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《传染病学史》札记：终结古老的乙型肝炎

fqng1008 2020-10-30 15:22

（二）终结古老的乙型肝炎 1. 乙型肝炎病毒的起源 在一项研究中，来自丹麦、英国、德国、美国、蒙古、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、捷克、俄罗斯、匈牙利、瑞典、法国和荷兰的研究人员，在存在了约800～4500年的欧亚人遗骸的人基因组中，发现了乙型肝炎病毒（HBV）存在的证据。其相关研究结果于2018年4月9日在线发表在Nature期刊上，题目是“Ancient hepatitis B viruses from the Bronze Age to the Medie valperiod”。 在这项研究之前，虽然医学家一向认为HBV是人类的一种古老的病原体，但直到这项研究结果的出现，才有了明确的证据。该研究始于英国剑桥大学和丹麦哥本哈根大学进化 遗传 学家Eske Willerslev和同事们设计的旨在理解横跨欧洲和亚洲8000公里的人口历史的实验。这些研究人员对200多个古代人的遗骸（500～11000年）进行了基因组测序。 他们在800～4500年前的古代人基因组中鉴定出12个HBV基因组，说明如今在非洲和亚洲常见的HBV型别在几千年前就已存在于这个地区。他们还证实三个古老的HBV基因组与现代的大猩猩和黑猩猩HBV存在着最为密切的亲缘关系。但是，其他的科学家们已在古代鸟类基因组中发现了禽类HBV，这提示着它可能存在了数百万年。 2018 年5月6日，德国马克斯普朗克人类历史科学研究所进化遗传学家Johannes Krause和同事们在预印本在线期刊BioRxiv上发表了一篇论文，描述了在人类 牙齿 样品中发现的三个古老的HBV基因组，其中的一个HBV基因组大约存在了7000年。 根据这两个团队的研究结果，虽然已经证实HBV基因组至少存在了7000年，但仍不清楚它存在年代的上限。事实上，它可能更加古老，这将解释为何黑猩猩和大猩猩一起都携带着最为古老的HBV基因组。 2. HBV 的发现史 公元前2000年，人类已经首次记录肝炎的临床特征。这一疾病已被视为具有传染性，因它常发生于人口密度大、卫生条件差的地区。 1947 年，专门从事肝疾研究的英国医生F.O. Maccallam考虑是否在人的血液当中含有引起肝炎的病毒，通过对肝炎病人志愿者的研究，提出由血液传播引起的血清性肝炎。 巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg，1925-2011）博士是美国费城福克斯･彻斯癌症中心的著名科学家，也是美国宾夕法尼亚大学的医学和人类学教授。他有个疑问，为什么有些人易患某种疾病？为了研究具有遗传变异性的血液蛋白成分，开始从世界各地收集血液样本。同时，国家健康研究所血库 的血液专家哈维·J·阿尔特（Harvey J. Alter）试图找到一些病人在输血后会出现发热、寒战、皮疹的原因，他认为这些患者可能是在接受输血之后机体对异种蛋白（抗原）发生了免疫反应。 1963 年，布隆伯格和阿尔特首次在澳大利亚土著人血液中发现的抗原性物质Aa（澳大利亚抗原，后改称HBsAg，即乙型肝炎表面抗原）。 1966 年，布隆伯格等发现在一个12岁的唐氏综合症男孩的血液中检测出有Aa，而且他还有肝炎症状。这一巧合说明，Aa与肝炎有关。在检测肝炎患者和非肝炎患者的血清时发现，肝炎患者血清中Aa阳性率高于非肝炎患者。 1967 年，布隆伯格等报道了Aa参与乙型肝炎的形成，明确这种抗原与乙型肝炎有关。同年，纽约大学医学院 儿科 系主任索尔·克鲁曼(Saul Krugman, 1911-1995)通过对一个肝炎泛滥的 精神 病收容医院患者进行了流行病学调查，发现肝炎患者有两种截然不同的临床流行病学特点。他将自己的研究成果写成了一篇具有里程碑意义的文章——《传染性肝炎：两种临床上、流行病学上和免疫学上都截然不同的感染》。 1968 年，纽约输血中心的病毒学家艾尔弗雷德•普瑞斯发现一位病人患肝炎，输血前的血样没有澳大利亚抗原，输血后的血样里面就有了，因此断定这种抗原和HBV有关。 1976 年，布隆伯格因他的澳大利亚抗原工作获得了1976年度诺贝尔生理学或医学奖。 1970 年，伦敦Middlesex医院的D．S Dane用电子显微镜发现了Aa阳性患者血样中的HBV颗粒（人们称之为Dane颗粒）。电子显微镜下患者血中HBV的双层壳病毒颗粒，该病毒的最外层膜为HBsAg，也是乙肝疫苗的基本成分。 3. 乙型肝炎的预防 乙肝病毒表面抗原的发现震惊了临床医生。从此，人类掀开了与乙肝病毒抗争的历史。 在60年代的美国，绝大多数血液来自于有偿献血者，而这些人要比普通人群更易患乙肝。而且，由于大的外科手术需要接受输血的患者当中，有一半出现肝炎。1972年，美国法律正式规定每一个献血者的血样必须经过HBsAg的筛查，所有血库对每一个血样进行检查，这样，输血后乙肝的发生变得十分罕见了。此项举动为美国每年节省了5亿美元的医疗支出。 在艾尔弗雷德·普瑞斯认识到 输血可以引起乙型肝炎传播后， 索尔·克鲁曼做了一件极其疯狂的事情：他把一名乙肝患者的血清注射给了精神病院的25名弱智儿童，结果有24人感染了乙肝。接着，他把患者的血清稀释后以一定温度加热一段时间，结果发现乙肝病毒被灭活了，但表面抗原的活性却依然存在。这个发现令他兴奋不已，所有具备免疫学和病毒性常识的人都知道：保留稳定抗原而失去活性的病毒的另一个名称就是——疫苗。 索尔·克鲁曼拿这种疫苗在弱智儿童身上继续他疯狂的实验。他先给孩子注射疫苗，然后再给孩子注射未灭活的含病毒血清，结果证实了疫苗可以让接种者获得对乙肝病毒的免疫力。他的工作使得后来的乙肝疫苗研发成为可能，并最终泽被苍生，救人无数。但同样是野蛮和可怕的，他给孩子注射活病毒并导致孩子患上乙肝的做法，挑战了医学和人类伦理的底线。 索尔·克鲁曼的工作为乙肝疫苗的商业化生产奠定了基础，但真正完成乙肝疫苗商业化生产的，则是另外一个人——莫里斯·希勒曼。莫里斯·希勒曼是默克公司的研究人员，他在20世纪70年代对乙肝疫苗进行了长期的研究，最终从乙肝感染者血液中分离纯化出了安全的乙肝疫苗。 疫苗研制出来了，却不被批准进行临床实验。原因很简单：希勒曼的疫苗是从乙肝感染者血液中提取的，虽然其检测结果非常满意，但FDA仍然对其安全性深为担忧。倔强的希勒曼选择从自己亲人和公司内部员工身上进行实验。希勒曼最终成功了，实验证明疫苗是安全有效的。 希勒曼最终说服了FDA，得到了进行临床实验的批准，此后进行的大样本实验证实：疫苗可以将乙肝感染率降低75%。 1981 年，饱经磨难的乙肝疫苗终于获得FDA的上市批准，这是人类历史上第一种商业化的乙肝疫苗，也是人类对抗乙肝的一次革命性突破。但有限的来源和高昂的价格，使其难以在大众中普及。 革命性地变革了乙肝疫苗制备工艺的是转基因技术，人类设法分离出了乙肝病毒表达抗原的基因，并将其转移到了酵母菌中，使得酵母菌可以合成乙肝抗原。因为酵母菌很容易大量繁殖，最终解决了疫苗原料的来源问题，使得疫苗大规模生产成为可能。 1986 年，转基因酵母乙肝疫苗获得FDA的上市批准。此后，同样利用转基因技术，人类将乙肝病毒抗原基因转移到其他生物细胞中，获得了多种乙肝疫苗的生产技术。 1994 年，乙肝疫苗生产技术被引进中国。1997年，利用酵母菌的转基因乙肝疫苗被正式批准生产。被乙肝大国帽子困扰多年的中国终于获得了向乙肝宣战的有力武器。此后，中国投入大量资金，开始大规模免费接种和补种乙肝疫苗，并取得了举世瞩目的巨大成功。1987年，中国5岁以下儿童的乙肝感染率为10.1%，到2006年，这一数字被降到1%以下，超过2亿儿童得到乙肝疫苗的保护。 通过全面免费的乙肝疫苗接种，1992年至2009年全国有9200万人得以免受乙肝病毒感染，减少慢性乙肝病毒感染2400万人，减少肝硬化、肝癌等引起的死亡430万人。没有乙肝疫苗的大规模接种，中国每年将因肝硬化肝癌多死亡25万人。 4. 乙型肝炎的治疗 在抗病毒药物诞生之前，乙型肝炎的治疗长期处于对症处理的境地，尽管临床医生绞尽脑汁，常常并不能有效控制患者的活动性病情。这一状况，直到抗病毒制剂大规模使用，才得到真正的彻底改观。 图 6-19 慢性乙型肝炎临床实践指南的发展过程 1992 年，干扰素被批准用于治疗慢性乙型肝炎，截止到现在，已经有近30年的历史了。目前，用于治疗乙肝的干扰素为PEg-IFN-α和干扰素-α。并且，《指南》提出，干扰素与核苷（酸）类药物联用，可使部分患者获得临床治愈。 干扰素分为长效干扰素与短效干扰素，帮助患者摆脱每日服药的困扰，但也需要面临一定的副作用，如发热、头痛、肌痛、乏力、骨髓抑制等。 再说到核苷（酸）类药物。1998年，第一个核苷类似物——拉米夫定上市，截止到现在，已经有20余年的历史。但是它可以造成耐药，导致患者出现病毒反弹和/或转氨酶反弹，现在已经退出一线抗病毒药物。 2003 年，阿德福韦酯问世，与拉米夫定不发生交叉耐药，因此在曾经那段“拉米夫定耐药后陷入绝望”的岁月里，阿德福韦酯帮拉米夫定分担了压力。但是可以导致部分患者出现肾性低血磷性骨软化症或低磷血症。 2005 年，恩替卡韦问世，它在抗病毒效果、耐药性和不良反应这些方面优于拉米夫定及阿德福韦，很大程度上改变了核苷类药物耐药后无药可医的窘境。在初治CHB患者中，恩替卡韦治疗5年的累计耐药发生率为1.2%；在拉米夫定耐药的CHB患者中，恩替卡韦治疗5年的累积耐药发生率升至51%。 2007 年，替比夫定进入大家的视线，虽然抗病毒效果、耐药性与不良反应方面不如恩替卡韦，但对胎儿安全，可以用于孕妇的抗病毒治疗。临床试验显示有利于肾功能恢复，对于伴有肾脏问题的乙肝患者，可以选择替比夫定进行抗病毒治疗。 2008 年，替诺福韦在欧美率先上市，其可强效抑制病毒复制，耐药发生率低。采用替诺福韦长期治疗可以显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率。对于想要备孕以及妊娠期的妇女来说，替诺福韦是一个很好的选择。然而，替诺福韦具有一定肾毒性，长期使用会产生轻微肾损伤和降低骨密度风险，因此建议服用替诺福韦的患者定期检查肝肾功能。 2016 年，丙酚替诺福韦片（TAF）上市，除去强效抑制病毒复制、耐药率极低、适宜妊娠期妇女的优点外，还避免了肾损害，具有更好的骨骼安全性，降低了患骨质疏松症的风险。 5. 消除乙型肝炎的“2030目标” 2016年，世界卫生组织（WHO）提出了到2030年消除肝炎的危害，简称“2030目标”，它已成为全球肝病防治领域的“一号课题”。作为肝病高发地区，中国肝病防控形势对实现这一目标来说，起到举足轻重的作用。 2017年2月，正在上海召开的第26届亚太肝脏研究学会年会（APASL），汇聚全球5000多名肝病专家，围绕着“携手消除亚太地区病毒性肝炎”的主题，进行深入讨论。针对“2030目标”，世界卫生组通过了2030年消除病毒性肝炎的国家措施、2017WHO指南肝炎检测的开展及检测方式区域创新，以及消除乙肝在亚洲的母婴传播三方面的讨论，探索从不同层面推进的行之有效的策略。 世界卫生组织全球肝病项目负责人马克·巴特莱强调，要实现这一美好愿景，不单单是医学人士的责任，而是需要政府、非政府组织、医疗行业、社会以及患者个人的共同努力。亚太尤其是中国是推进这一全球行动计划的重要参与者，在抗击乙肝领域，中国是全球表率。 世界卫生组织全球肝病项目负责人马克·巴特莱高度评价了中国在抗击乙肝的成功经验，他说，中国最大的经验是乙肝疫苗接种工程。婴儿出生后第一针的乙肝疫苗在中国的覆盖率高达90%，这是了不起的成就。在西非等地，这个比例还很低。通过这“出生后第一针”，阻断乙肝母婴传播成功率高达90%，余下10%没有成功阻断的病例，是那些高病毒载量的母亲，她们可通过孕期服药阻断乙肝母婴传播。预防乙肝母婴传播是降低病毒性肝炎危害的重要举措，中国的经验值得推广。希望中国在肝病防治的其他领域继续为全球作出表率，贡献经验。 中国肝炎防治基金会2015年启动了“乙肝母婴零传播工程”，2016年在此基础上又启动了“妊娠乙肝防治示范基地”，并且运用移动医疗工具（小贝壳APP）对乙肝孕妇规范管理，显著提高阻断成功率。目前已有近百家医院加入了项目行动，培训了3000多名技术骨干，惠及近万名乙肝患者，即“百千万工程”。此次大会上，大会主席侯金林教授和有关专家分享了我国乙肝母婴传播阻断的成果和经验。 此外，APASL联合世界肝炎联盟、中国肝炎防治基金会、亿友公益等全球肝炎相关主流民间公益组织（NGO），APASL-NGO联合论坛，以“携手消除亚太地区病毒性肝炎”为主题，从肝病负担、2030年消除肝炎的障碍（社会影响、检测和诊断、治疗、增加治疗可及）以及如何与科研部门合作等方面展开讨论，于2月18日上午正式发布“上海宣言”。

