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为什么HIV病毒疫苗注定不可能成功
热度 2 chengm2002 2012-1-6 14:44
为什么 HIV 病毒疫苗注定不可能成功 12 月 1 日 艾滋病来临之日，媒体一片关注艾滋病之声，但是近 30 年过去了，消灭与治愈艾滋病仍只是一句空话。科学界虽然对艾滋病的起源、发病、传播等科学机理逐渐有了深刻了解， HIV 病毒疫苗的研究几乎与 HIV 病毒发现与研究同步，世界各国都在化巨资注力于预防 HIV 感染的疫苗研制，然经过近三十年的努力，艾滋病疫苗的研制一直未取得实质性进展。 1997 年，美国总统比尔·克林顿提出要在 8 年到 10 年内研制出有效的艾滋病疫苗，美国掀起艾滋病疫苗研制热潮，一度全球有几十种疫苗进行临床试验，但几项主要的疫苗临床试验先后受挫，结果令人沮丧。目前虽然在艾滋病治疗的药物上有了进展，然即使是最好的治疗方案也没能消灭艾滋病病毒，艾滋病患者只要停止服药，几周内就可看到体内艾滋病病毒水平的暴涨，免疫系统临危可及；而长期用药，药物的毒力、耐药株发生以及代谢性并发症等副作用的出现是难以避免的。有研究人员宣称正在发现新研究思路，以壮士气，但明显感觉底气不足。 疫苗是人类对抗病毒性疾病最有效的措施，已反复被基础研究与临床研究所证实，但为何在 HIV 感染的预防研究中陷于困境呢？有专家将其归因于 HIV 病毒变异过于复杂。由于病毒生存的准种特征，易于变异是病毒的通性，但不管如何变异不能失却其自身的基本结构与特征，因此病毒变异不是疫苗研制不能成功的恰当理由；乙肝病毒善于变异，乙肝疫苗的应用却卓有成效，流感病毒更善于变异，我们年年有相应疫苗问世。为什么 HIV 病毒疫苗的研究人类屡战屡败呢！造成一种病毒疫苗研制的困境大致可分为技术或理论两大方面的因素；按今日病毒学与分子生物学之技术水平，不存疫苗研制技术上的问题，那剩下的就是理论机制的因素了。从 HIV 病毒感染机制与艾滋病的发展规律分析，艾滋病疫苗研究失败的主因既源于我们以往对病毒与免疫系统之间关系的认识有误、又无视 HIV 病毒的流行与致病规律，因此注定不可能获得成功。 HIV 是以人类为宿主和长期宿主的病毒，可在人群中流行。病毒入侵的是人体循环系统（血液与体液）中的白细胞， HIV 感染入侵可以激发人体的免疫反应，因特异免疫应答的发生与建立，病毒被大量清除，因此 HIV 感染急性期过后，病毒血症基本消失，在临床上诊断是否感染 HIV 病毒主要依据的是抗 HIV 免疫应答标志阳性，而并不一定能在外周血中发现 HIV 病毒。但 HIV 病毒虽然在循环中消失，却可以在部分白细胞中残存，这些残留的病毒是日后发生艾滋病的潜在因素；这事实说明了免疫应答可以清除游离病毒，使病毒局限化，却不能清除细胞内残留的病毒；也表明了正常的免疫反应是不能彻底清除 HIV 病毒的，那么用疫苗激发的免疫反应又如何能阻止残存在细胞内的病毒随白细胞入侵而预防 HIV 的感染呢！由于 HIV 病毒的宿主细胞是白细胞系统，在因体液交流而介导的 HIV 病毒传播过程中，并不能排除体液或血液中的白细胞交流， HIV 病毒传播不仅可通过体液，也可以通过体液内带有残留病毒的细胞传播。（注：中国性病艾滋病预防控制中心一位专家说“如果只是单纯的艾滋病病毒，不会造成传播。”这句话是缺乏实验依据的。）因疫苗激发的特异免疫可以中和通过体液入侵的游离病毒，但并不能清除携带病毒的白细胞，逆转录病毒又有不通过体液介导的细胞间跨膜感染性能 * ，由此可见 HIV 疫苗激发的免疫反应又如何能获得成功的效果呢！过去研制艾滋病疫苗的尝试大多集中于使用一种物质激活人体免疫系统，使其产生特异抗体，以其防止感染。当人体自身正常的免疫应答都不能产生有效机制来解决病毒的残留问题与艾滋病的发生，艾滋病疫苗又如何能发挥保护性免疫反应的功能呢。现在大概只有少数人还对艾滋病疫苗存留希望了，但人类化巨资于近三十年的疫苗研制的努力，虽然没有成功，却有失败的经验与教训，促进了我们对 HIV 与免疫系统之间相处关系的认识，启发我们采用抑制和病毒干扰机制去对抗 HIV 病毒！ * Sherer NM, Lehmann MJ, Jimenez-Soto LF,et al. Retroviruses can establish filopodial bridges for efficient cell-to-cell transmission. Nat Cell Biol ， 2007 ， 9:310-315.
16918 次阅读|3 个评论
[转载]科技英语文章阅读会：《科学》杂志年度突破-HIV的预防治疗
liwenbianji 2011-12-31 17:29
好的读者成就好的作者。 在历次培训活动中，理文编辑一直鼓励作者积极阅读以提高自己的写作水平。今后，我们会陆续与大家共享一些生动有趣的科技英语文章以共勉。欢迎大家踊跃交流意见，分享阅读心得。 科技英语文章阅读会之： Science's breakthrough of the year: HIV treatment as prevention 新闻来源： EurekAlert!
2853 次阅读|0 个评论
[转载]求鉴定，有1000欧悬赏啊，HIV=AIDS？
pattisyang 2011-11-12 21:18
无意中google出来一个神奇的网站，贴在这里供HIV的专家鉴定一下，本人不是做HIV的，只是出于好奇，就转过来了： http://www.virusmyth.com/aids/tour/step9.htm （I hope the author do not mind this non-profitable redistribution:P） T h e J o d y W e l l s M e m o r i a l P r i z e MISSING VIRUS! ￡ 1000 Reward Blind romantics still believe HIV causes AIDS. But if 'HIV' has never been isolated, what is AIDS? Never isolated? You bet! A cash prize of ￡ 1000 is offered to the first person finding one scien- tific paper establishing actual isolation of HIV. If you or a friendly 'AIDS expert' can prove isolation, ￡ 1000 is yours. In cash. In public. Interested? Pledge the money to your favourite AIDS charity, why not? We bet you'll be surprised to discover the truth. c o n t i n u u m CHANGING THE WAY WE THINK ABOUT AIDS 2012-1-31 update http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2012/1/259090.shtm 意大利期刊发表争议性论文致编委会成员辞职 http://www.nature.com/news/paper-denying-hiv-aids-link-sparks-resignation-1.9926 NATURE | NEWS Paper denying HIV–AIDS link sparks resignation Member of editorial board quits as editor defends publication. Zoë Corbyn 30 January 2012
2400 次阅读|0 个评论
[转载]Gene Therapy May Thwart HIV
JackyJzhang 2011-9-29 01:09
Gene Therapy May Thwart HIV by Jon Cohen on 19 September 2011, 12:36 PM
