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[转载]临床试验百年历程概述
fqng1008 2020-10-18 12:08
刘雅莉，谢琪，刘保延，方泽萍，张丽丽，骆菁怡，封昱辰，张小康. 临床试验百年历程概述.中国循证医学杂志，2016, 16(11): 1241～1249 摘要 本文系统查询并梳理了临床研究方法发展的典型事件和相关人物，遴选、呈现临床试验发展历程中的“第一次”和重大方法学进展，旨在通过典型人物和事件勾画临床研究的历史演变和发展脉络，解析临床研究方法转变的深刻背景，为医学临床、科研工作者、卫生决策者、医学生等认识临床研究发展史提供参考依据。卫生保健对于促进人类健康的作用不容忽视。据估计，预期寿命增加因素中有三分之一到一半的作用归功于卫生保健，它还使人们免受慢性健康问题困扰的平均时间延长了 5 年。 未经充分验证的治疗措施可造成严重危害，为了“公平”地验证治疗措施，我们必须致力于获取可靠的疗效信息。此处所说的“公平试验”是通过采 取措施减少偏倚和机遇因素带来的误导影响，从而 获得可靠疗效信息的试验过程。关于医学治疗公平 试验的历史沿革，詹姆斯· 林德图书馆（James Lind Library）做了示例解释 。历经“历史上的对照试验”（Controlled Trials from History）的网站、Sibbald 图书馆的变迁，2003 年在纪念詹姆斯·林德发表《坏血病论文集》250周年的座谈会上，该网站被重建并改名为詹姆斯·林德图书馆（www.jameslindlibrary.org），Cochrane 协作网创始人Iain Chalmers 博士担任了此网站的负责人 。 朴素的公平试验原则至少可追溯到公元前6世纪，该理论在历史发展的长河中不断发展、 完善。然而，在很长一段时间里，人们常常根据如何治疗疾病的理论采取治疗措施，而未对这些理论在实践中 的使用效果进行科学验证，有些干预措施后来被证明是无效甚至有害的。因此干预措施推广使用前有必要在实践中验证其利弊关系，以尽可能避免某些有效的措施未及时推广或原本无效甚至有害的措施长期被使用。 认识到需开展临床试验验证干预措施疗效后，我们更应强调验证试验方法的可靠性，采取恰当的措施降低受到偏倚的影响，并谨慎地做出解释。临床试验需要设立对照，例如安慰剂对照、前后对照、交叉对照、对不同群组患者采用不同干预措施的对照等。对照选择前应对以往相关治疗措施试验进行系统评价或参考相关系统评价的结论，否则就不能解决疗效的真正不确定性。 临床研究的设计方案可分为两大类：试验性研究（experimental study）和观察性研究（observational study）。试验性研究设计可人为控制试验条件。常用的设计类型包括随机对照试验、交叉试验、前后对照试验等。而观察性研究不能人为控制试验条件，分组系自然形成，只能尽可能控制非研究因素的影响，来提高结论的真实性与可靠性。常用的观察性研究设计类型包括横断面研究、病例对照研究、队列研究、系列病例分析、个案病例报告等（图 1）。其中，如何设立合理的对照、控制组间研究因素、避免研究者和受试者知道用药情况对结果产生影响等，是医学研究者关注的重要方法学问题。 图 1 常见医学研究设计方案 在临床研究发展历程中，有很多对临床研究方法学发展起到重要作用的事件发生，也涌现出很多推波助澜的典型人物，为临床试验发展历史留下浓墨重彩的一笔，开启了很多重要的“第一次”，促进 了循证医学医疗模式的来临。本文对临床试验发展历史长河中的重要事件进行归纳整理，总结出临床试验大事记时线图（图 2） ，遴选具有代表性的重要事件，从一个侧面纵观临床研究方法学发展的脉络，铭记历史的烙印 。 图 2 临床试验大事记时线图 1 验证临床疗效的方法 临床试验方法学发展经历了漫长的探索和实践过程。自1747年James Lind开展第一个现代意义上的临床对照试验以来，临床试验方法学进入了发展期，出现了临床试验的对照设计、安慰剂设立、研究 对象分配方法等各方面方法学的探索和应用，形成了第一个临床对照试验、病例对照研究、队列研究、半随机对照试验等多种临床试验设计；1948年开展的链霉素治疗结核的临床试验被认为是第一个设计 规范的临床随机对照试验，此后临床试验方法学日趋成熟，进入了快速发展时期。现将临床试验发展史上较为重要的“第一次”事件简单阐述如下： 1061年，中国古代开展的朴素的对照试验——人参的对照试验。宋代《本草图经》中记载了鉴别人参的方法，原文如下：“相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。”选择两人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，步行三、五里路，不含人参者大喘，口含人参者呼吸自如，从而判断后者为口服上党人参产生的作用。这一个含人参奔跑的故事记载被认为是中国古代开展的朴素的对照试验。 1747年，第一个临床对照试验——柑橘和柠檬治疗坏血病。在 18 世纪，坏血病是困扰英国海军的主要健康问题。当时用于治疗坏血病的方法有多种，但人们并不确定哪种方法是有效的？为了验证坏血病有效的治疗方法，海军医生 Lind 召集、遴选了12名患有坏血病并具有相似的症状的船员，安置在船上同一位置，基本饮食相同，使得患者身处的环境 具有可比性。每 2 名船员为 1 组，共分为 6 组，但 6 个组予以不同的补充品互为对照：醋、稀释的硫酸、苹果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、辣根的混合物，两个橘子和一个柠檬。最终结果是吃了两个橘子和一个柠檬的 2 名船员症状逐渐好转、康复。此后，英国海军部下令所有船只都供 应柠檬汁，到 18 世纪末，这 种致命的疾病便从英国皇家海军中消失了。James Lind 设计的试验比较了当时用于治疗坏血病的 6 种方法，得出了柑橘和柠檬（因为柑橘和柠檬含有大量维生素 C）治疗坏血病有效的结论 。这项研究被视为第一个临床对照试验，这一成果最后被撰写为论文于1753 年发表，James Lind 也被认为是临床对照试验历史发展的先驱者之一。 1781年，第一个单盲临床试验——动物磁疗试验。德国医生安东·梅斯梅尔（Franz Anton Mesmer）提出了一种催眠术或者称为动物磁疗的方法，宣称可以治疗各种各样的疾病。为验证动物磁疗的疗效，由 Benjamin Franklin 牵头的委员会调查动物磁疗是否有效。委员会做测试时要求接受动物磁疗的受试者蒙住眼睛，试验过程中告诉患者他们是否正在接受动物磁疗，但可能被告诉是否接受磁疗的信息与事实相反。受试者只有当被告知他们正在接受治疗时才会感觉到“动物磁力”，并非真正实施“动物磁疗”的效果，应是心理暗示在起作用。本试验通过科学的方法否定了动物磁疗的治疗作用。在试验过程中，被试者并不知道自己是否接受了真正的“动物磁疗”，用蒙面的方法实现了对受试对象采用的“盲法”，本试验也被认为是第一个单盲临床试验。 1801年，第一个安慰剂对照试验——金属棍是否有电磁作用。John Haygarth于 1801年首次报告了“安慰剂”对照的试验结果。当时常用的一种治疗疾病的方法是将金属棍放在身体上，认为人体可以通过接受金属电磁的影响而缓解症状。Haygarth 在第一天给 5 位病人使用木头仿造的金属棍治疗，发现四个人病情缓解，第二天使用真正的金属棍进行治疗得到相同的结果，也是 4 个人报告了病情的缓解，试验证明了金属棍对病情没有任何作用 。尽管他没有明确提出安慰剂效应的概念，但显然他已经有了与现代安慰剂效应相似的观点。 1855 年，第1例具备雏形的病例对照研究——Broad Street水井与霍乱暴发。1854 年英国伦敦市区暴发霍乱，在John Snow 起初调查发现霍乱发生与当地宽街水井污染有关后的第二年，一位名叫Whitehead的当地官员对霍乱暴发细节信息展开进一步调查。Whitehead 询问收集事发当年 8 月 30 日至 9月8日期间饮用宽街水井水的居民信息，包括向有霍乱死亡病例的家属询问死者生活习惯，询问霍乱传染病的生存者以及 336 名未发生疾病的当地居 民是否引用了宽街井水。Whitehead 发现，饮用井水和不饮用井水居民的霍乱发生比例为4：1（80 ：20），而在未发病人群中此比例则大约为1 ：4.9（57：279），饮用污染的宽街井水的比值比OR=19.6（P0.001），提示饮用宽街水井的水大大增加了人群的发病危险 。Whitehead 的研究具备了病例对照研究设计的基本要素，设立了病例组和对照组，回顾调查既往可能的危险因素暴露史，并对两组的暴露比例进行比较等，在病因学研究方面是一大进步。 1898年，第一个半随机临床对照试验——血清治疗白喉试验。19 世纪末有关血清治疗白喉疗效的证据是有争议的。为试图验证血清疗法治疗白喉的临床疗效，年仅 28 岁的 Fibiger 设计了一项“更为严谨”的临床对照试验。Fibiger 收集 1896 年5月13日至1897 年 5 月 13 日期间丹麦哥本哈根（Blegdam-shospitalet）医院收治的白喉患者（检查出白喉杆菌），根据病人入院的日期将之分配为两组（隔日交替），一组在标准治疗基础上接受每天两次皮下注射白喉血清，另一组仅接受标准治疗。所有病人都使用硝酸银或沥青油的方案擦洗喉咙，主要结局指标是病死率，其他的指标还有体温、蛋白尿等。试验结果提示血清治疗白喉可降低白喉的病死率。隔天交替的方式是早期采用的随机分组方法之一，简单易行；但当前已被更为严谨的随机分配方法所替代。本试验被认为是第一个尝试随机分配的临床对照试验。 1920 年，第一个考虑混杂因素的病例对照研究——糙皮病影响因素研究。Goldberger 于 1920 年发表糙皮病研究，比较糙皮病患者和非糙皮病患者的饮食结构，试图分析糙皮病与哪些因素有关。研究者选择了糙皮病高发的春末开展研究，时限为两周，对南卡罗莱纳的 7 个村庄居民逐户排查，经过严格的临床诊断标准收集、确诊所有糙皮病患者。 该研究结果提示，糙皮病发病与家庭的新鲜肉和奶制品摄入不足有关。Goldberger 的研究是首次考虑了混杂因素（家庭经济收入）的病例对照研究，研究设计关注疾病的临床诊断标准，以及病例组、对照组间混杂因素对其的影响，注意病例组和对照组样本选择的匹配。 Fisher与实验设计三原则。费歇尔（Ronald Aylmer Fisher）是英国著名统计学家，他在统计学发展史上地位显赫，他的研究成果大量应用于生物学、医学领域，而且为临床试验方法学的发展起到了重要推动作用 。从 1912 年费歇尔提出了一种重要而普遍的点估计法，到 1925 年，费歇尔在创建试验设计理论的过程中提出的“随机化”原则，再到1935年《实验设计法》（The Design of Experiments）的出版，提出了著名的实验设计三原则：随机化、区组控制和重复，其成就对于临床试验方法学的发展举足轻重。此外，费歇尔还提出随机区组法和拉丁方方法 ，并与耶特斯合作编制了有名的 Fisher Yates 随机数字表。 1926 年，第一个现代模式下的病例对照研究——生殖因素和乳腺癌的关系。1926 年英 国卫生部在公共卫生和医学学科发表了一篇探究生殖因素与乳腺癌间关系的研究，被认为是现代模式下第一个病例对照研究。研究者 Lane Claypon 从英国伦敦和格拉斯哥所在医院的住院和门诊患者中选择了500 例就诊的乳腺癌患者和 500 例非乳腺癌患者（其他特征与病例组相似）作为病例组和对照组，并对两组妇女的职业、新生儿病死率、国籍、婚姻状态、年龄等因素进行了分析，很好地控制了两组妇女在年龄和社会地位上的相似性，排除了绝经前乳腺癌的特殊情况，减少了其他因素对该研究产生的影响，研究结果认为乳腺癌与绝经年龄、首次妊娠年龄、分娩次数、哺乳等因素相关 。尽管该研究并不是第一次证明低生育是乳腺癌的高危因素，但在病例对照研究的历史上却有着里程碑的意义。 1933 年，第一个回顾性队列研究——家庭接触史与结核病传播的研究。美国流行病学家 Frost 于1933 年开展了一项家庭接触史与结核病传播的研究。本试验在美国田纳西州某小镇黑人人群的 132个家庭中展开。本研究涉及对危险人年的计算，观察连续 5 年的数据（未依据性别分析），记录每个人进入或离开家庭的时间。依据是否存在结核病家庭接触史来计算两组结核病年发病率，结果提示有结核病家庭接触史的人群结核病发病率是无结核病家庭接触史的人群的 2 倍 。它被认为是有意识地应用回顾性队列研究设计的较早研究之一。 1943年，第一个大规模、多中心、临床对照试验——棒曲霉素治疗感冒试验。《柳叶刀》杂志于1943 年报告了一种新的抗生素——棒曲霉素，它是一种展青霉的代谢产物。为了验证棒曲霉素是否具有抗感冒作用，在医学研究委员会（Medical Re-search Council，MRC）的支持下开展了覆盖英国的一项多中心临床对照试验，不同中心采用设计一致的试验方案。研究结果提示棒曲霉素并不能缓解由感冒造成的痛苦与负担 。该试验被认为是第一个大规模、多中心、临床对照试验。 1948 年，第一个设计规范的临床随机双盲对照试验——链霉素治疗结核试验。20世纪中叶，英国MRC 牵头开展了一项覆盖整个英国的多中心、随机对照临床试验，旨在验证链霉素是否对肺结核有效。该试验研究对象为经细菌学检查确诊的急性进展性双侧肺结核患者共 107 例，随机分为 2 组，采用随机数字表产生随机序列号进行随机分配，并通过密闭信封保存随机序列号；试验组55例接受链霉素治疗加卧床休养的方案，对照组 52 例只卧床休养。