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[转载]我科学家发表《慢性乙型肝炎功能性治愈专家共识》

xuxiangtian 2019-8-4 22:12

2019-07-31 09:26:55　 来源: 科技日报 作者: 刘志伟 蔡敏 邓国欢 中国科技网·科技日报讯（记者 刘志伟 通讯员 蔡敏 邓国欢）慢性乙型肝炎（慢乙肝）的发病率一直居各类传染病之首，其病程长、易复发，可导致重型肝炎（肝衰竭）、肝硬化和原发性肝癌等终末期肝病。世界肝炎日之际，华中科技大学武汉同济医院感染科宁琴教授团队基于十多年的原创性研究成果，应国际权威肝病期刊《病毒性肝炎杂志》邀请，于近日发表《慢性乙型肝炎功能性治愈专家共识》（以下简称《共识》），这是全球首个以“功能性治愈”为主题的乙型肝炎专家共识。 慢乙肝的“功能性治愈”也称为“临床治愈”，是慢乙肝治疗的国际前沿问题，也一直是病毒性肝炎诊治领域的热点和难点问题。临床治愈是指慢性乙肝患者经过抗病毒治疗停药后，持续检测不到乙肝表面抗原、乙肝病毒基因，无疾病进展，部分病人甚至可以获得保护性抗体。 《共识》首先对“治愈”的定义进行了梳理和总结，对慢性乙肝的临床管理路径进行了分析、总结、归纳，给出了具有可操作性的十条推荐意见，最后形成了慢乙肝功能性治愈（临床治愈）路线图。 长期以来， 国内外的治疗困惑是单一的抗病毒治疗或单一免疫制剂治疗均难以遏制乙肝病毒达到临床治愈。2002年我国乙肝疫苗列入基础免疫，使新发感染得到了有效控制，但现阶段我国仍有慢性乙型肝炎病毒感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者高达2000余万人。在国家“十一五”、“十二五”、“十三五”科技重大专项的支持下，宁琴教授团队针对慢乙肝功能性治愈问题，牵头开展了一系列全国多中心优化策略的随机对照研究。宁琴教授团队联合全国40余家单位同行成立的中国治愈肝炎联盟，针对我国慢乙肝患者特点，开创性地集成现有干扰素、核苷类似物和免疫调节剂各自的特征和作用机制，自2009年以来先后开展的 OCEAN研究（海洋研究）建立了一系列多靶点联合的个体化临床综合治疗新策略和新方案。 该《共识》是国际首部慢性乙型肝炎功能性治愈路线图专家共识，更是中国专家近十年来在该领域研究成果的高度凝炼和总结，也是为数不多的中国专家编写的肝病诊治共识在国际知名刊物上刊登，反映了我国肝病专家在国际学术地位的提升。这也标志着中国慢乙肝临床治愈达到国际领先的水平，引领全球慢乙肝功能性治愈的策略研究。 宁琴教授团队积累了大量详实可靠的循证医学证据，最新研究数据显示慢性乙肝优势患者的临床治愈率由十年前的8.5%提升到近年来的26%，且其中18%的患者出现了保护性表面抗体，研究成果分别于 2012年和2017年受邀在全球最大型的专业学术会议“美国肝病学年会（AASLD）”上大会报告。 基于上述研究成果，宁琴教授和共同作者吴迪、王贵强、任红、高志良、胡鹏、韩梅芳、王艳、张文宏、鲁凤民、王福生院士等专家历经十余稿修改，编写完成《共识》，在英文版《共识》基础上，宁琴教授携手中华医学会感染病学分会和肝病学分会的专家们编写了中文版共识，并将在近期发布发表。 宁琴教授表示，“未来5至10年，运用不同的作用机制、多靶点的联合治疗将会是慢乙肝功能性治愈的主流方向。抗病毒联合治疗新方案在临床治愈率上的优势主要是在于其可重塑机体的抗病毒免疫效能。持续病毒控制基础上联合免疫调节药物的多靶点干预，将成为治愈慢乙肝患者的主要策略。《共识》路线图的制定还考虑到对未来治疗策略研究的前瞻性，考虑到对新药研发的指导和推动作用。也就是说我们现在所谈到的这些理念和措施及可操作的路线图，对新药的研发过程有一定的指导意义，希望研发过程少走弯路、广大的患者能够早点接受到更好的治疗”。 责任编辑：林莉君 http://www.stdaily.com/02/hubei/2019-07/31/content_779211.shtml

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[转载]《国际肝病》访谈Robert Gish：靶向cccDNA，寻求乙肝的完全治愈

fqng1008 2018-3-21 10:32

\0 清除 HBV DNA、清除HBsAg、清除cccDNA，甚至清除整合片段？随着对乙肝认识的深入和科技水平的提高，我们对乙肝治疗的目标也在一步步提高，逐渐向彻底根除病毒，治愈HBV感染靠近。当前对乙肝治愈有哪些新的认识，对付cccDNA这一乙肝治疗“老大难”的手段有了哪些进展？请听著名肝病学家、美国斯坦福医学中心Robert Gish博士怎么说。 《国际肝病》：清除包括整合到宿主基因中的 HBV DNA片段在内的所有病毒的“无菌性”治愈有意义吗？当前对乙肝治愈的认识有哪些进展？ Gish博士： 实现乙型肝炎治愈，从现实角度和分子基础角度上讲，难度都不小。治愈指没有感染、没有任何病毒成分残留。当前，乙型肝炎治愈是不可能的。 HBsAg清除的患者，我们称之为“功能治愈”。这在现有医疗手段（核苷和核苷酸类似物以及干扰素）下就非常困难，概率10% - 20%。但有一个疑问，“HBsAg从哪里来？”最近Arrowhead发表于Science Translational Medicine的一篇文章显示，整合到人体基因组中的HBV基因可表达HBsAg并分泌到细胞外。这些HBsAg并非来自病毒和cccDNA，即便清除了含有cccDNA的肝细胞，整合的病毒基因仍可持续表达HBsAg。 因此如果要取得清除所有 HBsAg成分的治愈，我们就需要将肝细胞中整合的病毒基因片段也移除。简言之，乙肝治愈有功能治愈，可见于30%~40%的患者；无菌性治愈，清除所有cccDNA；以及“超级”无菌性治愈，清除整合片段。 《国际肝病》： HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）是非常重要的治疗靶点。现在认为我们不仅可以尝试清除cccDNA，还可以尝试使其沉默或灭活。当前有哪些新药成绩较好？ Gish博士： cccDNA是病毒复制的中间体，编码HBV的所有基因。所有的前基因组RNA均来自cccDNA。cccDNA非常复杂，以紧密缠绕、松散或部分缠绕的形式存在于肝细胞核内。减少cccDNA的方法有间接法：例如通过干扰素或衣壳抑制剂（衣壳为cccDNA补充自身所需）；以及直接法：在细胞核内直接攻击cccDNA，如内切酶或更高级的手段，锌指核酸酶（ZFN）、转录激活因子样效应物核酸酶（TALENs）和CRISPR/Cas-9等。有了这些手段，只要我们有正确的靶点，并且确定不会产生脱靶副作用，我们就能够剪切、剪接和破坏cccDNA并且最终清除所有的cccDNA。 《国际肝病》：在设计 cccDNA新药临床试验时，您觉得应选择哪些患者，采取哪些指标作为治疗终点？ Gish博士： 直接靶向于 cccDNA的药物，如利用CRISPR-Cas9的药物离我们还有三五年。间接靶向cccDNA的药物现在就有，因为当下进入II期和III期研究的所有不同药物都对cccDNA水平有一定影响。对于cccDNA，最佳的间接或替代指标是核心抗体。当清除了cccDNA，阻止核心抗原和核心相关抗原的产生，我相信核心抗体的滴度会下降。所以未来当HBsAg清除、DNA清除、cccDNA清除之后，核心抗体也会消失。 （来源：《国际肝病》编辑部）

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[转载]乙型肝炎母婴阻断临床管理流程（完整版）

fqng1008 2017-10-29 16:08

中国肝炎防治基金会，中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会 母婴传播是乙型肝炎病毒（HBV）的重要传播途径，加强慢性HBV感染孕妇及其所分娩婴儿的规范化管理是切断母婴传播的有效途径，为规范我国HBV母婴阻断临床管理，我们组织感染病学、肝病学、免疫学与产科学专家参照国内外公认乙型肝炎防治指南和最新研究成果形成《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》，包括从初次产检的筛查到婴儿乙型肝炎免疫接种效果的评价，共10个连续的环节。 1. 筛查 所有在门诊初次产检的孕妇，按要求筛查乙型肝炎、梅毒和艾滋病，其中乙型肝炎病毒血清标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc；若HBsAg阴性，提供检测结果咨询，并指导常规孕期保健；若HBsAg阳性，需继续评估乙型肝炎相关病情。 2. 评估 对于HBsAg阳性的孕妇，需进一步检测HBV DNA水平、肝功能生化指标和上腹部超声。 （1）若HBV DNA阳性，排除其他相关因素后，出现ALT显著异常， ≥ 5 ×正常值上限（ULN），或诊断为肝硬化者，在充分沟通和知情同意的情况下，经感染科医生或肝病科医生评估后，建议给予替诺福韦酯（TDF）或替比夫定（LdT）进行抗病毒治疗。 （2）若HBV DNA阳性，ALT 在 ≥ 2 ×ULN ~ ＜5×ULN时可继续观察，如果观察期间ALT≥5×ULN，则按2（1）处理；如果ALT＜2×ULN，则按2（3）处理；如果随访至妊娠24周ALT仍在 ≥ 2 ×ULN ~ ＜5×ULN，在充分沟通和知情同意的情况下，给予TDF或LdT进行抗病毒治疗。 （3）若HBV DNA阳性，ALT正常或仅轻度异常（ALT＜2×ULN）、无肝硬化表现，建议暂不处理，继续随访观察。在随访期间，如果出现ALT持续升高（ALT≥2×ULN），则根据ALT水平按2（1）或2（2）处理，注意加查总胆红素（TBil）和凝血酶原活动度（PTA）。 3. 妊娠期管理 肝功能正常或轻度异常的未服用抗病毒药物的孕妇，在妊娠中期检测HBV DNA水平（推荐用高灵敏试剂检测），根据HBV DNA水平，决定是否需要进行抗病毒治疗，以阻断母婴传播。 （1）若孕妇HBV DNA≥2×10 6 IU/ml ，在充分沟通和知情同意的情况下，可于妊娠24 ~ 28 周给予TDF或LdT进行抗病毒治疗。分娩前应复查HBV DNA，以了解抗病毒治疗效果及母婴传播的风险。 （2）若孕妇HBV DNA＜2×10 6 IU/ml ，则不予干预，继续观察。 4. 分娩管理 （1）分娩方式：分娩方式与母婴传播风险没有确切关系，根据产科指征决定分娩方式。 （2）新生儿处理：新生儿出生后立即移至复苏台，离开母血污染的环境；彻底清除体表的血液、黏液和羊水；处理脐带前，需再次清理、擦净脐带表面血液等污染物，按操作规程安全断脐。 5. 停药时机 以阻断母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，产后即可停药；以治疗乙型肝炎为目的而服用抗病毒药物的孕妇，产后不建议停药，停药标准及时机可参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中相关内容。 6. 婴儿免疫 （1）出生12 h内，在大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）100 IU。（2）同时在另一侧大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射重组酵母乙型肝炎疫苗10 μg/0.5 ml，在婴儿1月龄和6月龄时分别注射第2和第3针乙型肝炎疫苗（各10μg/0.5 ml）。 （3）若婴儿第2针乙型肝炎疫苗延迟时间在3个月以内，则尽快补打第2针，第3针仍在6月龄时注射；若超过3个月，应尽快接种第2针疫苗，至少间隔2个月后可接种第3针。 （4）低体质量儿（＜2000 g）或早产儿的免疫接种：低体质量儿（＜2000 g）或早产儿于出生12 h内接种HBIG 100 IU+重组酵母乙型肝炎疫苗10 μg/0.5 ml，并于1、2和7月龄各注射一针乙型肝炎疫苗10μg/0.5 ml；如母亲HBsAg不详，则按母亲HBsAg阳性处理，即于出生12小时内接种HBIG 100 IU+乙型肝炎疫苗10μg/0.5 ml，同时尽快检测母亲HBsAg，如母亲HBsAg阳性，婴儿于1、2和7月龄各注射一针乙型肝炎疫苗10μg/0.5ml；如母亲HBsAg阴性，出院时或1月龄时接种乙型肝炎疫苗10μg/0.5 ml，并在2和7月龄各注射一针乙型肝炎疫苗10 μg/0.5ml。 注意在完成三针乙型肝炎疫苗注射后1个月，检测HBsAg和抗-HBs，了解免疫应答和HBV母婴阻断情况。 7. 母乳喂养 （1）母亲未服用抗病毒药物者，新生儿接受规范的联合免疫之后，可以进行母乳喂养；如母乳喂养期间母亲出现乙型肝炎活动，可参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中慢性乙型肝炎患者管理办法处理。 （2）以阻断母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后停药，可以母乳喂养。 （3）以治疗乙型肝炎为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后继续用药，由于乳汁中存在少量的抗病毒药物对婴儿的安全性尚不清楚，目前不建议母乳喂养。但有研究表明，TDF在乳汁中药物含量少、毒性有限。 8. 母亲产后随访 （1）产后继续服用抗病毒药物者，按慢性乙型肝炎患者的随访方案进行随访，每3个月复查肝功能、HBV DNA；每6个月复查乙型肝炎血清标志物、甲胎蛋白、上腹部超声和肝脏瞬时弹性成像检查。 （2）产后停药者及未服用抗病毒药物者，产后6 ~ 8 周复查肝功能、HBV DNA。如果肝功能正常，以后每3 ~ 6 个月复查肝功能、HBVDNA。如果肝功能异常，可参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中乙型肝炎患者管理办法处理。 9. 婴儿随访 婴儿完成乙型肝炎全程免疫接种1个月后，抽静脉血查HBsAg和抗-HBs，如HBsAg阳性，加查HBV DNA和肝功能。 10. 婴儿乙型肝炎免疫接种效果评价 婴儿完成乙型肝炎全程免疫接种1个月后随访： （1）免疫接种失败，发生母婴传播：HBsAg阳性，伴或不伴HBeAg阳性，以后按HBV感染者进行随访。 （2）免疫接种无应答：HBsAg和抗-HBs均为阴性，无论抗-HBe及抗-HBc阳性与否，建议检查HBV DNA，如果HBV DNA为阴性，则使用重组酵母乙型肝炎疫苗10 μg/0.5 ml，重复0-1-6程序，完成复种后1个月，检测HBsAg和抗-HBs，了解免疫应答和HBV感染情况。 （3）免疫接种成功：如果HBsAg阴性，同时抗-HBs阳性表明免疫接种成功。如果抗-HBs＜100 mIU/ml，为低应答；如果抗-HBs≥100 mIU/ml，为中强应答。 乙型肝炎母婴阻断临床管理流程编写成员 主审：庄 辉 顾问：杨希忠 贾继东 魏 来 段钟平 崔富强 Po-Lin Chan 主编：侯金林 编者（按姓氏笔画排序）： 丁 洋 毛 青 刘志华 李 杰 李增德 张 华 谢 青 韩国荣 窦晓光

