研究的深入，目前已有一些因素比较明确，其中包括 T 、 B 淋巴细胞，巨噬细胞、中性粒细胞及多种细胞因子作用等。由于机体免疫机制的复杂性，要弄清其关键因素，还需要进一步深入研究。图 3-1.RA 中活化滑液 T 细胞的途径和其效应途径。在关节炎滑液中存在多种巨噬细胞或者成纤维细胞释放的细胞因子，如 IL-12 ， IL-23 ， IL-6 ， TGF- ，这些因子可以促进 Th1 和 Th17 的分化。活化的 T 细胞通过释放细胞因子，激活下游的白细胞和间质细胞，辅助 B 细胞，以及激活 CD8 + T 细胞发挥细胞毒效应来发挥功能。它们也可以以直接相互作用的方式来激活巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞，释放细胞因子，引起软骨损伤等病理性变化。缩写词： TCR ， T cellreceptor ； RANKL,receptoractivatorofnuclearfactorkappaBligand .(IainB.McInnesandGeorgSchett, NatureReviewsImmunology ,Vol7June2007) 3 ．关于炎症的免疫治疗糖皮质激素是临床上常用的抗炎药物，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状，在后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生、延缓肉芽组织生成、防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。但糖皮质激素同时可能诱发类肾上腺皮质功能亢进综合征、消化系统并发症、心血管系统并发症、骨质疏松、肌肉萎缩以及加重感染，诸多副作用提示了开发针对性的免疫调节治疗的新消炎手段迫在眉睫。目前临床使用的或正在临床试验的肿瘤坏死因子抗体、 IL-1 拮抗剂、 CD20 单克隆抗体、共刺激分子 CTLA-4 等治疗类风湿关节炎，干扰素治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎等都取得了一定的疗效。另外，糖皮质激素抗性或不敏感性是一般炎症疾病治疗的主要障碍，包括一些慢性闭塞性的肺部疾病、急性呼吸道疾病等。对于哮喘、风湿性关节炎和炎症性肠炎的病人来说，这也是一个值得关注的问题。现在已经发现了产生糖皮质激素抗性的几种可能的机制，例如，由某些细胞因子导致的 MAPK(mitogen-activatedproteinkinase) 通路的激活、转录因子活化蛋白 1 （ AP1 ）的过度激活、组蛋白去乙酰化酶 2 （ HDAC2 ）表达量减少、巨噬细胞迁移抑制因子（ MIF ）的增加以及 P- 糖蛋白介导的药物渗出增加等，都有可能介导机体对糖皮质激素的抗性。对糖皮质激素有抗性的病人可以选择更广谱的抗炎药物治疗，例如，钙神经素抑制剂；也可选择新型的抗炎症治疗，比如 NF- B 抑制剂，尽管有很大的副作用。因此，阐明产生糖皮质激素抗性的分子机制，进行特异性的阻断来逆转抗性是可行的新药研发方向与策略。我们发现的 T 细胞在感染极早期发挥的显著抑制炎症反应的机制，可能为临床救治提供了新的思路与手段，例如临床常规的浓缩白细胞输血 ( 白细胞 1.210 9 /U ，粒细胞 50%) ，用于抗生素疗效不佳兼有粒细胞减少的细菌性败血症，骨髓原发病如再生障碍性贫血、白血病等所致的严重白细胞减少合并重度感染等。浓缩白细胞的消炎作用是否由 T 细胞介导的，以及是否去除粒细胞后的浓缩白细胞消炎作用更加明显，是个很值得探讨的课题。参考文献：略