研究结果提示：随访6个月后，链霉素组病死率（7%）低于卧床休息组（27%）；链霉素组患者临床症状、影像学检查改善率以及结核杆菌阴转率均高于卧床休息组。本试验结果证明链霉素治疗结核病有效 。 本研究详细描述了试验设计方法，它在临床试验方法学发展中的地位举足轻重，被视为第一个临床随机双盲对照试验。 1989 年，第一个现代意义的系统评价——糖皮质激素防治早产儿的病死率。20 世纪 80 年代的欧洲，对于有早产倾向的孕妇是否应该应用糖皮质激素存有较大争议，临床实践中是否给早产孕妇使用糖皮质激素多基于医师自身的临床经验和散在的临床研究证据。Chalmers 教授研究组试图全面收集到所有发表的糖皮质激素治疗有早产倾向孕妇的 RCT，并用 Meta 分析的方法对其结果进行合并，其综合效应量结果提示给早产孕妇使用这种短疗程、低价格的糖皮质激素可以有效地降低早产儿呼吸窘迫综合征的并发症及其病死率。该系统评价结果被欧洲产科医师广泛采纳后，使欧洲新生儿病死率下降30%～50%。其成果被写入 1989 年出版的《妊娠和分娩领域的有效治疗》一书 。这项研究被认为是现代意义的第一篇基于随机对照试验的系统评价，成为系统评价的里程碑事件。 2 促进临床试验发展的重要事件 20 世纪是临床试验方法学以及临床医学相关学科快速发展的时期。自 1938 年临床流行病学诞生以来，循证医学、转化医学、精准医学与个性化医学相继出现；以及临床医学、计算机信息学的迅速发展，许多重要事件都为临床研究的发展起到极大地促进作用，举例如下： 1938 年，美国耶鲁大学 John 教授首次提出了临床流行病学概念，创造性地将流行病学及统计学的原理和方法应用于临床医学，诞生了临床流行病学 。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对临床流行病学给予了极高的评价，指出“临床流行病学的建立及其在群体水平的研究成果对疾病的研究和临床干预，做出了十分惊人的贡献，其创造性地在群体水平所建立的量化测量疾病的研究方法，使之在各种群体水平上能够可信地评价干预治疗的结果”。 1938 年，美国国会通过了食品、药品及化妆品的有关法案履行保护公众健康的职责，由食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）强制实施。此后药物临床试验质量管理逐步发展、完善。 1991年，“循证医学”一词首次出现在ACP Journal Club，作者是时任加拿大McMaster大学医学院内科住院医师培训计划主任 Gordon Guyatt 博士 。1992 年，Gordon Guyatt 博士团队在JAMA 杂志上发表了“Evidence-based medicine：a new approach to teaching the practice of medicine（循证医学：医学实践教学的新模式）”一文，标志着循证医学正式诞生 。 1992 年 Science杂志提出B2B（bench to bed-side，从实验室到临床）的概念，1994 年开始出现转化型研究（translational research），1996年《柳叶刀》杂志首次出现“translational medicine”这一新名词。 转化医学被认为是一类医学研究，是倡导实验室与临床研究双向转化的模式 。 1993 年，循证医学奠基人之一的英国Iain Chalmers 博士在英国发起成立了世界上第一个以Cochrane 名字命名的 Cochrane 中心。同年，在牛津召开了第一届世界 Cochrane 年会，正式成立了国际Cochrane协作网，其重要的工作成果是 Cochrane 图书馆，旨在产生、保存和传播最佳卫生保健证据，其网址是 www.cochrane.org 。Cochrane 协作网的成立和发展，是循证医学发展史上最为重要的事件之一，成为全世界卫生保健决策时最佳证据的重要来源。 1993年，WHO 根据各国药物临床试验管理规范，制定、颁布了适用于各成员国的《WHO 药物临床试验规范指导原则》，随之《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）开始广泛实施。20世纪 90 年代，药物临床试验管理规范国际统一标准逐步形成。 1993 年 Kaplan 等首次在论文中使用“真实世界研究”（real world study，RWS）一词。RWS 即运用流行病学研究方法，在真实无偏倚或偏倚较少的人群中，对某种或某些干预措施（包括诊断、治疗、预后）的实际应用情况进行研究。RWS是国际上在实况随机对照试验（pragmatic randomized controlled trial，PRCT）的基础上提出来的概念和方法，通过真实世界样本来反映真实世界总体，这是一种遵照临床实情的理念。 1994 年，以加拿大渥太华大学临床流行病学系David Moher 为代表的试验报告规范（the standards of reporting trials，SORT）工作组成立，提出结构化报告随机对照试验的提议 。 1996 年，临床试验报告的统一标准（consolidated standards of reporting Trials）——CONSORT 声明首次发表，开启了医学研究报告规范的新篇章 。 2004 年，包括 WHO 在内19个国家和国际组织共同成立了多学科专家组成的工作组历经 4 年的努力，正式发布了证据推荐分级的评估、制订与评价（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）系统，它是适用于系统评价（systematic reviews，SR）、临床实践指南（clinic practice guideline，CPG）和卫生技术评估（health technology assessment，HTA）的分级工具，是当前证据质量和推荐强度分级的国际标准之一 。 2007年5月，WHO国际临床试验注册平台（World Health Organization International Clinical Trial Registration Platform，WHO ICTRP，http：//www.who.int/ictrp/en/）正式运行 ，标志着按统一标准、对临床试验进行注册并颁发统一注册号的临床试验注册制度正式在全球建立。WHO ICTRP 是对全人类健康事业做出的巨大贡献，是 21 世纪临床试验领域的里程碑事件。 2008 年，国家中医药管理局启动伦理审查的规范化建设工作，先后颁布《中医药临床研究伦理审查管理规范》、《中医药临床研究伦理审查平台建设规范》《中医药临床研究伦理审查平台建设质量评估要点》，并成立了中医药伦理专家委员会。 2013 年，刘保延主任医师在《中医杂志》发表了《真实世界的中医临床科研范式》，从科学范式的角度对真实世界的中医临床研究方法进行了系统论述 。中医临床科研范式的核心是临床科研一体化，鲜明特征是以人为中心，以数据为导向，以问题为驱动，医疗实践与科学计算交替，从临床中来，到临床中去。它突出了中医辨证论治和个体化治疗为基础的规律发现和疗效验证，其价值观和世界观将为中医临床研究带来历史性变革（图 3）。 图 3 真实世界中医临床研究范式图示 2015 年 8 月 WHO ICTRP 发布的关于支持临床试验数据共享的声明 ；2016 年1月20日 ICMJE发布的关于临床试验数据共享的建议 。这是进一步推动的临床试验透明化的举措，体现了全社会对承担安全风险、为全人类健康事业做出卓越奉献的参试者的尊重，也体现了医学研究者的社会责任感。 3 讨论 3.1 发展临床试验方法学是提高临床试验质量的重要保障 临床试验是临床证据的基石。但并非所有临床试验的结果都是可靠的，它需要科学的设计、采取恰当的措施降低偏倚的影响，并谨慎地做出解释。临床试验方法学发展也不是一蹴而就的，经历了漫长的探索、验证、发展的过程。 起初科学家注意到设计合理的对照有利于比较不同干预措施的疗效，设立对照也同时需要考虑采用什么方法分配研究对象到不同的组别。要合理地设立对照，不同组群的患者构成必须类似，即基线相似。1740 年威廉·切塞尔登（William Cheselden）医生在比较摘除膀胱结石术后的患者病死率问题时注意到，病死率随着患者的年龄不同而发生变化，因此欲比较不同类手术的患者组群之间的死亡率，就必须考虑试验组和对照组患者的年龄差异。为有效地避免选择性偏倚，需在试验开始前就筹划好对照的选择方法。1747年，James Lind 开展了第一个临床对照试验，利用柑橘和柠檬有效得控制了坏血病。随后很多学者开始了对随机分配、盲法、安慰剂对照以及对试验中混杂因素问题的探索。 20 世纪上半叶，“随机分配”研究对象的方法得到了充分发展，30 年代出现了抽签、掷骰子、彩色珠子，40 年代很多临床试验以随机抽取号码的方法分配研究对象。1948 年开展的链霉菌治疗结核病的临床试验被视为第一个随机对照试验，它是基于随机数字表的方法对研究对象进行随机分配，确保每位研究对象都有相似的机会进入试验组和对照组，从而减少选择偏倚对研究结果的影响。 临床试验又一项原则是实施盲法，可对受试者、卫生保健实施者、结局指标测量者和数据分析者实施盲法，目的是有效避免实施偏倚或测量偏倚。最早的盲法评估是 1784 年路易十六所委任的一个调查委员会实施的蒙面评估，受试者被蒙住眼睛，结果是他们只有在被告知接受“动物磁力说” 治疗时才会感觉到“动物磁力”，说明这只是一种所谓的“精神幻觉”而非“动物磁力”真正在起效。1800年，约翰· 海加斯（John Haygarth）探索用安慰剂实现盲法的试验，比较了当时流行的“电物理作用力”起作用的电金属牵引器与外观相同的木制“牵引器”（“安慰物牵引器”）治疗疾病的效果毫无差异。1880 年，报道了一个在密尔沃基医学院（Milwaukee Academy of Medicine）进行的“双盲、安慰剂”临床试验，患者和实验人员都不知道所做的治疗是真正的顺势疗法，还是服用了一种糖丸，以验证顺势疗法的疗效。 此后 21 世纪，盲法原则在临床试验实施中得到了很好的认可和发展。德国研究人员在临床试验中引入了盲法，1918 年，阿道夫·宾格（Adolf Bingel）在其白喉试验中应用了盲法。1932 年临床药理学家保罗·马提尼（Paul Martini）对德国的盲法评估传统系统进行了阐述。英国医学理事会 1944年和 1950年开展的临床试验中，也应用“双盲”的方法。盲法也成为验证治疗措施是否为公平试验的关键方法之一。当然，盲法的实施也受到临床试验自身的限制，例如手术与药物比较或西医和中医比较的临床试验，对于受试者和医生很难实施盲法，但对于结果测量者和数据统计者实施盲法是完全可行也是非常必要的，尤其是对于主观性测量指标，如果没有采取措施来减少治疗措施的比较中带有偏倚的结局评估，治疗效果往往会被高估。 在经历了一次又一次的探索和努力，临床试验的设计方法日趋完善。1935 年费歇尔出版的《实验设计法》中提出了著名的实验设计三原则，即随机化、区组控制和重复，以及1938 年 John 教授提出了临床流行病学，都为临床试验方法学发展起到了至关重要的作用。临床试验过程中可能出现各种偏倚最终会影响到临床疗效的准确的评估。无论是选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚，还是其他设计偏倚、分析偏倚、报告偏倚以及系统评价中的偏倚等都会使研究结果距离真实疗效更远。Sackett 教授对以上提到的常见的偏倚进行过总结，我们针对临床问题，选择和设计科学的临床试验，目的也是为了尽可能地控制偏倚，提高临床试验质量，使我们的研究结果更为真实、可靠。因此，日臻科学、完善的临床试验方法学是提高临床试验质量的重要保障。 3.2 临床试验的发展离不开相关学科的发展和国际相关学术组织的重视 临床试验方法学的发展是提高临床试验质量的重要内因，但其发展也同时离不开相关学科的发展和国际相关学术组织的重视这一外因。 美国FDA、WHO 通过制定法案加强对药物临床试验质量管理，促进 GCP 在全球范围内广泛实施，逐步形成药物临床试验管理规范国际统一标准。 国际相关学术组织对于开展临床试验的三个关键环节——入口、实施过程和出口——采取了有效措施以促进临床试验质量持续提高和临床试验透明化。 美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）早在 1977 年建立癌症临床试验注册中心（Cancer Clinical Trials Registry）对癌症临床试验进行注册。2000 年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）发布 ClinicalTrials.gov 临床试验注册网站 。随后临床试验注册问题受到了国际医学期刊编辑委员会和 WHO 的高度重视，2004 年确定并于 2007 年正式建立了 WHO ICTRP。 1994 年加拿大渥太华大学临床流行病学系 David Moher为代表的试验报告规范（the standards of reporting trials，SORT）工作组成立，提出结构化报告随机对照试验的提议，并于1996 年发布了 CONSORT声明，目前已更新至 CONSORT 声明 2010 版，其官网已发布了包括研究设计（Cluster trials，Non-inferiority and equivalence trials，Pragmatic Trials，N-of-1），干预措施（Herbal medicinal interventions，Non-pharmacological treatment interventions，Acupuncture Interventions（STRICTA））以及数据（Patient-Reported Outcomes，Harms，Abstracts）方面的 10 个扩展版 。