前记： 世界卫生组织（WHO）于2012年9月召开了一次国际狂犬病专家磋商会，该磋商会详尽的技术报告（英文版）已于2013年7月3日由WHO正式发布（ http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85346/1/9789241209823_eng.pdf ）。 这是指导今后一段时间全球狂犬病防治工作的最权威、最重要、最全面的指导文件，值得狂犬病流行地区的相关领导和所有民众认真阅读，并遵照执行。 本博客已发表一些博文介绍该报告的要点,相关博文的目录和链接可参见博文： 《WHO狂犬病专家磋商会第二次报告》 相关博文目录( http://blog.sciencenet.cn/blog-347754-807613.html ) 。 该报告共包括１５节，以下是由本博主全文翻译的其中第３节 （狂犬病的发病机理） 。 本博主对其中的重点内容用黑体字和／或红色进行了标注，请网友们特别注意。 希望本节的内容有助于我们深入理解下列常见问题： 为什么健康犬不传播狂犬病？ 为什么“十日观察法”是可信的？ 为什么狂犬病的发病率实际上相当低（不易传播）？ 为什么狂犬病的潜伏期极少超过１年？ ３． 狂犬病的发病机理 狂犬病毒通过伤口或与粘膜表面直接接触而进入体内。该 病毒不能穿过没有损伤的皮肤。 狂犬病毒在被咬伤的肌肉组织中复制，然后通过运动神经元的终板(endplates)和轴突（axons）到达中枢神经系统(1-5)。 病毒粒子以运输小泡（transport vesicles）为载体，排他性地只沿着 运动神经元 轴突 ，以逆向运输方式快速到达中枢神经系统，而 不被感觉或交感神经末梢所摄取 (1-3,5) 。病毒也可以通过穿透性伤口直接进入外周的运动神经元轴突(1,3,4)。 某些来源于蝙蝠的病毒变种具有嗜皮肤特性，这些病毒的繁殖也可发生在感觉神经内 (3,7,8)。根据侵入体内的病毒数量、伤口位点运动神经元终板的密度以及病毒入口与中枢神经系统的距离， 病毒 潜伏期 为5天到几年不等（一般为2-3个月， 极少超过1年 ） (3-5) 。 肌肉特异性微RNA（ micro-RNA） 可能通过抑制病毒在肌肉中的转录和复制而影响潜伏期 (9,10)。病毒的移动速度取决于病毒是向心方向的逆轴突运输，还是离心方向的传播。 在向心方向的逆轴突运输中，病毒移动速度较快 ，约为每天5-100 mm，甚至更快；因为具有相同数量级突触的神经元群体，即使与中枢神经系统的距离不同，例如分别为10微米和2厘米，也可能同时被感染（1,5）。相反， 离心方向的传播速度较慢 ，这可能是由于离心传播是通过被动扩散而非主动转运介导的（1-3,5）。 第一阶段的向心方向的移动会导致病毒在中枢神经系统内广泛的跨神经元转移，并且通过最初感染的运动神经元与脊髓中枢神经元之间的中央连接（central connections）感染脊神经后根神经节（dorsal rootganglia）（1-3,5）。 病毒然后从中枢神经系统通过离心方向的顺轴浆流动缓慢进入前根（ventral roots）以及与受感染的背根神经结相联系的外周感觉神经的轴突，从而导致肌梭、皮肤、毛囊以及其他非神经组织，如唾液腺、心肌、肺和腹部内脏器官受到感染（3-5）。 到 临床发病 时 ， 病毒已广泛分布于中枢神经系统以及神经以外的器官中 （ 11）。 临床首发症状通常是伤口部位的神经性疼痛。这是由病毒在后根神经节复制和细胞免疫引起的炎症造成的（12）。 人狂犬病症状可以表现为狂躁型和麻痹型，并且这两者不能用狂犬病毒在中枢神经系统内的特异性解剖定位来区分 （12,14）。主要的临床体征可能是由不同位点的特异性反应所引起（14）。神经功能障碍也可解释昏迷症状的发生。电生理学方法研究病理机制发现，麻痹型狂犬病的虚弱症状与外周神经轴突病变或者脑白质变性有关。 病毒优先侵入运动神经元 可解释为什么狂躁型狂犬病人亚临床的前角细胞（anterior horn cell）功能失调要早于感觉消失症状的出现（7,12），并且症状最初发生在被咬伤部位附近，再逐渐发展到身体的其他部位（3，5,12）。同样的解释也适用于麻痹型狂犬病人的前驱症状和体征（3,5）。可能是因为麻痹型狂犬病人（在意识清醒的时候）脑中的病毒要比狂躁型患者少。犬类麻痹型狂犬病的弥散张量成像（diffusion tensor imaging）检测结果显示，脑干部位神经束的完整性受损，限制了病毒向前脑的传播（5,15,16）。病毒利用完整的血脑屏障的免疫逃避策略也妨碍了对中枢神经系统中病毒的彻底清除（4,16-21）。 尚无明确证据显示在狂犬病毒感染的病人中存在免疫抑制或加速死亡（早死） （15,16）。 已发现的 具有非典型临床症状和／或神经影像学特征的狂犬病 病例数正在增加（4,22-26）。尚不明确原因是由于非典型病毒变种，还是由于宿主的特殊免疫反应，或者是由于大剂量的病毒接种（例如来自被狂犬病毒感染的捐赠者的器官移植）。 如果没有重症监护，病人会在临床症状出现后的2周内死亡 （5,7）。 3.1 References （参考文献） 1. 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