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整合素与炎症反应研究动态与文献分析

xupeiyang 2010-7-28 10:00

研究动态： http://www.bioon.com/biology/Immunology/448624.shtml Nat.Immunology：发现反馈抑制免疫反应与炎症发生新机制相关文献分析结果分析平台 http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB09q8uu3jzwy3nI5I1I00h001000j100200010 检索词 inflammatory responses and Integrins 696 documents semantically analyzed 1 2 Top Years Publications 2007 57 2002 52 2009 49 1998 47 2004 46 2008 43 2005 39 2001 39 2000 39 2006 37 2003 37 1999 34 1995 26 2010 25 1994 20 1997 19 1996 19 1992 19 1991 16 1993 13 1 2 1 2 3 Top Countries Publications USA 303 United Kingdom 71 Germany 55 Japan 45 Canada 33 France 22 Sweden 16 Spain 15 Australia 14 Italy 14 Netherlands 11 Taiwan 11 China 8 Belgium 7 Argentina 6 Switzerland 6 Norway 5 South Korea 5 Brazil 5 Austria 4 1 2 3 1 2 3 ... 13 Top Cities Publications London 31 Boston 23 New York 17 San Francisco 14 Tokyo 13 Bethesda 10 Philadelphia 9 Madrid 9 Munich 9 Berlin 9 Paris 9 Shreveport 9 Cambridge, USA 9 Ann Arbor 9 Oxford 8 Denver 8 Salt Lake City 8 Houston 8 Chicago 7 Seattle 7 1 2 3 ... 13 1 2 3 ... 16 Top Journals Publications J Immunol 90 Blood 25 J Clin Invest 19 J Leukocyte Biol 18 J Biol Chem 17 J Exp Med 15 Infect Immun 15 Eur J Immunol 14 Immunol Rev 10 P Natl Acad Sci Usa 10 Clin Exp Immunol 8 Brit J Pharmacol 8 Immunity 7 Gastroenterology 6 Immunology 6 Circ Res 6 Am J Pathol 6 Transplantation 5 J Trauma 5 Faseb J 5 1 2 3 ... 16 1 2 3 ... 239 Top Terms Publications Humans 439 Animals 431 inflammatory response 390 Integrins 346 Immunization 277 Immunity 275 Mice 261 Inflammation 261 Cell Adhesion 219 Leukocytes 217 Neutrophils 217 immune response 213 T-Lymphocytes 198 neutrophil apoptosis 196 Proteins 195 Tissues 187 antigen binding 181 Cytokines 173 Antibodies 164 Emigration and Immigration 156 1 2 3 ... 239 1 2 3 ... 171 Top Authors Publications Lowell C 7 Springer T 7 Lobb R 7 De Fougerolles A 7 Koteliansky V 7 Williams T 7 Corb A 6 Granger D 6 Prescott S 6 Zimmerman G 6 Altieri D 6 Nourshargh S 5 Sprague A 5 Todd R 5 McIntyre T 5 Patarroyo M 5 Weyrich A 4 Haskard D 4 Puig-Krger A 4 Plow E 4 1 2 3 ... 171

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科研创新：维持性血液透析患者微炎症状态的临床观察及干预性研究

xupeiyang 2010-6-12 05:59

1 、国内南方医科大学何朝生以超敏C反应蛋白作为微炎症标志物探讨维持性血液透析患者微炎症与心血管事件及存活率的关系，以及其他关于维持性血液透析患者C反应蛋白检测的研究；但未见维持性血液透析患者血浆hs-CRP检测值初步范围的研究报道。 2 、国内南京医科大学李立研究了维持性血液透析患者微炎症状态与血管通路失功的相关研究，也可见维持性血液透析患者hs-CRP与其他因子的多元回归分析研究，但未见对血管通路分别为内瘘、深静脉置管的患者超敏CRP进行比较的研究文献； 3 、国内蓝天座报道了温可调钠透析联合左卡尼汀对血透患者低血压、超敏C反应蛋白的影响，但未见纯净透析液降低血浆hs-CRP的浓度、干预微炎症状态的研究。 4 、国外Lederer,-S-R、Schiffl,-H、Arizono,-K等研究了超纯透析液对血透患者CRP水平影响的研究，Kim,-B-S、Yeun JY、Teehan,-G-S研究了维持性血液透析患者C反应蛋白检测的研究；但未见维持性血液透析患者血浆hs-CRP检测值初步范围的研究报道。 5、国内外未见对200余例病例和100余例健康人群进行大样本对照研究维持性血液透析患者微炎症状态的临床观察及干预研究的文献报道。 2009201004

