9月2日，美国食品和药物管理局（FDA）发表了关于抗菌洗涤产品的安全性和有效性的最终规则，含有某些抗菌活性成分的洗涤产品将不再销售。具体来说包括19种杀菌成分，如 三氯生和三氯卡班等将不允许再添加在洗手，洗澡等日用品中。一年后，公司也不再允许销售含有上述杀菌成分的产品。但此规则不影响手部“消毒剂”或纸巾，或在卫生保健机构使用抗菌产品。可喜的是一些制造商已经开始在产品中去除这些成分。 有人说，这是美国人民的福音，终于不再祸害皮肤微生物了！我们非常期待，中国早日开始建立这方面的法规。 杀菌，抗菌剂是个啥？ 通俗来说，杀菌，抗菌剂实际上就是菌的毒药，专门杀死微生物的。能有效地控制或杀死微生物（细菌、真菌、酵母菌、藻类及病毒等）的化学制剂。在国际上，通常是作为防治各类病原微生物的药剂的总称。常用氧化性杀菌剂有氯气、二氧化氯、溴、臭氧、过氧化氢等。常见非氧化性杀菌剂有氯酚类、异噻唑啉酮、季铵盐类等。 日用品中常用的杀菌剂有：氯酚、混合甲酚、三氯卡班(TCC，Triclocarban)、三溴沙仑(TBS)、卤卡班(IrgasanCF3)，三氯生(Triclosan)等。 从19世纪70年代开始，三氯生首次用于医院杀菌，现在已经是世界上最常见的抗菌物质之一。这类抗菌物质在日常用品中的使用已经有几十年的历史了。 杀菌？别逗了，跟普通香皂或水冲没啥差别！ FDA做出这个决定是充分考虑到杀菌成分的安全性和有效性都不怎么样。因为并没有研究表明这些杀菌成分的长期日常使用是安全和有效的。实际上，在预防疾病和某些感染的传播方面抗菌洗涤产品并不比普通肥皂和水更有效。 “消费者可能会认为抗菌洗液是防止病菌的传播更有效，但我们没有科学证据表明他们比任何普通肥皂和水更好”珍妮特·伍德科克博士，药物评价和研究FDA的中心主任（CDER）。 晚上回家，打开电视，留心一下广告。那些生产和销售洗涤用品的厂商通过铺天盖地的广告宣传让人们坚信，人类皮肤上的细菌太“脏”了，必须彻底清除！公众对于接触微生物病原体一直都有担忧，从而导致了这些抗菌产品的使用增加，包含有“抗菌”或者“抗菌”关键词的洗涤用品十分畅销。但经过一系列研究发现，具有“抗菌”功能宣传的肥皂实际效果和传统肥皂相同，并不能有效去除更多的细菌。 志愿者用普通肥皂和抗菌肥皂分别吸收后，测试手上的细菌数量，结果表明差别不大。另外，再把20种不同的有害细菌分别放入普通肥皂和抗菌肥皂中，并且也给加热到40°C左右，结果也是一样，发现抗菌香皂所能杀除的细菌数量和传统肥皂相同。 弊大于利！抗菌成分的长期使用危害多 虽然，很多人认为使用抗菌肥皂在某些情况下非常有益，但实际上抗菌肥皂对人体的伤害远大于好处，越来越多的研究都质疑抗菌肥皂的安全性，而且美国FDA早在2013年就已经要求抗菌肥皂的制造商提供更多的研究数据来证实肥皂的安全性。 “事实上，一些数据表明，抗菌成分的长期作用可能会弊大于利。”珍妮特·伍德科克博士说。 三氯生普遍存在于洗发水、除臭剂、牙膏、漱口水等日用品中，很容易容易通过皮肤和胃肠道而被吸收，出现在尿液、粪便和母乳中。在鱼和大鼠中，它也与内分泌紊乱有关，可以作为一种肝肿瘤促进剂，并可能改变炎症反应。 早在2008年，研究人员就在75%的人类尿液样本中发现了三氯生。 2012年，《国家科学院院刊》发表文章显示，三氯生在细胞水平上会阻碍肌肉收缩，导致鱼类游行缓慢，小鼠的肌肉力量减弱。2014年11月份的美国国家科学院院刊（PNAS）的研究显示，三氯生会在实验室小鼠中引发肝纤维化和癌症。 2014年的一项研究发现，三氯生的暴露会使得人类和大鼠机体对葡萄球菌等细菌变得更加易感。 抗菌剂的使用，破坏人体微生物 近年来的研究表明，人体表面和内部分布了大量的共生微生物，细胞数量比人体自身的都多。这些微生物对维持人类健康至关重要。皮肤表面的微生物远比我们想象的丰富多彩。这些微生物是正常皮肤的一部分，想要完全杀死它们基本上是徒劳的。 人们都知道过度使用抗生素会导致‘超级细菌’的出现，但是像抗菌剂这种能够普遍杀灭微生物的物质被人们长期使用，是不是也会诱发超级细菌的出现？不分青红皂白的，对细菌的任意杀灭必定引起细菌的反抗，超级细菌就是它们反抗的产物。 美国内分泌学会的研究人员通过研究发现，将母鼠暴露于三氯卡班中，其会把三氯卡班遗传给后代，同时三氯卡班会改变母体和婴儿机体中的肠道微生物组。 来自马凯特大学的两项研究论文发现，三氯生和三氯卡班都会干扰降解污水的微生物的群落结构，从而降低微生物的降解能力，同时促进细菌对多种药物产生耐药性。 最近的一项发表在《PLOS ONE》杂志上，来自俄勒冈州立大学（OSU）的研究表明，三氯生可迅速破坏斑马鱼肠道内的细菌群落。三氯生暴露可使实验室动物体内微生物组的多样性和组成发生快速的变化。 用普通肥皂或温水吧，省钱，又放心！ 洗手是关键，用什么洗可能并不重要。相比正常肥皂和温水而言，抗菌肥皂清洁手部卫生的效果实际上并不比前者好多少，也就是说，你花费几分钟来洗手，使用抗菌肥皂和正常肥皂或温水的效果实际上相差不大。 普通肥皂清洗，自来水仍然是消费者避免生病，防止病菌传播给他人的最重要的步骤之一。如果肥皂和水不可用，美国疾病控制中心和预防中心（CDC）建议，用含有至少60％的酒精的洗手液也可以。 别太干净，脏点更健康 ！ 