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中西医结合乙肝三级防治技术应用

xuxiangtian 2017-5-18 23:33

徐向田 1 ，陈 凯 2 ? （ 1 山东医专肝病研究所 , 山东临沂 276004 ； 2 临沂科林肝胆医院） 摘要： 乙肝三级防治技术（Three control technology of hepatitis B，TCTHB）是参考国内外古今肝病防治研究成果，依据中西医结合理论，总结三十余年有关乙肝防治经验整合而成。本文首先介绍了发明本技术理论、产品和疗法的时代背景和理论依据，阐述了乙型肝炎的治疗原则和本技术特点。详述了乙肝三级防治技术的具体措施及推荐药物、治疗方案、部分处方和适应症等。对乙肝三级防治技术的治疗目标和终点也作了简要介绍。本技术突出中医治未病思想、突出创新性、科学性和实用性，系中西医结合防治乙型肝炎的战略性方案。 关键词 ：乙型肝炎;三级防治;临床应用

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HBV相关慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗的几个问题

fqng1008 2017-3-27 15:48

近1年来，为了《HBV相关慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗共识》的起草，我们与李海、刘平、李秀惠、王融冰、王宪波等教授就以下问题多次交流，有的获得共识，有的仍在切磋。今整理如下，期待各位同仁进一步批评教正。 1 定义与诊断 1.1 定义 由于病因不同，东西方慢加急性肝衰竭 （ACLF） 定义和诊断方面存在较大差异。在欧洲和北美，一般根据欧洲肝病研究协会慢性肝病研究中心（EASL-CLIF）的指南，将其定义为肝硬化患者发展的以急性失代偿、器官衰竭和高短期死亡率为特点的临床综合征；而亚太地区肝脏研究协会（APASL）定义为：对于具有代偿性肝硬化或非肝硬化慢性肝病患者基础上的急性直接肝脏损伤（嗜肝性病毒感染、活动性饮酒或药物诱导的肝损伤）所导致的肝衰竭。鉴于此，目前认为，不同ACLF定义下所选择的患者群体有所不同（图1） 。 图 1 不同 ACLF 定义选择的患者群体不同 a ，根据亚太地区肝脏研究协会（ APASL ）定义诊断的 ACLF 患者（绿色），根据欧洲肝脏研究协会 - 慢性肝衰竭（ EASL-CLIF ）定义诊断的 ACLF 患者（红色），同时符合这两种定义的患者（蓝色）。数据来自韩国的大量患者（ 1 ， 470 例患者，其中 1 ， 352 例为有或无失代偿史的肝硬化患者），以及在欧洲进行的 CANONIC 研究 8 。 b ，两组患者的 90 天生存概率取决于 ACLF 诊断。欧洲的数据来源于 CANONIC 研究中未发表的结果（ R.M. 和 CANONIC 试验者未发表的观察结果）。 1.2 病理学诊断 一般把 病理 病理学诊断作为 金标准。东方型 （以 HBV 感染为主） 慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化基础上出现的大块、亚大块坏死病理特征 ，西方型 （以 酒精性为主 ） 表现为酒精性肝纤维化、硬化基础上出现酒精性肝炎（ alcoholichepatitis ）病理特征 。具体划分如下： （1 ） HBV 慢性肝炎基础上慢加急性肝衰竭：病理发现不同程度的界面性肝炎或肝纤维化，只要任何一个肝小叶内发现坏死面积 1/3-2/3 的亚大块或 2/3 的大块坏死即可诊断。 （2 ） HBV 相关肝硬化基础慢加急性肝衰竭：病理发现假小叶结构，肝移植或尸肝整体解剖或大块肝脏病理发现超过 15% 范围的肝实质亚大块（ 15%-90% ）或大块（ 90% ）肝坏死 。 HBV 慢加急性肝衰竭基本伴有慢性的细胆管於胆 （ ductular cholestasis ） 和以 ck7 免疫组化染色阳性为特征的肝祖细胞旺盛再生。 （3 ）酒精性慢加急性肝衰竭：目前尚无找到特征性病理表现，一般认为均符合以下4条即可诊断： ① 病理发现肝纤维化或肝硬化结构； ② 并符合酒精性肝炎的病理诊断标准（如肝细胞气球样变性、 Mallory 小体、脂肪变性等典型特征） ③ 明显的细胆管於胆； ④ 肝祖细胞明显增生（ ck7 免疫组化染色阳性细胞明显增加）。 1.3 临床诊断 由于组织学标本取样困难，临床诊断更为重要。 （1）APASL 标准（ 2004 年制定并在 2014 年修订） ：①黄疸（血清胆红素水平 ≥5mg/dl ）； ② 凝血 障碍（国际标准化比率 ≥1.5 或凝血酶原活性 40 ％）； ③在无论有无慢性肝病（包括肝硬化）史的患者中，肝衰竭发生于腹水和 / 或脑病产生 4 周内。 此标准 基于专家共识，未经过多中心、前瞻性、大规模队列的验证。 （ 2） 中国标准（ 2000 年制定并多次修订，与 APASL 大致相同，在总胆红素方面为正常值的 10 倍以上，而非 APASL 的 5 倍） ：①黄疸迅速加深，血清 TBil 大于正常值上限 10 倍或每日上升 ≥17.1μmol/L； ②出血倾向， PTA ≤40% （或 INR ≥1.5 ），并排除其他原因者；③失代偿性腹水；④伴或不伴有肝性脑病；⑤极度乏力，有明显的消化道症状。 （ 3） EASL-CLIF 联盟标准（形成于 2013 年） ：① 发生于肝硬化急性失代偿患者（入院 30 天内曾出现失代偿表现）； ② 六大脏器中出现两个或以上脏器衰竭（脏器衰竭诊断标准根据 CLIF-OFs 评分）； ③ 或者出现单肾衰竭或其他单个非肾脏脏器衰竭合并肾功能不全或 I-II 度肝性脑病。该项标准来源于欧洲 29 个肝病中心、为期 9 个月、入组 1343 例患者的前瞻性研究。在观察性队列研究中为最高等级的循证依据。 （4） 世界胃肠病组织（ WCG ）标准（ 2014 年制定，基于有循证依据支持的欧洲 CLIF-OF 标准，但考虑到东方存在的大量的非肝硬化人群） ：①发生于慢性肝炎非肝硬化以及肝硬化人群（肝硬化人群包括代偿与失代偿患者）；②六大脏器中出现两个或以上脏器衰竭（脏器衰竭诊断标准根据 CLIF-OFs 评分）；③或者出现单肾衰竭或其他单个非肾脏脏器衰竭合并肾功能不全或 I-II 度肝性脑病（脏器衰竭诊断标准根据 CLIF-OFs 评分）。 2 分期与分级 2.1 分期 从慢性重症肝炎到慢加急性肝衰竭，我国学者一直有个早、中、晚的分期标准 ，但实际上是病情轻中重程度的分级标准。我们曾经提出了一个不同的分期方案 ，今与高志良教授的方案 合并如下（图2）。不同分期具有不同的病理生理学特点，通过分期可以明确疾病发生、发展的过程（图3）并有利于采取针对性干预策略。 图 2 HBV 相关慢加急性肝衰竭 的分期 （1）坏死期：分为坏死前期和坏死后期。坏死前期相当于慢加急性肝衰竭前期（ Pre -ACLF ），主要病理生理学特征是过度炎症反应，或称之为细胞因子风暴。坏死后期相当于慢加急性肝衰竭早期，即出现大量肝细胞坏死（大块和亚大块坏死）。高志良教授提出了一个HBV-ACLF“三重打击学说”（图3） ，指的是本期患者。中医病机为正邪交争，（湿热毒瘀）气血两燔。 图3 高志良教授的 HBV-ACLF 三重打击学说 （2）平台期：相当于慢加急性肝衰竭中期，以免疫抑制、器官功能紊乱为病理生理学特征，中医病机为邪溃正损。过度炎症反应之后， 会促使机体免疫系统向过度的代偿性抑炎反应综合症 （ CARS ） 过渡（实际上坏死后期已经开始） ，导致系统性免疫抑制（图4） ，表现为抑炎因子 IL-10 慢性升高，促炎因子 TNFa 水平降至正常，且免疫细胞分泌 TNFa 能力明显下降，外周血单核细胞的抗原提呈能力明显降低。此期 最大的风险是感染，患者常常因为感染而导致疾病一发而不可收，进入终末期。 （3）终末期：相当于慢加急性肝衰竭晚期，以多器官功能衰竭为病理生理学特征，中医病机为阴阳离决。 （4）恢复期：此期以肝细胞再生活跃为病理生理学特征，但仍需经过漫长的拉锯战，才能使患者真正康复，中医病机为邪衰正复。 坏死期和平台期是影响本病发生、发展的两个关键节点。如果应对得力，措施恰当，对降低HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）发生率，提高生存率至关重要。 2.2 分级 （1）欧洲 标准 ：对按照 CLIF-OF 诊断的慢加急性肝衰竭患者，通过衰竭脏器的数量将患者分为慢加急性肝衰竭 I 级、 II 级和 III 级。其中 ACLF I 级为单个脏器衰竭合并肾、神经损伤或者单个肾衰竭。 I 级死亡率在西方型 25% 为东方型（ HBV ） 23% ； II 及西方型为 35% ，东方型为 40% ， III 及西方型为 70% ，东方型为 60% 。 量化评分 ： CLIF-C ACLFs =10* . 该项评分对慢加急性肝衰竭的严重程度进行量化评分 ， 可以作为肝移植等候的一种有效排序方法 ， 同时也是评价药物对慢加急性肝衰竭治疗有效性的一种量化评价指标。 该标准和量化评分系统源于如下规定：①肝衰竭：总胆红素（ TB ） 12mg/dl ；②凝血系统衰竭： INR 2.5； ③肾衰竭：血肌酐（ Cr ） 2 mg/dl； ④神经系统衰竭： III 度或以上肝性脑病；⑤循环系统：需要升压药维持血压；⑥呼吸系统：维持 SaO2 90% 需要床边最高氧流量的氧气吸入或需要辅助呼吸。 表1 EASL-CLIF 联盟制定的脏器衰竭量化评分系统 器官 / 系 统 1 分 2 分（ OR vs 得分 = 1 ）（ 95% CI ） Subscore = 3* （OR vs 得分 =1 ）（ 95%CI ） 肝 脏 胆 红 素水平 6 mg/dl 6mg/dl ≤ 胆 红 素水平 ≤12mg/dl 胆 红 素水平 12mg/dl* 肾脏 肌 酐 水平 2 mg/dl 2mg/dl ≤ 肌 酐 水平 3.5mg/dl* 肌 酐 水平 ≥3.5mg/dl 或者 肾 替代 * 脑 West-Haven 分 级标 准 181 肝性 脑 病 0 级 West-Haven 分 级标 准肝性 脑 病 1-2 级 （ OR ： 2.1 （ 1.4–3.2 ）） est-Haven 分 级标 准肝性 脑 病 3-4 级 * ， ‡ 凝血 INR of 2 2 ≤INR2.5 INR ≥2.5* 循 环 MAP ≥70 mmHg MAP70mmHg 使用血管加 压药 * 呼吸 PaO2/FiO2300 或 SpO2 /FiO2 357 200PaO2/FiO2 ≤300 或 214SpO2 /FiO2 ≤357 PaO2/FiO2 ≤200* 或 SpO2/FiO2 ≤ 214* ， § （2） 中国标准（移植于早、中、晚期划分方案） ：① PTA 30-40% ， 为轻度 ；② PTA20-30% ， 为中度 ；③ PTA 20% 为重度。该分级为专家共识，未获得循证依据支持。同时只以凝血系统的严重度来评价整体的疾病，未考虑到肝外其它重要脏器衰竭对疾病严重度的影响。 3 分型辨证与分期辨证 3.1 分型辨证由来 自从以来，“中医辨证与西医辨病相结合”已经成为中西医结合和中医临床诊疗的基本模式。自古以来，对于外感病的辨证，祖国医学一直倾向于分阶段论治，如六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证等等。为什么在“中医辨证与西医辨病相结合”诊疗模式时，选择了分型辨证呢？ 1962 年，许自诚、张大钊和李瑞臣3人主笔完成的《从脏腑学说来看祖国医学的理论体系》一文，先后在《人民日报》《健康报》《光明日报》及《中医杂志》和《中国建设》发表，随后爆发了“中医理论体系核心”问题的大讨论。虽然各种观点并未统一，但“脏腑学说是中医理论体系的核心”这一观念在“西学中”队伍中被广泛接受。 1973 年，沈自尹院士在姜春华教授学术观点的基础上，提出《“辨病与辨证相结合”是中西医结合的初步途径》，此后以“分型辨证”与“西医辨病”相结合的模板，开展了临床和基础两个方面“中西医结合”研究，探讨“证候”的规范化和客观化（证本质），并且在随后的标准化过程中一统天下。 但是，这种以八纲辨证与脏腑辨证为主体的“分型辨证”模式，在临床应用尤其是传染病诊疗过程中，逐渐暴露出内在局限性 ： （1）去理论化倾向：违背古代“外感宗六经（辨证，含卫气营血、三焦辨证等），杂病宗脏腑（辨证）”的训示，抛弃病程研究，忽视病机分析，从而无法针对传染病的不同阶段辨证论治，而且无法判断其预后转归；将祖国医学辨证论治的精髓弄成了跳来跳去的疾病表象的排列组合， 毫无规律性可言。 （2）规范化困境： 为什么一种疾病可以分为3型、5型、8型、10型，甚至20型、30型？原因在于：①现有的分型标准来源于卫气营血辨证、三焦辨证、脏腑辨证、气血津液辨证、八纲辨证等等，标准越多，随意性越大；②证型划分缺乏本质界限，兼夹证（如临床最常见的湿热证本身就是一种兼夹证，而湿、热多少又能进一步划分）的排列组合可以无穷大；③目前的分型标准是一种理想化的主观规定，看起来界限分明，实际上脱离临床现实，临床上的单一证型并不存在。 传染病诊疗中尤其是重症患者，大多数患者本虚标实、病因夹杂，很难通过某一证型截然分开。 如 HBV-ACLF 患者都是本虚标实（毒、瘀、虚交叉重叠）的复合证型，即使肝肾阴虚型、脾肾阳虚型，还应该掺杂有毒和瘀的表现。事实上，规范化的重要任务之一就是减少随意性，目前的混乱状态恰恰是规范化过程中值得克服的主要弊端。 （3）客观化困境：基于缺乏逻辑自洽性的分型辨证，其“证候客观化”（证本质）研究也长期陷入困境，无法获得客观公认的证候学诊断指标（离散率高）。 （4）临床困境：姜春华教授早就发现“当某些疾病造成了阴虚，而疾病已经过去（如热性病），这时用补阴养阴药很有作用。如果疾病仍然存在，如癌、肺结核、肝硬化腹水等，这些疾病所致的阴虚，用补阴养阴药，其纠正作用就很不理想。”进一步说明，分型辨证并不能揭示疾病的本质特征，而临床上仍然需要探讨新的思路和方法。 因此，“分型辨证”是“中医辨证与西医辨病相结合”的最初产物，也是标准化过程中的仓促选择。