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答印大中教授：氧应激

KONGX 2010-5-11 21:02

标题： http://www.sciencetimes.com.cn/m/user_content.aspx?id=321746 发表评论人： yindazhong 删除回复从您的回复和 ldquo; 没有看懂 rdquo; ，我是否可以理解为，现代医学教育和临床实践确实有些问题没有认识清楚：如您所说， ldquo; 炎症是个双刃剑，一方面有助于病菌的清除，一方面有可以引起组织损伤 rdquo; 。在临床使用了抗生素以后，细菌等已被 lsquo; 镇压 rsquo; 清除，然而身体的炎性反应仍在继续（有一个滞后期），在此滞后期机体将继续遭到炎症的损伤（例如上火或无菌性炎症等）。我认为严谨的或狭义的 ldquo; 消炎 rdquo; 这个概念是否应该仅指抑制了机体的氧应激（呼吸爆发）这一过程，此时用甾体或非甾体消炎药则可消除机体的炎症（实为氧应激）损伤。这样对付炎性疾病应该包括： 1 ）抗生素， 2 消炎药。您同意吗？博主回复：印教授说的很好，炎症反应是有一个滞后期，但是怎样去区别这两个期在临床上很难，不同的病人情况也不一样，有急性的，有慢性的，理论是绝对的，实践是永动的。有的病人会在一次感染之后出现很长时间的炎症反应，这就要考虑是否出现自身免疫性的疾病，比如系统性红斑狼疮。你说的呼吸爆发或者氧应激，英文上称为 oxidative burst ，控制这一过程的是线粒体的 cytochrome B 复合体，通过产生氧自由基，过氧化物等强氧化物质来杀灭细菌，需要 NADPH 参与，这些本质上是对机体有利的，是清除细菌所必需的，如果这一途径出现障碍，就会表现出很多细菌易感，主要是革兰氏阴性菌，临床上表现为反复的肺炎等等，属于原发性免疫缺陷的范畴，这样的病统称为慢性肉芽肿病，主要的遗传缺陷包括 CYBB ， CYBA ， NCF 等等。产生氧自由基的主要细胞是 phagocytes，或者称之为吞噬细胞，主要包括中性粒细胞，巨噬细胞，monocyte等等。总之，呼吸爆发是清除细菌的主动防御过程。呼吸爆发并非没有危害，主要的问题使氧化还原一些内皮细胞脂肪酸，导致血管性的损伤。炎症反应带来的组织损害，经典的包括 4 种不同类型的过敏反应，不同疾病不同对待。对待炎症疾病，是否用抗生素要具体对待，是否用ldquo;消炎药rdquo;也要具体对待，ldquo;消炎药rdquo;的种类很多，抗过敏也是消炎，抑制花生四烯酸也是消炎，激素也是消炎，免疫抑制剂也是消炎，anyway, 西医不是想象中的那么简单，也不是想象中的那么复杂。

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包皮环过窄影响性生活

andrologist 2010-4-9 17:58

问﹕我今年18岁，将包皮拉下令龟头外露时，龟头感到好痛，而且表面沾有很多污垢，我应该怎样做？答﹕一般来说，包皮能够自由地翻上或覆下。当阴茎勃起时，包皮会自动退落，龟头便会露出来。若包皮过长，勃起时龟头便不会完全露出，需要用手将它拉下，直至龟头露出，只要能够做到，亦没有太大问题。然而，若用手也不能顺利拉下包皮，或者像上面讲的那样拉下时感到痛楚，便属于包皮过窄。包皮环过窄引起的最大问题，是阴茎勃起时疼痛不适，部分人甚至无法将龟头整个外露出来（这种情况也称作包茎），影响性生活。因此若出现以上情况，便应看医生，考虑是否接受手术来改善包皮问题。包皮过窄另一个问题，是包皮容易藏污纳垢，就如上面讲的，翻起包皮后发觉有污垢，便是最佳例子。一般来说，男性每天洗澡时，应将包皮翻起，清洗污垢，预防发炎。但若包皮过长或包皮环过窄的话，则不容易顺利翻起包皮，自然难以做到局部清洁，容易引致发炎。而且这种炎症还会殃及性伴侣，很多女性患有阴道炎和宫颈炎，甚至宫颈癌，究其原因，不少是由于男性配偶包皮内的污垢所致。应引起重视。【另一个病案】杨先生年过35才结婚，但婚后半年多妻子已嚷着离婚，问题归咎于性生活不协调。妻子在医生面前直说丈夫在性交时阴茎不能勃起，当她用手帮助刺激时，他很快便会射精，整个就诊过程中杨先生始终低头不语。在多番引导鼓励下，他终于说出多年的郁结和迟婚原因：害怕女方知道他有勃起障碍而厌弃他，所以过往虽曾有数名女友，最后皆因这一忧虑而草草结束关系。他以为妻子婚前这样爱他，不会介意他的缺陷，结果妻子还是因不能有正常的性生活而不快。经医生检查后，杨先生的勃起功能似乎正常，但发现他的包皮完全包住了龟头，医学上称为包茎。即使当阴茎勃起时，龟头没有露出，而且勃起时阴茎与包皮间经常出现拉扯痛楚，所以杨先生自小已习惯控制阴茎勃起以减少不适，久而久之便以为是勃起功能障碍。因性是家中禁忌话题，所以一直没有告诉父母。最后，杨先生接纳医生的建议做了手术，没想到手术数月后他已是另一个人。其实这件事上，如果父母教导孩子自小养成检查清洁阴茎的习惯，包括教导男孩洗澡时翻开包皮清洁，或许杨先生的问题不至于拖延至今。