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[转载]中国协和教授发现，眼泪是艾滋病的新“武器”
nooney1986 2011-9-9 16:17
北京协和医院感染内科的研究人员经过长达6年研究，在国际上率先报道称，长期接受鸡尾酒治疗后血液中艾滋病病毒（HIV）已呈阴性的艾滋病患者，其泪液中仍有较高的HIV病毒载量。研究结果提示，泪腺、泪液及相关的组织、器官很可能是HIV病毒的新“据点”。这一研究成果公布在AIDS杂志上。领导这一研究的是北京协和医院的李太生教授，其早年毕业于广州中山医科大学（现中山大学），现于北京协和医院内科学系艾滋病诊疗中心主任。曾在1997年首先提出了艾滋病病人的免疫功能重建的新理论，这一科学发现为艾滋病病人的治疗打开了新的希望之门，在艾滋病的研究上具有里程碑性质。 据介绍，2005年，北京协和医院感染内科、眼科专家首先发现在艾滋病患者的眼部前房水中存有HIV病毒载量。李太生等以16名长期接受鸡尾酒治疗、外周血HIV病毒呈阴性的艾滋病患者为研究组，2名新诊断但未经治疗、3名治疗后产生耐药的患者为对照组展开研究。在艾滋病专科护士的协助及21位患者知情同意和配合下，研究人员非常艰难地取到了每位患者1毫升以上的泪液，用国际上通用的病毒载量检测、聚合酶链式反应（PCR）等多种方法，选取4个不同的基因点位同时开展检测，结果发现，研究组和对照组泪液中的HIV病毒载量无差异，为200拷贝/毫升~20000拷贝/毫升，远高于正常值（50拷贝/毫升以下）。这一发现提示，除了CD4阳性的T淋巴细胞、巨噬细胞等已发现的艾滋病病毒“储藏库”，泪腺、泪液及相关的组织、器官很可能是HIV病毒的新“据点”，HIV极可能通过泪液发生传染。李太生提醒医护人员，在对HIV阳性患者进行眼部检查或手术时要加强防护、谨慎处理。
个人分类: 分子诊断|1314 次阅读|0 个评论
review: TOWARD NATURE-INSPIRED Computing
jiangdm 2011-8-17 21:08
contents 1 TOWARD NATURE-INSPIRED COMPUTING 2 丁永生《自然计算与网络智能》 《TOWARD NATURE-INSPIRED COMPUTING》 Jiming Liu and K.C. Tsui CACM 2006 Abstract: NIC-based systems utilize autonomous entities that self-organize to achieve the goals of systems modeling and problem solving 文献类型： 导论性文章 研究目标：Nature-inspired Computing 研究方法： 1, 作者提出 prototype for autonomous entities 2, 指出 autonomous entities 五个特性 比基尼： 难点 重点 疑点 个人点评： 与我思路中的 Immune Computing 相近，以后进一步阅读 文章不足之处： 作者其它文献脉络 相关重要文献 TOWARD NATURE-INSPIRED.pdf beamer_toward_nature-inspired_computing.tex beamer_toward_nature-inspired_computing.pdf 面向自治计算介绍.pdf 书评：丁永生《自然计算与网络智能》 自然计算(Nature-Inspired Computing)是从社会学、经济学或生物学启发，抽象构建其数学模型并设计计算模型及算法，例如进化计算、免疫计算等。在知识细分工和大融合的趋势下，自然计算已在多个领域得到应用，如多目标优化、智能控制及计量经济学等。 本书各章分别从免疫计算、生态学、经济系统、社会网络角度出发，研究Internet computing。但是个人以为此书标题写得吸引人，其中内容却如蜻蜓点水一般。可借鉴之处就是看看其部分参考文献：
个人分类: AI & ML|1 次阅读|0 个评论
前景广阔的zinc finger nuclease技术
JackyJzhang 2011-8-17 17:01
最近关注了一项新的技术，叫做zinc finger nuclease（ZFN），真是非常强大。它的核心就在于可以直接去改造细胞基因组中的某个基因，通过zinc finger proteins（ZFP）去识别碱基，然后由FokI酶进行剪切，在我刚开始用内切酶做克隆时，就想要是任何序列都可以进行酶切操作就好了，想不到现在真的看到了实现的可能。 这项技术的在临床上应用的前景是显然是非常广阔的，对于一些遗传病，尤其是那种点突变导致的，这项技术简直就是为治 疗这种疾病量身定做的。目前有一家医药公司sangamo biosciences正在运用这种技术进行HIV的临床试验，运用ZFN来消除病人T细胞的CCR5表达，也是对于这项技术非常好的运用。 这项技术给我的感觉很类似于RNAi技术，刚开始时其巨大的临床价值吸引人们进行研究，ZFN也面临着诸多技术难题，比如染色体的高级结构会妨碍剪切，最重大的难题是虽然ZFP识别序列越搞越长，但还是不能避免非特异性，最近的两篇方法学文章就发现这项技术在基因组识别的特异性上还有待提高。在RNAi技术越来越淡出临床时，ZFN能不能有所为目前还很难说。 但是这项技术的意义起码在实验室中是非常重大的，如果将来发展成熟，成本降低，很可能像siRNA一样，在实验室中扮演非常重要的角色。对于一些小实验室来说，knockout mice成本太高，对竞争激烈的大实验室来说，knockout mice时间可能过长，相比较siRNA knockdown，ZFN可以迅速提供knockout细胞株，简直是进行基因功能研究的福音。
个人分类: 生物技术|6517 次阅读|0 个评论
[转载]艾滋病（HIV）抗击30年
nooney1986 2011-6-8 16:33
6月5日艾滋病迎来了其30岁生日。或者更准确地说，这是美国疾病预防中心在医学上确诊第一例艾滋病的30周年纪念日。艾滋病的医学全名为“获得性免疫缺陷综合征” (Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS) ，由人类免疫缺陷病（HIV）引起。通俗地讲，艾滋病就是人体的免疫系统被艾滋病病毒破坏，使人体对威胁生命的各种病原体丧失了抵抗能力，从而发生多种感染或肿瘤，最后导致死亡的一种严重传染病。这种病毒终生传染。随着人体免疫力的降低，艾滋病病人会越来越频繁地感染上各种致病微生物，而且感染的程度也会变得越来越严重，最终会因各种复合感染而导致死亡。 30年前，美国流行病学家在1981年6月5日出版的《发病率与死亡率周刊》(MMWR)报道称，洛杉矶5名原本身体健康的年轻同性恋男子被诊断患有卡氏肺囊虫肺炎 (PCP)，这种传染病常见于免疫功能严重受损的人。他们据信是首批因感染艾滋病病毒死亡的患者。一个月后，MMWR又报道说，洛杉矶、旧金山和纽约有26名原本健康的同性恋男子染病，他们除 PCP之外还患上一种不同寻常的癌症——卡波西肉瘤。他们的免疫系统受到严重破坏。这种神秘的症状像是一种大概通过性行为传播的传染病。很快，许多人群中出现病例：注射吸毒者、血友病患者以及其他接受输血的人、异性恋男女、染病妇女生下的孩子。艾滋病的时代开始了。 艾滋病发现进入第30个年头，全球抗艾工作在过去的30年里取得了显著的成果。联合国艾滋病规划署３日在纽约联合国总部发布的一份题为《艾滋病30年：各国处于十字路口》的报告说，截至２０１０年底，全球中低收入国家中约有６６０万人接受了抗逆转录病毒药物治疗，比２００１年增长了近２２倍。此外，全球至少有４２万名儿童接受了抗逆转录病毒药物治疗，比２００８年增长了５０％以上。２００１年至２００９年期间，全球新发艾滋病感染病例下降了２５％，其中印度和南非作为亚洲和非洲艾滋病患者人数最多的国家，分别减少了５０％以上和３５％以上。