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生物工程的一个新的分支：代谢工程: 热度 1 biozhang 2008-5-4 13:23; 张星元：生物工程的一个新的分支：代谢工程代谢工程（Metabolicengineering）是生物工程的一个新的分支。代谢工程把量化代谢流及其控制的工程分析方法和用以精确制订遗传修饰方案并付之实施的分子生物学综合技术结合起来，以上述分析综合反复交替操作、螺旋式逼近目标的方式，在较广范围内改善细胞性能，以满足人类对生物的特定需求的生物工程。为了满足人类对生物的特定需求而对微生物进行代谢途径操作，已有将近半个世纪的历史了。在氨基酸、抗生素、溶剂和维生素的发酵法生产中，都可以找到一些典型实例。操作的主要方法是，用化学诱变剂处理微生物，并用创造性的筛选技术来检出已获得优良性状的突变菌株。尽管这种方法已被广泛地接受并已取得好的效果，但对突变株的遗传和代谢性状的鉴定是很不够的，更何况诱变是随机的！ DNA重组的分子生物学技术的开发把代谢操作引进了一个新的层面。遗传工程是我们有可能对代谢途径的指定酶反应进行精确的修饰，因此，有可能构建精心设计的遗传背景。DNA重组技术刚进入可行阶段不久，就出现了不少可用来说明这种技术在定向的途径修饰方面的潜在应用的术语。如分子育种（1981年），体外进化（1988年），微生物工程或代谢途径工程（1988~1991年），细胞工程（1991年）和代谢工程（1991年）。尽管不同的作者提出不完全相同的定义，这些定义均传达了与代谢工程的总目标和手段相似的含义。我们曾经把代谢工程定义为，代谢工程就是用DNA重组技术修饰特定的生化反应或引进新的生化反应，直接改善产物的形成和细胞的性能的学科。这样定义代谢工程强调了代谢工程工作目标的确切性。也就是说，先要找到要进行修饰或要引进的目标生化反应，一旦找准了目标，就用已建立的分子生物学技术去扩增、去抑制或删除、去传递相应的基因或酶，或者解除对相应的基因或酶调节，而广义的DNA重组只是常规地应用于不同步骤中，以便于达到这些目标。尽管在所有的菌种改良方案中都有某种定向的含义，但与随机诱变育种相比较，在代谢工程中工作计划的定向性更加集中更加有针对性。这定向性在酶的目标的选择，实验的设计，数据的分析上起着支配的作用。不能把细胞改良中的所谓定向解释为合理的途径设计和修饰，因为定向选择与随机诱变之间没有直接关系。相反地我们可借助于逆行的代谢工程（reversemetabolicengineering）,从随机诱变而获得的突变株及其性状的实验结果，来提取途径及其控制的判断信息（criticalinformation）。与所有传统的工程领域一样，代谢工程也包含分析和综合两个基本步骤。因为代谢工程借助于DNA重组技术作为一种启用技术而出现，所以一开始人们的注意力仅仅放在这个领域的综合方面，譬如：新的基因在不同寄主中的表达，内酶的扩增，基因的删除，酶活力修饰，转录的解调或酶的解调等。这样前面定义的代谢工程，在相当程度上似乎是应用分子生物学技术表现形式，几乎没有工程的内容，因此从生物过程的角度来衡量，并不是够格的代谢工程。而更加重要的工程内容存在于代谢工程的分析方面。譬如，怎样确定定义生理状态的参数？怎样用这信息解释代谢网络控制的结构体系，进而提出达到某个目标的合乎道理的修饰位点？怎样进一步评估这些遗传修饰和酶的修饰的真实的生化效果，以便进行下一轮的途径修饰，直到达到目的？能不能提出一个可用来确定代谢修饰的最有希望的靶位的合理的步骤？在综合方面，代谢工程的另一个不同寻常的方面是它关注的是代谢途径集成的整体，而不是单个反应。这样，代谢工程研究的是整个生化反应网络，涉及到其自身的途径合成和热动力学可行性，还有途径流量及其控制。我们研究的出发点正在经历从单个酶反应向相互影响的生化反应体系转变。因此，通过对整个反应体系而不是一个个孤立的反应的考察就有可能获得关于代谢和细胞功能的更全面的认识，在这个的意义上代谢网络的观念是最为重要的。代谢工程让人们把注意力转向整个体系而不是其组成部分。因此，代谢工程使用来自还原论者的大量的研究的技术和信息来设法进行综合和设计；而关于整个体系的运转状态的观察，对于进一步的合理的分解和分析其自身来说，又是最好的指导。尽管代谢和细胞生理学可以为某组反应途径的分析提供主要的背景知识，应该指出流量及其控制的测定结果具有更广阔的应用范围。因而，代谢工程的概念除了可用来分析流经某组代谢途径的物质流和能量流，同样可以应用于在信号传感途径的信息流量的分析。对于信息流量尚未很好地定义，一旦信号途径的概念得到具体化，以上观念和方法将会在信号传感途径的相互作用的研究，以及胞外刺激控制基因表达的复杂机制的解释方面发挥作用。也许代谢工程最重要的贡献在于对活体条件下代谢流及其控制的强调。代谢流的概念本身实际上并不是新的。代谢流及其控制引起生化研究人员中的少数先知的注意，已有大约30多年历史了。作为他们工作的结果，代谢控制的观念成熟了，并且被严格的定义了，尽管这些观念曾经没有得到传统的生物学家广泛地接受。代谢工程最初被设想为特定的途径操作，很快又变成工程师们的分析技能的预期的输出端。发酵工程师们建立了量化代谢流及其控制的工程分析方法，从而看到了利用代谢控制分析这个有效的平台向这个过程导入严密性的机会，以及生化工程与发酵工程在生物学领域的交叉和互补。; 个人分类: 代谢网络假说|6476 次阅读|2 个评论