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炎症与癌变研究信息分析报告

xupeiyang 2010-2-1 10:30

http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB01qgtp5vnu8xn4I3bI6kI0 (cancer and carcinogenesis inflammatory response ) Carcinogens 135 of 47,629 documents semantically analyzed top author statistics Term: Carcinogens Description: Substances that increase the risk of NEOPLASMS in humans or animals. Both genotoxic chemicals, which affect DNA directly, and nongenotoxic chemicals, which induce neoplasms by other mechanism, are included. Synonyms: Tumor Initiators, Oncogens, Tumor Promoters 1 2 Top Years Publications 2000 12 2004 11 2009 10 1999 8 1996 8 2008 7 2005 7 2002 7 1994 7 2006 6 2003 6 2007 5 1997 5 1984 5 2001 4 1998 4 1991 4 1989 3 1982 3 1995 2 1 2 1 2 Top Countries Publications USA 62 Japan 16 Germany 6 United Kingdom 5 Canada 4 Brazil 3 Netherlands 3 South Korea 2 Switzerland 2 Italy 2 China 2 Denmark 1 Argentina 1 Spain 1 Taiwan 1 Norway 1 India 1 Poland 1 Australia 1 Sweden 1 1 2 1 2 3 4 Top Cities Publications New York 5 Birmingham, USA 4 Frederick 4 Heidelberg 4 Houston 4 Bethesda 4 Columbus 3 So Paulo 3 Kyoto 3 Denver 3 Cleveland 3 Seoul 2 Lausanne 2 Kobe 2 Maastricht 2 Morgantown 2 Leicester 2 Osaka 2 Anderson 2 Moscow, USA 2 1 2 3 4 1 2 3 4 Top Journals Publications Carcinogenesis 23 Cancer Res 11 Mutat Res-fund Mol M 5 Int J Cancer 4 J Invest Dermatol 3 Toxicology 3 Toxicol Lett 3 Cancer Prev Res (phila Pa) 2 Toxicol Sci 2 Exp Lung Res 2 Toxicol Appl Pharm 2 Biochemistry-moscow+ 2 Free Radical Bio Med 2 Oncogene 2 Cancer Lett 2 Mol Carcinogen 2 Iarc Sci Publ 2 J Cancer Res Clin 2 Environ Health Perspect 1 Am J Transl Res 1 1 2 3 4 1 2 3 ... 91 Top Terms Publications Carcinogens 134 Animals 113 Neoplasms 91 inflammatory response 70 Mice 69 Humans 57 hypersensitivity 44 Hypersensitivity 44 Inflammation 42 Skin Neoplasms 39 Genes 37 DNA 36 Incidence 32 Immunization 29 Immunity 29 Oxides 28 Proteins 26 Carcinoma 26 Tetradecanoylphorbol Acetate 25 Metabolism 24 1 2 3 ... 91 1 2 3 ... 29 Top Authors Publications Waalkes M 4 Katiyar S 3 Cabrera W 3 Diwan B 3 Ohigashi H 3 Nakamura Y 3 Murakami A 3 DiGiovanni J 3 Paterson M 3 Klaunig J 2 Ibanez O 2 Di Pace R 2 Massa S 2 Ribeiro O 2 De Franco M 2 Starobinas N 2 Liu J 2 Borm P 2 Castranova V 2 Yoshikawa T 2 1 2 3 ... 29