由于在妊娠、生产及哺乳期间接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病病毒携带孕妇人数增加，新感染艾滋病的儿童数量在１０年间也减少了２６％。 艾滋病30年大事记 1981年，首次报道艾滋病病例。 1983年，法国科学家锁定了致病的人类免疫缺陷病毒（HIV），随后研究人员发现这种病毒可以通过精液、阴道分泌物、乳汁和血液传播，“劫持”关键免疫细胞并复制自身。 1986年，人体免疫缺陷病毒（HIV）被多个国家的科学工作者定义为艾滋病病毒。 1987年，世界卫生组织（WHO）启动全球艾滋病防治计划。 1991年，美国NBA球星约翰逊因感染艾滋病病毒而宣布退役。红丝带成为关注艾滋病防治问题的国际性标识。 1995年，美国食品和药物管理局批准蛋白酶抑制剂为治疗艾滋病药物。美国跳水明星洛加尼斯承认感染艾滋病病毒。 1996年，美籍华裔科学家何大一在当年的世界艾滋病大会上公布了他研制出的“鸡尾酒疗法”。 1998年，科学家开始进行艾滋病疫苗的第一次大规模人体测试。 1999年，研究人员在非洲黑猩猩体内发现艾滋病病毒。 2000年，第13届世界艾滋病大会在南非德班召开，这是该会议首次在发展中国家举行。 2001年，医学界研制出治疗艾滋病的基因药物。 2002年，调查显示，艾滋病已成为全球15至59岁年龄段人群的最主要杀手之一，成年艾滋病患者中女性占了一半。 2004年，因为发现大批演员感染艾滋病病毒，美国不良电影业停业60天。 2005年，全球艾滋病病毒感染者人数增加到3860万，死于艾滋病的人数有2500万。南非前总统曼德拉宣布其儿子死于艾滋病。 2006年，科学家证实人类艾滋病病毒源自野生黑猩猩。美国正式把艾滋病纳入体检项目。
个人分类: 生物实验室|1330 次阅读|0 个评论
[转载]全球首个艾滋病治愈病例出现 患者奇迹般获重生
bestener 2011-6-4 22:23
全球首个艾滋病治愈病例出现 患者奇迹般获重生 2011年06月03日 17:15:45 　来源： 羊城晚报 【字号 大 小 】 【 收藏 】 【 打印 】 【 关闭 】 世界第一个被治愈的艾滋病患者———蒂莫西·雷·布朗 资料图片 终结艾滋还有多远？ 抗艾30年，全球首例艾滋病患者治愈 　　对于医生胡特而言，病人蒂莫西·雷·布朗就像漆黑抗艾研究道路上的一道亮光。这名被冠以“柏林病人”的特殊病患同时兼有白血病和艾滋病。在医学界看来，布朗已经是即将踏入坟墓的人，然而在接受骨髓移植后，布朗竟然奇迹般得以重生。这一事件震惊了整个医学界，医生们从他的身上看到了医学界的奇迹：终结艾滋。 　　从１９８１年６月５日人类发现HIV病毒到现在，已经过去了整整３０年。就在HIV３０岁之际，世界医疗科技领域已吹响消灭号角，将全力把这种可怕的病毒从世界上消除。这种动力的来源，一是科学的进步；二是金钱压力的迫使。据悉，仅在全球发展中国家，每年用于艾滋病治疗的费用就已高达１３亿美元。如果继续下去，到２０３１年这一数字将会变为现在的三倍。诺贝尔奖得主朗索瓦丝·巴尔·西诺西表示：“艾滋病患者长期用药会带来大量的花费，我们必须要找到治愈他们的方法，我们会不断地努力，直至找到。” 　　无心插柳 　　———发现骨髓移植法是巧合 　　蒂莫西·雷·布朗是一名美国白血病患者，并同时患有艾滋病。２００７年他来到柏林找到了胡特医生。胡特医生是一名肿瘤病和血液病专家，现工作于德国西南部的海德堡大学。胡特说：“当时布朗的状态非常不好，病情正在恶化，几乎已经到了死亡的边缘。”随即，胡特做出一个决定：进行骨髓移植，先治白血病。结果却出人意料，经过3年来的临床观察，这次移植同时治愈了布朗的艾滋病。原来，骨髓捐献者的配型不仅非常吻合，而且骨髓中还有一种能天然抵御艾滋病病毒的变异基因。据以往研究发现，这种变异基因只在少数北欧人体内存在。 　　“真的不敢相信，我们治愈艾滋病的新方法竟然是这样开始的。”6月2日胡特对路透社记者说，“因为布朗患有艾滋病，本以为做完骨髓移植手术他依然会离开这个世界。真的没有想到，他竟然奇迹般地活了下来，还成为世界第一个被治愈的艾滋病病人。现在，他体内已经没有艾滋病病毒了，已经不再吃药。” 　　对于这种骨髓移植方法，大多数科学家则表示，不可能用于其他艾滋病患者。骨髓移植方法费用高昂、复杂、充满风险，而且在这个方法中，需要找到特殊的捐献者———体内具有抵御艾滋病病毒基因的人。据目前研究所知，北欧人的后裔具有这一特征。因此，要找到准确的骨髓捐献者很难，这一部分捐献者只占所有捐献者的一小部分。 去年，马里兰大学的博士罗伯特·加洛直率地表达了他的反对意见：“这个方法不具有实践性，会害死很多人。” 　　面对这项新成果，诺贝尔奖得主西诺西则表示：“虽然这种方法花费巨大、风险也很大，但是从科研人员的角度来看，我不得不说这是一项进步，起码它告诉我们艾滋病是可以治愈的。” 　　美国国家卫生局日前提出一项资助艾滋病治愈方法研究计划，这项计划共分为四个阶段，在第一阶段将投入８.５亿美元。 　 　研究动力 　　———迫于全球抗艾资金压力 　　1981年6月5日，美国亚特兰大疾病控制中心在《发病率与死亡率周刊》上介绍了5例艾滋病病人的病史，这是世界上第一次有关艾滋病的正式记载。“５个年轻的艾滋病病人，全部都是同性恋者。”在资料中这样记载着。据联合国所提供的数据显示，全球每天仍有７１００多人感染艾滋病。 　　在不发达国家，一个艾滋病患者每年花费在医药费上的开销大约为１５０美元；在发达国家，例如美国，一个患者大约则要花费２００００美元。无论是发达国家还是不发达国家，当这些开销加在一起，这个数字无疑是巨大的。 　　据一项由非政府组织发起的名为AIDS２０３１的活动显示，到２０３１年不发达国家每年需要花费３５亿美元在防艾和抗艾行动上，而这一数字目前为每年１３亿美元。对于发达国家而言，２０年后，每年将要花费５０亿到６０亿美元。 　　“很清楚，我们现在需要找到一个可行性的方法去治愈艾滋病，而不是仅仅应对艾滋病患者的发热症状。”澳大利亚墨尔本的莫纳什大学艾滋病问题专家莎伦·卢恩说。 取得成就 　　———基因疗法和抗艾新药等 　　治疗艾滋病的终极目标是让病人停止用药，这将减少每年大约１２亿美元的抗艾药物需求。这一消息或许对于制药商例如辉瑞、葛兰素史克、默克等公司不是一个好消息。虽然要得到能够普遍推广的治疗艾滋病方法还需要很长时间，但是布朗的新发现，为艾滋病科研打开了一扇新的大门。“布朗的发现告诉我们，我们可以让一个人的细胞变得能够抵御HIV病毒，然后再经过一段时间的治疗最终攻克病魔。”卢因说。 　　目前一些科学家正在模拟“柏林病人”案例的做法，并且已经取得初步的进展。关于研究原理，简单地说主要是采用基因治疗法从病人体内取出一些细胞，然后在实验室中将其培养成具有抗HIV病毒的细胞，最后再放回病人体内，并期望这些具有抗病毒能力的细胞能够在病人体内成活进而不断繁殖。 　　今年早些时候在柏林举行的HIV研讨会上，美国科学家提供了一系列的研究资料：从６个艾滋病病人的体内取出血细胞，然后去除其中的CCR5基因，再放回病人体内。这个工作就像是用剪刀剪掉细胞DNA中有问题的部分，然后再将它缝合，放回病人体内。这个母细胞就可以通过在人体内不断地繁殖产生新的健康细胞，从而抵御艾滋。 　　在研讨会上，科学家们还提出了唤醒体内HIV细胞并杀死的方法。在上个世纪九十年代末期，人们发现HIV病毒可以把自己隐藏在免疫系统内的T细胞中，然后“沉睡”下去。如果HIV病毒躲避起来的话，就会使药物无法消灭它们。这也是为什么现在的抗艾药物无法治愈艾滋病的一个原因。 　　“如果当它在一个细胞中‘睡去’，它将会永远地待在那里，那就是为什么我们现在的药物无法把它们彻底消灭的原因。”卢恩说。卢恩和她的科研团队已经研制出一种新的药物名为SAHA，据信这种药可唤醒那些沉睡的HIV细胞。接下来卢恩和她的团队将对SAHA做进一步的临床研究。（吴珊）
个人分类: 奇闻轶事|1733 次阅读|0 个评论
疫苗的春天
yanjx45 2011-5-31 14:41