今天，我们深入分析与评价“分型辨证”在传染病辨证体系应用过程中的功过得失，会发现它自身存在的一些深层问题：①祖国医学有那么多的辨证方法，分型辨证是如何成为各科疾病包括传染病“辨病与辨证相结合”的唯一选择，而一统天下的？②分型辨证能否全面反映祖国医学的辨证论治优势，是否存在某些难以克服的理论困惑？③能否根据不同疾病不同疾病类型探讨新的辨证论治模式？ 3.2 传统分期（阶段）辨证的缺陷 事实上，当年抛弃《伤寒论》和《温病学》的六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证，也是由其内在局限性所决定。 （1）疾病分类不够确切：由于病原学、病理学、发病学研究的欠缺，无法对外感病进行科学的疾病分类：①《伤寒论》虽然将外感病按六经分证，但基本上是对整个外感病笼统而言，而缺少病种的概念；②“温病学”虽然对四时温病进行了风温、春温、暑温、湿温、秋燥、伏暑等分类，但其模型的精细程度、可操作性与临床实际还有较大差距，难以高效指导当代传染病诊疗。 （2）临床特征把握不足：在明确疾病分类的前提下，分型（个体差异）、分期（病程演变）和分级是感染病最重要的临床特征。由于古代医家缺乏临床研究与基础研究的明确分工，以及医师个体化从业的方式、缺乏数理统计和临床流行病学的介入的资料搜集方法等原因，难以对某一疾病进行集中而深入地观察和研究。因此，既不能把握每一种感染病（外感病）的分型、分期和分级，也无法归纳所有外感病总体临床特征。 （3）辨证模型模糊粗糙：一般说来，诊断模型应用的实效性与所揭示普遍性成正比，模型的常规应用越普遍，实效性（或可操作性）越强；模型应用的变数越大，实效性越差。从模型设计看，设计越严密（参数越多，操作规程越严格）、精细，可操作性越强，越容易规范化；设计得越粗糙，越简单，变异性越大，可操作性越差。由于缺乏以上研究，古代医家只能凭借医家的个体感悟，临时套用“六经”、“卫气营血”、“三焦”等模糊概念作为辨证模型，应用起来不得不忙碌于临床“变数”的处理。 （4）临床应对的“变数”处理：在“六经辨证”中，除关于“六经”概念的繁杂纷争，莫衷一是（什么都包括了的理论或概念，可能就什么也说不清）难以构成确切的操作规程外，关于六经传变的观点也纷沓杂至。后世医家把“太阳→阳明→少阳→太阴→少阴→厥阴”称之为“循经传”，把不以此序的传经称之为“越经传”（“越经传”中的表里两经相传者为“表里传”），以此来解释临床上碰到的复杂多变的演变特点。有人搜集了《伤寒论》的所有条文，归纳其传经规律为：①太阳之邪可传诸经；②阳明之邪不再传经；③少阳之邪可传阳明、太阴；④太阴之邪可传少阴；⑤少阴之邪可传厥阴；⑥脏邪还腑，阴病出阳。关于“伤寒日传一经”之说，有人指出《伤寒论》自身的修正：“伤寒一日有传经者”，“伤寒二三日也有不传经者”。有人探讨了《伤寒论》中的本证、兼证、变证、类似证、坏证、复证、经证、腑证内涵和意义，最终认定“要判断是否传经，欲传何经，要点在‘观其脉证’，有该经证，即知邪已传该经。”为什么要出现这么多的附加条件？为什么最后不得不“观其脉证，知犯何逆”？就是因为“六经传变”仍然不能揭示外感病的发生发展规律，不能用这一规律来辨别外感病的阶段性变化。 在“卫气营血辨证”中，尽管有“顺传”、“逆传”、“合病”、“并病”等对常规的“卫气营血传变”修饰，但仍然难以用一种简单的模型来解释种类繁多、表现各异的外感病临床过程。要提高临床辨证的准确性，必须根据每个病种或一类疾病的临床特征进行深入研究，以便获得高效、切实可行的辨证模型来指导临床。 不同疾病具有明确不同的临床经过，笼统辨证的结果只能使模型顾此失彼，变数过大。这种模型应用的“常”与“变”，看起来是让我们充分掌握灵活性与原则性的辩证关系，实际上从另一方面反映了模型的粗糙和笼统。 （5）标准化研究无法进行：作为个体化技艺，缺乏众多的技术参数，就需要像庖丁解牛那样熟能生巧，但每个人的掌握情况差异很大，因而难以进行规范化培训（模型的粗糙难以进行规范化培训，后学者各以心悟，易于牵强附会，如“六经”的解释千奇百怪）；而作为标准化技术，可操作性强的模型就需要涉及众多有关操作的方方面面，需要细致而精确的参数，增加其操作的可重复性，从而易于进行规范化培训。 3.3 时代对辨证模式要求 （1）与现代诊疗实际接轨：鉴于现代传染病诊疗早已超出中医药独立干预的时代，新的辨证模式则必须考虑：①传染病学的理论体系和诊疗模式对中医药干预的现实需要；②现代传染病的临床管理模式对中医药干预的制约性；③西医诊断、治疗措施对患者机体和心理的影响以及患者对中医药接受程度；④传染病医师（包括西医院校医疗系的毕业生）接受的简单性和可操作性（体现着两种医学临床和理论融合的程度）。 （2）与中医理论思维接轨：在西医对传染病临床研究的基础上，体现出中医药的理论思维，而不是如“辨证分型”的实用主义以及“去理论化”倾向，不分外感、内伤，所有的疾病（内外妇儿各科）都千篇一律、大同小异的几个分型，变来变去也不用什么道理可讲，更谈不上足够的理论阐述。 （3）与传染病分类体系接轨：尽管传染病多按按病原学分类，如病毒感染、立克次体感染、细菌感染、螺旋体感染、原虫感染、蠕虫感染、真菌感染等，但按传播途径分类与临床表现和疾病的发生、发展过程关系更为密切一些。本研究拟按呼吸道传染病（如流行性感冒、肺结核、腮腺炎、麻疹、百日咳等，为空气传播）、消化道传染病（如蛔虫病、细菌性痢疾、甲型肝炎等，为水、饮食传播）、血液传染病（如乙型肝炎、疟疾、流行性乙型脑炎、丝虫病等，为生物媒介等传播）、体表传染病（如血吸虫病、沙眼、狂犬病、破伤风、淋病等，为接触传播）等等划分。 （4）与疾病临床特征接轨：各种传染病或感染病都有其典型的临床特征，在发病类型、演变过程、病情轻重等方面既有共同的普遍规律，又有特殊的临床表现，存在着共性与个性、普遍性与特殊性的对立统一，根据临床表现的差异，可以将出疹性疾病、呼吸道疾病、消化道疾病等等进行相应的归类，使其更接近于临床实际。 （5）与西医干预过程接轨：中医辨证治疗的对象往往并非未经干预的单纯患者，例如肺结核、慢性乙型肝炎（含肝硬化）、丙型肝炎、艾滋病、细菌感染性疾病等等，病原学治疗是非常重要的前提。临床上，我们不仅首先要建议患者进行病原学治疗，因此也必须考虑病原学治疗前后的证候变化规律，以便形成相应的治疗措施。经历过病原学治疗、对症处理和支持疗法等疗法干预后，疾病的证候与病因病机会有哪些改变？我们应该拿出大规模证候学调查之后的相关数据，从而制定符合临床实际的辨证模式和论治方案，否则就无法满足现代临床需要。 3.4 一种新的分期辨证模式 在HBV-ACLF临床分期的基础上（图2-4），我们提出一种新的分期辨证模式（图5）。分析认为，HBV-ACLF不同疾病阶段存在着主要矛盾和次要矛盾，坏死期的主要病机湿热疫毒，壅滞肝络，其他情况如体质、兼夹证等则是由次要病机（或兼夹病机）决定的；平台期的主要病机为正邪交争，体用（肝阴为体，肝阳为用）俱损，亦可出现其他兼夹证；终末期的主要表现为坏症丛生，阴阳离决，一般难以挽回病情；恢复期的临床特征是邪衰正复，生息待养，不必过度干预，节外生枝。因此，4个时期界限分明，各有不同的病机特征。 分型辨证则完全不同。人们常常将 HBV-ACLF 分为两虚两实 4 个证型，实证为毒热瘀结证、湿热蕴结证，虚证为脾肾阳虚证（阳气亏虚证）、肝肾阴虚证（肝肾精亏证），这在临床上是难以实现的。例如将实证分为湿热和瘀毒，实际上坏死期二者并存，只是稍有偏重，并无界限区分，而且凉血解毒化瘀为基本治法；阴虚、阳虚是患者体质特征，虽与药物干预、病后反应有关，但非决定因素，不是疾病的主要矛盾。而且，分为4个证完全是人为划分，缺乏明确界限，因此随意性很大，根据医者意愿，排列组合成三五个、七八个甚至几十个证型，也无不可。 鉴此，我们设计了本病用于分期辨证的证候学研究方案（图6），争取在进一步的证候学调查、证素分析基础上，根据症状学频率获得疾病各期的主要证候和、次要证候（或兼夹证候），以及主要病机和次要病机（或兼夹病机），从而指导临床治疗（采取主方加减策略）。 4 关于治疗 4.1 划分疾病阶段的治疗学价值 临床发现，这一分期方案（图2-3）对于临床治疗具有概括和提示作用。坏死期以过度炎症反应（或称“细胞因子风暴）为特征，采取免疫抑制的中西药物相互配合，如坏死前期使用短程激素，配合凉血解毒化瘀中药，可以减少HBV-ACLF的发生率和降低炎症反应的程度。平台期则以免疫低下、器官功能紊乱为特征，此时病情常常出现难以控制的感染使病情急转直下，从而发展到终末期（三个以上脏器衰竭）。通过益气温阳中药振奋正气，配合免疫增强剂可减少感染或提高其炎症干预效应，减少患者进展到终末期的比例。 4.2 “截断逆挽法”的应用探讨 祖国医学素重“未病先防，已病防变”；姜春华教授提出“早用清热解毒、早用凉血活血、早用通腑攻下”的“截断扭转法” ；钱英教授在此基础上，提出“截断逆挽法”防治慢性重型肝炎获得了较好疗效 ；汪承柏教授重用赤芍治疗高黄疸和慢重肝 ；杨大国教授进一步组方赤芍承气汤临床研究 ，治疗组生存率等明显改善（ P 0.05-0.01）。 在此基础上，我院采用“截断逆挽法”治疗HBV-ACLF和HBV相关慢加急性肝衰竭前期（ Pre -HBV-ACLF ），旨在紧扣病机关键环节，抓主要矛盾，通过“截断”和“逆流挽舟”两大措施，已经在临床上取得了较好成绩。当然，仍然需要进一步通过多中心随机对照试验考核疗效完善治法，重点考核凉血解毒通腑法截断病情、减少慢加急性肝衰竭发生率；益气温阳育阴法振奋阳气、补体益 用 ，以减少感染的发生率和提高其治愈率。 从中医理论看，坏死期外邪入里、正邪交争，当以重拳出击，顿挫邪气，“祛邪就是扶正”；平台期正气受损，邪气已衰，结合“火神派”的观点，当振奋阳气、鼓舞脏腑功能，并滋养肝体以促肝用（我们发现，此期即使存在湿热胶结不解仍可用生地等凉血活血，育阴生津，抑制坏死促新生），“扶正就是祛邪”。临床可见，着眼于本病不同时期的主要矛盾和关键病机，对提高疗效至关重要。 参考文献 1 ArroyoV, Moreau R, Kamath PS, Jalan R, Ginès P, Nevens F, Fernández J, To U,García-Tsao G, Schnabl B. 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Hepatol Int ，（ 2014 ） 8 ： 453-471 7 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组 . 肝衰竭诊治指南（ 2012 年版） . 实用肝脏病杂志， 2013 ， l6 （ 3 ）： 210-216 8 Moreau R ， Jalan R ， Gines P ， et al. Acute-on-Chronic Liver Failure Is a DistinctSyndrome That Develops in Patients With Acute Decompensation of Cirrhosis. Gastroenterology ， 2013 ； 144 ： 1426–1437 . 9 Towardan improved definition of acute-on-chronic liver failure. Gastroenterology ， 2014 ， 147(1) ： 4-10 10 聂广 . 重型肝炎的的分型、分期与分级 . 中西医结合肝病杂志， 2011 ， 21 （ 1 ）： 55-57 11 张耿林，高志良 . 乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的免疫学特征及治疗策略 . 中国病毒病杂志， 2011 ， 1 （ 1 ）： 5-8 12 RajivJalan ， Pere Gines ， JodyC Olson et al. Acute-on chronic liver failure. Journal of Hepatology 2012 ； 57 ： 1336–1348 13 Rajiv Jalan ， Faouzi Saliba ， Marco Pavesi et al. Development and Validation of a Prognostic Scoreto Predict Mortality in Patients with Acute on Chronic Liver Failure. J Hepatol. 2014 ， DOI ： http ： //dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2014.06.01 14 高志良 . 肝衰竭治疗策略探讨 —— “三重打击”与“时相”学说管解 . 中华医学会感染病分会第七次全国病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床救治学术会议， 2017, ： 31-38 15 聂凡，周大桥，聂广 . 从个体化技艺到标准化技术：传染病辨证模式的过去、现在与未来 . 环球中医药， 2012 ， 5 （ 8 ）： 588-594. 16 张国良，聂广 . “ 截断扭转 ” 在急性重症传染病早期干预中的应用与意义 . 世界中医药， 2008 ， 3 （ 2 ）： 76-79 17 钱英 . 截断逆挽法治疗慢性重型肝炎 . 北京中医药， 2008 ， 27 （ 2 ）： 85-86 18 胡建华，钱英，姚乃礼，等 . “截断逆挽法”治疗慢性乙型重型肝炎临床疗效观察 . 中西医结合肝病杂志， 2010 ， 20 （ 4 ）： 200-203 19 廖永强，李晓良 . 重用赤芍治疗乙型肝炎相关性慢加急性肝衰竭临床研究 . 新中医， 2013 ， 45 （ 10 ）： 31-34 20 邓欣，杨大国，聂广，等 . 赤芍承气汤治疗慢性重型肝炎近期疗效观察 . 中西医结合肝病杂志， 2004 ， 14 （ 2 ）： 67-69 21 杨大国，吴其恺，张振宇，等 . 赤芍承气汤对重度肝病患者肠道菌群的影响 . 中国中西医结合消化杂志 ， 2005 ， 13 （ 6 ） ： 360-363

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抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家共识