现在人们过分追求干净卫生，这样做虽然会降低儿童感染的发生，但是有研究指出在过去的十年里，我们减少与传染性病原体的接触，会增加炎症相关疾病的发病率。除了其他有害的影响之外，炎症还会增加压力相关疾病的发展风险，如创伤后应激障碍(PTSD)和抑郁症。 “卫生假说（hygiene hypothesis）”认为在生命早期接触病原体实际上有利于人免疫系统的训练和发育，太干净的环境比例用免疫系统的成熟。在过去的几十年里，人们观察到，在发达国家中，与免疫系统相关的疾病，如I 型糖尿病、过敏症和其他自身免疫疾病等比较普遍，而在发展中世界并不明显。来自美国布罗德研究所、芬兰赫尔辛基大学和阿尔托大学、诺华生物医学研究所和世界其他机构的研究人员（作为DIABIMMUNE研究团体的一部分）研究了来自三个不同国家的婴儿肠道微生物组，发现支持这种卫生假说的证据，而且指出细菌菌种之间的相互作用可能至少部分上能够解释在西方社会发现的免疫疾病增加。 在十年前，研究人员发现，接触土壤中的细菌的肺癌患者，情绪有所改善，痛苦有所减轻。研究人员还发现，提前用土壤中的细菌进行免疫接种的小鼠，在接触另一只好斗的小鼠时，可表现出持久的、主动性的应对行为。 也许，健康，快乐的源泉在土里！ 文章中图片来自网络。 参考资料： Dinwiddie M T, Terry P D, Chen J. Recent evidence regarding triclosan and cancer risk. . International Journal of Environmental Research Public Health, 2014, 11(2):2209-17.Raut S A, Angus R A. Triclosan has endocrine-disrupting effects in male western mosquitofish, Gambusia affinis . Environmental Toxicology Chemistry, 2010, 29(6):1287-91.Wang C F, Tian Y. Reproductive endocrine-disrupting effects of triclosan: Population exposure, present evidence and potential mechanisms . Environmental Pollution, 2015, 206:195-201.Reber S O, Siebler P H, Donner N C, et al. Immunization with a heat-killed preparation of the environmental bacterium Mycobacterium vaccae promotes stress resilience in mice. . Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016.Vatanen T, Kostic A, D’Hennezel E, et al. Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans . Cell, 2016, 165(4):842–853.Gaulke C A, Barton C L, Proffitt S, et al. Triclosan Exposure Is Associated with Rapid Restructuring of the Microbiome in Adult Zebrafish . Plos One, 2016, 11(5) http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm517478.htmhttp://news.bioon.com/article/6681512.html
中国五千年的有文字可考的医学史，形成了带有东方文化特色独特的理论框架和诊治方式。近现代随着西方科学的撞击及西医的传入，不时地出现一些全面否定中医中药的潮流。历史上有过 3 次公开的废除中医的提法， 1879 年俞樾先生发表《废医论》，是最早地提出了废除中医的人。 1913 年，教育总长汪大燮公开提出废除中医； 1929 年，国民政府卫生部第一届中央卫生委员会通过余岩、诸民谊等人提出的废止中医案，这些主张最后都不了了之。有了因特网后，全面否定中医言论更是无日无之。发中医的人常常把中医中药斥为江湖骗术，安慰剂效应等等。 主张废止中医的一个重要观点是评价中医中药的应与西药相同，应该把现行的科学方法用于评价中医中药。因为科学是同用的，没有什么中国的科学，中医的科学。既然西医西药是用科学方法评估的，中医中药为什么不行？ 绝大多中医的专家对西药的发展过程缺乏了解，不知道西药发展的弊端和瓶颈在哪里，也不知道自己的优势是什么，不懂现代的科学知识和方法，更不知道如何用现代的科学知识和方法去发掘自己的优势。对来自对方的攻击也就 “ 只有 ” 招架之功，而无还手之力 “ 。本文的目的就是要说明现行的临床医学实验方法根本不适于评价中医中药。 西药发明是一个十分耗工费时的过程，可分为临床前及临床期。