以“能量货币ATP”为代表的“货币代谢物”: biozhang 2008-4-29 23:08; 张星元：以“能量货币ATP”为代表的“货币代谢物” “货币代谢物（currencymetabolites）”是指可在细胞全局范围内像货币一样流通的代谢物，如能量货币ATP以及以辅助因子的形式出现的辅酶NADH和NADPH。它们的作用主要在于协调代谢流的流量和方向，使受它（它们）控制的途径成为代谢网络整体的一部分。生物合成反应一般都依赖于ATP供应，若ATP供应不足，则生物合成受阻，甚至连产能途径（形成代谢能的降解途径）都不能激活。ATP及其相关分子ADP、AMP（三者组成腺苷酸库）不但调节中心途径的供能反应，还直接参与代谢反应。然而，就其重要性来说，其调节作用远远大于其参与作用。货币代谢物的调节作用对于中心途径（无定向代谢途径）尤其重要。中心途径既要提供代谢能和辅助因子，又要提供前体代谢物，在分解代谢和合成代谢中有双重作用。货币代谢物对这些途径的调节为有机物正确地、协调地流进生物合成途径或产能途径提供保证。; 个人分类: 代谢能支撑假说|6556 次阅读|1 个评论

代谢网络纵横谈: 热度 1 biozhang 2008-4-7 12:48; 张星元：代谢网络纵横谈（1）细胞的代谢网络是生物界的一种无标度网络 “网”最初是指用一组线（或绳）两两交替地绾成疙瘩（打“结”）而形成的多孔的捕鱼或捕兽器具，网上线的“结”就相当于网络结构中的“节点”。天然的网络结构大多是随机的，人造的网络结构大多是规则的。在随机的网络结构中，节点与其他节点的连结的数量呈正态分布；在规则的网络结构中，节点与其他节点的连结数量是固定的。以上两类网络中，节点与其他节点的连结的数量分布都有规则可循，因此是有标度的网络。然而，用数学方法描绘互联网时，出乎意料地发现有些节点与大量的其他节点连结，形成一个个集散中心（称为集散节点），因而把互联网这样的网络称为无标度网络（scale-freenetwork）。无标度网络中包含无数节点，大部分节点与其他节点只有几个连结，有些节点与大量的其他节点连结，称为集散节点。无标度网络不存在代表性的节点，但受少数集散节点的支配，并具有如下可预期的行为特性：对意外事件具有惊人的承受力，对协同式攻击很脆弱，受制于某些基本的法则。基于以上分析，细胞的代谢网络是生物界的一种无标度网络。（2）不同层次的代谢网络有关细胞的代谢网络可以分不同层次来讨论：基因组（DNA层次）、代谢途径及生化反应网络（蛋白质层次）、代谢流（物流层次）、代谢生理（微生物细胞层次）等等。对蛋白质层次的代谢网络来说，一个代谢物分子就是一个节点，而节点之间的连结则是生化反应。大部分的分子只参加一种或两种反应，但少数分子参与许多反应，它们实际上就是代谢流的集散中心或通用代谢物（currency metabolites）。从低层次到高层次，从大平台到小平台，需要相应的逐级激活。基因组里的一部分基因被激活而得到表达，形成代谢途径及生化反应网络；任何时刻代谢流只在生化反应网络局部或某些途径中流动；只有一部分代谢流促成微生物细胞的某种生理状态的出现。（3）代谢网络没有绝对的起点和终点，代谢路径作为代谢通道是有起讫点的对于延续的微生物生命来讲，代谢网络没有绝对的起点，也没有绝对的终点，形成细胞的4个反应群（产能反应群、生物合成反应群、多聚反应群、组装反应群）环环相扣，初级代谢的三大板块（向心板块、中心板块、离心板块）两两相接，成一个整体。微生物的代谢网络就像有许多铁路线组成的各个铁路局和铁路交通网。当我们使用指定的原料生产某特定的发酵产品时，我们期望有机物流经最有利于高产的途径（理想载流路径）生成发酵产物；正如我们乘火车去某城市就要选定一条合适的铁路线一样。全国铁路网被分成几个铁路局辖区，相当于代谢网络分成三个板块；铁路线可以跨铁路局，相当于载流路径可以跨网络板块。微生物细胞机器的工作模式把细胞机器运行阶段的载流路径描写成由向心途径、中心途径和离心途径三者依次首尾衔接而贯通的一条“通道”。（4）代谢网络一直处于对环境的变动的响应之中实际上微生物细胞的代谢网络一直处于对环境的变动的响应之中，因此代谢网络的概念是虚拟的网络概念。网络中的离心途径的终端又可能成为向心途径的起点；网络中的中心途径不止一条，而且有分支，向心途径和离心途径也有多条，而且也有汇合或分支。途径与途径之间还可能存在横向联系（包括还原力和代谢能的平衡）。停止生长的状态下的代谢途径（如次生代谢的途径）的延伸，以及不同细胞空间对各种代谢因子的选择性分隔，使代谢网络更加复杂化。由于人类对代谢远远没有完全了解，目前对代谢网络的认识只是相对的，对代谢的认识还有待深入。代谢网络假说的逐步完善和发展的过程正可以说明这一点。; 个人分类: 代谢网络假说|8036 次阅读|4 个评论

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