CZC 2017-2-6 07:36

抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家共识 核苷（酸）类似物（ NAs ）是当前慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要药物， NAs 具有迅速抑制 HBV 复制和安全性良好的特点，但随着 NAs 的应用推广， NAs 相关的肾脏、骨骼、肌肉及神经系统等不良反应的报道逐渐增加，这些不良反应的总体发生率并不高，但如不及时发 现与处理有可能引起较为严重的临床后果。为优化NAs相关不良反应的临床管理，抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家委员会结合最新的循证医学证据形成本共识。 核苷（酸）类似物 是当前慢性乙型肝炎（ chronic hepatitis B， CHB）抗病毒治疗的主要药物。目前用于CHB患者抗病毒治疗的NAs包括 恩替卡韦 （ entecavir， ETV）、 替诺福韦酯 （ tenofovir disoproxilfumarate， TDF）、 拉米夫定 （ lamivudine， LAM）、 阿德福韦酯 （ adefovir dipivoxil， ADV）、 替比夫定 （ telbivudine，L d T ） 等。 克 里 夫 定 （ c l e v u d i n e ， C LV ） 和 恩 曲 他 滨 （ emtricitabine， FTC）在部分国家和地区被批准使用]。 NAs具有迅速抑制HBV复制、口服方便和安全性良好等特点，但随着NAs的广泛应用，其相关的肾脏、骨骼、肌肉及神经系统等不良反应的报道逐渐增加；虽然这些不良反应的总体发生率并不高，但如不及时发现与处理，有可能引起较为严重的临床后果。为优化NAs相关不良反应的临床管理，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》编辑部与《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部邀请国内相关专家，对抗乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus， HBV） NAs不良反应相关数据进行汇总讨论，形成《抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家共识》，供临床医生参考。 推荐意见1： 应用NAs治疗的CHB患者，尤其是应用ADV或TDF治疗患者应在初始治疗时评价患者肾脏功能及肾功能损伤的高危因素。对于存在基础肾脏疾病与肾功能损伤高危因素（如糖尿病等）的患者 应慎重选择ADV或TDF抗病毒治疗 （ B2）。在NAs，尤其是ADV或TDF治疗过程中应 定期检测血磷、血钙、尿微量白蛋白、 β2微球蛋白、肾功能与尿常规等指标 （ A1）； TDF治疗患者如需同时应用其他致肾功能损伤药物，应加强肾功能监测（ C2）。应用ADV或TDF治疗出现明确肾功能损伤或原有肾脏疾病加重的患者 应考虑换用ETV等抗病毒治疗 （ A1）；如因病情需要仍需继续应用TDF治疗，应根据患者 肌酐清除率酌情减量 （表3）（ C1）； 建议低磷血症患者酌情补充磷酸盐制剂 ，为避免补磷加重低血钙应同时补充 维生素D 5000 U/d，或 1， 25-二羟基维生素D3 0.25～0.5 μg/d（ C2）。 推荐意见2： 应用ADV或TDF治疗患者应警惕出现 骨质疏松和骨软化症的风险 ，应注意 血磷、血钙、碱性磷酸酶 监测；对于存在 慢性肾脏病、绝经期女性 等骨质疏松高危人群建议定期进行骨密度检测。一旦患者出现骨痛等相关表现，应系统评价病情后酌情换用ETV等其他NAs治疗（ A1），并适当补充磷酸盐制剂与维生素D3制剂（ C2）。 推荐意见3： 应用NAs治疗，尤其是LdT治疗患者在初始抗病毒治疗前应进行CK监测，在治疗过程中应注意CK与肌痛和肌无力等情况监测（ A1）。对于初始抗病毒治疗时合并肌肉疾病的患者应谨慎选择LdT抗病毒治疗（ B1）；出现CK升高患者应首先排除运动、合并应用他汀类等药物以及合并原发性肌病等因素对CK的影响（ B1）；对于CK持续升高或伴有持续肌无力和肌痛等症状患者，建议调整抗病毒药物并酌情至相关科室就诊（ C2）。 推荐意见4： 应避免使用LdT与IFN制剂的联合治疗方案进行抗HBV治疗（ A1）。 LdT与LAM治疗期间出现肌肉酸痛和肢端感觉障碍等周围神经病表现时应完善肌电图等检查，酌情建议患者至相关专科就诊，如不能排除LdT或LAM与患者周围神经病的相关性，应考虑停用LdT或LAM抗病毒治疗而 改为ETV、 TDF等抗病毒治疗 （ C2）。 推荐意见5： MELD评分＞ 20分的终末期肝病患者应用ETV、 LdT或NAs联合治疗时应加强血乳酸水平监测 （ A1）。考虑NAs相关乳酸酸中毒患者应首先停用可疑的NAs，并适当水化、纠酸及必要时行血液净化治疗（ C2）。

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慢性乙肝治愈时代已经来临（一）

热度 13 xuxiangtian 2017-1-21 23:50

越来越多的研究成果显示，慢性乙肝治愈时代已经来临。 1. 慢性乙肝“临床治愈”的概念 2015 年，在土耳其召开的亚太肝病会议提出了慢性乙型肝炎临床治愈的概念，我国新近发表的《慢性乙型肝炎防治指南（ 2015 更新版）》也明确定义乙型肝炎“临床治愈（ clinical cure ）是指持续病毒学应答且 HBsAg 阴转或伴有抗 -HBs 阳转、 ALT 正常、肝组织病变轻微或无病变”，同时提出“对于部分适合的患者应尽可能追求 CHB 的临床治愈”。 （ 1 ） HBsAg 清除是“临床治愈”的指标 HBsAg 清除以及血清转换作为急性乙型肝炎临床治愈早已为广大临床医生和患者所接受，长期随访发现这种转归的人群预后良好。但慢性 HBV 感染者自发出现 HBsAg 清除却极为罕见。 针对慢性乙型肝炎的治疗，经历了从追求 ALT 复常、控制炎症，到抑制 HBV 复制，进而争取 HBeAg 血清学转换以获得可靠的停药终点，直到努力获得 HBsAg 清除 / 转换以达到临床治愈。治疗方法从单纯抗炎保肝药物、 IFN 单药固定疗程、 NAs 单药固定疗程和长期维持治疗，以及 IFN 与 NAs 序贯或联合治疗的临床个体化治疗方案的不断探索，治疗理念和追求的目标均在不断的推进。 （ 2 ）血清病毒 RNA 的持续消失是乙肝“准临床治愈”指标 目前认为， HBsAg 清除 / 转换伴随着持续病毒学应答意味着肝脏炎症的缓解和组织学的改善，终末期肝病的发生率大幅降低，长期预后明显改善，也最为接近“治愈”，但并不排除肝细胞内仍存在 HBV cccDNA ，因而可能在免疫抑制剂或放化疗等作用下出现免疫再激活，故仅谓之”临床治愈”，与丙型肝炎的治疗目标“清除病毒，达到治愈”，尚有距离。 血清病毒 RNA 的持续消失反映了肝细胞内 cccDNA 池的耗竭或者转录静默，有人称这种状态为“准临床治愈”。 2. 个体化联合或序贯治疗可提高 HBsAg 清除率 临床上，对于联合治疗的探索一直未曾停止。广义的联合包括初始联合（ de novo ）、在 NAs 基础上“加用”（ add-on ）或“序贯”（ sequential ）、“换用”（ switch-to ） PEG IFN-α 等。近期相继公布的几项大型前瞻性研究结果与前述不同，均支持广义的联合治疗更有效，包括在 HBeAg 血清学转换和 HBsAg 清除方面。 3. 尽可能追求 CHB 的临床治愈 我国新版《慢性乙型肝炎防治指南》提及在“部分适合的患者”应当“尽可能追求 CHB 患者临床治愈”，但是何种类型或者何种情况下判定患者属于“适合”，怎样“尽可能的追求”，《指南》并未明确建议。 综述以往多项研究的启示和不足，我们认为“适合的人群”就是对治疗反应性较好的人群，表现为血清 HBsAg 低水平、特别是 HBsAg 水平呈进行性下降的人群，可定义为优势人群；“尽可能的追求”就是要以治疗目标为导向，定目标，不定疗程，适当延长疗程以获得 HBsAg 清除或血清转换。 HBsAg 清除是逐步接近的过程，不同个体接近理想终点所需的时间是不同的，因此现有固定疗程很难使多数人群获益，而无限延长联合治疗又难被患者接受。临床上经常可以看到，许多已经 HBsAg 低水平的优势人群在固定时间节点停止了治疗，结果导致现有疗效的倒退，甚至出现复发及病毒学突破。对于延长治疗仍未达到停药标准的患者，也不要立即放弃治疗，可以暂时停用 IFN 而以 NAs 维持；在 NAs 维持治疗过程中仍需动态监测病毒学、血清学指标，筛选出 HBsAg 水平下降明显、达到晋级为“适合患者”，必要时再次、多次使用 IFN 治疗，分阶段联合治疗，以使优势人群疗效最大化，不断累积更多的临床治愈人群。 因此，在目前暂无重大革新性抗 HBV 药物问世之前，探索以 HBsAg 清除为目标、安全有效、拒绝耐药及复发、不断进步的个体化治疗策略显得尤为迫切，也是最终实现“尽可能追求 CHB 的临床治愈”的重要途径。（待续） ( 徐向田摘编自 2016-09-05 爱肝联盟陈新月 柳雅立 报道 ) 徐向田教授 简历 1. 职称和职务：山东医学高等专科学校教授，硕士生导师，现任山东医专肝病研究所所长，临沂肝胆病医院院长，山东省科技厅科技项目评审专家，中华医学会山东肝脏病学会委员，国际脂肪肝协会会员。 2. 科学研究和获奖：承担国家级、省级、厅级和市级科技项目 8 项。获山东省科技进步二、三等奖各一项。获 6 项国家发明专利。承担一项科技部创新基金项目。研制的新药华蟾益肝胶囊已获国药临床批号。获临沂市发明专利一等奖。 3. 教学研究和获奖 ： 执教 30 余年，创立案例式立体教学法。主编《传染病学》等教材。创建了《山东医专传染病防治精品课程》 1 门，获评山东省精品课程。 4. 社会服务和贡献： ① 为山东医专 1 万余名医学生讲授传染病学和传染病护理学。 ② 诊治肝炎肝病、麻疹、出血热、流脑、乙脑、霍乱病人 21 、 6 万例。 ③ 汶川大地震后自愿缴纳特殊党费 1 万元。 ④ 全国爱肝日发起人之一， 创建“全国爱肝日网”。 5. 主编专著和论文 ： 主编《病毒性肝炎综合防治》 1 、 2 版、《疾病原理学》、《现代疾病诊疗》、《病毒性肝炎中西医防治学》、《乙型肝炎防治理论与实践》专著六部。在国内外发表学术论文 102 篇。 6. 国际交流和荣誉 ： 曾到美国、日本、英国、泰国等地出席国际学术会议和讲学。获国际医药金奖三项，荣誉奖章一枚。获卫生部“中国特技名医”、山东省“发明创业奖”、山东医专“优秀共产党员、先进工作者、学生最喜爱的老师”、临沂市“十大爱心人物”等荣誉称号。 7. 地址 ：临沂市兰山区清河北路 438 号 邮编： 276004 。 Tell : 0539-8307778 Http: www.gandan120.cn Email ： gandanyiyuan ＠ 126.com . 微信号： gandanwyiyuang. 　 每周一、五在肝胆医院会诊病人，其他时间须预约。（ 2017-1-20 肝胆医院办公室供稿）

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[转载]郭威，李维娜，宁琴：乙型肝炎重症化的概念和自然史

fqng1008 2017-1-20 09:58

乙型重型肝炎直以来是我国医药卫生事业中的重大课题。 乙型肝炎重症化是指乙型肝炎从轻症（轻、中度炎症）发展至重症（重型肝炎）的过程。我国自2007年以来，启动了“乙型肝炎重症化临床监测及防治的基础研究”国家重点基础研究发展计划（973计划）及十一五、十五传染病重大专项等科技攻关项目，对乙型肝炎重症化的自然病史、发病机制、早期诊治和预后评估等方面进行了广泛、深入地研究，并取得了一系列的研究成果。本文将就乙型肝炎重症化的概念和自然史作简要介绍。 1. 肝衰竭的分型和乙型肝炎重症化的概念 肝衰竭是多种因素引起的严重肝损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的组临床症候群。尽管多年来国内外学术界有关肝衰竭的定义和分类等问题存在着不同的看法，但近年来对肝衰竭的命名、分型和临床诊断方面的认识已逐渐趋于一致。1996年在印度新德里召开的国际肝病研究协会专题委员会将急性肝脏疾病引起的肝衰竭分为急性肝竭（acute hepatic failure，AHF）和亚急性肝衰竭(subacute hepatic failure，SAHF）。对于在慢性肝病基础上发生的急性或亚急性肝衰竭，目前多沿用Sherlock等提出的“慢加急”acuteon chronic，AOC）的概念。2009年及2014年亚太肝病学会慢加急性肝衰竭（acute on chronic liverfailure，ACLF）专家组对ACLF定义为：已确诊或未经诊断的慢性肝炎患者急性发作，表现为以黄疸和凝血障碍为主的肝损伤，4周内并发腹水和（或）肝性脑病。 在我国对于因病毒性肝炎引发的肝衰竭称为重型肝炎，主要见于HBV感染。HBV感染的自然病程复杂多变，临床上包括从无明显症状的肝炎到急性黄疸型肝炎，甚至急性重型肝炎。与形成急性肝损伤相比，HBV感染更重要的特征是易在体内形成慢性化，导致多样化的临床表现，包括从非活动性的HBsAg携带状态到慢性迁延性肝炎、肝硬化等各种状态。乙型肝炎重症化从病理学上讲，即肝组织在短期内出现大块、亚大块坏死或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性的过程，从病理生理上讲，即肝细胞功能进行性严重受损，导致机体代谢紊乱、毒性物质堆积，引发继发性多器官功能受损，并形成恶性循环的动态过程，从临床表现上讲，患者出现进展性地以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的临床症候群。乙型肝炎重症化主要表现为慢性乙型肝炎患者进展至ACLF的过程。 2. 乙型肝炎重症化的自然史 乙型肝炎重症化的过程及机制十分复杂，尽管目前重型肝炎的发病机制尚未完全阐明，但大量研究表明：乙型重型肝炎发生、发展的“启动或制控点”受病毒（如病毒基因型、病毒变异、病毒复制等）和宿主（如生物遗传特征、免疫损伤机制、细胞凋亡等）两方面因素影响。在有（或无）特定诱因的诱发下，在病毒和宿主两方面因素的相互作用下，易患者机体启动了强烈的免疫反应，导致肝细胞短期内进行性大量坏死。HBV的转录复制调控及宿主的遗传背景均有可能参与了疾病的进程。宿主的免疫应答在重型肝炎发生发展中起到了至关重要的桥梁作用，在乙型肝炎重症化过程中，机体天然免疫及特异性免疫被激活，继而引发一系列级联反应，如诱导分泌炎性细胞因子、激活钾离子通道等，直接或间接导致肝细胞凋亡或坏死，最终引起肝衰竭。 伴随着宿主肝细胞短期内的大量坏死，患者出现系列临床综合征：（1）患者早期出现乏力、虚弱，消化道症状进行性加重，食欲下降，厌油厌食，恶心呕吐上腹部不适；此期突出的表现是短期内黄疸进行性加深，以肝细胞性黄疸为主，血清胆红素迅速上升，每日上升幅度往往17.1μmol/L（1mg/dl）并出现胆酶分离现象；此期末患者凝血酶原活动度30％-40％，但未发生明显的肝性脑病等并发症。此期如诱发因素和机体免疫反应得以及时控制，患者可出现消化道症状好转、黄疸缓慢消退、凝血功能好转，凝血酶原活动度渐恢复至40％以上。（2）如病情无法得以及时控制，肝衰竭症状进一步加重，患者表现为食欲极差，甚至可出现顽固性呕吐、呃逆；同时患者可出现神志不清、扑翼样震颤等Ⅱ度肝性脑病表现或明显腹水、出血倾向，凝血酶原活动度20％-30％。此期患者的救治存活率不足10%。（3）随着病情进一步发展，患者可出现难治性并发症，如肝肾综合征、严重出血倾向、内毒素血症、严重感染、难以纠正的电解质紊乱或Ⅱ度以上肝性脑病、凝血酶原活动度20％。此期患者病死率极高，多需肝移植治疗才有存活希望。 3. 治疗干预对乙型肝炎重症化自然史的影响 抗病毒治疗已成为目前预防和阻止慢性乙型肝炎重症化的一种有效的手段。HBV是乙型重型肝炎发生、发展的重要因素，在疾病早期有效的抗病毒治疗能降低患者机体的病毒载量，抑制已受感染的肝细胞产生抗病毒的能力，减少坏死后新生的肝细胞被病毒感染的机会，减轻肝脏炎症，有利于患者肝功能恢复；而中晚期患者免疫反应经自身调节后已减弱HBV DNA对病情进展及预后的影响已明显减弱，远小于其他因素，但对预防复发仍有一定意义。 尽管目前内科以药物为核心的综合疗法取得了明显的进步，但由于乙型肝炎重症化患者肝细胞大量坏死，造成了严重的代谢紊乱及毒性物质积聚，导致患者多器官（肝、肾、脑等）进一步受损，并最终形成恶性循环。人工肝支持治疗经过多年的发展，已形成了成熟的多种血液净化方法联合应用的技术，可有效清除患者体内的毒性物质，暂时替代肝脏部分的解毒和代谢功能，阻断已形成的恶性循环，为患者肝细胞再生争取时间和创造条件。大量临床实践表明人工肝支持治疗在阻止乙型肝炎重症化进展方面疗效确切，早期应用可明显降低患者病死率。 我国人群的HBV感染率高，乙型重型肝炎的防治仍是我国医药卫生事业中的重大课题。近年来乙型肝炎重症化发病机制的研究主要集中在乙型肝炎病毒学、宿主免疫学、遗传学等方面，目前尚缺乏可早期预示乙型肝炎重症化发生、发展的敏感、可靠的指标。早期抗病毒治疗和人工肝支持治疗已成为阻止乙型肝炎重症化的重要手段。进一步深入研究乙型肝炎重症化的发病机制，建立有效的早期预警和病程监测评估体系，寻找新的治疗靶点和有效的干预手段，是降低乙型重型肝炎发病率和病死率的希望所在。 来源：临床肝胆病杂志，2014，30（10）：