临床前期是筛选出一个有希望的化合物，为临床医学实验做准备。它只需在细胞和动物上作就行。临床期前期是目地是看看它的安全性如何和是否也能有效性。如一个化合物在临床前期发现毒性小，而且在动物模型中发现有治疗某种疾病的效果，能就可以向美国 FDA 申请进入临床实验。 随机对照试验（ Randomized controlled trial ， RCT ） , 也称对照临床试验（ controlledclinical trial ），又分三期，每期的目地不同，要求的人数也不同。第一期，要有两组，一组是试验组，一组是非试验组。每一组都要 20-80个正常人（除了肿瘤药物）,时间大概是几周到一个月，实验的目的是安全性检验。第二期实验是有效性的初步检测和观察药物在病人身上的安全性，每一组都要一百至三百个病人。第二期实验通过后，就要进入第三期实验。第三期实验的主要目的是有效性检测，对大多数的情况下，每一组都要一千至三千个病人。很多药经过这三期的试验都被淘汰，最终能通过 FDA 批准的药也就有当初进入临床医学实验的百分之几。一个能上市的药，要经过平均 15 年，花费平均十几亿美圆的代价。在西方任何一个化合物要能成为一个可用于人类的药物，最终要经过临床医学实验。 有效性的检测，可用检测药物与安慰剂作比较，但当一个疾病有了公认的有效疗法，再用安慰剂作比较，就不道德了，服用安慰剂的病人风险很大，特别是这个疾病是比较严重的，如感染，肿瘤。这种情况下，检测有效性时就要用检测药物与令一种以证明有效药物作比较。 西方临床医学实验中，经常能听到一个词，就是双盲法。双盲法是指在作有效性检测时，病人和医生都不知道用的是检测药物与安慰剂，这样药物的有效性就不会有心理影响产生的效果。所谓的主观因素对于疼痛，抑郁症等感觉型的疾病影响较大，而对肿瘤，感染，外伤，皮肤病等等的疾病，就不会有什么影响。双盲法也不适用于手术。外科医生不可能在不知情的情况下外病人做手术。一切药物都要经过双盲法才能证明有效，本身是小题大做，没有什么科学根据。 http://tinyurl.com/76jsek2 中医中药由于其特性，是不能用目前西药（ FDA ）的这套方法检测的，其理由如下： 1 ．中医有效成份和结构不清 根据美国 FDA 的要求，所有要进行临床试验的药，它的结构是什么，含量为多少，发生作用的机理是什么都要搞清才能通过 FDA 批准开始进行。中药的有效成份是什么还没有搞清，一般认为是碱性大分子。一味药可有上千种碱性大分子，绝大多数的碱性大分子并不清楚，而其中到底有多少效成份更不清楚。连成份和结构是什么都不知道，机理的研究就无从谈起，含量就也无法控制。正因为如此，中药的质量就无法有效的控制，即使是同一厂家，不同时期出厂的中药药效成分可能不一样。 2 ．复合用药 西药几乎都是单一用药。有个别的药物有 2 ， 3 种成分，每个成分都经过临床试验证明有效。中药几乎复合用药，三，五味药是经常事，一，二十味也不少。如此复合用药，其中每味的有效成份可能有几种到几十种，五味药混合在一起，有效成份可能有几百种。这样几百种有效成份绝不可能通过 FDA 的试验要求。 3 ．实验成本太高 即使人们分离了中药中的碱性大分子。能合成它，如按目前西药的方法作三期临床实验，其费用是令人无法承受的。我以一个五味中药为例，假设一味药只有一种有效成分，并取 2 个浓度。那五种成分便 2X2X2X2X2=32 种方式组合。是原来 2 组的病人多出 16 倍。如每一组 一 千人， 32 组就需 32，000 名病人，其费用可达至少几十亿，甚至几百亿美圆。如 5 个化合物取 3 个浓度。那五种成分便 3X3X3X3X3=243 种方式组合，是原来的 3 组的病人多出 81 倍，其费用就是天文数字了，不是认何一个药厂所承担的了的。 即使这种药也幸问世，那消费者也吃不起。目前美国的新药月付美元几十元至几百元，个别的有上千元。如新药的研发费用几十倍的增长，它最后都要转嫁到消费者身上，那新药月付美元几百元至几千元，很多消费者就买不起。能消费的人少了，药厂能赚的钱就少了。投出了钱也就无法回收。由于以上原因中医中药是不可能按照目前 FDA 的标准去做临床试验的。最近几年， FDA 开始批准中草药在美国作临床试验，在是个别的例外，不符合 FDA 传统规范。 http://tinyurl.com/8y56r89 即使在西方，很多证明有效的方法也没有经过 FDA 的这套方法检验。比如说我们熟知治疗感染的青菌素，治疗糖尿病的胰岛素都没有经过双盲试验。既然我们知道中医中药无法用 FDA 的这套方法检验，那么人们有什么根据说它不是安慰剂呢？我们可从以下几个方面认识： 1 ．对中药，国内即国外如日本都作过大量的临床医学实验。因医学伦理学的考虑，只能于另一 种西药比较，大量的报道表明，中药可有西药类似的临床作用，有时还比西药的临床作用效果好。在 PubMed 上罗列和草药有关的随机对照试验有 290 种，其中大多数是中国人在中国作的，但也有一些非中国人在外国作的，我就罗列几例。 