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我们为什么会衰老？

热度 2 yindazhong 2010-1-5 22:43

炎症（上火） - 衰老是当前国际上衰老机理研究的热点，也是夏老师在下面文章中概括的主要内容。用我们的代谢应激衰老机理可以将其归纳为老应同源和老病同源八个字。这与前几年火热一时的氧化应激衰老学说有点类似，却又不尽相同。读一下夏世金老师在《实用老年医学》 2010 首期系列文章中的这篇专论，会使您看到该领域的研究现状和发展趋势炎性衰老研究的现状和新策略夏世金上海复旦大学附属华东医院老年医学研究所炎性衰老（ inflammaging ）是指在自然衰老进程中机体内出现促炎症反应状态慢性进行性升高的现象，是衰老研究领域的新成员，衰老研究的新课题。炎性衰老被视为机体衰老进程速率和寿命的一个决定因素，与老年相关疾病如阿尔茨海默病、帕金森 ( 氏 ) 病、动脉粥样硬化和心脏病等密切相关。在国外，目前炎性衰老的机制主要有应激论和细胞因子论。应激论认为自然衰老进程中机体长期处在应激原微环境中，应激原是导致和维持慢性促炎性反应状态的原因。过度持续的应激反应引起的高促炎症反应状态能导致炎性衰老。细胞因子论认为促炎细胞因子 (pro inflammatory cytokine ) 在炎性衰老发生发展中起着核心作用。研究显示人体内未激活和记忆 CD 4 + T 淋巴细胞的Ⅰ型细胞因子（如 IFN- 、 TNF- ）和Ⅱ型细胞因子（如 IL-4 ）参与了促炎症反应过程。细胞因子网络重建也能导致炎性衰老， CD8 + 和 CD4 + T 淋巴细胞在重建中起关键作用。老年人血清中 IL-6 和 TNF- 水平的升高与疾病、残疾和死亡率有关。循环中促炎细胞因子和介质如 IL-1 、 TNF- 、 IL-6 、 IL-15 、 IL-18 和 PGE 2 水平的升高是导致并维持高促炎症反应状态的主要原因。因此提出血清 IL-6 水平可作为炎性衰老的预测指标。循环中存在着高水平的促炎细胞因子，使得老年人的组织器官持续地处于这种炎性环境之中。作用相互拮抗的细胞因子的强弱对比的最终结果在炎性衰老发展中可能起着决定性的作用。但是，细胞因子与长寿的关系存在人种特异性。促炎细胞因子能诱导细胞衰老。促炎细胞因子（如 TNT- 、 IFN- 、 IFN- 等）通过产生活性氧和激活 ATM/p53/ p21(WAF1/Cip1) 信号通路诱导上皮细胞衰老。趋化因子受体 CXCR2 通过 p53 通路诱导成纤维细胞衰老； DNA 损伤激活 NF- B 等信号通路产生促炎细胞因子（ IL-1 、 IL-6 、 IL-8 等），从而阻滞细胞周期，诱导和维持细胞衰老表型。在国内，夏世金等基于神经－内分泌－免疫网络，以老年大鼠的海马、下丘脑、垂体、肾上腺、脾淋巴细胞标本为对象，应用炎症细胞因子与受体基因芯片进行时空动态检测，筛选关键基因。同时检测大鼠血清、海马、下丘脑、垂体、肾上腺、脾淋巴细胞中与上述关键基因对应的关键蛋白。研究发现，在转录和蛋白水平上老年大鼠出现部分促炎细胞因子表达上调，这可能是炎性衰老中出现高促炎性反应状态的原因。还发现淫羊藿总黄酮和淫羊藿苷能够干预炎性衰老。总之，炎性衰老的研究目前尚处于初级阶段。有关炎性衰老机制、生物学标志物、评价体系、研究模型和干预手段等研究还十分欠缺。此外，炎性衰老涉及整体、器官和细胞多水平全方位加以深入研究和阐明。然而，目前研究方法过于单一，难以阐明炎性衰老中复杂的炎性反应规律，严重制约着研究的深入进行。基于炎症细胞因子（inflammatory cytokine）在炎性衰老进程中的关键作用和复杂性，我们认为可以炎症细胞因子网络为切入点，探讨炎性衰老的炎症细胞因子网络调控机制和量化评价体系。炎症细胞因子是由神经、免疫、内分泌以及组织细胞分泌的具有高度生物活性的可溶性蛋白或糖蛋白，包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子和转化生长因子等，通过受体介导，以旁分泌和（或）自分泌的方式参与机体内复杂的细胞 - 细胞调节网络，在其生成的微环境中直接发挥作用。通过对炎症细胞和免疫活性细胞的激活及细胞因子的释放，在细胞、分子水平发挥重要的调控作用。可进入循环并引起全身效应。众多炎症细胞因子交互作用构成炎症细胞因子网络（ inflammatory cytokine network ），其特征有三性：多源性指同一种炎症细胞因子可由不同细胞产生；多效性是同一种炎症细胞因子可具有多种功能；交叠性表示不同种的炎症细胞因子具有共同的活性。因此他们在体内构成纵横交错、四通八达的复杂网络。炎症细胞因子网络分为：促炎细胞因子网络 (pro inflammatory cytokine network ) 和抗炎细胞因子网络 (anti- inflammatory cytokine network ) 。促炎细胞因子网络主要成员有肿瘤坏死因子 - 、干扰素 - 、某些白介素（ IL-1 、 IL-6 、 IL-8 ）等；抗炎细胞因子网络中主要有 TGF- 1 、 IL-4 、 IL-10 、 IL-13 等。