此外，其他类型临床试验报告规范也相继出版，如观察性研究的报告规范——STROBE（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology） 、非随机对照设计透明报告规范（Transparent Reporting of Evaluations with Nonrandomized Designs，TREND） 、诊断试验研究报告标准——STARD 声明（Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy） 及案例报告的报告规范（CAse Report，CARE）共识 等，共同为临床试验“出口”提供了可依据的报告依据。 对于临床试验实施过程，临床流行病学所关注的临床试验方法学的发展、各类临床试验的方法学质量评估工具，以及国际医学期刊编辑委员会和WHO 等组织对试验数据资料实时管理采取的措施（如临床试验数据共享的声明），都是提高临床试验质量措施的重中之重。临床试验是验证干预措施疗效的重要方法，但源于临床试验制作的系统评价、临床实践指南更贴近于临床实践。2004 年发布的 GRADE 系统，也为临床试验与临床实践间建立了很好的桥梁。 综上，多学科的发展和相关国际学术组织的重视，为临床试验自身的发展起到了促进的作用。 3.3 临床试验发展遇到的困难、挑战和对策 临床试验需要科学设计、严谨实施、准确测量、科学报告以及合理转化。高质量临床试验的开展并非纸上谈兵那么简单，在实际实施过程中会遇到很多实际问题需要研究者面对。临床试验为解决临床问题而生，最终也要回归临床。大多数临床试验要在临床完成，但开展临床试验是有别于日常的临床实践诊疗疾病的过程。 当前对于开展高质量的临床试验仍然有许多的困难和挑战。首先，临床试验方法学有其自身局限性：例如在某些外科或传统中医药领域，设计开展随机对照试验可行性较低，有些临床试验将受到伦理学的质疑，因此需要选择和探索适合不同临床问题的设计方法，例如开展高质量的观察性研究、真实世界研究等也不失为好的选择。 第二，研究经费不足：研究经费是开展临床试验的必要条件之一，在经费不足甚至没有经费来源的情况下勉强启动临床试验其结果往往是草草收场，难以得到预期评价效果 。 第三，开展有规模的临床试验需要成熟的研究机构、研究组织、研究团队共同协作完成 ：临床试验设计、实施、质控、数据分析、研究报告等各项工作复杂而细致，这些工作需要事先设计、组织并且严格培训，不能将工作事无巨细地全推给某（几）位临床一线医生，甚至身兼数职：研究设计、干预措施实施、结局指标测量 / 随访和录入、数据统计以及结果报告撰写工作，加之繁忙的临床日常工作，不堪重负，使试验实施质量难以保证。 第四，要重视临床试验注册、伦理审查和规范报告：很多临床试验都是在投稿过程中应编辑或审稿专家的要求，才开始补充临床试验注册和查找相应的报告规范来修改研究报告，届时有些问题已经无法弥补。因此应该在提炼出好的临床问题之后，合理地将其转化为临床问题，精心地设计研究方案，尽早参考临床试验方法学质量评估工具和报告规范，争取制定出令人满意的研究计划书，试验启动前完成临床试验注册、通过伦理审核并发表研究计划书。 第五，要做好质控工作，按要求保存好所有相关资料：临床试验的工作有些细致而繁琐，例如数据收集、录入、核对工作，看似简单，但如果由未接受培训的、尤其是流动的临床医生和实习学生完成，很容易出错，而且无从把关，难以建立高质量的数据库。这一工作最好由经过培训的专人完成，如寻找专业的录入公司的专业人员完成，提高工作效率、同时也保证数据的统一规范；如没有条件，也要制定计划培训固定研究人员完成，以确保研究质量。在临床试验实施工作中，还要做好严格的第三方监察和稽查的质控工作。相关工作人员也一定要按照要求做好研究对象的隐私保护工作、保存好试验相关的所有纸质版和电子版资料。 4 小结 临床试验方法学发展经历了漫长的过程，但人类从未停止探究的脚步。DME 的临床流行病学方法学在实践中不断完善、不断丰富，不断发展。循证医学、转化医学、精准医学与个性化医学鱼贯而出；随机对照试验、系统评价、效果比较研究以及真实世界临床研究方法日新月异。尤其随着互联网、大数据、云计算等的飞速发展，临床研究范式的转换所带动的临床研究方法学革命正在酝酿之中，人们的世界观、价值观、方法论以及研究的技术支撑平台都在发展变化之中，以此来满足临床对疾病研究从个体水平到群体水平，再从群体水平到更高一级个体水平的不断发展，推动着医学目的、医学模式、医学重点的不断创新 。 在临床研究方法学发展的过程中，人类经历了无数次的探索，留下成千上万次历史事件的印迹，涌现出众多推动临床研究发展的历史人物。本文为《临床试验溯源》一书节选 ，试图将临床研究方法发展的典型事件和相关人物进行了系统地查询和梳理，重点关注众多历史事件中重要的“第一次”，旨在通过典型人物和事件勾画临床研究的历史演变和发展脉络，解析临床研究方法转变的深刻背景，以便温故知新，启发思路，解放思想，自觉推动范式的转化，迎接临床研究革命时代的到来。 参考文献 1 The James Lind Library. Available at：http：//www.jameslindlibrary.org/. 2 刘保延，谢琪，刘雅莉. 临床试验溯源. 北京：科学技术出版社，2016. 3 Lind J. A treatise of the scurvy. Available at：http：//www.jameslindlibrary. org/lind-j-1753/. 4 Haygarth J. Available at： http：//www.jameslindlibrary.org/haygarth-j-1800/. 5 Chave SP. Henry Whitehead and cholera in Broad Street. Med Hist，1958，2(2)： 92-108. 6 Fibiger J. On treatment of diptheria with serum. Hospitalstidende，1898， 6309-6325. 7 Box JF. RA Fisher and the design of experiments，1922-1926. Am Stat，1980， 34(1)：1-7. 8 Lane-Claypon J. A further report on cancer of the breast. London： Ministry of Healt，1926. 9 Frost WH. Risk of Persons in Familial Contact with Pulmonary Tuberculosis. Am J Public Health Nations Health，1933，23(5)：426-432. 10 Medical Research Council，Patulin Clinical Trials Committee. Clinical trial of patulin in the common cold. Lancet，1944(2)：373-375. 11 Marshall G， Blacklock J， Cameron C， et al. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis： a medical research council investigation. BMJ， 1948， 2(4582)： 769-782. 12 Chalmers I， Enkin M， Keirse M， et al. Effective care in pregnancy and childbirth. Oxford， UK： Oxford University Press， 1989. 13 Paul JR. Clinical epidemiology. J Clin Invest，1938，17(5)：539-541. 14 Guyatt GH. Evidence-based medicine. ACP J Club，1991，114(S2)：A16. 15 Guyatt G，Cairns J，Churchill D， et al. Evidence-Based Medicine： A New Approach to Teaching the Practice of Medicine. JAMA，1992，268(17)：2420-2425. 16 田玲，张宏梁，马凌飞. 国内外转化医学发展现状与展望. 医学研究杂志，2011， 40(1)： 17-20. 17 Cochrane. Available at： http//www.chchrane.org. 18 Andrew E，Anis A，Chalmers T，et al. A Proposal for Structured Reporting of Randomized Controlled Trials. JAMA，1994，272(24)： 1926-1931. 19 Begg C，Cho M，Eastwood S，et al. Importing the quality of reporting of randomized controlled trials，The CONSORT statement. JAMA，1996，276(8)： 637-639. 20 Grade working group. Available at：http：//www.gradeworkinggroup.org. 21 International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). Available at： http：//www.who.int/ictrp/en/. 22 刘保延.真实世界的中医临床研究范式.中医杂志，2013，54(6)：451-455. 23 WHO Statement on Public Disclosure of Clinical Trial Results. . Available at：http：//www.who.int/ictrp/results/Draft_WHO_Statement_results _reporting _clinical_trials.pdf?ua=1. 24 Taichman DB，Backus J，Baethge C，et al. Sharing Clinical Trial Data： A Proposal from the International Committee of Medical Journal Editors. PLoS Med，2016，13(1)： e1001950. 25 History，Policies，and Laws.Available at：https：//clinicaltrials.gov/ct2 /about-site/history. 26 Extensions of the CONSORT Statement. Available at：http：//www.consort -statement.org/extensions. 27 Elma EV，Altman DG，Egger M，et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement：guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiol， 2008，61(4)：344-349. 28 Jarlais DD，Lyles C，Crepaz N，et al. Improving the Reporting Quality of Nonrandomized Evaluations of Behavioral and Public Health Interventions：The TREND Statement. Am J Public Health，2004，94(3)：361-366. 29 Bossuyt PM， Reitsma JB， Bruns DE， et al. Toward Complete and Accurate Reporting of Studies of Diagnostic Accuracy The STARD Initiative. Am J Clin Pathol， 2003， 119： 18-22. 30 Gagnier JJ， Kienle G， Altman DG， et al. The CARE guidelines： consensus-based clinical case reporting guideline development. J Clin Epidemiol， 2014， 67(1)： 46-51. 31 好的临床研究应该什么样? . Available at：http：//www.360doc. com/content/16/0505/19/12506457_556562904.shtml.