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[转载]乙型肝炎的历史

fqng1008 2017-1-19 11:40

病毒性肝炎是最常见的传染性疾病之一，在全世界范围内每年有一千五百万人死于肝炎。在有文字记载的历史记录当中，乙肝病人均出现皮肤发黄，这使得这一疾病很容易被人们识别出来。其它一些急性肝炎的特征性临床表现有：高热、寒战、疲劳、呕吐、食欲减退及腹痛。即使有些患者患的是致命性的重型肝炎，但往往上述临床症状在几周后减轻。 然而乙型肝炎在临床上并不只是表现为急性经过。许多慢性肝炎患者虽然没有急性肝炎的临床表现，但也可出现体重减轻、疲劳腹疼、黄疸及其它肝损害的临床表现。在这些慢性肝炎病例中，病程可持续15年以上，在这个过程当中肝组织不断受到损伤，最终病人常死于肝功能衰竭或肝癌。此外在全世界范围内还有大量的病人只是乙肝病毒携带者，即这些病人的免疫系统可以容忍这些病毒的存在而不是将它们视为异物。这些病毒携带者可在长时间内无任何临床症状，但实际他们却在不知不觉中传染给其他健康人。病毒携带者孕妇可将病毒传播给她的孩子，这些孩子也自然成为病毒的携带者，因为这些病毒已经被他们的机体视为自身的一部分。 虽然人们知道肝炎这一疾病已经几个世纪了，但在二次世界大战前医生们还不知道它是由什么病毒引起的。但在当时这一疾病已被视为具有传染性，因为它常发生于人口密度大、卫生条件差的地区，但是它是如何传播的仍然是个谜。 20 世纪40年代，一位专门从事肝疾研究的英国医生F.O MacCallum最先解开了这个谜。他最开始并不是研究肝炎，而是研究黄热病，当时这一由蚊子传播的疾病造成了非洲和南美洲大批士兵的死亡。当时他负责研究生产黄热病疫苗，后来有一个现象令他大为不解，即许多接种了黄热病疫苗的士兵在几个月后出现肝炎。在黄热病疫苗中含有人血清，F.O MacCallum想起在医学文献报道中曾看到一些肝炎病例也是在接种了含有人血清的疫苗后发生的，他还了解到一些糖尿病和老年病患者在使用了未消毒的注射器后，也出现肝炎，这些未消毒注射器的针头上带有少量的人血。由此，F.O MacCallum考虑到是否在人的血液当中含有引起肝炎的病毒。 于是在二次世界大战期间及结束后短短的时间里，F.O MacCallum及他的同事们对一批志愿者进行了一系列的观察研究，研究结果证实了他的假设，同时还搞清楚了肝炎不仅可以通过血液传播，也可通过其它途径传播。MacCallum将由被少量粪便污染的食物和水经消化道传播引起的一型肝炎称为甲型肝炎，由污染血液经输血传播引起的一型肝炎称为乙型肝炎。 二、从血液中寻找线索 在接下来的十几年当中，科学家们在各自的实验室中试图寻找到引起这两型肝炎的病原微生物，然而，他们的工作没有任何结果。科学家们怀疑这些罪魁祸首可能是病毒，因为在实验中发现它们可以通过非常小的微孔，可是他们却不能将这些病毒分离培养出来以供研究。到了20世纪60年代中期，肝炎研究陷入了一个困境。之后一个当时并非在该领域从事研究工作的人使该项研究走出了困境，他就是Baruch Blumberg，一个从事内科学和生物化学的专家，他感兴趣的是一些比较基础性的问题——为什么有些人易患某种疾病。 在20世纪50年代早期，Baruch Blumberg还是一名医学生，他在苏里南研究象皮病，该病是热带地区很常见的一种寄生性疾病。研究中发现，在他工作的小镇里，即使每一个人都生活在相同的生活环境中，仍然有些人种很容易得象皮病。他开始怀疑这种对疾病易感性的差异可能是由不同的基因决定的，然而在当时这些用于研究疾病和基因之间关系的现代分子生物学手段还没有发明。当时的科学家们正试图通过检测特殊的血液蛋白成份来寻找遗传差别，从而解释疾病的易感性与基因之间的关系，这些血液中的特殊成份，即多形核白细胞，被认为可以一代一代遗传保留下来，它们在保护身体健康、抵御疾病上起了很大的作用。 20 世纪50年代末，Baruch Blumber为了研究具有遗传变异性的血液蛋白成分，开始从世界各地收集血液样本。经过几年的努力，他终于确定了最先在澳大利亚土著人血液中发现的抗原性物质为乙肝病毒表面抗原（HbsAg）（图中为BaruchBlumberg） 科研人员已经在血液蛋白中发现了大量的多形核白细胞，例如决定A、B、O血型的不同血蛋白，但是，这一研究领域十分广大，且有许多问题没有解决，相信经过大量研究，定可打开疾病易感性之谜。在50年代末期，Blumberg开始在血液蛋白中寻找新的多形核白细胞。从那时起他开始收集世界各地人的血样。 60 年代初期，Blumberg在国家健康研究所（NIH）工作，在那里他与生物化学家Anthony Allison合作，共同研究寻找一种快速、简易检测血液蛋白的方法。研究者们推测，当患者体内接受了大量异体血液之后，机体当中的血液蛋白就会由于遇到了大量异体血液蛋白而刺激自身的免疫系统发生免疫反应，即产生抗体，来对付外来的异种蛋白——抗原。他们采用凝胶扩散技术，该技术利用免疫原理，利用抗原抗体的特异反应来检测血液中少量的异体蛋白。凝胶扩散技术涉及到蛋白和抗原抗体复合物在胶内扩散的过程。这项技术可以检测免疫系统对发现蛋白质中微小差别的能力和新的抗原抗体的反应凝胶扩散实验结果。首先，科研人员在玻璃片上涂上明胶，中心部滴加曾多次接受输血患者的血清样本。在这个样本周围滴加正常人未接受输血者的血清。所有的血清样本均通过凝胶缓慢进行扩散，如果正常人血清当中的某一成份与患者血清样本中的抗体发生反应，即会出现一条明显的白线，表明抗原、抗体复合物的量较大。这一结果有二种提示：1、患者血清当中已含有某些抗体，该抗体是在以前接触到抗原时形成的。2、一个人血清当中的某种成份已能足够做为抗原引起他人的免疫反应。 白线表示抗原抗体复合物大量形成并沉积下来（图片选自1997年“基础免疫”第八版114页） 所有的血清样本均通过凝胶缓慢进行扩散，如果正常人血清当中的某一成份与患者血清样本中的抗体发生反应，即会出现一条明显的白线，表明抗原、抗体复合物的量较大。这一结果有二种提示：（1）患者血清当中已含有某些抗体，该抗体是在以前接触到抗原时形成的。2、一个人血清当中的某种成份已能足够做为抗原引起他人的免疫反应。 三、从血液样本中寻找突破 与此同时，一个人的血液可以同其他人血液发生反应这一实事也引起了另一个人的兴趣，他就是在国家健康研究所血库工作的血液专家Harvey Alter。Alter试图找到一些病人在输血后会出现发热、寒战、皮疹的原因，他认为这些患者可能是在接受输血之后机体对异种蛋白（抗原）发生了免疫反应。当Alter听说Blumberg正在研究接受输血患者的免疫反应后，就前去拜访，二人决定开始合作。 Blumberg 和Alter使用凝胶扩散技术，用曾多次接受输血患者（如血友病、白血病患者）的血液样本与Blumberg从世界各地收集来的血液样本进行反应。1963年，经过几个月的实验，研究者们发现，一位住在纽约的血友病患者的血清可与一位居住在世界另一个角落里的澳大利亚土著人的血清发生反应。这一发现本身很平常，在实验中，这位患者的血清可与其他很多人的血清发生反应，从这一点上可以看出，这位患者在接受输血过程中已经接触到了很多常见的抗原。当然到目前为止还不能得出明确的结论，是哪种或哪些种抗原引起的反应。在利用澳大利亚土著人血清所做的特殊实验中发现，只有1/24的血友病患者血清可与之反应。这一结果很令人兴奋，因为它提示人们是某一种罕见的抗原引起的反应。到底什么是抗原？既然这种抗原很罕见，它就不会是人血液基因变异造成的，相反，这种抗原很有可能是通过传染源得到的。 一直被这一问题困扰着的Blumberg和Alter虽然还没有直接研究乙型肝炎，但是他们正在朝这个方向努力。他们将有问题的血友病患者的血清与成千上万个血清样本进行反应，发现在1000个正常的非血友病患者的美国献血者的血清当中，只有一个与血友病患者血清发生反应。而每10个白血病患者的血清中就有一个与血友病患者血清发生反应。在他们的实验中还发现澳大利亚土著人血清中的抗原可与多数白血病患者血清发生反应，更重要的是，这种抗原很少出现在正常人的血清中，但是却常出现在血友病和白血病患者的血液中。研究者们将这一神秘的蛋白命名为澳大利亚抗原（Aa），以表示它是在澳大利亚土著人当中发现的。他们设想在澳大利亚土著人的血液中有一种不知名的抗原，它正在与血友病和白血病患者血清中的抗体发生着反应。 四、惊奇的发现 Blumberg 认为他可以检测到一种具有遗传性的血液蛋白多形核白细胞，这种白细胞可影响人类对白血病的易感性，但同时他也认为还有其它的一些因素（包括感染因素，如病毒）可以说明Aa与白血病之间的关系。为了能够说明Aa与白血病之间的关系，他开始在患有唐氏综合症孩子的血液中检测是否含有的Aa，因为这些孩子很容易患白血病。令人惊讶的是几乎1/3唐氏综合症的孩子血液中有Aa。之后Blumberg开始检测不同年龄和居住在不同地区的唐氏综合症患者的血样，他发现新生儿Aa检测是阴性，而居住在人群较密集环境中的孩子，其检测结果常为阳性，这一结果提示Aa与传染有关。 正象Blumberg所预测的血液蛋白多形核白细胞的作用一样，被检测为Aa阴性的孩子，在复查时仍是阴性，而检测为Aa阳性的孩子复查时仍是阳性。但是在1966年，Blumberg，W Thomas London 和Alton Sutnick发现一个12岁的唐氏综合症男孩在他首次发现血液中含有Aa后的几个月后，血液中的Aa消失了。这个男孩的血样在凝胶扩散检测中确实查出有Aa，而且他还有肝炎症状。这一巧合说明，与其说Aa与遗传性血蛋白多形核白细胞有关，不如说与肝炎有关。循着这一假设，研究者们立即开始进行研究。在检测肝炎患者和非肝炎患者的血清时发现，肝炎患者血清中Aa阳性率高于非肝炎患者。正在这时，Blumberg实验室中的技术员感到身体有些不适，她想是否是得了肝炎，她给自己做了Aa检测，结果发现是阳性，之后她果然出现肝炎症状，因此她就成了第一个用Aa检测法诊断出病毒性肝炎的患者。正是这位技术员的生病为这一假设的成立奠定了基础。 在60年代中期，在得知了Blumberg的重大发现之后，纽约血液中心的病毒学家Alfred Prince开始一项能够最终确立Aa与肝炎之间关系的实验。已知在10个接受输血的患者当中至少有一个人患有肝炎，Prince还要进一步确定在没有任何临床症状出现前的潜伏期时血液中是否也有Aa，如果有的话，Aa就可认为是引起肝炎的病毒的一部分。于是，Prince开始在纽约血液中心定期收集一些病人的血清样本并把它们冷冻起来。终于在1968年，他听说一个被他收集血液样品的患者出现了明显的肝炎症状，于是他检测该病人的血液样本，发现在早期的样本中没有Aa，而在他发病前几周中的血液样本中发现有Aa。由此可见Aa确实是参与了乙型肝炎的形成。 大约是在同一时期，东京大学的Kazuo Okochi的实验结果表明Aa阳性的血液与Aa阴性血液相比更易将肝炎传播给受血者。意大利新安娜大学的Alberto Vierrucci在同一年进一步证实了Prince和Okochi的实验结果。1970年伦敦Middlesex医院的D.S.Dane和他的同事们以及纽约的K.E.Anderson和他的同事们利用电子显微镜发现在Aa阳性患者血清中有看上去像病毒样的颗粒，他们同时还发现在肝炎患者的肝细胞中也有相同的颗粒。 到1970年底，越来越多的事实都说明这样一个相同的结论：Aa做为肝炎病毒的一部分引起乙型肝炎的发生（这时已将Aa命名为HAA即肝炎相关抗原；现在又称为HBsAg，即乙型肝炎表面抗原）。由于白血病及血友病患者需要经常输血，因此他们就有更多的机会接触到被乙肝病毒污染的血液，故血液中HBsAg的阳性率较高。 五、血液筛查——一项革命性的举动 乙肝病毒表面抗原的发现震惊了临床医生。在60年代的美国，绝大多数血液来自于有偿献血者，而这些人要比普通人群更易患乙肝。做为这一现象的后果就是出现很多输血后性肝炎。一些研究表明，由于大的外科手术需要接受输血的患者当中，有一半出现肝炎。医学委员会认识到，如果能够采用适当的方法对已被HBsAg污染的血液进行筛查，就可大大减少输血后肝炎的发生。 