2009年11月12日 HIV艾滋病毒在受其感染的细胞中复制自己的遗传基因。德国癌症研究中心的科学家首次发现,这些病原体却几乎绝不侵犯人类基因的某些特定地方。这项发现将有可能促进新的、特定的艾滋病药物的研发。 附着在细胞膜上的艾滋病病毒的电镜照片 摄像师:德国癌症研究中心汉斯瓦尔特.岑特格拉夫(Hanswalter Zentgraf)教授 正如所有的逆转录酶病毒,艾滋病病原体HIV病毒会将自己的基因复制到寄主细胞的基因组上。原则上HIV所选择的切入点都是活跃的、会被经常读取的基因。由此给病毒带来的好处是,由于总能在那些地方找到大量负责读取基因的酶,从而可以利用寄主细胞的机能实现复制自身的目的。 在德国癌症研究中心工作的高级讲师斯蒂芬妮.劳夫斯(Stephanie Laufs)博士和弗兰克.佐丹奴(Frank Giordano)博士,就艾滋病毒是否可以做为用于进行基因治疗的基因载体开展了研究。对她们而言,最关键的问题是艾滋病毒可以在宿主细胞的什么位置插入自己的遗传物质。对于基因疗法而言,这是一个非常关键的环节,因为根据插入位置的不同,这个过程或者会永久地激活癌基因或者引发其他损伤。研究人员需要知道确切答案,因而对46,000多个艾滋病毒载体可用的已知的整合位点进行了分析。这些整合位点或者来自于各种不同的基因治疗研究或者来自于基因数据库。 迄今为止,研究人员一直认为艾滋病毒以及艾滋病毒载体尤其偏爱那些开始读取基因的地方。这里可以找到过量的、所有病毒都需要的酶。数据库的分析却给了一个全然不同的结果:尽管许多的HIV病毒确实整合在基因读取点的附近,当研究人员仔细检验时发现,就在最临近艾滋病病毒切入点的地方,换言之在1000个DNA结构单元的“左边”或“右边”,几乎都找不到基因的端点。 “我们因此第一次也是非常准确地找出了人类基因组中那些艾滋病病毒不会或极少切入的位点”,佐丹奴说。科学家们都为此结果而震惊,因为艾滋病毒避讳这些地方必定是有原因的。 “我们推测这里一定是有个特别机制,阻止了病毒的通路”,佐丹奴说并且继续补充道:“反过来当然也可能是这些地方缺少了某个必要的能辅助艾滋病毒切入的因素。”研究人员已然知道,这绝非是一个非特定的道路阻断:“其他反转录病毒甚至会专选读取端点插入自己的遗传基因”,劳夫斯说道。“因此我们可以推断,有某种机制防止了艾滋病毒基因组切入到活跃基因的读取端点,并阻止了艾滋病毒的融合。”这种作用机制有可能抑制所谓的整合过程,这个过程会把病毒DNS安装到细胞基因组中去。 这种酶是目前寻找一种更理想的艾滋病疗法的核心。目前现有的高活性的疗法可以通过不同的药物从各个方面攻击病毒:逆转录酶抑制剂可以阻断病毒遗传物质的复制。蛋白酶抑制剂可以压制新的病毒蛋白发育成熟。作为治疗严重免疫缺陷的理想的办法,是阻断病毒基因组安装到细胞的DNS中。具有如此效果的成份 - 所谓的整合酶抑制剂 – 也才刚刚只用了数年,但是通过突变在某种程度上如今的病毒已经使效果降低。因此,病毒研究人员正在抓紧寻找可以关断病原体的关键酶的新措施。阻止艾滋病毒从读取端点切入的机制,极有可能成为开发这类作用成份的分子学样版。 原始文献:Frank A. Giordano, Jens-Uwe Appelt, Manuela Zucknick, Mohammed Abba, W. Jens Zeller, Stefan Fruehauf, Heike Allgayer and Stephanie Laufs: Cold spots in hot spots: transcription start sites of active genes are spared from HIV vector integration. AIDS 2009, DOI: 10.1097/QAD.0b013e3283336432
DKFZ第35A条新闻稿2009年8月5日 一个重要的受体蛋白的功能得到阐释/海德堡大学医院和德国癌症研究中心的研究人员把成果发表在《免疫学杂志》上 细菌病原体的带状基因或者说短链寡核苷酸(DNA,标为红色)通过T型受体9(TLR9,白色)传感器在2个结合位点(标为蓝色)上接起来,免疫细胞由此可以上报危险信号并增强疫苗的免疫效果。据猜测在信号识别中可能是由两个TLR分子(白色和灰色)协同发挥的作用。 免疫细胞是怎样识别引起感染的病原体的呢?海德堡大学的研究人员通过与德国癌症研究中心的合作澄清了一个重要的细菌性感染的受体机制:通过一个所谓的T型受体9(TLR9),免疫细胞可以识别细菌性和病毒性的病原体,并触发链式生化反应,启动防御机制。海德堡科学家的这项发现有助于开发新的抗感染药剂和疫苗。 两个接触点识别病原体 由海德堡大学医院卫生研究所亚历山大.达尔普克( Alexander Dalpke )教授领导的团队研究了“先天免疫系统之眼”:附在免疫细胞的表面的微小蛋白质结构-Toll样受体(TLR)。一旦出现感染,受体就能识别病原体基因中在进化长河中保留下来的某些结构模式,然后激发防御反应。 那么这些模式是如何被识别的呢?海德堡德国癌症研究中心(DKFZ)亚历山大.韦伯博士所率的青年研究小组对此进行了研究。这位青年科学家建成了一个TLR9受体的三维计算机模型,这也是两个研究小组联合科研的出发点。这个模型基于现有公开实验数据而推测的受体基本组成单元。借助这个三维模型可以推衍出某些受体,而对采用基因工程修饰后的不同受体测试表明,在要想绑定细菌的基因,受体上存在两个接触点致关重要。 可以改善疫苗 根据这个新的研究结果可以创建一个更准确的受体模式。其中一个应用在于药理学。在实验室可以人工合成模仿细菌基因组的核酸,它们可以通过T细胞受体激活先天免疫系统。这种活性物质可以用作疫苗的成分,非特异性地中其作用。通过这项认识,人们还可以制造准确得多的核苷酸。 海德堡科学家的这项有关病原体和免疫系统之间信号对答的基础研究仍将继续深入:下一步是要把该项发现应用到另一种受体类型上。与TLR9不同,TLR7不能识别细菌性而只能识别病毒性基因。研究人员希望,通过这种把三维结构预测与实验测量相结合的办法能够澄清过去无法解释的那些识别机制。 参考文献: M. E. Peter, A. V. Kubarenko, A. N. R. Weber, A. H. Dalpke, Identification of an N-terminal recognition site in TLR9 that contributes to CpG-DNA mediated receptor activation, The Journal of Immunology, 2009, 182, 7690-7697