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牛津/阿斯利康新冠疫苗3期临床试验为何暂停？
yanjx45 2020-9-18 08:53
英国 牛津大学 / 阿斯利康 新冠（ COVID-19 ） 疫苗 3 期 临床 试验为何暂停 ？ （已在英国恢复临床试验） 最近， 英国 阿斯利康公司和牛津大学正在开发的 COVID-19疫苗(AZD1222)的3期临床试验在英国被叫停(Feuerstein 2020)。AZD1222是抗SARS-CoV-2的主要候选疫苗之一，是一种表达SARS-CoV-2刺突蛋白的黑猩猩腺病毒载体疫苗。这项技术还没有被用于 FDA 批准的疫苗 ;然而，它已在早期试验中广泛测试了多种病毒，如埃博拉病毒。 导致 这项研究 暂停 的英国参与者表现出的神经症状被诊断为 横贯性 脊髓炎 ( transverse myelitis , TM )。 TM 是一种罕见的累及脊髓的炎症性疾病，表现为快速起病 的 乏力、感觉缺陷和肠 /膀胱功能障碍(Simone 　 Emmady 2020)。这种疾病可 能仅仅 持续 3到6个月， 也可能 导致永久 性 衰弱。 TM典型地出现在不明原因的特发性病变中;然而，感染后也 可能 出现这种情况。 有报导 TM 发生 在感染肠病毒、西尼罗河病毒、疱疹病毒、艾滋病毒、人类 T 细胞白血病病毒 I型(HTLV-1)、寨卡病毒和其他病毒 之后 (Simone Emmady)。 TM 是一种自身免疫性疾病，当一个人的免疫系统无法区分自身抗原和感染性抗原 时就会发生 。在某些情况下，疫苗通过呈递病毒抗原引发宿主 的 免疫应答，可引发自身免疫性级联反应，导致诸如 TM 这样的 疾病 (Levin et al. 2009)。事实上，在1970年至2009年期间，一项 涉及 TM与疫苗接种相关 性 的系统文献综述发现了 37 个 报告 的 病例。 病毒感染可以通过几种机制诱导自身免疫 ： 病毒抗原和自 身 抗原 之间的 分子 拟态 （ molecular mimicry ，相似性） ,抗原决定基 的延伸使 病毒抗原 增强 炎症反应 ，从而 加速现有的自身免疫 反应 ,或 导致 B淋巴细胞的多克隆 活化，进而 导致 细胞因子 生产 的 增加 和 自激活的Ｔ 细胞的扩 增 (Levin et al . 2009年)。 然而，在临床上，很难 明确认定 环境刺激 (如接种疫苗)是否是自身免疫性疾病的直接原因。在某些病例中，自身免疫性疾病可能一直在缓慢发展 而并 未出现症状。 阿斯利康的试验在此事件后被 暂 停，以便对该病例进行全面的检查，这在 3期临床试验中并不罕见。在任何临床试验中，研究参与者中都 可能 出现意想不到的疾病，无论这种疾病是否 是所 研究药物的结果，都要对案例 进行 广泛 的 审查， 同时要确认 是否 还 有其他 因素 导致 了这样的 结果。因此， 在当前这个时间点，该项 研究因不良事件而暂停的事实并不一定说明 该 疫苗的安全性或有效性 出现问题 。今年夏天早些时候，另一名研究参与者也 曾 报告了神经系统症状，该患者后来被诊断为 多发性硬化症 ，并被 确认 与接种疫苗无关 (Feuerstein 2020)。 一个独立的安全委员会和 相关 监管官员对该案 例 进行了评估，认为 在英国恢复 该试验 是安全的 (Loftus 2020)。没有提供有关该决定的具体信息 ，因为需要 保护 相关的试验 参与者的 隐私 ;然而，这次审查肯定揭示了一些信息， 促 使官员们得出 疫苗导致该患者 产生 TM的可能性非常低 的结 论。 阿斯利康新冠疫苗试验 目前 已在英国、巴西和南非恢复，但尚未在美国恢复。 参考文献： 1.　 Simone CG, Emmady PD. Transverse Myelitis. . In: StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan. 2.　 Feuerstein A. COVID-19 Vaccine Trial Participant Had Serious Neurological Symptoms, But Could Be Discharged Today, AstraZeneca CEO Says. STAT News. (2020). https://www.statnews.com/2020/09/09/astrazeneca-covid19-vaccine-trial-hold-patient-report/ 　 . 3.　 Levin NA, Kivity S, Szyper-Kravitz, Shoenfeld Y. Transverse myelitis and vaccines: a multi-analysis. Lupus . (2009) 18: 1198-1204. 4.　 Loftus P. AstraZeneca COVID-19 Vaccine Trials Resume in U.K. WSJ. (2020). https://www.wsj.com/articles/astrazeneca-covid-19-vaccine-trials-resume-in-the-u-k-11599922981 　 . 5.　 　 牛津大学腺病毒重组新冠病毒疫苗 I/II期临床结果和展望 　 严家新科学网博客 2020-7-24 　 http://blog.sciencenet.cn/blog-347754-1243422.html
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[转载]孙滔：七问曹彬，瑞德西韦试验怎样了？
fqng1008 2020-3-8 17:28
瑞德西韦试验怎样了？对于这项举世瞩目的试验，项目主持人、中日友好医院副院长曹彬在 3 月 1 日的一次在线直播中透露了最新进展。 曹彬是国家专家组第一批成员。他于 2019 年 12 月 31 号下午来到武汉，3 月 1 日的直播节目也是在武汉金银潭医院进行的。早在今年元旦当天，他就参与撰写了《武汉不明原因的病毒性肺炎的诊疗方案（试行版）》，后者也是第一版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的基础。 在过去的十几年里，曹彬一直专注于社区获得性肺炎的研究。 2019 年，他们发表了多项研究成果，其中一个就是对中国 13 个省的成人社区获得性肺炎，特别是病毒性肺炎的病毒谱，以及流感病毒肺炎和非流感病毒肺炎的发病情况、疾病严重程度和预后做了分析。 新冠疫情期间，曹彬课题组牵头了 3项临床研究，包括克力芝（洛匹拉韦/利托那韦）和2项瑞德西韦（瑞德西韦轻症或中症研究、瑞德西韦重症研究）。 曹彬透露，现在瑞德西韦重症组研究已经超过了 230 例，已经达到了中期分析所需要的样本量。另一项研究，克力芝临床研究已经正式结题，完成了 199 例前瞻、随机、对照临床试验。 曹彬在直播中 (来源：截屏) 本文参考微信公众号 “呼吸界”的直播文字，直播由中华医学会呼吸病学分会、中国医师学会呼吸医师分会共同主办。DeepTech 进行了重新梳理。以下回答环节的内容均来自曹彬。 问题 1：为何选择瑞德西韦作为研究目标？ 对于一种感染性疾病来说，氧疗、呼吸机、营养支持治疗、水电解质的平衡、预防的抗菌药物，以及有些医生推荐的激素，这都是辅助性的。最根本的就是对因治疗。 曹彬说，瑞德西韦这个药物进入其视野是在克力芝之后，也就是在 2020 年 1 月初，“在 1 月 9 日离开武汉之前，我就把我们的第 2 个目标锁定到瑞德西韦”。 非常巧的是，当时刚刚有一篇文章在线发表在《自然 .通讯》上，这是美国北卡罗来纳大学教堂山分校的一组医生做的动物实验，用 MERS 中东呼吸综合征冠状病毒（MERS）去感染小鼠，在动物实验当中，他们就观察了 2 个药，一个是克力芝+干扰素，沿用的 SARS 和 MERS 的治疗方案，另外一个药物就是瑞德西韦。 瑞德西韦能够保护小鼠、同样能降低肺的损伤，同样能降低小鼠的病死率，而且，瑞德西韦降低病毒滴度的能力是很显著的。曹彬说，这给他们非常大的震撼，就是说，无论是 SARS 也好，MERS 也好，至少在动物模型上，他们所用的克力芝+干扰素方案的效果远远不如瑞德西韦。 2019 年 11 月《新英格兰医学杂志》发表了一项瑞德西韦的人体研究。这项人体研究是针对西非埃博拉病毒的，但这项研究给了曹彬信心，因为至少已经在人身上进行过瑞德西韦人体试验了，能够看得到药物安全性数据。 问题 2：与克力芝研究相比，瑞德西韦重症组试验的研究特点是什么？ 两者研究人群都是重症和危重症肺炎患者，但有一点不同，克力芝研究没有限定患者从发病到入组的时间，瑞德西韦重症组的研究设计较严格，因为抗病毒治疗应该尽早，所以就把抗病毒时间卡在了 12 天，即患者入组距离发病时间在 12 天之内。 这也是曹彬团队从流感病毒研究中得到的经验。如果那些已经住院 20多天的患者再入组的话，即使患者最终治愈了，也无法确认是否为抗病毒药物起效。 曹彬说， “我们在进行瑞德西韦重症组的研究设计时，就把抗病毒时间卡在了 12 天，这时我们也非常纠结，到底是卡在 10 天好、还是 12 天好，还是 14 天好呢？这个抉择很难。” 问题 3：如何选择研究的结局指标？ 轻中症患者的设计和重症患者设计是完全不一样的，实际上这是两个完全不同的临床研究。 对于重症新冠肺炎，研究者关心的是 “硬终点”，即患者致死、致残的结局。在重症瑞德西韦研究当中，复合终点指标中涵盖了 28 天病死率，但如果采用 28 天病死率，对样本量的需求是非常大的。所以瑞德西韦重症组设计的入组人数为 453 人。 对于轻症患者来说，虽然不排除有极少数的轻症病人转成重症，但研究者需要先了解哪些患者能够转变成重症，确定有重症危险因素的病人，然后把这个人群作为研究对象。入组标准必须符合 2条，其一是轻症肺炎，其二是同时具备有可能转为重症的危险因素。 问题 4：瑞德西韦试验中的中期分析是如何设计的？ 与美国方案类似，实际上在中国瑞德西韦重症组研究当中，同样有中期分析的研究设计。中期分析不是由研究者分析的，它有一个独立的安全委员会或数据管理委员会来进行分析的，而且中国方案的独立委员会共有 5 个人，其中 2 位是国内专家，3 位是国外专家，包括美国 1 位、加拿大 1 位、英国 1 位。5 人中有 3 位是统计学方面的，另2位是临床专家，他们从后台可以看到数据从而进行评判。 独立委员会成员还可以有计划地查看项目进展、实时观察两组之间的疗效差异。曹彬说，虽然实际上是随机安慰剂对照双盲的，但是其效果有可能会呈现出离散度越来越大的态势。 “如果瑞德西韦是有效的，那么离散度会越来越显现出来。” 对于该研究有 3 种可能，其一是，瑞德西韦不良反应造成了病人意外的死亡，所以死亡率会增加；其二是瑞德西韦有效，病死率下降。但这种差别必须当入选病例积累到一定程度的时候，独立委员会在后台才能看到这样的差距。第三种可能性是瑞德西韦无效也无害。 如果证实瑞德西韦有效的话，这个试验就停止了，所有的病人就都建议使用瑞德西韦。如果是另外一种情况，副作用特别大，也必须叫停实验，这个药就被 “枪毙”掉了，以后再也不允许瑞德西韦在人体当中开展临床研究。 问题 5：瑞德西韦试验有哪些最新结果？ 现在瑞德西韦重症组研究已经超过了 230 例，已经达到了中期分析所需要的样本量。但入组不代表就可以进行评价了，还需要 28 天的随访。这并不是说一定是 28 天，因为只要达到临床结局就可以进行评价。 “做为研究者，我们也很期待——这 230多个病人都达到到临床结局的时候，能不能出现一个节点？这个节点就能够让独立安全委员会作出一个客观的、科学的评价，如果真能达到这样一个结局时，我们就不需要入组 453 例病人了，有可能入组 400 例或者 300例就可以了。” 问题 6：如何看待循证治疗和临床研究的关系？ 临床研究实际上也是临床工作，只不过在临床研究工作当中，严格地限定了研究用药能用还是不能用，而且也限定了对照组或所有人群都要按照同一个标准规范来进行。 “我觉得对任何一位医生来说，参加临床研究的话，必须要作出服从标准的承诺和保证，这就限定了临床医生一些特别个性化的处方、处置，而医生的这些个性化的处方常常是缺乏循证医学证据的。” 曹彬强调， “我不反对将有循证医学的治疗加入到临床实践当中，但是如果是没有经过证实的，若要参加临床试验，那必须服从标准，不允许过度使用一些未经证实的治疗手段或药物。” 问题 7：如何认识新冠疫情期间的循证治疗？ 曹彬说，在做克力芝随机对照双盲之前，他们实际上已经观察到克力芝对 20 多例是有效的，但是，“如果我们继续观察 20 例，可能又是无效的”。因此，要想回答每种疗法有效性的问题时，必须进行前瞻性随机对照研究。 “我们为什么能够锁定克力芝和瑞德西韦这两个药呢？就是因为看书、看文献，如果不读书、不读文献的话，怎么会知道这个世界上还有这两种药物呢？我觉得这是第一步的要求。” 第二个要求是怀疑。 “千万千万不能听说某种药有效，就敢给病人普遍临床应用。做为一个受过医学训练的人，贸然用药是很可怕的一件事情。” “我们在对医学生、进修医生的培养教育方面，经常反复说一件事，就是工作时间长不代表有经验。事实上，我们经验的积累一定是在循证的基础上建起来的。因为我们专业主要是做肺炎方面，例如，一个医疗组 1 个月间收治了 100个病人，这 100 个患者中，有几个真真正正能够把故事讲清楚的？病原学明确了吗？根据病原学药敏结果用药，患者是否像预期结果一样治疗好了？而且临床表现是不是和我们所掌握的基本规律是一致的？” 曹彬说，哪怕一个月管的 100 个患者中只有 1 个病人有循证医学证据，那就是非常宝贵的经验。这1个病人才叫经验，你管理其他 99 个病人都不会获得有价值的经验，而且有可能还把错误的经验当经验了，那就更加会伤害你的下一个病人。 曹彬介绍 2 月 5 日，瑞德西韦临床试验项目负责人曹彬教授讲解瑞德西韦项目内容（来源：新华社） 曹彬，主任医师，教授，博士研究生导师，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。中日友好医院副院长，呼吸中心常务副主任，中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。中华医学会呼吸病学分会候任主任委员，中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长等，享受国务院政府特殊津贴。国家发明专利 1项。
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宠物临床试验，助力提高癌症药物研发成功率
yueleishen 2020-3-5 07:38
仅仅是 5年或10年前，在多数人的意识里，狗还只是一个宠物。而现在，很多爱宠人士，已经把宠物狗当做了家庭中的一员。每年铲屎官们为自己的宠物狗花费大笔钱在狗粮、零食、美容、玩具、驱虫、疫苗以及医疗上。如今，早期铲屎官的狗狗正在进入老年（10-15岁）， 发生肿瘤的几率大增。 那宠物得癌症的概率有多高呢？虽然不同种系的宠物狗得肿瘤的概率不同，但总体统计，超过 10岁的狗，有超过30%的概率会得癌症。然而，实际上现在能够用于宠物癌症治疗的药物极其有限，基本上都是人用药在宠物上使用。狗是人类的朋友，开发宠物肿瘤药物，不仅可以解除狗狗的病痛，通过宠物临床试验，获得的结果，又对人类临床研究有借鉴作用，造福人类癌症患者。 人类和宠物生活环境相似，具有相似的生物学特性，包括免疫系统，狗和人也会得类似的癌症。在狗身上安全有效的癌症治疗方法也经常在人身上效果很好，所以，早在 2003年，美国NIH就开始利用狗做转化医学研究，并设立了Comparative Oncology Program（COP） 和Pre-medical Cancer Immunotherapy Network for Canine Trials (PRECINCT)，也是Cancer Moonshot的重要组成部分。 一般情况下，一项新技术或新产品，从开发到完成所有人体临床试验获批上市，持续时间要超过 10年，所以癌症病人很难用到最新研发的药物。即使是进行临床试验，人体临床也需要病人已经尝试过标准疗法，失败后才能入组临床。而宠物肿瘤治疗因为没有药，没有标准治疗流程，所以，被诊断为癌症的宠物狗反而可以入组临床马上接受最新的治疗药物。 宠物临床试验结果可以指导人类临床试验，从而加快药物开发的步伐。 虽然肿瘤免疫疗法为人类癌症治愈带来了希望，但目前以 PD-1, CTLA4为主的免疫治疗药物的癌症治愈率还有很大的改进空间。虽然我们相信免疫检查点抗体联合治疗、双特异性抗体、溶瘤病毒、CAR-T等各种组合疗法，会进一步提高治愈率，但无限的组合数量，如果全部进入人体临床试验，既不现实，也是对临床资源的巨大浪费。我估计，今后几年，狗猫等宠物，将扮演起积极的角色。 既然宠物肿瘤转化效率更高，为什么以前采用的并不多呢？ 首先，传统抗体药物的研发，一般是制备抗鼠抗体 (Surrogate antibody)进行机制研究，再制备抗人抗体直接进入病人进行临床试验。虽然小鼠试验结果的转化效率远远低于自发肿瘤狗的转化效率，但如果让药企再做一个抗狗抗体（也是Surrogate antibody）进行宠物临床试验，则工作量更加巨大，一般药企也等不及。而且，由于这些抗体识别的靶点表位有可能不同，反而有可能导致宠物临床试验的转化效率下降。 其次，肿瘤免疫爆发之前，抗体药物研发并不拥挤，很容易招募足够的病人进行临床试验。大药企有的是资金投入到临床试验里，这也是跨国药企巨头的优势。而最近几年，大家发现病人不够了。跨国巨头在做各种组合（虽然很多组合毫无道理），小药企和创业公司抢病人更不容易，而且病人入组费用越来越离谱。如果是进行 First-in-class的创新药，临床失败率有可能在90%以上，最终能不能给企业带来收益，更加不确定。 如何解决这些问题呢？为了减少抗体多次制备，可以开发同时识别小鼠、宠物（狗猫）、猴和人靶点的抗体。先利用小鼠（细胞系或自发肿瘤模型）对抗体进行初筛，找到体内药效最好的抗体，再在癌症狗身上进行宠物临床试验，看药效是否可以重复。由于所选择抗体同时识别鼠、狗和人，从而避免了繁琐的多物种抗体制备工作，让抗体药物研发流程大大缩短。只有在宠物身上有效的抗体，才进入人体临床，则会大大提高人体临床试验的成功率。 经过过去几年的铺垫，国内企业被逼着进入了国际竞争的舞台，将不得不参与到 First-in-class 药物研发的竞争。企业新药研发的目标将不再是拿到IND，而是自己研发的新药走进医院，造福病人。所以，我们需要站在“临床试验成功”这个高地来看临床前药物研发。如何提高临床成功率？宠物临床试验将成为必要的一环，其重要作用将在今后几年凸显。
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[转载]胡丹萍：新冠肺炎临床试验一拥而上，专家提出6条建议
fqng1008 2020-2-26 18:25
资料来源：澎湃新闻 近日，针对多达两百多项已经注册的新冠肺炎相关临床试验，多位专家在最新一期的《中华流行病学杂志》上发表了一份共识，并提出 6条关于科学、规范、有序地开展新型冠状病毒肺炎相关临床试验的建议。 这篇文章第一作者是南京医科大学的陈锋，还有中山大学的郝元涛、复旦大学的张志杰、北京大学的李立明等共 12名专家。 新冠肺炎相关临床试验 250余项 2月26日，澎湃新闻（www.thepaper.cn）以COVID-19（新型冠状病毒肺炎）为关键词在中国临床试验注册中心检索发现，作为世界卫生组织国家临床试验注册平台以及注册机构，在该平台注册的以COVID-19为题目或疾病名称的各类研究已多达250余项。 针对这一情况，一批卫生统计学与流行病学工作者在网上讨论我国新型冠状病毒肺炎流行势态时，就目前国内开展的新型冠状病毒肺炎的临床试验发表了各自的看法，并经讨论达成专家共识，形成了《关于科学、规范、有序地开展新型冠状病毒肺炎相关临床试验的建议》发表在《中华流行病学杂志》。 上述文章中，专家认为，针对新型冠状病毒肺炎的严重疫情，为更好地预防和救治，应积极支持诊断性研究与有关流行病学和疾病临床特征的观察性研究。如果是为了评估治疗效果而进行临床试验，则需要谨慎，因为目前阶段，是病例积压最多、临床最困难的时候，是降低病死率、提高治愈率的关键时刻。要尽量避免对临床救治的干扰，避免增加临床工作的负担。 在文章中提到，目前专家发现，有些研究的样本量明显不够，可能因把握度不足而难以获得预期结论。而如果 100多项研究都满足样本量要求，显然不可能有这么多患者。事实上，研究的数量还在增加。 事实上，世界卫生组织联合考察组在考察中也发现了这一问题。 在 2月24日举行的中国-世界卫生组织新型冠状病毒肺炎联合专家考察组新闻发布会上，联合考察组外方组长、世界卫生组织总干事高级顾问布鲁斯•艾尔沃德说：“昨天我碰到了一位名为曹彬的研究人员，他给我留下了深刻的印象，他是负责抗病毒药物开发的。我问他，在研发抗病毒药物过程中最大的挑战是什么？他跟我讲，现在是招募病人，因为病人数目在下降。” 布鲁斯 •艾尔沃德提到的曹彬是一个新冠肺炎新药瑞德西韦的临床试验负责人。瑞德西韦的临床试验由中日友好医院、中国医学科学院药物研究所牵头，在武汉金银潭医院等多家医院中进行，拟入组761例患者，采用随机、双盲、安慰剂对照方法展开。 “我们认为瑞德西韦可能有预期效力。我见到研究人员曹彬说现在招募病人变难了，不仅是因为病例减少了，而是同时还在开展其他实验研究，而这些并未见得有多么大的希望。”布鲁斯•艾尔沃德在发布会上说。 6条建议避免努力付诸东流 对于目前关于新冠肺炎临床试验一拥而上的现状，上述专家建议的文中提出了可能产生的严重结果。 专家认为，如果所开展的试验没有高质量的研究设计，如样本量不足，对照组的选择不合理，分组的随机化与遮蔽执行不严格，疗效指标的评价标准不客观，加之数据的完整性、真实性保障不充分，那么这些临床研究就难以提供高质量的有效性和安全性证据，使得受试患者、研究者和管理部门的努力付诸东流。 为此，文章作者们针对目前开展新冠肺炎相关临床试验提出了 6条建议： 第一，研究者需要自律，严谨科学地设计临床试验，避免利益冲突。越是在困难的时候越是要坚守循证医学的底线，一切为患者康复着想，一切为了让疫情得到有效的防控出发。 第二，临床试验必须经过研发单位正常的伦理审查，如果在异地开展临床试验，其方案必须经异地的卫生行政部门审核备案，异地卫生行政部门有监督实施的义务与权力。 第三，临床试验设计必须坚持随机、对照、重复的基本原则，尽量采用客观指标，尽可能使用盲法评价，并遵循临床试验统计学指导原则，避免仓促分析导致错误结论。 第四，在临床试验没有结束时，课题组不应该发布未经审核的研究结果，一是避免对研究结果的解释引入偏倚，二是避免媒体过度炒作影响公众对研究的期待。 第五，此时更需要国家与地方行政部门加强管理，相关政府管理部门应该科学、规范、有序地组织此类研究，呼吁有关部门应该实地现场检查、督导与调研。 第六，治疗新型冠状病毒肺炎药物的疗效应该由权威部门发布，建议媒体谨慎报道基于个案的、缺乏对照的药物疗效。研究者向公众宣称自己的治疗效果时，应同时公布有关研究的设计和相关数据，接受科学界与公众监督。 在布鲁斯 •艾尔沃德看来，这个问题不仅仅是中国面临的问题，也是全球面临的问题。他提出建议，需要开始优先那些可能帮助更快挽救生命的研究项目。 “我们向全球提出的最后一点建议是，这一段争取来的宝贵时间要用好，尽管我们列出了很长的研究清单，但也强调研究项目应该有优先次重，以便快速地掌握知识以进一步阻断病毒传播，进一步降低重症率及病死率。”布鲁斯•艾尔沃德说。 责任编辑：钟煜豪 校对：张艳
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[转载]甘草酸方案或可成为新冠肺炎治疗希望？获批进入临床试验
热度 1 fqng1008 2020-2-17 18:16