炎症反应如同免疫反应一样是机体的正常生理防御功能，适度的炎症反应对机体有利，反之则有害。炎症细胞因子网络的变化控制着炎症发生发展的方向。促炎细胞因子网络和抗炎细胞因子网络的动态平衡共同维持机体的炎症正常功能，一旦这个平衡被打破就会引起病理性炎症变化。我们推测：导致炎性衰老的原因是促炎细胞因子网络和抗炎细胞因子网络之间的动态平衡被破坏，出现促炎症反应状态随增龄进行性升高，这可能是炎性衰老发生发展的新机制。炎症细胞因子网络行为变化也有三个特性：（ 1 ）平行性意味着许多事件在同时平行发生使得这个网络一直处在变化之中，调控机制无时无刻不在发挥作用，且随时都在调节与再调节；（ 2 ）多层次性指炎症细胞因子网络包含各个子网络；（ 3 ）非线性是这个网络具有非线性动力学特征。这个网络的复杂性可想而知。因此，我们认为用线性思维和方法去认识复杂的炎症细胞因子网络是不可能的，非线性研究方法（如系统生物学方法等）逐步介入已是必然趋势。炎症细胞因子网络是一个典型的系统生物学课题，要克服传统研究中的单个基因或分子的孤立的研究模式，用系统生物学整体研究模式取而代之。系统生物学给炎症细胞因子网络的本质阐明带来契机与希望，也为阐明炎性衰老的炎症细胞因子网络调控机制和构建量化评价体系提供理论指导和新方法，可能成为炎性衰老研究的突破口。系统生物学是一门集生物学、医学、数学、物理学、化学等多学科交叉渗透的学科，研究整合各种生物信息的实验数据，建立数学模型，并通过实验验证完善模型，最终预测生物的系统的行为。它的研究分为四个逻辑层次：第一个层次是对系统结构的识别和研究，包括基因相互作用网络、生化代谢途径的识别、节点分析等；第二个层次是对系统的动态特征和属性进行分析，如敏感性分析、鲁棒性分析、相图分析和分歧性分析等，以捕捉系统的特征与规律；第三个层次要研究控制系统的方法和规律，使系统的损失最小而效用最大；最后一个层次是将生物系统按照需要修改、重建和仿真模拟以及相应的方法学研究，也包括确定和变动设计原则与构想，提出创新的基于计算的假设，并指导进一步的实验，这样可以避免盲目的反复试错的方法。在还原论指导下的生物研究是采取从单个基因或蛋白质入手，逐个研究的策略，这样有助于获得单个分子的详细信息，但生命活动是整个生物大分子系统协同作用的结果，并非孤立、零散的单个分子的行为。系统生物学研究与传统的研究思维具有显著的不同：首先在于系统生物学将生物系统中所有的元素整合在一起进行研究，具有整体、动态的特点；其次系统生物学还在于发现各部分整合后的涌现性。如最近 Pomerening 等发现细胞周期的调控分子具有类似与物理现象的周期振荡特点， Angeli 等发现并剖析了生物系统中的双稳态现象。这些规律均是在线性和还原研究中不能呈现的规律。衰老（包括炎性衰老）的发生发展也是一个典型的系统生物学课题，衰老是一个非常复杂的过程，是很多因素共同作用的结果。细胞衰老是生物衰老的基本单位；器官衰老既是细胞衰老的宏观体现，也是联接细胞衰老和整体衰老的桥梁。细胞衰老、器官衰老和整体衰老形成一条的衰老链，而细胞衰老是这条衰老链的关键环节。衰老进程中生物体在基因水平、蛋白水平、代谢物水平、细胞水平、组织水平都发生不同程度的状态性变化，使机体的各个系统（如神经、内分泌、心血管、呼吸、消化、泌尿生殖、运动等）都发生明显的功能性衰退。衰老不是某单方面因素造成的结果，是机体功能的系统性衰退，系统性是衰老的显著特点。系统性特点强烈的体现在机体功能的时空渐变上。首先，衰老中的功能变化的是随着年龄的增长而逐级出现的，表现为时间渐进性，所有变化是时间累计的效应，时间是衰老的驱动因素。其次，机体是由各组织器官组成，因此在这个时间渐进过程中，不是一个点，而是一个面的衰退演化，也就是整个组织器官的时间演变。总的来说，衰老进程是时间渐进中的组织空间发展，这个发展表现为空间中的时间动态性，时间中的组织间共性、非同步性、特异性。因此，既然衰老是一个系统生物学课题，那么必须采用系统生物学的方法对衰老（包括炎性衰老）进行研究。基因芯片检测技术能系统检测出基因的转录水平，已成为系统生物学研究的有效手段，相应的基因表达谱分析也被成功应用在生物科学的众多领域中。基因表达谱芯片技术的应用，使得人们对生物的研究从单个基因的局部、片面性研究，上升到对整个基因组的系统性、定量的研究层面，发展为从全局角度分析复杂系统的生物信息数据挖掘技术。总之，炎性衰老和炎症细胞因子网络都是典型的系统生物学课题，炎症细胞因子网络贯通于炎症和衰老网络，成为炎性衰老研究理想的切入点，基因芯片检测技术是解决系统生物学某些问题的有效手段。因此，在系统生物学理论指导下，运用基因芯片检测技术筛选炎性衰老进程中特征性炎症细胞因子基因，探讨炎性衰老的炎症细胞因子网络调控新机制，这是开展炎性衰老的基础研究的新策略，为阐明炎性衰老机制和建立量化评价体系提供新方法和新思路。 Franceschi C, Bonaf M, Valensin S, et al.Inflamm-aging. 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透析与炎症研究论文信息分析