撰文：艾伦•阿德雷姆　翻译：严家新 原载《 光明日报》“国际教科”版（ 2011 年 5 月 28 日） 国际艾滋病研究为何遭遇滑铁卢？世界上最成功的疫苗带给我们什么样的科学启示？艾滋病病毒能否从猴子身上获得解药？科学家为你讲述疫苗研发领域的前沿动态—— 全球艾滋病研究几年前曾遭受过一次重创。在临床试验中，研究人员为 3000 名受试者注射了当时被寄予厚望的 HIV 疫苗——默克疫苗，但试验结果却出人意料地糟糕：没有一个人获得了对 HIV 的抵抗力。更糟糕的是，这种疫苗反而会使部分受试者更容易感染 HIV 。 在很大程度上，默克疫苗的失败是因为研究人员尚不知道如何制造出完美的疫苗。事实上，很多疫苗的成功都存在侥幸成分。当年的科学家对免疫系统和病原体相关知识所知不多，不懈努力加上运气，碰巧发现了可使人体产生抵抗力的疫苗。但更多的时候，试验结果常常令人失望。 还有更快捷高效的方法吗？如果能在临床试验前就预知疫苗对人体的效用会如何？理论上，如果想让一种疫苗诱发出强烈的保护性免疫反应，我们首先要做的，就是清晰了解在这一过程中必定要发生的每一种免疫反应。然后，科学家把这些信息纳入一个系统性的特征图谱里，通过对比，从中选出接近理想状况的疫苗配方。接下来，他们就通过一些规模小、周期短的临床试验改进这些候选配方，直到找出最佳配方。通过比较它们的生物学特性与理想特性，科学家就能在相当短的时间内知晓，一种疫苗是否具有较大的成功几率。 在今天的系统生物学领域，很多科学家正在组建这样的研究团队，而且已经踏出了第一步。以艾滋病研究为例，我们目前已开始更细致地研究，如果要使一个人对 HIV 产生抵抗力，需要激发哪些免疫反应。 追查败因 默克公司研制的 HIV 疫苗为什么会遭遇滑铁卢？要知道，这种疫苗曾被认为非常有希望成功，而这次失败宣判了它的死刑，震惊了整个艾滋病研究领域。 默克疫苗并不是首个接受测试的 HIV 疫苗。在以往的临床试验中，科学家主要是想用疫苗引发有效的抗体反应，以便在 HIV 在人体内站稳脚跟之前将它们除掉。 默克疫苗采用了另一种研究方法：激活适应性免疫系统中的杀伤性 T 细胞。理论上，注射了这种疫苗后，任何人感染了 HIV ，都能无限期地把病毒抑制在静止状态。在灵长类动物中进行的初步试验强烈暗示，这种疫苗也能使人体对 HIV 产生一定的抵抗力。 出人意料的是，默克疫苗未能奏效。尽管成功诱导出了 T 细胞反应，而且这种反应在 75% 的受试者中，也能准确向 HIV 感染细胞发起攻击，但试验中期的分析表明，在疫苗注射组和对照组之间， HIV 感染率和人体内的病毒数量并没有什么区别。更令人震惊的是，体内已有腺病毒 Ad5 抗体的受试者在接种疫苗后，甚至比对照组似乎更有可能受到感染。 通过分析默克疫苗，我们发现，接种默克疫苗后的 24 小时内，人体内就有数千基因开始表达。这种反应与 T 细胞的活化数量呈指数上升是一致的。进一步分析发现，我们预料中的在先天免疫系统中起主要作用的基因，都包括在这几千个基因之内。但当我们观测临床试验中 HIV 感染率较高的那些受试者的血液样本时，我们发现先天免疫系统活化倾向受到了明显压制。 我们怀疑，默克疫苗很可能存在一个科学家未曾料到的关键缺陷，使得受试者在与 HIV 感染者发生性关系，或者共用针头时容易被传染。目前，我们正在做进一步研究，看能否证实上述猜测，并弄清楚为何强烈的 T 细胞反应却没能让受试者产生哪怕一丁点儿抵抗力。 最成功的疫苗 不管是按传统方法制备的，还是根据系统生物学研究开发的，所有疫苗都含有病毒、细菌或寄生虫的一些碎片（也就是抗原），用以触发相应的免疫反应。制作疫苗时，可能还需要添加佐剂——在人体内激发更广泛的免疫反应的物质。如果一切顺利，免疫系统会对疫苗中的抗原成分作出反应，精确启动一系列分子和细胞事件，让机体以后能够抵抗携带着相同或类似抗原的病毒或细菌。对于疫苗开发者来说，他们要做的就是找到抗原和佐剂的正确组合，以便能诱发最强烈的保护性免疫反应。 尽管黄热病（ yellow fever ）疫苗是按传统方式开发的，但却是有史以来世上最有效的疫苗之一。只需一次接种就能在一星期内使人体产生有效免疫力，效力至少可以持续 30 年。这种疫苗的成功提供了一个机会，可以让科学家测试系统生物学中的一些理念和方法。因为知道黄热病疫苗是有效的，所以我们能够弄清楚这种疫苗在人体内成功触发免疫力后引起的变化及其详细特征。我们确实发现了一个标志性特征，希望能根据这个经验，试着找出 HIV 疫苗未能使人体产生免疫力的原因。 我们找来 25 名健康自愿者，为他们接种了黄热病疫苗。接着，我们在不同的时间点从他们身上采集血样，每份血样都会送入自动筛选仪中，鉴定哪些基因被激活了。 正如我们所料，黄热病疫苗接种大概 10 天后，首先会激活先天免疫系统。接着先天免疫系统会刺激适应性免疫系统，使之产生一些抗体，能针对黄热病病毒的多个部分发起攻击。然后，该系统会激活杀伤性 T 细胞，这些免疫细胞可识别并摧毁体内已被病毒感染的细胞。经过几轮分析，我们找到了 65 个起关键作用的基因。从这些基因的特征可以明显看出其预示着强大抗体的产生。 来自猴子的暗示 研究表明，猴子也可能被一种与 HIV 相似的病毒——猴免疫缺陷病毒（ simian immunodeficiency virus ， SIV ）所感染。迄今为止，我们已经鉴定出了早期先天免疫反应的数个标志性特征，根据这些特征可以预测，接种了疫苗的猴子在接触 SIV 后，哪些猴子体内的病毒较少。 在猴子身上进行了一系列的试验之后，我们已经能确定某些基因表达后，猴子的抗病毒能力就会增强。由于猴与人有太多基因都是相同的，猴子体内最佳免疫反应的那些特征，也许能让我们顺藤摸瓜，对 HIV 在人体内引发的强烈免疫反应有所了解，而且这些知识还可用来评估不同疫苗在人体内的效能。 就目前而言，一种疫苗的配方确定了以后，要检测它能否让人体产生抵抗力，系统生物学方法似乎是最好的选择。我们的最终目标是，在设计一种疫苗时，在临床实验前就能提前知晓，这种疫苗到底会不会触发理想的免疫反应。 毫无疑问，系统生物学的方法正在将疫苗研发推进快车道，它能让我们更好地了解人体的免疫系统，能让我们在设计疫苗时考虑得更加周全、慎密，也更具预见性。人类曾经征服过许多可怕的瘟疫，也终将能征服那些仍在世界各地肆虐的病毒。 作者简介 艾伦•阿德雷姆（ Alan Aderem ）是世界著名免疫学家和细胞生物学家。 2000 年，他在美国西雅图参与创建了系统生物学研究所，目前担任西雅图生物医学研究所所长，致力于疫苗的研发。 译自《 Scientific Americans( 科学美国人 ) 》 2011 年 5 月号 （武汉生物制品研究所　狂犬病检测中心　严家新研究员供稿）
个人分类: 生物制品|7405 次阅读|0 个评论
[转载]“病毒猎手”(HPV, HIV)
nooney1986 2011-4-11 19:28
2008年10月6日早上，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布：半份诺贝尔生理及医学奖被献给了德国海德堡癌症研究所生物学家Harald zur Hausen，他用毕生精力发现并确定了妇女子宫颈癌的罪魁祸首——人乳头瘤病毒（HPV）；另一半则授予了法国巴斯德研究所的Francoise Barre-Sinoussi和Luc Montagnier，二人于二十五年前共同抓出了AIDS的元凶人免疫缺损病毒（HIV）。时至今日，三位“病毒”猎手的工作已被无数科研工作者发扬光大，HPV疫苗和对抗HIV的药物纷纷面世。 毕生坚持，终结硕果 子宫颈癌是妇女第二大癌症，每年50万人被它困扰，25万人因它失去生命，其中绝大部分在贫困国家。在某些地区，子宫颈癌甚至比乳腺癌的死亡率还高。上世纪七十年代，人们普遍将注意力集中在II型疱疹病毒上，几乎已经确认它就是子宫颈癌的致病元凶。 1974年，zur Hausen博士去美国佛罗里达参加一个专为疱疹病毒而举办的会议，在会议上毫不留情地报道了一系列结果来证明疱疹病毒同子宫颈癌无关，之后很长时间内，从癌细胞中寻找HPV病毒的所有尝试无功而返，那时的实验室无法培养HPV病毒，这种病毒也不会利用人细胞产生新的病毒颗粒，也就是说实验人员必须从病人的癌细胞中慢慢寻找病毒存在的线索。五年过去了，HPV病毒家族的两个成员终于在zur Hausen博士的实验室中浮出水面，然而其致癌作用却被研究人员自己相继否定。转机出现在十年之后，zur Hausen博士将HPV16和HPV18呈现给世人，这两种HPV病毒在未来将被证明与70%的子宫颈癌相关。时间终究可以证明一切。