丁虹，武汉大学药学院教授、博士生导师，法国施维雅奖获得者，美国肿瘤研究协会会员。 健康时报记者杨月 ： “我是武汉新冠肺炎患者，高烧39度持续了11天，看见丁虹教授的药方开始吃，第三天体温就开始下降。”对新冠肺炎疫情，公众一直最关注有效的治疗药物。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》暂时没有有效的抗病毒药物，但近期一则“甘草酸二铵（每日3片，tid）+曲克芦丁（根据说明书）+VC（0.5g/天）”的治疗方案却受到不少患友的“好评”。 健康时报记者联系到该治疗方案的提出者武汉大学药学院丁虹教授，就大众关心的治疗问题进行采访。 问： “甘草酸二铵（每日3片，tid）+曲克芦丁（根据说明书）+VC（0.5g/天）”的治疗方案的原理是什么，如何起作用？ 答：病毒本身不会直接导致组织器官损伤，但病毒在繁殖的过程中会产生大量的炎症因子和氧自由基，损伤靶向器官，比如说肺部导致呼吸衰竭，目前临床常采用激素去对抗这种炎症瀑布，非典期间皮质激素的使用挽救了很多患者的生命，但是这类药物会抑制免疫，降低机体对抗病毒的能力，造成病情反复的拉锯，延长病程。 2003年非典以后我就想寻找一个物质，既能够抗炎症瀑布，又不抑制免疫，最后找到了甘草酸。鉴于病毒繁殖过程中还会产生大量的氧自由基损伤我们的重要脏器，就连用了维生素C去抗氧自由基，配合甘草酸的抗炎作用，对组织器官发挥双重保护作用。为什么联用芦丁呢？芦丁具有抗炎、降低血管脆性和通透性的作用，可有效减少炎性物质向组织器官的渗透。 这是一组三维维度对抗病毒损伤的 “鸡尾酒疗法”，且相对安全、副作用少。甘草酸是从甘草中提取的有效物质，芦丁、VC大量存在于水果、蔬菜中，安全范围较大。 问：通过甘草酸二铵抑制炎症，从而起到保护肺、心等靶向器官的作用，是否有临床证据的支撑？ 答：首先这三种药物是临床常用药物，作用机制非常明确。甘草酸二铵在临床现在用于对抗乙肝病毒所产生的炎症瀑布，发挥护肝作用。因此，有足够的理由推测，甘草酸可对抗其他病毒产生的炎症因子，具有普适性，不仅对抗乙肝病毒产生的肝损伤，也可对抗新冠病毒产生的肺损伤和心肌损伤。 VC、芦丁具有抗氧自由基和降低血管通透性作用，也是临床已经明确有效的药物。因此，根据病毒导致疾病的机制——炎症瀑布+氧自由基，将甘草酸二铵+VC+芦丁应用于对抗新冠病毒对肺、心肌的损伤，完全有理论依据和临床依据。 问：您推荐的方案在患者群中效果如何，多少人在使用，多少人好转？安全性如何？ 答： 1月25日我们开始在网上救助尚无法及时入院的患者，大约10余例患者，均在5日内全部好转和康复，便于1月29日公开这个治疗方案，1月30日有患者开始使用，1月30日至2月2日，3天内，我可以提供大约30多例完整的成功案例。不少病人从用药的第二天、第三天体温就开始下降，逐渐恢复正常。很多因为是网上咨询，而且每天有近千人咨询用药问题，因此，我无法完全跟踪和统计效果。 在咨询、跟踪患者使用效果的过程中，我发现，肺不是新冠病毒唯一攻击的靶器官，很多患者的心脏受损情况也很严重，所以在原有的鸡尾酒方案中增加了辅酶 Q10，用于保护心肌细胞。 问：您的方案与目前公布的诊疗方案的区别在什么地方？ 答：目前的临床标准的方案属于 “攻击性”治疗，就是使用抗病毒药物，希望杀灭病毒。但目前并没有特效抗新型冠状病毒的药物，使用频度比较高的是“奥司他韦或阿比多尔”，这两个药是“抗流感病毒”的药物，对新型冠状病毒是否有效尚无明确证据，且会产生系列副作用，相当于用飞机、大炮打蚊子，蚊子没打死，自己的身体成一片废墟。因此“攻击性”方案的临床获益，有待考量。 我采取的方法是 “防御型鸡尾酒疗法”，不让病毒导致的有害物质——氧自由基、炎症因子，伤害到我们的组织器官。病毒毒力是有逐渐递减的过程，只要保证我们身体的领土的和平安定，病毒清除的问题交给人体的免疫系统，不必要硬碰硬，让病毒自生自灭。 问：目前该方案的临床试验进展如何？ 答：我们在 2月13号时，甘草酸二铵联用维生素C的临床方案已经国家药监局备案，目前已在武汉大学中南医院开始正式临床试验。目前武汉市的一些医院和周边医院也开始将甘草酸二铵联用VC，作为住院患者的常规用药。浙江省也将甘草酸二铵列入了“新冠病毒感染肺炎相关药品采购目录”。 问：关于治疗方案的安全性上，哪些人群适用，哪些人群是禁用，轻症患者是否有必要使用该方案？ 答：甘草酸虽然是从植物里提取出来的药物，它也是有副作用的，高血压患者使用需要慎重。高血压患者如果是轻症的，自己的机体可以扛下去，就不需要使用这个方案。如果中重症，必须使用甘草酸时，使用中需监控血压，血压升高需要补降压药，把血压控制在正常的范围之内。同时，它对甲状腺功能低下患者也有一定的影响，可以适当的吃 7天，然后就停药。这个时候的问题不是很大。 这个治疗方案主要是起到治疗作用，不具有预防病毒感染的作用。 问：对于目前新冠肺炎的用药情况，您作为药学专家觉得存在哪些问题？ 答：通过这次的疫情，我建议国家卫生健康委一定要重视合理用药、精准用药。在重大疾病的临床用药方案制定过程中，建议有临床药师加入，从合理用药角度，共同参与决策用药方案，以最小的代价获得最大的临床收益。
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裸头草碱的1期临床试验未显示不良反应
zhpd55 2019-12-17 21:20
裸头草碱的 1 期临床试验未显示不良反应 诸平 Psilocybin is a naturally occurring psychedelic substance produced by psilocybin mushrooms, also called ‘magic’ mushrooms. 据“医学快报”（ Medical Xpress ） 2019 年 12 月 13 日 提供的消息，英国伦敦国王学院（ King's College London ）和精神保健公司 Compass Pathways 的研究人员团队发布了 裸头草碱 (psilocybin ) 的 1 期临床试验结果。除了在美国神经心理药理学院（ American College of Neuropsychopharmacology ） 年会上 （ annual meeting ）宣布结果外，团队成员还与新闻界进行了交谈。他们 报告说 （ reported ），到目前为止，他们并未发现服用该药物的志愿者有不良反应。 裸头草碱是蘑菇中一种具有迷幻作用的成份，可有效降低癌症患者的焦虑情绪。但是，也有报道指出，裸头草碱具有积极和消极的身体和心理影响，该药可引发精神病发作 风险增加。目前，裸头草碱在美国还不能用于临床，因为它被美国药物管理局 (DEA) 列为一级药物。 在医疗机构中，医生已经测试过裸头草碱，用于治疗 丛集性头痛 （ cluster headaches ）， 晚期癌症 焦虑症（ end-stage cancer anxiety ）， 抑郁症 （ depression ）和其他焦虑症（ other anxiety disorders ）。尽管如此，还是有 科学家质疑裸头草碱作为治疗手段的有效性和安全性。 英国伦敦国王学院（ King's College London ）和精神保健公司 Compass Pathways 的研究人员团队近日发布裸头草碱 (psilocybin) 的 1 期临床试验结果： 1 期临床试验仅用于测试该药物的安全性 - 并未试图找出该药物是否可减轻抑郁症状。没有一个志愿者患有抑郁症。这项双盲试验包括为 89 名健康志愿者提供 10 mg 或 25 mg 剂量的药物（或安慰剂），并进行后续治疗。对每个志愿者进行长达 12 周的不良反应评估。 研究人员想知道，分组治疗与一对一治疗是否会对结果产生影响。他们指出，每个 志愿者都 被指派了一名治疗师，他们与志愿者一起参加了治疗试验。 Compass Pathways 的代表告诉媒体，他们有兴趣了解是否有可能简化治疗程序以加快临床试验过程。他们还报告说，试验期间共进行了 25 次给药。 研究人员报告说，任何志愿者都没有严重的不良反应。轻微的不良反应具有迷幻性质。他们还发现，志愿者没有任何认知功能或情绪上的不良影响。他们通过试验得出结论，表明裸头草碱作为治疗慢性抑郁症的药物结合 治疗 的可行性。国王学院的代表指出，他们的研究是迄今为止裸头草碱规模最大的研究，并称结果令人鼓舞。更多信息请注意浏览相关报道。 Psychedelic drug to be tested for treatment-resistant depression in Houston Active ingredient in magic mushrooms reduces anxiety and depression in cancer patients The potential of psilocybin to alleviate psychological distress in cancer patients is revealed Psilocybin: Safety, Side Effects Intriguing Research
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IPS来源的心肌细胞治疗心力衰竭
jhsbj 2018-6-2 15:28
日本大阪大学(Osaka University)心血管外科的一个研究团队,采用诱导的多潜能干细胞（IPS）治疗缺血性心肌病的临床治疗研究, 近日获得日本监管机构的有条件批准。国际上采用IPS临床应用的实验研究为数并不多,而日本处于领先位置。近年来，以日本RIKEN研究所的高桥雅代(Masayo Takahashi)博士领导的团队，首先开始采用IPS细胞，在眼科黄斑变性的患者中进行临床研究。由于在使用的IPS中检测到某些基因突变，使得其临床试验一再停止，目前有无进展尚不清楚。 而这项大阪大学心血管外科的IPS在心脏病中使用的新临床研究，可能是日本第三个有条件批准的IPS细胞的临床应用研究。 以往，心力衰竭的细胞治疗多采用：骨髓细胞，血管内皮前体细胞，骨骼肌细胞，间充质干细胞或心脏干细胞。IPS诱导分化的心肌细胞在心脏病患者中的使用，还是首次创新性工作。 这项新批准的研究计划，将包括缺血性心肌病患者，或者由于心脏动脉狭窄或阻塞，阻碍血液到达心肌部位，而导致的心力衰竭患者。 先期治疗的3例患者中，年龄在18岁至79岁之间。每人将使用两张附着，由其他供者来源IPS诱导分化成为心肌细胞的圆形薄片，像补丁一样贴附在他们心脏的表面。 这些补丁薄片（sheet）的厚度分别为0.05毫米，直径为数厘米。研究人员将检查手术治疗的安全性，有无致癌性，有无免疫排斥和其他的相关症状，并观察患者心脏功能有无改善。 与前2项有条件批准的IPS临床研究不同，这项新研究中将使用更多的IPS细胞。以往，包括RIKEN研究所的团队，移植IPS细胞的数量仅在几十万个左右。而此项研究将使用的细胞数量，大约为1亿个IPS细胞。由于使用IPS细胞存在发生癌变的危险性，因此研究人员需要保证IPS治疗的安全性是重要前提条件。 大阪大学研究团队认为，他们过去的研究表明，包括在移植情况下，并不是所有IPS细胞都具有致瘤性，总数1亿个IPS可能不会产生致瘤性的问题。 此外，即使肿瘤细胞确实出现了，由于IPS是来源于别人的细胞，因此，在移植时使用的免疫抑制剂撤除之后，患者本人的免疫系统恢复时，IPS产生的瘤细胞将会被排斥消失掉。总之，希望这项IPS干细胞的临床试验具有安全和有效性。 大阪大学心外科的起始研究是采用肌原细胞制备的组织工程贴片治疗重症心脏病患者。从立项到2012年被批准做临床试验共花了12年的时间，经历了实验台，小动物，大动物，直到临床患者的每一步严谨和繁琐的研究过程，值得我们学习。现在经过总共18年的努力，又开始了IPS 的临床应用，也是个水到渠成的一个过程，当然,这项研究能否获得成功,现在回答这个问题还为时过早,只能通过临床试验的结果来最终确定。 创新性工作是真正需要扎实的学术基础和辛勤的劳动。弯道超车急功近利也许会有所收益，但最终结果往往是只能COPY别人的东西，这可能也是中国生物科技领域鲜有创新的原因之一。中兴芯片就是个值得我们深思的例子。
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人体胚胎干细胞在中国首次进入临床试验(帕金森病和黄斑变性)!
Fanxia 2017-5-31 16:50