A compound herbal preparation (CHP) in the treatment of children with ADHD: arandomized controlled trial. Katz M, Levine AA, Kol-Degani H, Kav-Venaki L. ADHD and Adaptation Clinic, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20228219 Effects of Yokukansan on behavioral and psychological symptoms of dementia inregular treatment for Alzheimer's disease. Okahara K, Ishida Y, Hayashi Y, Inoue T, Tsuruta K, Takeuchi K, Yoshimuta H,Kiue K, Ninomiya Y, Kawano J, Yoshida K, Noda S, Tomita S, Fujimoto M, HosomiJ, Mitsuyama Y. Keimei Memorial Hospital, 762 Iwachino, Kunitomi-cho, Higashimorokata, Miyazaki880-1111, Japan; Shonan Hospital, 1 Shimokubomachi, oosumi-cho, Soo, Kagoshima899-8106, Japan. k-okahara@keimei.or.jp http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20170698 Use of a multibotanical (Nutrafem) for the relief of menopausal vasomotorsymptoms: a double-blind, placebo-controlled study. Garcia JT, Gonzaga F, Tan D, Ng TY, Oei PL, Chan CW. St Luke's Medical Center, Quezon City, Philippines.
（续 上文 ） 2015 年 10 月中旬华尔街日报连续发表文章质疑 Theranos 的体外诊断技术后， Theranos 及其 CEO Holmes 本人在不同场合与媒体打起了口水仗。 Theranos 在 10 月 22 日祭出 6000 字重磅雄文 Theranos Facts , 我一开始被这气势震了一下，莫非它真有价值 90 亿美元的独门秘技。 慢慢看过来，好像是这样： 迄今为止， Theranos 获得 FDA 批准的唯一一个项目是 2015 年 7 月 2 日获批的 I 型单纯疱疹病毒 IgG （ HSV-1, herpes simplex 1 virus IgG) 的免疫分析。 FDA 的这份文件（ 510(k) Substantial Equivalence Determination Decision Summary, No. K143236 ）在 2015 年 10 月 22 日的 Theranos Facts 中被反复提及和引用。 Theranos 以此证明其 技术获得了 FDA 认可，其测试准确性和可靠性不容质疑。 在这份文件上，我终于看到一些除“革命性”、“颠覆性”以及“创新性”（ FDA 不用这些术语）以外的，从未出现在媒体上的技术关键词。 这些词大致勾画了 Theranos 的 HSV-1 免疫分析方法， 也暗示了它未来 的 其它免疫分析项目的平台技术所可能基于的科学原理。这些技术关键词有以下： t hree-step sandwich c hemiluminescent immunoassay -- 三步夹心化学发光免疫分析； q ualitative detection -- 定性检测； glycoprotein G (gG) recombinant antigen coated surface -- 糖蛋白重组抗原包被的固相表面； Mouse monoclonal antibody against human IgG, conjugated to alkaline phosphatase (AP) -- 碱性磷酸酶（ AP ）偶联的抗人 IgG 鼠单抗； chemiluminescent substrate -- 化学发光底物 尽管我还未在 510(k) 中找到 chemiluminescent substrate （化学发光底物）的化学本质（即哪一个化学发光物质），有了这些关键词，任何一个从事过免疫分析的研究人员都能基本了解 Theranos 的技术平台了，一些人也能猜出它所用的 化学发光物质。 让我们再来看一看 Theranos 的 510(k) 文件中 HSV-1 IgG 免疫分析的原理描述。