随着新技术的开发，大量临床和流行病学研究验证了HPV病毒对子宫颈癌的直接作用，人们对HPV病毒的态度由试探变为肯定。今天我们知道，在已知100种HPV病毒中，40种侵染人的生殖道，15种使妇女面临子宫颈癌的危险。令人欣慰的是，2004年，葛兰素史克制药公司经过三年努力终于开发出子宫颈癌疫苗，该疫苗能100%地抵御HPV16及HPV18感染；2005年，默克制药公司也宣布，他们的疫苗能够阻止4种HPV病毒对人体的入侵，有效率达90%。现在，在诺贝尔官方网站有一项投票：“你是否知道子宫颈癌是由病毒引起？”在第一天的近6000名参与者中，四分之一对其一无所知。正如zur Hausen博士所说：“这次诺贝尔医学奖可以唤起人们对感染性病毒致癌作用的认识，这将推动疫苗的进一步发展，使得世界上最需要它们的贫困地区不会因为经济原因而被排除在免疫之外。” HIV发现者之争 时间倒流至1981年，美国疾病控制中心报道了几名同性恋男子所患的“无药可治”的肺炎病例，当时的医学界立即对此产生了种种猜测，艾滋病对人类的进攻从这一刻拉开序幕。1982年，一个20个月大的婴儿因输血死于相似疾病，人们惊恐地看到没有人能对这种可怕的绝症产生免疫，获得性免疫缺损综合征（艾滋病，AIDS）于这一年定名。1983年，几名妇女及更多血友病患者相继染病，人们越来越确信血液中某种感染性病原体使人得上了艾滋病。同年，一种疑似致病的新型病毒在法国巴斯德研究所被科学家分离出来——研究带头人便是今年诺贝尔医学奖的主角Barre-Sinoussi和Montagnier博士。第二年，美国癌症研究院Robert Gallo博士也从巴斯德研究所寄去的实验材料中分离到了一种病毒，他最终确认了这种病毒和艾滋病之间的联系并宣布自己独立完成了此项发现。随后，Gallo博士的实验室摸索出了艾滋病的血液检测法，这种方法至今仍对艾滋病控制功不可没。其后的科研结果层出不穷，然而人们仍在相当长一段时间内对AIDS束手无策，到目前已有2500万人因此失去生命，还有3300万人正在同它斗争。 尽管后来Gallo博士和巴斯德研究所分离出的病毒被证明为同种——HIV，但其发现权之争却从未停歇：1987年，美法两国首脑为了结束争论，宣布病毒为两方共同发现；1989年，《芝加哥论坛报》指出Gallo当年的发现涉嫌剽窃和隐瞒；1991年和1994年，Gallo博士和美国国家卫生研究所先后宣布HIV发现权归法国所有；2008年诺贝尔医学奖颁给法国巴斯德研究所二人，加拿大国家新闻社总结式地列出“主人之争”时间表，称该奖项“终于为之画上了句号”。 科学家们关心的则并非体制与官司。哈佛大学医学部博士研究生田萌对Gallo博士的落选非常惋惜：“所谓‘不正当行为’不是最重要的，他用一辈子时间为HIV研究做了那么多本质工作，是他第一个将HIV和AIDS联系起来，不肯定他的贡献是不公平的。”八十年代曾在Gallo博士带领下完成了许多HIV重要实验的Robin Mukhopadhyaya博士对本刊记者表达了他对Gallo博士的敬意，但他同时表示，委员会恪守了将奖项发给“第一发现者”的宗旨，并不是要权衡谁究竟贡献更大。这次诺贝尔医学奖肯定了两个重要人类病毒的发现，有了这些发现才有后边一系列对策，那些贫困国家的医疗负担才逐渐得到了缓解。 正反辩论沸反盈天，正在非洲参加国际艾滋病大会的Montagnier先行表态，Gallo也应获得诺贝尔奖的肯定。他很高兴人类与HIV这场“未完成的战斗”得到了委员会的承认，“在非洲有许多人没钱进行一辈子的治疗，我们的当务之急是开发‘先治疗后疫苗’的综合疗法，让这些已遭感染的人们永远不发病”；如今年逾七旬，仍担任马里兰医学院人类病毒学院院长的Gallo则通过电子邮件对本刊记者声明：“我很高兴我长期的合作伙伴Montagnier和Barre-Sinoussi获得了荣誉，我也很高兴诺贝尔委员会终于用这个奖项对艾滋病的重要性做出了肯定。”
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人类离消灭艾滋病还有多远？
songshuhui 2010-12-6 00:16
科学松鼠会 发表于 2010-12-01 08:10 文 舜泰 首先需要声明的是，这不是一个科学预言，也不是一个必然推论，这只是在艾滋病日，一个从事艾滋病治疗和研究工作的临床医生，向关注这个话题的朋友们带来艾滋病研究领域的最新进展，然后抛砖引玉，表达对美好前景的一些期盼。 从艾滋病病毒被发现的第一天开始，人们就没有停止过寻找治疗艾滋病的方法。第一个被发现对艾滋病有效的药物，是1987年应用至今的齐多夫定（AZT或者ZDV），之后多种药物被发现能够抑制艾滋病病毒。但这些药物的使用都有问题，就是刚开始能控制艾滋病病毒时，病毒都发生了变异，从而对药物产生了免疫。可以这么认为，我们的身体是一幢房子，很多时候能扛住外面的电闪雷鸣，但突然间来了一群白蚁，还不是一群普通白蚁，而是充满智慧的白蚁，通过慢慢啃嗜的方式搞垮屋脊屋梁，并且总是能在一种药物完全消灭自己之前产生出对策。很棘手呀，怎么办？直到1990年代中期，何大一教授发明了通常所说鸡尾酒疗法高效抗逆转录病毒治疗（HAART），通过将三种作用机理不同的抗艾滋病病毒药物联合使用，才找到路子将病毒的水平抑制到检测不出的水平，同时使得人体的免疫机制慢慢恢复。这就好比在被白蚁侵蚀得千疮百孔的房子里又重新架起了几根柱子支持着房顶，同时努力控制白蚁数量的扩张。人们曾一度对此抱有巨大的希望，认为从此将治愈并消灭艾滋病。可科学家和医生很快发现，即使体内病毒低到已经很难检测出来，一旦停止治疗，又会出来继续啃。这是因为艾滋病病毒是一种逆转录病毒，它可以把自己的遗传物质整合到人体基因中，同时现有的抗病毒药物，只能针对正在复制的艾滋病病毒，对那些静止的病毒没有效果。好比说，总有一些狡猾的白蚁躲藏在房子最隐蔽的角落药物达不到的地方，伺机而动。 于是，虽说通过HAART治疗后，艾滋病病人能够像健康人一样正常生活，体内的病毒却始终无法完全消除。我们寄望于新的药物，但通过药物治疗彻底治愈和消灭艾滋病这一点，目前还是没有看到太多可能。进入21世纪后，艾滋病新药不断被研发出来，但下场千篇一律：希望，之后是失望。 既然药物治疗只能控制而非根治艾滋病，那么能不能换个思路，比方说加固加固房子的屋顶墙壁，让白蚁第一口就咬不动？这个思路最典型的方法，就是疫苗。通过疫苗免疫保护易感人群，已经在很多疾病中证实是有效的，例如已被彻底消灭的天花。艾滋病疫苗的研发曾几何时非常火爆，国内外几乎有条件的实验室都摩拳擦掌投身进来。但目前为止整个的研发状况，只能用惨淡来形容。现有的每一种疫苗研制方法，在艾滋病疫苗研发上统统失效，艾滋病病毒在进化上相当成功，它的繁殖速度非常快，变异频率非常高，极其容易逃脱免疫系统的围剿。不是我军不力，实在是敌军太狡猾啊！曾经有一位国外的免疫学大师对我说过，如果免疫学的基础理论没有出现重大革新的话，那么有效的艾滋病疫苗恐怕是不可能研发出来的。不过，去年年底，美国军方研究的一种疫苗在泰国的研究中，发现有轻中度的保护作用，成为第一种被认为统计学有效的疫苗。这种保护作用随即就遭到了质疑，因为不同的统计学方法得出的结论有异。并且，这种疫苗实际上也缺乏推广的价值和可操作性。对于疫苗，我们应当抱有热切的希望，但这种希望，现在还只是梦想。 除了疫苗之外，其它强化房顶的方法也有很多。我们常提及的推广安全套使用，就是一种行为学的预防措施。另外，近年来Truvada阴道凝胶（可以杀死艾滋病病病毒），暴露前预防策略（PrEP）也被证实在特定人群中能够起到一定的预防作用。但是，这些方法、策略，单独使用效果有限，并且可行性方面还是有诸多障碍。 对消灭艾滋病，就真的一点办法都没有看到吗？潘多拉打开了盒子，放出了各种灾难，但希望仍然留存。2008年底著名医学杂志《柳叶刀》上发表了一篇世界卫生组织Granich RM教授等人的文章。他们的研究中，使用了来自南非的艾滋病感染数据，通过数学模型计算，得出结论认为，如果所有患者在诊断HIV感染后，就立刻开始HAART治疗的话，那么在10年内，全球的HIV每年新发病率可以下降95%，在50年内，几乎可以消灭HIV！事实上，当HIV感染者使用现在的HAART药物后，体内的病毒几乎检测不到，他们传播给他人的风险也几乎为0（并非完全没风险）。这个研究结果在全球艾滋病和公共卫生领域掀起了巨大波澜，有大量的支持者，也有很多的反对声音。这个模型太过于理想化，因为它高度强调检测即治疗，而这即使在发达国家也很难100%做到，同时这种成本效益也需要慎重考量。总而言之，这仅仅是一个模型，抑或有诸多的批评声，令我激动的却是它给世界打开了一扇门，透进来新的曙光。世界卫生组织，正在把艾滋病的公共卫生策略向检测即治疗倾斜。 何时才能消灭艾滋病？现在恐怕谁也答不上来。药物治疗有其缺陷，不能根除。疫苗研发重重受阻，前景渺茫。而今看起来，或许检测即治疗策略，结合其它的公共卫生防治策略，才是真正的可行之道。 本文作者系中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心医学博士