据 Nature 5月31日 新闻报道，郑州大学第一附属医院不久将进行人体胚胎干细胞的两个临床试验，分别用于治疗帕金森病和老年性黄斑变性引起的失明。对受试的帕金森病患者，医生将通过其头盖骨的钻孔， 注入四百万源于人体受精胚胎干细胞的还不成熟的神经细胞，缝合后回家静养。此前仅有澳大利亚在去年启动了用胚胎干细胞治疗帕金森病的临床试验，但不同的是，澳大利亚用的干细胞是来源于单性生殖的胚胎。对老年性黄斑变性的受试患者，医生将把胚胎干细胞发育成的视网膜细胞移植到患者的眼睛，试验流程与美国与韩国之前胚胎干细胞试验流程相似。批准此次临床试验的政府委员会成员，军事医学科学院输血研究所裴雪涛认为，这是中国未来一个重要的方向。 这些试验是自中国 2015 年发布干细胞临床研究管理规范后的首批试验，之前中国没有清晰的管理框架，很多公司以此为借口将未有足够验证的干细胞治疗市场化。 2015 干细胞管理规范规定，医院要进行干细胞临床试验，必须使用政府发放证书的干细胞细胞系，并通过医院审查程序。中科院动物所的干细胞专家周琪是这两个试验的负责人，他的团队在帕金森病猴模型上花了四年时间，他说所有工作都达到了政府的要求。 帕金森病由多巴胺（大脑分泌）的缺乏引起， Scripps Research Institute 的干细胞专家 Jeanne Loring 对中国和澳大利亚的临床试验中使用神经前体细胞表示担忧， Loring 认为前体细胞可能转变为其它种类的神经细胞，并可能在多次分裂中积累一些危险的突变。加州一家国际干细胞公司（该公司为澳大利亚的帕金森试验提供细胞）的首席科学家 Russell Kern 声明，临床前的研究表明这些神经前体细胞中有 97% 变成释放多巴胺的细胞。但是， Memorial Sloan Kettering Cancer Centre 的干细胞生物学家 LorenzStuder 认为目前没有足够的证据支持使用前体细胞，他曾花费数年研究这些神经细胞，声称没有看到任何关于这种方法的同行评议的临床前数据。 Loring 和 Studer 的团队都是干细胞治疗帕金森病的国际联合会的成员， 据悉在随后的 2 年内，该联合会将有 5 个团队计划使用“确认会变成释放多巴胺的细胞”的细胞进行试验。 这么多的研究团队都在快速地转向临床试验，这个领域在未来几年无疑将会激动人心。 Reference: DavidCyranoski . Trialsof embryonic stem cells to launch in China. https://www.nature.com/news/trials-of-embryonic-stem-cells-to-launch-in-china-1.22068?from=timelineisappinstalled=0
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临床试验不仅要注册，也需要公开结果了
热度 1 whocj 2017-5-20 16:40
世界卫生组织WHO 5月18号发布了一则消息：世界一些主要的医学科研基金会和非政府组织同意实行一项新的标准，要求其所资助或支持的所有临床试验都要注册并公开结果。不难想像，许多权威医学期刊也会跟进，对相关投稿论文做出相应的要求。以下为新闻节选： “Indian Council of Medical Research, the Norwegian Research Council, the UK Medical Research Council, Médecins Sans Frontières and Epicentre (its research arm), PATH, the Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), Institut Pasteur, the Bill Melinda Gates Foundation, and the Wellcome Trust等联合签署声明，同意在接下来的12个月内实行新的标准，要求其资助或支持的临床试验都要在公众可访问的网站注册，并在指定的时间内公开试验结果。 一些研究结果表明，今天约有50%的临床试验因为结果阴性而没有得到公布，这使得关于疫苗、药品和医疗器械的风险与益处的研究文献不完整甚至误导，导致次优甚至有害的产品。 2015年，WHO就基于世界医学组织（WMA) 2013赫尔新基宣言发布了其要求临床试验公开结果的声明，定义了公开结果的时间框架，并号召未发表的临床试验也要公开结果。今天由以上各主要基金和组织签署的协议意味着WHO和WMA声明中的伦理原则将会在每年成千上万的临床试验中得到加强。” 请点击“阅读原文”访问WHO新闻英文原文。 题图：坏血病的克星，作者Robert A Thom. 描绘了世界临床试验的鼻祖苏格兰医生James Lind于1747年开展的柑橘类水果与其他水果治疗坏血病的对照试验。 （图片来源https://research.ncl.ac.uk） ORCID上海研讨会将于2017年6月19号于上海交通大学举办， 请访问 http://lxi.me/64rcw 或扫描二维码查看详情或在线报名
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神奇临床试验，解释的惊人秘密
热度 14 zhizhongli 2017-2-28 23:08
文 | 菠萝 （一） 2005 年，一个凉爽的夏季夜晚，美国明尼苏达， 75 岁的老太太波妮 . 安德森（ Bonnie Anderson ）去厨房拿水喝，结果一不小心摔倒在地板上。她立刻感觉到脊椎传来剧烈的疼痛，她心想“这下完了。” 万幸，她没有瘫痪，但是脊椎骨折了。这是患有骨质酥松的老人经常发生的事情。 这一摔，波妮的生活因此彻底改变。 受伤前，她是一个非常喜欢运动的老太太，打了一辈子的高尔夫，退休后仍然坚持。受伤后，她后背剧烈而持久的疼痛，让她连站着洗碗的能力都没有。 还好，她不久听说了一个革命性的新技术： 椎体成形术 （ Vertebroplasty ） 。这种手术主要给受损的脊柱部位注射一种化合物，俗称“骨水泥”。它能帮骨头粘合在一起，从而帮助骨折愈合，减轻疼痛。据说非常有效，超过 80% 的患者使用后情况都有好转。 于是，波妮驱车来到美国最好的综合性医院之一，“梅奥医学中心”，加入临床试验，做了这个手术。果不其然，手术非常有效，她立刻就感觉好多了！ 在过后的一个月，她的脊椎疼痛大为减轻，感觉非常好。她不仅恢复了正常生活，能完成简单的家务，甚至还回到了高尔夫球场，挥了几杆。 10 多年过去了，现在 86 岁的波妮背部依然没问题。她非常感激当初参加了这个手术的临床试验：“这是一个奇迹，疗效实在太好了。” 无论怎么看，椎体成形术都有一个神奇的疗法，因为它治愈了波妮的背痛。 只有一个小小的问题： 医生其实根本就没有给波妮做手术！ 波妮在医院确实参加了椎体成形术临床试验。但她并不知道自己被分到了对照组，接受的是“ 假手术 ”。 波妮居然被假手术治愈了！ （二） 为什么医生要做这个试验呢？ 并不是要测试椎体成形术这个“新技术”。 事实上，椎体成形术一点也不新，它从 80 年代开始兴起，到波妮受伤的 2005 年，每年有 10 万左右患者接受这个手术。 但慢慢的，有好事的医生发现了一些不合理的事情。 比如注射“骨水泥”的量似乎无所谓，可多可少，效果都不错。 更夸张的是，有时候出现操作失误，把“骨水泥”注射到了错误的脊柱部位。但即使这样居然也有效！ 这是什么情况？！ 难道椎体成形术的效果并不都是“骨水泥”带来的么？ 为了解决这个疑惑，“梅奥医学中心”的医生设计了一个对照试验。一组患者接受正常椎体成形术，另一组患者接受“假手术”，不注射“骨水泥”。 为了让患者无法知道自己在哪一组，医生对两组人的操作几乎一模一样，包括麻醉，所有操作过程，甚至医生和护士的对话，都是演练过，保持一致的。 唯一的区别就是一组针扎进去注射了骨水泥，一组针头碰到皮肤就停止（被麻醉的人无法判断针是否扎进去了）。 试验结果让所有人下巴都掉了：两组患者的效果毫无区别！ 并不是椎体成形术无效，而是“假手术”居然一样有效！无论是否注射“骨水泥“，多数患者的疼痛都显著减轻了。 请一起跪拜强大的安慰剂效应！ （三） 2009 年，顶尖的《新英格兰医学杂志》同时发表了美国和澳大利亚研究者的两项试验结果，都证明椎体成形术并不比安慰剂强太多。波妮就是美国试验参与者之一。 一石激起千层浪，每年 10 多万患者用的手术，居然无效？ 全世界大批医生抗议：“胡扯！怎么可能？！我们明明治好了这么多的患者！ ” 绝大多数医生依然坚信它有效，八年过去了，直到现在，全世界，包括美国，每年依然有大批患者在接受这个手术。 但怎么解释这两个临床试验的客观数据呢？ 大家的说法各式各样：“试验患者数量太少”，“患者选择有问题 ” ，“试验设计有问题”，“我自己操作比他们更好”，等等。 理论上来说，更大规模的严格对照试验是解决这类争议的唯一办法。但问题是谁会花钱，花时间来做这个试验呢？ 没有人，因为毫无动力。 如果发现无效，断人财路，惹恼患者，对自己毫无好处；如果发现有效，则肯定被其它医生嘲笑：早就告诉过你 ！ 还不如大家一起假装没看到论文，继续手术。患者感觉良好，自己每次收入几千美金，何乐而不为呢？ （四） 我今天不是要批判“椎体成形术 ” 。 它到底有没有效，没有盖棺定论，还有待研究。只是，作为追逐客观真相的科学家，菠萝当然还是幻想有一天，这个大规模试验能够完成。 我主要希望告诉大家，安慰剂效应无处不在，可以强大到你想象不到的地步。 经常有人说：“这么明显的效果，怎么可能是安慰剂效应呢？” 今天的故事就告诉我们：一切皆有可能！ 正因为安慰剂效应的存在，医生和患者的个人经验，在证明一个疗法是否有效上面是完全靠不住的。医生觉得有效，患者觉得有效，可能都是安慰剂效应。 唯有对照临床试验才能说明问题。 最后，菠萝想和大家讨论一个难题： 假设明知一种疗法客观无效，但是有强大安慰剂效应，患者确实会感觉好很多。你觉得应该继续瞒着患者，让医生收费进行这个操作么？ 参考文献： 1 ： A RandomizedTrial of Vertebroplasty for Osteoporotic Spinal Fractures. N Engl J Med 2009;361:569-579 2 ： A RandomizedTrial of Vertebroplasty for Painful Osteoporotic Vertebral Fractures. N Engl JMed 2009; 361:557-568 作者：菠萝，本名李治中，美国杜克大学癌症生物学博士，癌症科普作家。 著有《癌症.真相：医生也在读》，荣获“2015中国好书”， 第十一届文津图书奖。联系作者： checkpoint_1@126.com 菠萝原创文章，原载于微信公众号菠萝因子（checkpoint_1）欢迎个人分享，未经许可，公共平台或帐号谢绝转载。
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和癌症作斗争（46）被误解的癌症临床试验
热度 11 zhizhongli 2017-2-21 21:38