Blumberg 和Alter曾使用的凝胶扩散法检测血中的HBsAg的方法，对于精确的血样筛查已经显得不十分敏感。令人欣慰的是，这时出现了两位好奇心极强的科学家，他们就职于Bronx老兵医学管理中心，50年代初期，正是由于他们研究如何测量糖尿病患者血液中胰岛素含量，而发明了测量血液中微量蛋白和抗体技术。胰岛素是由胰腺分泌的一种激素，糖尿病患者表现为胰岛素缺乏。而糖尿病患者的胰岛素是究竟如何产生的？这一问题一直困扰着Rosalyn Yalow和Solomon Berson两位科学家。为了研究糖尿病患者的胰岛素在进到血液循环中发生了什么变化，他们将带有放射活性物质的胰岛素注入人体内，以便于观察。研究中发现，这些注入到体内的胰岛素很快与机体免疫系统所产生的抗体结合在一起。这一发现促使他们发明了这一新的技术方法即放射免疫分析法。该方法利用被检物与抗体或蛋白相结合的原理，可检测到很微量的物质。与凝胶扩散相比，此法不仅更简单，而且敏感性是它的1000倍，正是由于发明了放射免疫分析方法这一技术，Yalow获得了1977年诺贝尔生理或医学奖。 电子显微镜下患者血中HBV的双层壳病毒颗粒。该病毒的最外层膜为乙肝病毒表面抗原（HbsAg），也是乙肝疫苗的基本成分（疾病控制的中心环节） 许多商业公司和科研单位采用放射免疫分析的方法来研制能够精确测定血液中HBsAg的试剂盒。1972年美国法律正式规定每一个献血者的血样必须经过HBsAg的筛查，所有血库对每一个血样进行检查，这样输血后乙肝的发生变得十分罕见了。此项举动为美国每年节省了5亿美元的医疗支出。 六、关于那些病毒颗粒 乙型肝炎病毒的发现不仅可以保护那些接受乙肝病人血液的患者，也可以保护所有的人远离该病。60年代末，在FOX chase癌症中心（FCCC）工作的Blumberg同免疫及病毒学家Barbara Werner、电子显微镜学家Manfred Bayer，以及分子生物学家Lawrence Loeb共同描述了在电子显微镜下观察到的从HBsAg阳性患者血液中分离出来的小颗粒。有些颗粒是完整病毒，有些却不含有核酸——即能够引起疾病和传播的基因或基因组。 一些实验显示这些颗粒可以引起保护性免疫。1971年，纽约大学传染病专家Saul Krugman发表了一篇论文，描述说了他的一个偶然发现。他将已被乙肝病毒污染的血液加热处理后，再注射给病人，病人即可不再感染乙肝病毒。虽然被Blumbery分离出的这种不带有核酸的病毒颗粒不能致病，但是许多实验证明，它们可以刺激免疫系统产生抗体，来对抗病毒的感染。Okochi和他的同事们发现血液中含有HBsAg抗体的人与血液中没有该抗体的人相比不易发生输血后性肝炎。 HBsAg 可以刺激机体免疫系统产生抗体，从而保护机体免受肝炎困扰，这一事实激发了Blumberg以及同在FCCC工作的Irving Millman提出这样一个想法，即从乙肝病毒携带者的血液中获取病毒颗粒制备乙肝疫苗。这是一个非同寻常的想法，1969年以前所有疫苗的制备均采用如下三个方法之一。一种方法是将整个病毒或细菌灭活后制备成疫苗。另一种方法是采用一种致病力弱的菌株，这种菌株可能会引起轻微的或不引起任何临床症状，当接种了这种疫苗后可以防止较严重类型的发生。此外，疫苗还可以从整个病毒制备，也可达到预防的目地，但是还没有一种疫苗是利用人类病毒一部分即亚单位来制备的，FCCC就这一技术方法于1969年提出申请专利。 Maurice Hilleman 以及他在Merck治疗研究所的同事们认为从病毒颗粒即亚单位制备疫苗具有重要的意义。1971年，Merck研究所从FCCC处获准进行乙肝疫苗的研制。经过几年的大量研究和实验，终于从HBSAg携带者的血液中研制出乙肝病毒亚单位疫苗。1980年纽约血液中心的Wolf Szmuness和在Merck研究所工作的同事证实这种疫苗可以保护病人不受乙肝的危害，其有效率达90%，并且没有副作用，到1981年，这种亚单位病毒疫苗已经可以普遍使用。 在另一个独立的动物学基础研究中，由美国农业部Howard Bachrach领导的一组科研人员于1981年首次报导了有效的用于人类或动物的蛋白疫苗，这是第一个病毒蛋白疫苗，该疫苗用于预防足口病。 大量需要乙肝病毒携带者的血液以及这些血液很容易被其它病毒污染等问题的出现，使大批量乙肝疫苗的制备受到了阻碍。基于对这一问题的兴趣，1977年在加利福尼亚大学工作的William Rutter和他的同事们从Merck研究所获得了一些含有病毒的血清，他们提出采用重组技术由病毒颗粒制备乙肝疫苗。这一新的工艺可确保疫苗不受其他病毒污染，同时可以大批量生产。 由这种方法制备疫苗的概念是一种全新的概念，在克隆出乙肝病毒并获得HBsAg的基因序列后，Rutter和他的同事们采用重组技术，利用各种不同的生物系统来生产病毒颗粒。然而利用这种方法制备细菌没有成功。之后，在1980年和1981年Rutter和华盛顿大学的，曾利用酵母细胞制备出模型系统的Benjamin Hall以及他的同事们进行合作研究。Rutter和Hall成功地利用改变基因的酵母细胞生产出纯净的HBsAg颗粒。Rutter又和他的同事们成立了Chiron公司，一方面通过与Merck研究所契约的关系继续生产HBsAg疫苗，同时通过重组技术发展其它的医学治疗方发。在Merck研究所Hilleman利用采用重组技术由酵母菌生产的HBsAg颗粒，（而不再是从血浆中制备的抗原）生产效率更高的乙肝疫苗。该疫苗是同类产品中的第一个应用于人的疫苗，1986年该疫苗通过美国食品和药物管理局的鉴定，并开始普遍使用，至此距肝炎病毒首次被发现已经过了9个年头。 更进一步的研究发现乙肝在人群之间的传播不只是通过血液，还可以通过性接触传播，或是由一个乙肝病毒携带者的母亲把病毒传播给新生儿。1975年，Palmer Beaslerg和他的同事们在台湾的一项研究表明，有2/3乙肝病毒携带者的母亲的新生儿是乙肝病毒携带者。乙肝病毒疫苗可以防止人们遭受各种类型肝炎病毒的侵袭。由于婴幼儿在感染乙肝病毒后，可能会成为该病毒的终身携带者，因此，目前包括美国在内的85个国家已经采取了给新生儿进行乙肝疫苗的预防接种的措施。 七、一种可预防肝癌的疫苗 1997 年开始实施儿童接种乙肝疫苗的国家（世界卫生组织） 肝癌是世界上较为常见的恶性肿瘤之一，特别是在亚州一些地区更为常见。由于该病只有发展到晚期时才容易被发现，患者常常在诊断一年内死亡。在全世界范围内约有60%以上的肝癌发病与乙肝有关，同时一项研究表明，慢性肝炎病毒携带者的肝癌发生率是非携带者的100倍。因此乙肝疫苗不仅可以降低肝炎的发生率，同是还可以减少肝癌的发生。研究表明，乙肝疫苗接种措施在一些地区已大大减少了病毒携带者的数目，虽然这还需要一个较长时间的观察，但在台湾的一项10年研究结果表明，肝炎疫苗的使用已经使儿童中的病毒携带者从10%下降到1%。研究者们希望这一巨大改变也将导致儿童中肝癌发病率的下降。 八、其他类型的肝炎病毒 在成功地对乙型肝炎病毒研究的鼓舞下，许多研究者们又将研究目标转向甲型肝炎病毒及其它类型的肝炎病毒。1973年在NIH工作的Stephen M.Feinstone和他的同事们用电子显微镜在病人的粪便中发现病毒颗粒。大约是在同时，Merck研究所的Hilleman和他的同事们描绘出了人甲型肝炎病毒的特征，这种病毒正是Feinstone从感染的狨（猴子的一种）肝组织当中分离纯化出来的那种病毒。到1996年，Hilleman和他的同事们已经研制出一种减毒的甲肝疫苗（该疫苗直接由病毒生产出来，但此病毒已经修改，不会引起发病），此疫苗已通过鉴定，正普遍使用。另一种甲肝疫苗正在Smithkline Beecham的实验室中研制。 1978 年，意大利胃肠病专家Mario Rizzetto和Georgetown大学的分子病毒学家John Gerin共同发现了δ型，即丁型肝炎病毒。这种罕见的病毒依赖乙肝生存，并可引发严重的乙型肝炎发生。1983年，莫斯科脊髓灰质炎和病毒性脑炎研究所的Mikhail Balayan发现了戊型肝炎病毒。和甲型肝炎一样，戊肝也是由污染的水或食物经消化道传播引起的，并可引起局部地区的流行。 既使有了血液筛查，仍有许多患者患有输血后性肝炎，此种肝炎为非甲非乙型肝炎。科学家们怀疑还会有其它种类的肝炎病毒经血液传播。于是他们想出了这样一个对策—即先将非甲非乙型肝炎患者进行隔离，然后对他们的血液进行检查。在经历了这些里程碑式的研究之后，科学家们希望有一天能研制出一种复合式疫苗。然而非甲非乙型肝炎病毒似乎非常不稳定，难以捉摸。于是1983年Chiron公司出资支持一项大规模的研究计划来解决这一难题。这项研究汇集了很多科学家，有疾病控制与防治中心的Daniel Bradleg，有Chiron公司的George Kuo，Que Lim Choo及他们的同事们。Bradley一直利用黑猩猩进行研究，他让黑猩猩感染非甲非乙型肝炎，现在他已将感染黑猩猩的血清提供给Chiron公司。1989年Michael Houghton和他的同事们利用分子生物学技术克隆出丙型肝炎病毒，并证实80%-90%的非甲非乙型肝炎是由丙型肝炎病毒造成的。这一研究成果为感染病原的发现开辟了一个新的领域，这是科学的一项巨大进步。因为这种未知的病原的发现不同于其它肝炎病毒的发现，它们并没有在显微镜下看到，也没有培养出来，或是通过免疫学方法发现，而是利用分子生物学的方法找到了它们的基因序列。从1990年开始，随着高敏感性、高效性的丙肝病毒血液检查方法的应用，由输血导致的输血后性肝炎已下降到1/100，000。 在过去的30年中，对肝炎病毒的发现和研究，以及血液筛查和疫苗的使用，使科学家坚信病毒性肝炎将很快被人类所控制，它将永远不会象过去的几千年那样对人类造成威胁。 乙肝研究大事记录（下面列出了乙肝研究过程中一些重要的研究成果） 公元前2000年：首次记录肝炎的流行。 1947 年：F.O.Maccallam通过对肝炎病人志愿者的研究，提出由污染食物、水传播引起的甲型肝炎和由血液传播引起的乙型肝炎。 1963 年：Baruch Blumberg和Harvey Alter发现了Aa（澳大利亚抗原）（后改称HBsAg）。 1967-1968 ：Blumberg，KazuoOkochi，Alfred Prince，Alberto Vierrucci及他们的同事们报道了Aa参与乙型肝炎的形成。 1969 年：Irving Millman和Blumberg 提出一种新的概念并通过Fox Chase癌症中心获得使用Aa制备乙肝疫苗的专利。 1970 年：D．S Dane用电子显微镜发现了血样中的乙肝病毒颗粒。 1972 年：美国法律通过要求所有献血者要事先进行血液筛查。 1973-1974 年：Stephen Feinstone 及Maurice Hillman和他们的同事们发现并描述了甲肝病毒。 1975 年：Wolf Szmuness 和Hilleman及他们的同事们开始检测乙肝疫苗。 1977 年：Mario Rizzetto 和John Gerin发现了丁型肝炎病毒。 1980-1981 年：由Hilleman和他的同事们研制的由血清乙肝病毒亚单位制成的疫苗被证实十分有效，并通过鉴定，广泛使用。 1983 年：Mikhail Balayan发现了戊型肝炎病毒。 1983-1986 年：William Rutter和他的同事们从酵母菌中制备出乙肝病毒亚单位疫苗，并通过使用。 1989 年：Daniel Bradley向Chiron公司提供了非甲非乙型肝炎的黑猩猩的血清；Michael Houghton和他的同事们发现了一个孤立的病毒，他们公布了这一病毒的基因序列，并将其命名为丙型肝炎病毒。 1990 年：开始对丙型肝炎病毒进行血液筛查。 1996 年：第一个由Merck研究所研制的甲肝疫苗通过鉴定，并广泛使用，另一种由Smithkline Beecham研制的甲肝疫苗被证实有效。 此著作是根据中国科学技术协会（CAST）与美国国家科学院（NAS）一项协议在中华人民共和国出版。