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常规检查的必要和HIV检测的谎言
sstone2009 2010-12-5 21:53
1．常规检查的必要性 对住院患者进行一些常规检查和必要的辅助检查是正当的、正确的，也是可以很容易让人理解。 目前比较公认的常规检查包括血压、脉搏、血常规、粪常规、尿常规、胸部 X 线透视和心电图，这些检查涵盖了人体的五个重要系统或器官，可以对血液、消化道、泌尿系、心肺的状况进行初步的确认，在没有明确相关症状和体征的情况下，检查结果正常，可以让我们对相应的系统和器官多一份放心，这份放心是必要的，因为在疾病的最早期，并不一定首先出现相应的症状和体征，如果检查中有不正常的情况，无疑对我们的诊疗工作十分有价值。 在我们的实际临床工作中，疾病初步诊断相关以外的常规检查常常是正常的，有部分的不正常也并不一定有助于我们发现某种潜在的疾病。但我们确实通过这些常规检查发现了许多。我在十多年的临床工作中，患者大多数因为骨科疾病要进行手术治疗，有一些因为血压高发现了高血压病、有一些因为尿糖高发现了糖尿病。从这个角度讲，这些常规检查的必要性是可以支持的。 2．常规检查受到社会经济水平或支付者经济能力的制约 通常，这些检查十分廉价。以我们现在普遍的社会经济水平，这些成本是可以承受的。但，在我国和世界上一些贫困的民众，倘若全部或部分医疗费需要他们自己承担，那么，即使一项心电图检查，也会成为他们的重要经济负担。所以，每一项再廉价的检查，只要存在成本和支付（不管是谁支付），都要对检查的必要性和成本控制问题进行权衡。 我们要实现完美医疗，医疗费用的控制是一项十分艰巨的任务。完美医疗认为，在制定诊疗计划时，需要考虑检查成本的问题，检查的选择和医疗费用的控制之间的最佳点，应该可以达到一个当前社会经济状况允许、或者基本医疗允许的水平。如果一个国家或地区的社会经济水平不允许对上述提及的常规检查进行全部检查，可以给予一定条件进行限制，比如：脉搏不正常或有胸闷、心慌症状的患者，才给予心电图检查，这样就可以节约大量的心电图检查费用。相反，如果那个国家或地区足够发达，不仅可以给予她的民众全部的检查，还可以增加血液生化、重要脏器的 B 超检查等。 常规检查项目的确定，或者制约条件，完全可以通过政策制定加以规范，甚至可以通过在民众中进行普及宣传，群众的监督是最可以达到普遍严格执行的手段之一。所以，有关规则的执行并非不可行。 我们可以得出结论：常规检查的必要性是因为疾病诊疗的需要，但是受到社会经济水平，特别是支付者经济能力的制约；常规检查可以通过设定条件予以限制，这样可以节约医疗费用。 3． HIV 检查的谎言 在有的医院，把一些很特殊的检查也作为住院患者的常规检查，比如艾滋病病毒抗体（ HIV ）的检测。进行这种检查的理由主要包括如下两种： 1 ．保护医护人员免受感染。 2 ．避免今后患者罹患 HIV 引起的纠纷。 这两种理由都是站不住脚的。 一个需要急诊进行手术的患者，迅速抽取的血样，送出去进行检测，初步检测结果回报到医护人员处，需要 1~3 天时间，此时手术早已经结束。无论检测出 HIV 抗体阳性还是阴性，对于医护人员防护都没有实际意义，何况，检测结果存在假阳性或假阴性的可能，需要进行进一步的检测才能最终找出真相。显然，为保障医护人员免受患者携带病毒、细菌感染的唯一办法就是严格执行必须的无菌制度、隔离制度等相应的操作规程。 有人认为，住院期间检测 HIV 抗体，可以避免今后患者的纠纷。我们假设，检测结果是阴性的，出院以后若干时间，患者检测阳性，是不是就可以避免住院期间感染的可能性？当然不能。如果住院期间由于输血等原因感染，因为潜伏期等原因，并不能立即检测出，也是十分正常；而且，时下的检查常常是在入院初期就检查了，关键的治疗还没有给予，出院的时候也不会复查。避免这样的纠纷，关键是血源的规范与医院消毒的规范（ 这其它章节详述） 。 如果住院期间，检测结果是阳性的，有人认为可以警示保护医务人员。这个说法看似很有道理，其实也只是借口而已。医护人员的职业保护，需要在平时工作的规范上下功夫，而不是检测出阳性就严格规范，未检测阳性，就可以放松而不严格规范。 HIV 的检测如果作为普查、筛查，应该由科研机构或公益资金承担，并且也要在征得当事人的同意。如果患者有诉求，即是按照规范要开展的诊疗行为；如果没有相应的诉求，则不应该以避免纠纷、保护医务人员等借口给患者检测，并要其承担费用。 医院常规检测 HIV 只是一个谎言。
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[转载]艾滋病病毒无法感染的区域
helmholtz 2009-12-20 19:49
2009年11月12日 HIV艾滋病毒在受其感染的细胞中复制自己的遗传基因。德国癌症研究中心的科学家首次发现，这些病原体却几乎绝不侵犯人类基因的某些特定地方。这项发现将有可能促进新的、特定的艾滋病药物的研发。 附着在细胞膜上的艾滋病病毒的电镜照片 摄像师：德国癌症研究中心汉斯瓦尔特．岑特格拉夫(Hanswalter Zentgraf)教授 正如所有的逆转录酶病毒，艾滋病病原体HIV病毒会将自己的基因复制到寄主细胞的基因组上。原则上HIV所选择的切入点都是活跃的、会被经常读取的基因。由此给病毒带来的好处是，由于总能在那些地方找到大量负责读取基因的酶，从而可以利用寄主细胞的机能实现复制自身的目的。 在德国癌症研究中心工作的高级讲师斯蒂芬妮．劳夫斯(Stephanie Laufs)博士和弗兰克．佐丹奴(Frank Giordano)博士，就艾滋病毒是否可以做为用于进行基因治疗的基因载体开展了研究。对她们而言，最关键的问题是艾滋病毒可以在宿主细胞的什么位置插入自己的遗传物质。对于基因疗法而言，这是一个非常关键的环节，因为根据插入位置的不同，这个过程或者会永久地激活癌基因或者引发其他损伤。研究人员需要知道确切答案，因而对46,000多个艾滋病毒载体可用的已知的整合位点进行了分析。这些整合位点或者来自于各种不同的基因治疗研究或者来自于基因数据库。 迄今为止，研究人员一直认为艾滋病毒以及艾滋病毒载体尤其偏爱那些开始读取基因的地方。这里可以找到过量的、所有病毒都需要的酶。数据库的分析却给了一个全然不同的结果：尽管许多的HIV病毒确实整合在基因读取点的附近，当研究人员仔细检验时发现，就在最临近艾滋病病毒切入点的地方，换言之在1000个DNA结构单元的“左边”或“右边”，几乎都找不到基因的端点。 “我们因此第一次也是非常准确地找出了人类基因组中那些艾滋病病毒不会或极少切入的位点”，佐丹奴说。科学家们都为此结果而震惊，因为艾滋病毒避讳这些地方必定是有原因的。 “我们推测这里一定是有个特别机制，阻止了病毒的通路”，佐丹奴说并且继续补充道：“反过来当然也可能是这些地方缺少了某个必要的能辅助艾滋病毒切入的因素。”研究人员已然知道，这绝非是一个非特定的道路阻断：“其他反转录病毒甚至会专选读取端点插入自己的遗传基因”，劳夫斯说道。“因此我们可以推断，有某种机制防止了艾滋病毒基因组切入到活跃基因的读取端点，并阻止了艾滋病毒的融合。”这种作用机制有可能抑制所谓的整合过程，这个过程会把病毒DNS安装到细胞基因组中去。 这种酶是目前寻找一种更理想的艾滋病疗法的核心。目前现有的高活性的疗法可以通过不同的药物从各个方面攻击病毒：逆转录酶抑制剂可以阻断病毒遗传物质的复制。蛋白酶抑制剂可以压制新的病毒蛋白发育成熟。作为治疗严重免疫缺陷的理想的办法，是阻断病毒基因组安装到细胞的DNS中。具有如此效果的成份 - 所谓的整合酶抑制剂 – 也才刚刚只用了数年，但是通过突变在某种程度上如今的病毒已经使效果降低。因此，病毒研究人员正在抓紧寻找可以关断病原体的关键酶的新措施。阻止艾滋病毒从读取端点切入的机制，极有可能成为开发这类作用成份的分子学样版。 原始文献：Frank A. Giordano, Jens-Uwe Appelt, Manuela Zucknick, Mohammed Abba, W. Jens Zeller, Stefan Fruehauf, Heike Allgayer and Stephanie Laufs: Cold spots in hot spots: transcription start sites of active genes are spared from HIV vector integration. AIDS 2009, DOI: 10.1097/QAD.0b013e3283336432