xupeiyang 2009-11-3 11:21

http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB0u2rrnnw9nlyqI3iI1I00f01000j10040001rl (inflammatory and hemodialysis or peritoneal dialysis) =Peritoneal Dialysis =Renal Dialysis =Inflammation statistics Top Years Publications 2008 7 2009 6 2003 6 2006 5 2007 4 2002 4 1998 4 2005 3 2004 2 2001 2 2000 2 1997 1 1996 1 1992 1 1990 1 Top Countries Publications USA 10 Italy 7 Sweden 6 United Kingdom 4 Netherlands 3 Japan 3 Poland 3 China 3 Germany 3 Spain 1 Turkey 1 Brazil 1 Hong Kong S.A.R., China 1 Belgium 1 France 1 1 2 Top Cities Publications Stockholm 5 London 3 Hanover 3 Torrance 2 Hiroshima 2 Messina 2 Davis 2 Malm 1 Leiden 1 Utrecht 1 Badalona 1 Wroc?aw 1 ?zmit 1 Vicenza 1 Kyoto 1 New York 1 Bari 1 Amsterdam 1 Houston 1 Curitiba 1 1 2 1 2 Top Journals Publications Blood Purif 4 J Ren Nutr 4 Adv Perit Dial 3 Am J Kidney Dis 3 Periton Dialysis Int 2 Nephrol Dial Transplant 2 Nephrol Dial Transpl 2 Kidney Int Suppl 2 Contrib Nephrol 1 Semin Nephrol 1 Eur J Pharmacol 1 Nefrologia 1 Ther Apher Dial 1 Oral Dis 1 Clin J Am Soc Nephrol 1 Pediatr Nephrol 1 Immunol Invest 1 Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 1 Am J Clin Nutr 1 Minerva Urol Nefrol 1 1 2 1 2 3 ... 11 Top Authors Publications Stenvinkel P 4 Lindholm B 4 Kopple J 3 Heimbrger O 3 Kawanishi H 2 Pecoits-Filho R 2 Axelsson J 2 Savica V 2 Santoro D 2 Calvani M 2 Bellinghieri G 2 Zoccali C 2 Malatino L 2 Mallamaci F 2 Benedetto F 2 Tripepi G 2 Kaysen G 2 Floege J 2 Schaeffer J 2 Koch K 2 1 2 3 ... 11 1 2 3 ... 32 Top Terms Publications Peritoneal Dialysis 49 Inflammation 49 Renal Dialysis 49 Dialysis 49 Humans 48 Peritonitis 47 Patients 47 Kidney Failure, Chronic 35 Serum 29 Proteins 29 Middle Aged 28 C-Reactive Protein 27 c-reactive protein 23 crp 21 Mortality 20 Adult 18 Peritoneal Dialysis, Continuous Ambulatory 18 Albumins 15 Evaluation Studies as Topic 15 Chronic Disease 14 1 2 3 ... 32 维持性血液净化患者微炎症状态的临床研究徐群红 ① 费晓 ①△ 王鸣 ① 谢祥成 ① 朱秋香 ① 中国中西医结合肾病杂志 2008 年 9 卷第 1 期［摘要］目的观察血液透析患者与腹膜透析患者微炎症状态存在情况，比较两种不同类型血液净化治疗微炎症状态的差别。方法选择我院透析中心血液透析患者 58 例，腹膜透析患者 49 例，健康对照组 57 例，空腹采取静脉血检测超敏 CRP( hs-CRP ) 、 IL-6 、IL-8、TNF-，比较各组数值的情况。结果血液透析组、腹膜透析组超敏 CRP( hs-CRP ) 、 IL-6 、TNF-均高于健康对照组，P＜0.05； IL-8 均高于对照组，但无统计学差异（P＞0.05）。血液透析组与腹膜透析组比较，超敏 CRP( hs-CRP ) 高于腹膜透析组，P＜0.05；两组比较 IL-6 、 IL-8 、 TNF- 均无统计学差异。结论血液透析、腹膜透析患者均存在较高的微炎症状态，两者相比，血液透析患者微炎症状态高于腹膜透析，但腹膜透析患者的前炎症因子与血液透析水平相同。［关键词］　血液透析；腹膜透析；微炎症状态 Clinical Study on micro inflammatory state in maintain blood purification. XU qunhong,FEIXiao,WANGming,XIE xiangcheng,ZHU qiu xiang Department of Nephrology Hangzhou First Peoples Hospital, Hangzhou Zhejiang province (310006) ABSTRACT Objective: To compare with the different micro inflammatory states in maintenance hemodialysis patients and peritoneal dialysis patients, to compare the difference in these two groups. Methods: This study included 58 HD patients and, 49 PD patients and 57 normal controls, use hs-CRP,IL-6, IL-8, TNF- with empty stomach and venous-blood-detect,and then compare every groups number. Result: Results the levels of inflammatory cytokines ( hs-CRP, IL -6, TNF ) in maintenance hemodialysis patiests and dialysis patients were much higher than those in health control group. IL-8 was higher too, but no signifigance was found. Hs-CRP in HD patients was higher than that in PD patients (p0.05), but there was no significance of IL-6, TNF- IL-8. Conclusions : There exists a rasied inflammatory cytokines levels in maintenance hemodialysis patients and PD patients, the inflammatory cytokines(hs-CRP) in HD is higher than in PD,but the proinflammatory cytokines （ IL-8 , IL -6, TNF ) were in the same level. KEY WORDS M aintenance hemodialysisP peritoneal dialysisM icroinflammatory state