原文如下（关注原理的人都能看懂英文，就不翻译了）： Test Principle: During the first incubation step, the HSV-1 IgG antibodies present in the positive control and sample bind to the gG recombinant antigen on the coated surface. Following the first incubation step, unbound materials are removed with a wash cycle. Then the detection reagent-AP conjugate is added and during the second incubation step, the detection reagent-AP conjugate reacts with the HSV-1 IgG antibodies already bound to the capture surface. Following the second incubation, unbound materials are removed with a wash cycle. The chemiluminescent substrate is added to the capture-analyte-detection complex during the third incubation step to initiate the chemiluminescence reaction. Light generated by this reaction is detected and analyzed by the Theranos System using a calibration function to determine the cut-off index (COI) values for the sample and controls. The results for the Positive and Negative controls must be within specified limits for a run to be considered vali d. 过去有一些人从 Theranos 申请的专利以及其宣称的几滴血做百十个测试的神功上推测它可能采用了微流控以及多重检测等方法。我于是分别用“ microfluidic ” , “ microfluidics ” , “ multiplex ” , “ multiplexing ” , “ multi-analyte ” , “ multi-analytes ” 几个词对 29 页的 Theranos 510(k) 文件进行了搜索，没有发现 510(k) 文件中有这几个关键词。 进一步关于试剂盒中的材料描述“ The Theranos HSV-1 IgG Assay reagents are assembled in a self-contained, ready-to-use pouched cartridge that is sufficient to run one test. ”表明， Theranos 获得 FDA 批准的是与其特定样本处理和信号检测装置配套的供一次性使用的 HSV-1 IgG 免疫分析试剂。显然，这种设计不是针对中心实验室（ centralized laboratories ）的全自动免疫分析系统的，而更适合 de-centralized 测试环境（即 POCT, point-of-care testing) 。这也是 Theranos 获得 HSV-1 IgG FDA clearance 后，几乎同时（ 2015 年 7 月 16 日）又获得 CLIA Waiver 的原因。 国内投资界以获得的检验项目注册证数目为体外诊断（IVD）公司估值的投资机构可能不明白，仅仅获得了一个 FDA 注册证和一个 CLIA Waiver 的 Theranos 凭什么值 90 亿美元呢？ 关于 CLIA （ Clinical Laboratory Improvement Amendments ）以及 Theranos Facts 中提到的 Laboratory Developed Tests (LDTs) 等法规概念以后再谈。从唯一能获得的载有一点技术内容的 510(k) 看， Theranos 没有在其唯一一个获得 FDA 注册证的 HSV-1 IgG 免疫分析项目上展示出任何非传统的科学和技术元素，或者这些元素的新的组合方式。但在其 6000 字的 Theranos Facts 雄文中， 反复引用这唯一一份 FDA clearance ，仿佛媒体关注的、涉及 Theranos 开展的二百多个检验项目的一切答案都在其中。但即使是免疫分析项目基于抗体 / 抗原特异性结合这一基本过程，其它检验项目的建立，及其有效性、可靠性是不能被一 个项目所获得的 clearance 所代表的。 从抽取血样到检测报告送到医生或患者手上，完成一个体外诊断项目的测试有多个步骤。大多数质疑 Theranos 技术的人关注的是样品如何被分析，而不是样品如何被采集。但看来目前 Theranos 强调的核心技术是指尖采血以及用指尖血来代替静脉血。那么指尖采血是多大的革命，指尖血又能在多大程度上代替静脉血呢？
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