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关于艾滋病疫苗和艾滋病治疗的一些思考
timroyal1999 2009-12-3 01:04
今天晚上（现在已经 3 号了，实际上是昨晚）听了协和张林琦教授关于艾滋病疫苗的讲座，也许是主办方有意安排，昨天（ 12 月 1 号）正好是世界艾滋病日。 张教授在讲座中提到，艾滋病之所以难治，主要是因为两个原因： 第一，是 HIV 的高度变异性， HIV 在病毒逆转录复制时，每复制 1000 次就会产生最少一个错误，这种高度变异性能够让病毒在不改变基本组成（保证它仍然是 HIV ）的情况下产生 n 种突变体。而针对某种病毒或抗原，人体最起码要 3 个星期才能产生有效的抗体，这种产生抗体的速度远远跟不上病毒变异的速度，新产生的抗体面对的是已经早已改头换面的对手，根本不能够有效的与病毒结合。这使得病人体内产生的抗体基本上处于没用的状态 第二，就是 HIV 会将它的遗传物质整合到人类的细胞（主要是辅助性 T 细胞、巨噬细胞、树突状细胞）中，一旦整合成功，除了彻底将被感染细胞杀死以外，目前还没有其他有效的方法能够清楚进入细胞的病毒。而病毒会大量占领人体的细胞，病人体内被感染的细胞数量太多，根本杀不完，真要全部杀完，估计人也差不多了 可以说， HIV 的特点无一不是针对人体免疫系统的软肋来的，这就使得人类的免疫系统在它的面前只有招架之力，免疫系统根本不可能像对付其他疾病那样将 HIV 完全清除，只能不断和具有高度复制性、高度变异性的病毒进行拉锯战，最终由于辅助性 T 细胞的大量死亡，免疫系统终于败下阵来（这个过程耗时可能长 7 、 8 年），病人最终死于各种并发症（肿瘤、肺炎等）。 此外，艾滋病毒感染人体的过程相当的高效，从病毒突破人体粘膜屏障到成功感染目标细胞耗时仅需 2 到 6 小时，可以说，一旦第一道屏障被突破，人体对于病毒的入侵就再无招架之力。 针对这一特点，张林琦教授领导的课题组独辟蹊径，将研究目标放在了粘膜疫苗这一新方向上，目的就是要守住人体的第一道防线。另外，张教授的课题组选择了感染 SIV 的恒河猴作为模型，这一模型也比黑猩猩模型更经济实用。目前，该课题组所发展的疫苗已经在恒河猴上取得了很好的效果，虽然效果不是 100% ，但和现有疫苗的数据相比已经非常好了。总之，新型疫苗显示了良好的前景，可以说是抗艾滋病领域里黑暗中的一丝曙光。 在听讲座时，我有一个问题一直想向张教授提出来，后来还是没有问，那就是：之前已经有很多疫苗在动物实验时显示了很好的效果，但是在最后临床试验时还是被毙掉了。你们在这个模型上是否做过与其他疫苗对比的实验？那些之前被毙掉的疫苗在这个模型上是否也能起到和这种新型疫苗一样的预防效果？如果其他疫苗同样能起到好的效果，你们又如何能保证这种新型疫苗一定能在临床实验中起效果？ 之所以最终没有问，原因也很简单：时间能回答一切，只需要静待将来的实验结果就可以了。 祝张教授和他的课题组好运，粘膜免疫领域还有很多开创性的工作值得开展，相信一旦取得成果，随便在 CNS 发文章对他们就指日可待了 ^_^ 张教授他们的工作确实值得称赞。 但是，对于艾滋病目前只能预防，不能根治（目前，鸡尾酒疗法是最为有效的延长病人寿命的方法，这一疗法的发明要归功于张林琦教授的导师， 美籍华裔科学家何大一 ）。 疫苗的研究也只是人类在当前落后的科技条件下做出的无奈选择吧！ 为什么这么说？ 答案很简单，前文中已经说过，在人类现有的科技条件下，手术、药物、基因治疗、干细胞治疗（比如造血干细胞移植）企图通过这些手段将病人体内的 HIV 病毒完全清除都是不可能的。 而我们又不可能坐以待毙。 所以，既然我灭不掉你，那最起码也得让你伤不到我，因此疫苗的研究就成了科学家目前的选择。 怎样才能真正治愈艾滋病呢？这个问题在目前仍然是处于设想阶段。趁着今天思维比较散，我也在这里稍微科幻一下吧。 想要真正治愈类似于艾滋病这种超级病毒，靠药物是显然不行的。很简单，因为药物是被动的起作用，而病毒的变异无时不刻都在发生，它总能找到逃逸药物的方法。 就目前的发展方向看，想治愈艾滋病，人类首先需要做的工作就是对自身的肯定：彻底的了解人体的免疫系统，掌握抗体产生的真正机制，掌握免疫系统清除病毒的真正过程。 然后，就是对于人体免疫系统的否定研究新型的治疗策略：通过某种方法，使人体能在极短的时间内针对外来抗原产生出高效的抗体，从根本上改变病毒快速变异，人体反应不过来的局面，让人体在抗体层面挽回优势。具体来说，可以是对于抗体生成系统 B 细胞及其一系列辅助细胞进行改造，加强其抗体生成的效率；也可以是在人体内引入新的人造细胞高效识别病毒，高效产生抗体。或者，不改造人体细胞，也不引入外来的人造细胞，通过服用某种免疫系统增强剂来使人体免疫系统迅速总动员，大大提高抗体生成速度，从而能够及时对付突变产生的新病毒。 之后，就是对于人体的否定之否定通过某种机制，彻底清除人体内的病毒，包括已经整合进入细胞基因组的病毒。我在此设想的是：通过纳米级的机器人捕获体液中的病毒颗粒，甚至进入细胞内部，精确识别被整合细胞中的非己基因段，即病毒基因组，将其从基因组中切除下来并消灭。这样可以保全被感染细胞，使其不至于死亡。而纳米级的机器人在完成工作之后不会留存在细胞中，能够 100% 的被人体代谢排出。这种机器人的材料不一定是金属的，可能是由蛋白质组成，也可能是某种新型的有机材料。其外形也不一定是我们现在看到的那种机器人，生物大分子的结构和功能是相对应的么，我们的纳米级机器人也自然应该有其外形，而且越自然（接近生物大分子，比如核酶，的结构）越好！而在体液中，纳米级机器人则可以通过降解等方法将 HIV 病毒颗粒消灭，对抗体起到辅助作用，或直接取代抗体来执行功能。 通过这些方法，才能将病毒给彻底灭掉，还病人一个健康的身体。 如果达不到保全细胞同时杀灭病毒这么高的标准，那至少也应该像前文中所述，将所有被病毒感染的细胞全部灭掉，这需要远比目前人体内的 CTL 、巨噬细胞等更强的超级细胞群，能杀死海量靶细胞并且彻底清除细胞死亡后产生的各种残留成分，不引起炎症反应和病毒基因的转移。同时，被杀死的细胞所造成的功能上的空位也能被人体迅速形成的新细胞来填补，不至于因为功能上的缺失而造成机体的死亡，这对于人体的要求同样远远高于自然状态。如果不能体内合成，也可以采用体外迅速大量扩增所需细胞并回输给病人的方法。当然，以上方法也要在人类对自身的免疫细胞生成过程有彻底的掌握后才能进行。 这些方法，科技含量可真高，现在的我们，确实只能将其视为科幻吧 讲了这么多，其实很多都是屁话，真有这么牛，那基本上什么病都不是问题了，艾滋病又有何惧！ 但是有幻想也没错，人类能够取得今日之科技成就，不正是想象力的成果么？ 就让我们的想象力在宇宙中驰骋吧！未来是充满希望的，我辈之使命即是努力使那一天快些来到。 当人类不再是自己类的工具之日，也就是人类真正完成进化，开创新纪元的时刻。抛开一切束缚，真正获得自由，彻底探清宇宙、生命的奥秘美好的未来，也可以将其理解为共产主义社会的另一种形式吧 ^_^ 未来在招手， We are on our way.