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氢气治疗结肠炎

孙学军 2009-6-26 20:21

这个领域正想我2年前估计的那样，开始快速发展了，这个研究是针对人类一个非常普遍的疾病：结肠炎，这个疾病不厉害，但严重困扰许多人的生活。有这个病的人都有体会。而且治疗手段非常缺乏。主要是病因不清楚。但炎症反应是非常确定的。氢治疗该疾病只针对炎症，虽然不能针对病因。但也提供了一个非常值得考虑的方法。这个研究非常值得重视。预示着氢分子医学向更广泛领域的发展。而且更具有实际意义。 Hydrogen mediates suppression of colon inflammation induced by dextran sodium sulfate References and further reading may be available for this article. To view references and further reading you must purchase this article. Mikihito Kajiya a , Marcelo J.B. Silva a , Kimihiro Sato b , Kazuhisa Ouhara a and Toshihisa Kawai a , , a Department of Immunology, The Forsyth Institute, Boston, MA, USA b Skyview Enterprises, New York, NY, USA Received 18 May 2009. Available online 30 May 2009. Abstract By its antioxidant effect, molecular hydrogen gas (H 2 ) was reported to protect organs from tissue damage induced by ischemia reperfusion. To evaluate its anti-inflammatory effects, we established a mouse model of human inflammatory bowel disease (IBD) by supplying mice with water containing (1) dextran sodium sulfate (DSS) (5%), (2) DSS (5%) and H 2 , or (3) H 2 only ad libitum up to 7days. At day-7, DSS-induced pathogenic outcomes including, loss of body weight, increase of colitis score, pathogenic shortening of colon length, elevated level of IL-12, TNF- and IL-1 in colon lesion, were significantly suppressed by the addition of H 2 to DSS solution. Histological analysis also revealed that the DSS-mediated colonic tissue destruction accompanied by macrophage infiltration was remarkably suppressed by H 2 . Therefore, the present study indicated that H 2 can prevent the development of DSS-induced colitis in mice. Keywords: Molecular hydrogen; Colitis; Inflammation; Antioxidant; Colon; Dextran sodium sulfate; IL-12; TNF-alpha; IL-1-beta; Macrophages Article Outline Introduction Materials and methods Results Discussion Acknowledgements References Fig. 1.Effects of H 2 on the clinical features of DSS-induced colitis in BALB/c mice. Temporal change of H 2 concentration in stomach (A) and in colon (B) after the oral administration of H 2 -saturated water to mice (n=5/each time point) was monitored. Distilled water saturated with H 2 (0.78mM, ORP=511mV, pH 7.67) was applied to mice using a Popper feeding needle (1ml/mouse). Immediately after the sacrifice of animals in each group, H 2 concentrations of liquid substance present in stomach and colon were measured. To examine the effects of H 2 on DSS-induced colitis, H 2 (0.78mM) water alone or 5% DSS with or without H 2 -water were administered to mice (8 w males, n=6/group) ad libitum for 7days. The percent of body weight change (C) and colitis score (D) were measured on a daily basis. Data points and bars of H 2 -water alone (), 5% DSS water alone (□), and 5% DSS including H 2 -water ( ) indicate meansSD. * p0.05, ** p0.01: Value is significantly different from the control group receiving DSS alone in the same measurement day (t-test). View Within Article Fig. 2.H 2 -mediated alleviation of colon contraction induced by DSS. To assess the severity of colitis, regular water, H 2 (0.78mM) water alone, or 5% DSS with or without H 2 -water were administered to mice for 7days after which the colon length was measured. (A) Representative macroscopic features of the colons isolated from mice treated with regular water (Control), H 2 -containing water (H 2 ), 5% DSS water (DSS) and 5% DSS containing H 2 -water (H 2 +DSS) are shown. (B) The measurement of meanSD of colon length in each group at Day-7 is depicted. ** p0.01: Value differs significantly between the groups indicated by brackets (t-test). View Within Article 全文

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