文 | 菠萝 一个抗癌新药平均要 10 年才能上市，很大原因是需要经过严格的临床试验，这对于保证药物质量至关重要。但大众对于临床试验的认识存在一些误区。 一个极端，有人把试验药物当成最后救命稻草，产生不切实际的期望。 另一个极端，有人无论如何不愿意当“小白鼠”，错过一些难得的机会。 真相往往在极端之间。 今天，菠萝想给大家解释一些常见误区。 误区一：临床试验只是测试药物的有效性 药物必须有效，这毫无疑问。临床试验的重要任务是证明新药有效，但这不是唯一目的。 和验证“有效性”同等重要的是验证“安全性”。 无论中药，西药，藏药，苗药， 100% 的药物都有毒副作用。 无论是人工合成，还是纯天然， 100% 的药物都有毒副作用。 关键是剂量。 离开剂量谈药效，或者毒性，都是耍流氓。 新药必须在一定剂量范围内有效，还得在同样剂量范围有可控的毒副作用，才能被批准上市使用。 早期临床试验，首要任务是验证药物的安全性，其次才是有效性。对于科学家来说，药物安全性远比有效性重要。一个能杀死癌细胞，但导致心脏骤停的药，毫无意义。 能杀死癌细胞的药，非常多。 但同时不杀死患者的，不多。 误区二：参与试验就是当“小白鼠”，风险极高 临床试验是为了测试新药对患者的效果，因此，肯定是自带风险，不是 100% 可预测的。但是，这不代表药厂会把患者简单当成“小白鼠”。 首先，临床试验对药厂来说是非常昂贵的。在美国，每位参与临床试验的患者，大约要花费药厂 10 万美金！在中国，大概 30 万人民币。 要知道， 70 公斤重的纯银不过值 4 万美金，如果说患者是“小白鼠”，那也是“小白银鼠”。药厂会精挑细选最适合参与试验的患者，慎之又慎。药厂希望试验成功的心情，绝对一点不比患者弱。 其次，临床试验通常分为 1 ， 2 ， 3 期，越往后，我们对药物效果和风险理解越多，成功概率越高。因此，参与后期临床试验，虽然不保证有效，但已经不能说是盲目试药了。 还有另一种更有中国特色的情况。由于政策法规，很多外国新药是已经在国外上市后，才开始来中国做临床试验。这样的“临床试验”几乎就等于免费送药，因此强烈推荐！ 误区三：临床试验被分到对照组就是用无效安慰剂 遇到双盲试验，常有人问我两个问题： 1 ：怎样才能保证被分到试验组？ 2 ：被分到对照组，是不是就是彻底悲剧，吃面粉去了？ 答案很简单。 1 ：没有办法，分配是随机的。 2 ：不是彻底悲剧。 新药临床试验通常都会有试验组和对照组，只有这样的客观对比，才能真正证明新药 / 疗法有效。但这样一来，很多人担忧运气不好，被分到对照组，完全不用药，耽误宝贵的时间。 事实并非如此，科学家没那么无耻。 首先，癌症临床试验有时候是“单臂”（ Single Arm ），也就是没有对照组，只有试验组。 其次，如果有对照组，癌症新药测试中，绝大多数时候都是使用“目前最常用的标准疗法”，而不是安慰剂。比如，在测试最新免疫药物 PD1 抑制剂的时候，对照组通常使用标准化疗。 这样的设计，有两个重要意义。 一：最大限度地保证了参与试验患者的利益。即使被分到对照组，就是使用标准疗法，和不参与临床试验一样，并没有损失。 二：能证明新药是否比标准疗法好。我们真正关心的不是“新药是否有效”，而是“新药是否比现有疗法更有效”。 所以简单总结一下用药情况： · 不参与临床试验：标准疗法 · 参与临床试验，进入对照组：标准疗法 · 参与临床试验，进入试验组：新药 所以，并没那么糟糕。 误区四：分到对照组，就没有使用新药的机会 很多人怕被分到对照组，是觉得那样彻底失去了使用新药的机会。 事实上并非如此。 不少抗癌药物临床试验中有一个设计叫“交叉（ crossover ）”。 它大概的意思是，当对照组患者使用标准疗法，确定无效，同时试验组新药展现疗效的时候，患者可以选择“跨组”，使用新药进行治疗。 这样，尽最大可能保护参与试验的患者利益。 所以，即使被分到对照组，依然有机会使用新药。 小结： 如果没有临床试验，就没有任何新药。任何严谨设计的临床试验，都有很大的科学价值和社会价值。 任何参与临床试验的患者，不仅是为了自己的健康，更是为了社会的福祉，值得我们尊敬。 癌症新药临床试验，绝大多数时候是针对标准疗法都已经失效的患者。对于这群人，需要考虑的不是“是否应该加入临床试验”，而是“如何寻找成功概率最高的临床试验”。 这需要长期学习和知识积累，扫清对临床试验的误解，是关键的第一步。 作者：菠萝，本名李治中，美国杜克大学癌症生物学博士，癌症科普作家。 著有《癌症.真相：医生也在读》，荣获“2015中国好书”， 第十一届文津图书奖。联系作者： checkpoint_1@126.com 菠萝原创文章，原载于微信公众号菠萝因子（checkpoint_1）欢迎个人分享，未经许可，公共平台或帐号谢绝转载。 参考文献： https://www.mskcc.org/blog/clearing-clinical-trials-myths-and-misconceptions https://health.clevelandclinic.org/2014/04/10-biggest-cancer-clinical-trial-myths-busted/ http://catalyst.phrma.org/debunking-common-myths-about-clinical-trials
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Lancet Neurol——AD第一个tau疫苗临床试验显示出良好的安全性
CZC 2016-12-15 20:09
Lancet Neurol——AD第一个tau疫苗临床试验显示出良好的安全性 Title: Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer's disease : a randomised , double-blind , placebo-controlled , phase 1 trial . Authors: Novak et al. Journal: Lancet Neurol. 2016 Dec 9. Absta Abstract BACKGROUND: Neurofibrillary pathology composed of tau protein is a main correlate of cognitive impairment in patients with Alzheimer's disease . Immunotherapy targeting pathological tau proteins is therefore a promising strategy for disease -modifying treatment of Alzheimer's disease . We have developed an active vaccine , AADvac1 , against pathological tau proteins and assessed it in a phase 1 trial . METHODS: We did a first-in-man, phase 1 , 12 week, randomised , double-blind , placebo-controlled study of AADvac1 with a 12 week open-label extension in patients aged 50-85 years with mild-to-moderate Alzheimer's disease at four centres in Austria. We randomly assigned patients with a computer-generated sequence in a 4: 1 ratio overall to receive AADvac1 or placebo. They received three subcutaneous doses of AADvac1 or placebo from masked vaccine kits at monthly intervals, and then entered the open-label phase , in which all patients were allocated to AADvac1 treatment and received another three doses at monthly intervals. Patients , carers, and all involved with the trial were masked to treatment allocation. The primary endpoint was all-cause treatment-emergent adverse events, with separate analyses for injection site reactions and other adverse events. We include all patients who received at least one dose of AADvac1 in the safety assessment. Patients who had a positive IgG titre against the tau peptide component of AADvac1 at least once during the study were classified as responders. The first-in-man study is registered with EU Clinical Trials Register, number EudraCT 2012-003916-29, and ClinicalTrials.gov, number NCT01850238 ; the follow-up study, which is ongoing, is registered with EU Clinical Trials Register, number EudraCT 2013-004499-36, and ClinicalTrials.gov, number NCT02031198 . FINDINGS: This study was done between June 9, 2013, and March 26, 2015. 30 patients were randomly assigned in the double-blindphase : 24 patients to the AADvac1 group and six to the placebo group. A total of 30 patients received AADvac1 . Two patients withdrew because of serious adverse events. The most common adverse events were injection site reactions after administration (reported in 16 vaccinated patients ). No cases of meningoencephalitis or vasogenic oedema occurred after administration. One patient with pre-existing microhaemorrhages had newly occurring microhaemorrhages. Of 30 patients given AADvac1 , 29 developed an IgG immune response. A geometric mean IgG antibody titre of 1 :31415 was achieved. Baseline values of CD3+ CD4+ lymphocytes correlated with achieved antibody titres. INTERPRETATION: AADvac1 had a favourable safety profile and excellent immunogenicity in this first-in-man study. Further trials are needed to corroborate the safety assessment and to establish proof of clinical efficacy of AADvac1 . FUNDING: AXON Neuroscience SE.
个人分类: 神经科学临床和基础|2824 次阅读|0 个评论
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