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抗HIV抗体2F5和4E10研究进展信息分析
xupeiyang 2009-11-14 12:00
http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB0slirnuhkrhkfIoI1I00f01000j10040001rl 2F5 and 4E10 and HIV HIV-1 94 of 104 documents semantically analyzed Top Years Publications 2009 26 2008 18 2007 17 2006 11 2005 10 2004 6 2001 4 2003 1 1996 1 Top Countries Publications USA 54 France 7 Netherlands 6 China 4 Spain 4 Austria 4 South Africa 3 Switzerland 3 Canada 2 Germany 2 Portugal 1 India 1 Thailand 1 Israel 1 Taiwan 1 1 2 Top Cities Publications Durham 9 Boston 8 New York 6 Amsterdam 6 Bethesda 5 Seattle 4 Frederick 4 Wien 4 Beijing 3 Paris 3 Jo'anna 3 Bilbao 3 Zrich 3 Rockville 2 Grenoble 2 Atlanta 2 Madison 1 Irvine 1 Toronto 1 San Francisco 1 1 2 1 2 Top Journals Publications J Virol 34 Virology 9 Aids 7 Proc Natl Acad Sci U S A 3 Vaccine 3 Curr Hiv Res 3 Aids Res Hum Retrov 3 Bing Du Xue Bao 2 J Immunol 2 Biochemistry-us 2 J Biol Chem 2 Plos One 1 Mucosal Immunol 1 Chembiochem 1 Biochemistry 1 Microbes Infect 1 Biochim Biophys Acta 1 Febs Lett 1 Retrovirology 1 Faseb J 1 1 2 1 2 3 ... 32 Top Terms Publications HIV-1 94 Antibodies 92 antigen binding 92 Viruses 78 Epitopes 72 Humans 72 Antibodies, Monoclonal 70 gp41 67 HIV 65 HIV Antibodies 58 HIV Envelope Protein gp41 55 Neutralization Tests 55 Vaccines 54 Vaccination 54 HIV Infections 40 Amino Acid Sequence 37 Immunization 36 Immunity 35 Peptides 32 Membranes 32 1 2 3 ... 32 1 2 3 ... 29 Top Authors Publications Katinger H 19 Stiegler G 17 Burton D 8 Kunert R 7 Vcelar B 6 Zwick M 6 Montefiori D 5 Wang M 5 Joos B 4 Binley J 4 Liao H 3 Yu H 3 Zhang M 3 Morris L 3 Mehandru S 3 Markowitz M 3 Armbruster C 3 Ruprecht R 3 Haynes B 3 Alam S 3 1 2 3 ... 29 http://www.sciencenet.cn/htmlnews/2009/11/225107.shtm 研究发现两种抗体对抗艾滋病毒机制 为艾滋病疫苗的研制指明新方向 美国杜克大学医学中心研究人员发现了两种强力抗体2F5和4E10阻断艾滋病病毒（HIV）感染的机制。该发现为研制新的、更有效的艾滋病疫苗指出了一个新方向。相关研究刊发在美国《国家科学院院刊》（ PNAS ）上。 美国杜克大学医学中心人类疫苗研究所的S穆尼尔阿拉姆博士和哈佛医学院的儿科助理教授陈兵（音译）博士一起，对两种对抗HIV的潜在强力抗体2F5和4E10进行了研究。这两种抗体十分罕见，属于广效性中和抗体，它们能够阻断若干不同的HIV毒株。HIV有其致命的薄弱之处，即所谓的病毒外层包膜近侧区。在这一区域靠近病毒包膜的一部分外蛋白质层，会在细胞融合和感染过程中短暂开放，从而使病毒有几分钟的时间暴露在抗体面前。而这两种抗体正是利用这个机会与病毒绑定，从而阻断HIV。 但要控制病毒感染，还面临着这样的问题：在艾滋病病毒感染者中，这两种抗体十分罕见，而目前的试验性疫苗还不能产生这些抗体。此外，这类抗体的机会之窗也十分狭窄。 病毒目标区域只开放几分钟也许只有15分钟甚至更短。阿拉姆博士说，除非抗体与目标十分接近，并做好了准备，否则就不会起作用。这意味着我们要设计出新型疫苗，可诱导更多的这类抗体，让它们在感染的最初阶段即投入战斗。 2F5和4E10都具有很长的、一圈一圈的蛋白质片段，这些片段具有疏水性，这意味着它们容易被脂质吸引。研究人员发现，抗体要成功对接到HIV的外膜区域，有赖于抗体可依附在HIV外层类脂包膜上，而这些包膜中就含有脂质。 该研究团队已开始设计一种含有脂质成分的疫苗。该论文的合著者、人类疫苗研究所主任巴顿海恩斯指出，在这些中和抗体的所有功能中，病毒粒子脂质反应性作用给他们的研究提供了一个关键性切入点，即免疫系统需要看到什么才会产生这类抗体。他们基于这些发现而设计出的新型疫苗，目前已开始进行动物试验。 更多阅读 美国《国家科学院院刊》发表论文摘要（英文） http://www.pnas.org/content/early/2009/11/10/0908713106.abstract?sid=407af014-6a89-4988-8d04-144fece8b253 Role of HIV membrane in neutralization by two broadly neutralizing antibodies S. Munir Alam a , 1 , 2 , Marco Morelli b , c , 1 , S. Moses Dennison a , Hua-Xin Liao a , Ruijun Zhang a , Shi-Mao Xia a , Sophia Rits-Volloch b , d , Li Sun e , Stephen C. Harrison a , d , f , Barton F. Haynes a and Bing Chen b , f , 2 + Author Affiliations a Human Vaccine Institute, Duke University School of Medicine, Durham, NC 27710; b Laboratory of Molecular Medicine, Children's Hospital, d Howard Hughes Medical Institute, and f Department of Pediatrics, Harvard Medical School, 320 Longwood Avenue, Boston, MA 02115; c Program in Virology, Harvard Medical School, 200 Longwood Avenue, Boston, MA 02115; and e Xiamen Amoytop Biotech Company, Ltd., 330 Wengjiao Road, Xiamen, Fujian, China 361022 1 S.M.A. and M.M. contributed equally to this work. Edited by Peter Cresswell, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, and approved October 2, 2009 (received for review August 3, 2009) Abstract Induction of effective antibody responses against HIV-1 infection remains an elusive goal for vaccine development. Progress may require in-depth understanding of the molecular mechanisms of neutralization by monoclonal antibodies. We have analyzed the molecular actions of two rare, broadly neutralizing, human monoclonal antibodies, 4E10 and 2F5, which target the transiently exposed epitopes in the membrane proximal external region (MPER) of HIV-1 gp41 envelope during viral entry. Both have long CDR H3 loops with a hydrophobic surface facing away from the peptide epitope. We find that the hydrophobic residues of 4E10 mediate a reversible attachment to the viral membrane and that they are essential for neutralization, but not for interaction with gp41. We propose that these antibodies associate with the viral membrane in a required first step and are thereby poised to capture the transient gp41 fusion intermediate. These results bear directly on strategies for rational design of HIV-1 envelope immunogens.
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精子与HIV的知识发现和信息分析结果
xupeiyang 2009-11-1 14:06
http://arnika.mf.uni-lj.si/pls/bitola2/bitola06 生物医学知识发现平台 BITOLA - Biomedical Discovery Support System (Authors: D. Hristovski , B. Peterlin ) 信息分析平台： http://webtools.mf.uni-lj.si/public/medsum.html Here are the top 10 Major MeSH Headings: 主题词前10名 77 85.56 % HIV-1 74 82.22 % Spermatozoa 68 75.56 % HIV Infections 40 44.44 % Semen 28 31.11 % RNA, Viral 20 22.22 % DNA, Viral 19 21.11 % Pregnancy 17 18.89 % Sperm Motility 17 18.89 % HIV Seropositivity 25 27.78 % Polymerase Chain Reaction There were 90 records with MEDLINE entries (i.e. with data for research ratios, age profiles and MeSH tables) Here are the top 10 Authors: 著者前10名 http://www.sciencenet.cn/htmlpaper/200910301525343767658.shtm 精子对传播HIV或起主要作用 阿根廷布宜诺斯艾利斯大学由Ana Ceballos主持的课题组发现，精子能够传播HIV至巨噬细胞，T细胞以及树状突细胞(dendritic cells, DCs)。这篇研究报告发表在10月26日《实验医学杂志》（ Journal of Experimental Medicine ， JEM ）杂志网络版上。 Ceballos通过实验表明，HIV能够连接到精子表面，通过精子感染DCs以及其他HIV靶标。之前有研究称，精子细胞所产生的硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)和甘露糖受体(mannose receptors)能使HIV连接到精子细胞的表面，但据这项最新研究发现，HIV连接精子只与硫酸乙酰肝素有关，而与甘露糖受体无关。 当HIV连接到精子上，该病毒将通过精子传播到DCs中，传播过程需要DC受体CD4以及DC-SIGN参与，这说明DCs感染HIV是通过与精子结合，而不是通过吞噬作用。DCs在与精子细胞相互作用后达到成熟，并产生抗炎性细胞因子白细胞介素10(interleukin-10)，研究人员推测，这种免疫抑制过程或许也有利于该病毒的传播。（来源：生命经纬 高芳） 更多阅读 《实验医学杂志》发表论文摘要（英文） http://jem.rupress.org/cgi/content/abstract/jem.20091579v1?maxtoshow=HITS=10hits=10RESULTFORMAT=1author1=Ana+Ceballosandorexacttitle=andandorexacttitleabs=andandorexactfulltext=andsearchid=1FIRSTINDEX=0sortspec=relevanceresourcetype=HWCIT Published online doi:10.1084/jem.20091579 The Journal of Experimental Medicine The Rockefeller University Press , 0022-1007 $30.00 Ceballos et al. This Article Full Text Full Text (PDF, 4685K) PDF+supp data (5574K) PPT slides of all figures Supplemental Material Alert me when this article is cited Citation Map Services Email this article Similar articles in this journal Similar articles in PubMed Alert me to new content in the JEM Download to citation manager Citing Articles Citing Articles via CrossRef Google Scholar Articles by Ceballos, A. Articles by Geffner, J. PubMed PubMed Citation Articles by Ceballos, A. Articles by Geffner, J. Related Collections Related Article Social Bookmarking What's this? Article Spermatozoa capture HIV-1 through heparan sulfate and efficiently transmit the virus to dendritic cells Ana Ceballos 1 , Federico Remes Lenicov 1 , Juan Sabatt 1 , Christian Rodrguez Rodrgues 1 , Mercedes Cabrini 1 , Carolina Jancic 2 , Silvina Raiden 2 , Mnica Donaldson 3 , Rodolfo Agustn Pasqualini, Jr. 3 , Clara Marin-Briggiler 4 , Mnica Vazquez-Levin 4 , Francisco Capani 1 , Sebastin Amigorena 5 , and Jorge Geffner 1 ,2 CORRESPONDENCE Jorge Geffner: larageffner@yahoo.com.ar