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治疗艾滋病“激活与杀灭”新疗法可试用于治慢性乙肝

xuxiangtian 2016-9-28 23:36

目前，治疗慢性乙型肝炎常用免疫、抗病毒、抗炎、抗肝纤维化药物，如干扰素、核苷类药物、白介素、胸腺肽、水飞蓟素等。对部分乙肝患者疗效尚可，但对清除 HBVcccDNA 尚无有效药物。 近有报道 蒙特利尔医院研究中心（ CRCHUM ）的丹尼尔 · 考夫曼博士的实验室已开发了一种用于检测隐藏病毒的高度精确的技术。隐藏的 HIV 病毒给目前的 HIV 疗法带来了限制。在成为治疗人来 HIV 的潜在疗法之前，研究人员正在计划评估新药物复活猴子体内的休眠 HIV 病毒的有效性，并确定病毒的藏身之处。如果药物的耐受性良好，临床试验将在几年内开始。经过 30 多年针对 HIV 感染和艾滋病的研究，这将为科学家打开一个全新的途径 — 关于如何能够跟踪和发现被 HIV 感染的细胞，然后复活并杀死隐藏在深处的病毒。 他的研究小组已经开发出一种创新技术用以检测 HIV 储存池 — 为每个隐藏病毒的细胞 “ 拍照 ” 的方式。这是一个重要的突破，因为这种做法比目前的技术精确 1000 倍。一旦艾滋病病毒的藏身之地被发现，研究人员可以用 “ 激活与杀灭 ” 的策略，通过两个阶段杀灭病毒。首先，必须将细胞内的 HIV 从休眠状态唤醒。然后，病毒就可以被免疫系统或药物发现，最终被消除。 这种疗法可称谓 “诱毒攻毒”治疗策略。 根据在人体内 HBV 复制和免疫状态，笔者认为这种 “ 激活与杀灭 ” 的策略 也可试用于治疗久治不愈的慢性乙肝患者。如干扰素加胸腺肽，替诺福韦加甘露聚糖肽等。 参考文献 全新疗法 --先复活休眠HIV病毒，再杀死！ 新发现一种全新的先进技术来识别人隐藏在服用抗逆转录病毒治疗（ ART ）的患者体内少量细胞中的免疫缺陷病毒（ HIV ）。这是在艾滋病毒 / 艾滋病治疗中迈出的重要一步。 为什么要让休眠病毒醒过来？当然是为了更好地杀死它。来自蒙特利尔医院研究中心（ CRCHUM ）的一个小组已在寻找艾滋病毒 / 艾滋病的治疗方面迈出了重要一步。丹尼尔 · 考夫曼博士的实验室已开发了一种用于检测隐藏病毒的高度精确的技术。隐藏的 HIV 病毒给目前的 HIV 疗法带来了限制。 在成为治疗人来 HIV 的潜在疗法之前，研究人员正在计划评估新药物复活猴子体内的休眠 HIV 病毒的有效性，并确定病毒的藏身之处。如果药物的耐受性良好，临床试验将在几年内开始。经过 30 多年针对 HIV 感染和艾滋病的研究，这将为科学家打开一个全新的途径 — 关于如何能够跟踪和发现被 HIV 感染的细胞，然后复活并杀死隐藏在深处的病毒。 他的研究小组已经开发出一种创新技术用以检测 HIV 储存池 — 为每个隐藏病毒的细胞 “ 拍照 ” 的方式。这是一个重要的突破，因为这种做法比目前的技术精确 1000 倍。一旦艾滋病病毒的藏身之地被发现，研究人员可以用 “ 激活与杀灭 ” 的策略，通过两个阶段杀灭病毒。首先，必须将细胞内的 HIV 从休眠状态唤醒。然后，病毒就可以被免疫系统或药物发现，最终被消除。 2016-09-21 来源：来宝网

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[转载]抗HBV治疗与妊娠

fqng1008 2016-5-4 09:47

妊娠期间乙型肝炎 病毒(hepatitis B virus，HBV)的感染处置方式较为复杂。因为婴儿时期感染HBV经常发展成为慢性感染，阻断围产期或垂直传播是主要目的。全球范围内，垂直传播仍是最主要的传播途径，在流行地区，20%的育龄妇女可能感染HBV。这些妇女构成了围产期传播的主要传染源，导致了高比例的慢性HBV感染。如没有免疫阻断措施，HBeAg阳性母亲所生的婴儿中，90%将成为HBV慢性感染者。然而通过产前检查和广泛的新生儿主被动免疫措施，HBV传播率急剧下降。但即使有乙肝免疫球蛋白(HBIG)和疫苗接种措施，高病毒载量和HBeAg阳性母亲所生婴儿中仍有较高的垂直传播概率。研究曾发现在高病毒负荷的母亲中，传播危险性高达28%。HBV DNA载量大于107copies/ml是重要的传播危险因素。Wiseman近期研究了298例慢性HBV感染妇女及其所生婴儿，这些婴儿都接受了主被动免疫措施。在婴儿9月龄时检测发现，病毒负荷大于8log10copies/ml的母亲下一代感染率在8.5%。如按照规范进行主被动免疫，无需在分娩时行会阴侧切。 影响育龄妇女治疗措施选择的因素包括妊娠期间安全性、哺乳安全性、药物疗效、耐药抵抗程度，以及最重要的方面，即为什么要治疗，是治疗进展期肝病 的母亲，还是为了阻断传播给下一代。 如近期计划怀孕，谨慎起见暂缓治疗直到妊娠结束。这就需要对肝脏纤维化程度和肝脏疾病活动度进行仔细分析。尽管不能用于妊娠妇女，但对于其他育龄妇女可使用干扰素治疗，因为该药疗程固定，大多患者可获得临床缓解。相比之下，口服抗病毒药物需要长期服用，只有少部分患者达到HBeAg血清转换，HbsAg清除者则更少。没有批准任何一种抗病毒药物在妊娠期间使用。如果一名正在抗病毒治疗的妇女怀孕，那就需要决定是继续在整个妊娠期维持抗病毒治疗，还是立即终止治疗。面对此抉择时，需要对母亲和胎儿的健康风险分别考虑。从母亲的因素考虑，终止或更换治疗方案是否会对短期或长期肝脏疾病结局产生影响。如果母亲已有严重的肝脏纤维化，终止治疗将可能导致肝炎 再度活动，甚至进展为失代偿肝病 。对母体健康的影响也可能作用于胎儿健康。 妊娠期间是否开始抗病毒治疗同样必须权衡母亲和胎儿所承受的风险和益处。此外，在妊娠哪一阶段开始治疗也需要谨慎考虑。干扰素有抗细胞增殖效应，因而妊娠期禁忌使用。DNA聚合酶抑制剂可能干扰线粒体代谢，导致乳酸酸中毒。尽管乳酸酸中毒在成人罕见，对于发展中的胎儿有何影响尚不清楚。抗病毒药物对胎儿的作用是多样性的，各种毒性反应可能影响器官发育。 用于治疗慢性HBV感染的核苷(酸)类似物中，除了替诺福韦和替比夫定外均被FDA定义为妊娠安全风险C级。妊娠期间应用经验最多的是拉米夫定。已有超过4600人在妊娠第2期或第3期接受过拉米夫定治疗，这些临床应用结果均上报了“妊娠期间抗逆转录病毒临床试验注册”机构(APR)。APR监督了美国妊娠期间妇女服用抗逆转录病毒药物的安全性，药物包括可替诺福韦、恩曲他滨、拉米夫定等。尽管招募了大量患者，并且可信地证明了服用这些药物无明显出生缺陷，但数据仍存在缺陷，原因在于随访时间过短，仅记录了出生缺陷。在成长过程中才能逐渐显现出的一些缺陷(如心血管、神经系统缺陷)可能被漏报。类似的由制药企业赞助的一些临床试验严重受制于受试对象的招募，其提供信息的意义十分有限。在APR中，妊娠第1阶段或妊娠第2/3阶段开始服用任何抗病毒药物的不良反应发生率无明显差异(2.7% vs 2.5%)，同非HIV感染未接受治疗的总体人群相比也无差异。 即使拉米夫定被FDA评为妊娠C级，其妊娠缺陷发生率较基础水平一致。一个包含了10个随机对照临床试验、951名HBV携带者母亲的系统评价检验了拉米夫定阻断宫内传播的效率。用于评价的临床试验中，新生儿接受了免疫预防措施，母亲在妊娠24-32周开始服用拉米夫定，直到妊娠结束后1月。接受拉米夫定治疗的新生儿组宫内HBV暴露率相比之下下降13-24%，9-12月的感染率明显下降。该系统评价的结果受制于纳入临床试验的质量。另一方面，在2011年EASL的一片学术报告上，Ayres等人发现尽管拉米夫定治疗使病毒载量下降3log10IU/ml，20%的妊娠妇女仍有较高病毒负荷(1×107IU/ml)，治疗3月后即见病毒耐药变异。 两个被FDA评级为妊娠B级的药物中，只有替诺福韦的分类是依据于人体试验的。还没有其他发表的研究涉及恩替卡韦、恩曲他滨、阿德福韦用于阻断垂直传播。如果怀孕，应该马上将上述药物替换。 APR中关于替诺福韦在妊娠妇女应用的经验包括了606名在妊娠第1阶段暴露的妇女，和336名妊娠第2阶段暴露的妇女，两组出生缺陷率(2.3 vs 1.5)与总体人群相似。替比夫定B级分类基于动物实验，迄今还很少有临床试验注册。 在2011年12期的Journal of Hepatology中，Han的前瞻性研究评价了替比夫定在230名HBsAg阳性、HBV DNA大于1×106copies/ml的妊娠妇女中，阻断新生儿传播的功效。研究显示替比夫定加疫苗较单纯HBIG加疫苗更有效(0% vs 8%)。该研究印证了早些在中国31名妊娠妇女的试验，这些人在妊娠第28到32周开始服用替比夫定，直到产后30天结束。所有的婴儿都接受主被动免疫，接受替比夫定治疗者感染率为0%，而没有接受者感染率13.3%。 Han研究的优势是使用了替比夫定，一个比拉米夫定更加强效且耐药风险较低的药物，招募了更多的受试者。劣势是随访时间过短，仅为产后7月，缺乏病毒学突破和耐药的数据。此外，这不是一个随机对照的临床试验，患者依照自己意愿选择，治疗开始时间在妊娠第2阶段或第3阶段开始，没有明确的时间点。不清楚为什么高病毒载量的患者较低病毒载量的患者开始用药时间更早。(如果研究中没有高低病毒载量患者在不同时间点开始治疗的差别)，本还可以观察除了HBV DNA载量，开始用药时间与阻断效果的关系。研究的主要观察指标是出生时和出生后7月不可测出HBsAg和HBV DNA，这对于观察HBV母婴传播时间过短，至少需要观察1年时间。然而，我们还是获得了极为有限的在妊娠妇女应用DNA聚合酶抑制剂安全性的信息，也支持了替比夫定B级分级。 妊娠期间终止治疗而非更换药物有时是更合适的选择，尤其对那些希望避免胎儿任何潜在风险的母亲而言。完全终止治疗会造成什么结果？妊娠期间HBV感染的自然病程有何变化还不清楚。有限的数据发现在妊娠晚期罕见HBV感染的严重并发症，有少量报道此前无症状者出现肝衰竭。专门论及妊娠期间终止治疗的数据还没有充分证据支持。 总体来说，妊娠期间继续抗病毒治疗的风险很低。然而，为了避免胎儿持续暴露于药物，妊娠第1阶段可以终止治疗并密切观察母亲。如果患者没有显著的肝纤维化 ，这样的风险更低。 当在妊娠第3阶段决定开始治疗时，可参考既往妊娠围产期传播结局。如果既往妊娠没有导致围产期传播，那就依照病毒载量是否大于1×107copies/ml来决定(同初产妇)。如果既往妊娠发生了围产期传播，那再次发生的概率也增加，无论妊娠第2阶段结束时病毒载量多少，都强烈推荐妊娠第3阶段开始治疗。 尽管美国儿科协会申明，在充分主被动免疫婴儿的条件下，未服用核苷类药物的HBV携带者母亲可以母乳喂养。但作者认为如正在进行抗病毒治疗，不推荐母乳喂养。根据处方信息，为了避免产后HIV-1传播，不建议服用拉米夫定和替诺福韦的母亲进行母乳喂养。已知拉米夫定和替诺福韦能分泌到乳汁，但行母乳喂养时两种药物的暴露程度不得而知。因而在服用抗病毒药物的情况下，我们对母乳喂养的总体安全性所知甚少。 总体来说，妊娠期间HBV的治疗仍是一大挑战，必须仔细权衡利弊，我们在这方面的知识还有很大空缺。治疗高病毒载量的母亲用于阻断传播，以及治疗有进展期肝纤维化 的患者防止肝炎 爆发，这两种情况下患者受益较多。目前可用的治疗措施包括拉米夫定、替诺福韦和替比夫定。其中，拉米夫定和替诺福韦有较多的妊娠情况下的人体临床试验数据和安全性证据，替比夫定的安全性证据也在逐渐增加。

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乙肝“诱毒攻毒”疗法续说

xuxiangtian 2015-8-19 15:48

1. 乙肝“诱毒攻毒”疗法 简介 乙肝“诱毒攻毒”疗法是根据治疗 “抗艾滋病先激活后杀灭”思路，针对难治性慢性乙肝、慢性HBV携带者，在常规保肝退黄治疗基础上，先用免疫激活剂如白介素、胸腺肽和DC细胞等，也可选用中药黄芪、人参 、灵芝 制剂或 其相应提取物 多糖等激活免疫，诱使肝细胞内HBV扩散到血液循环，致血中HBVDNA载量达到较高水平再用核苷类、干扰素 或苦参素等中西 药物抑制HBV。 乙肝“诱毒攻毒”疗法， 即 先诱使 HBV 扩散，再及时应用抗 HBV 药物抑制或攻击它 的一种治疗方法 。乙肝“诱毒攻毒”疗法在临床应用时有加重肝细胞损伤的风险，应及时或提前应用保护肝细胞药物保肝消炎，预防肝细胞损伤加重。 2. 目前治疗乙肝的困难 2. 1 近年临床应用的抗乙肝病毒药物主要是干扰素和核苷类药物，干扰素主要通过直接攻击和免疫增强抑制 HBV ，核苷类药只是“以假乱真”抑制病毒。停药后的复发率较高。 2 . 2 感染 HBV 患者，肝细胞内的 cccDNA 难以清除是当今治疗乙肝的难点。 关于 乙肝“诱毒攻毒”疗法， 既往临床有类似研究。如日本70年代采用的治疗乙肝的“激素撤除疗法”，美国采用的胸腺肽a1治疗慢性乙肝，我国采用的猪苓多糖治疗慢性乙肝 ，治疗性乙肝疫苗疗法 等。 经过多年多次的临床试验发现， 这几种疗法单用临床疗效不 明显 ， 与其他药物 联合应用才有一定作用。 乙肝“诱毒攻毒”疗法 经许多专家教授学者修正、补充正待从理论上完善他的科学性和，从实践中证实他的有效性、实用性。

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治乙肝可采用“诱毒攻毒”疗法

热度 6 xuxiangtian 2015-8-12 00:03

看了孙学军教授的博文，联想到临床碰到的难治性乙肝，特别是HBV基因C型，用过多种抗病毒药物HBVDNA和HBeAg一直不能使其转阴。 参考孙教授博文 “抗艾滋病先激活后杀灭”，本人设想也可采用这种思路。 根据乙肝临床分型对急慢性乙型肝炎肝炎，可施用常规的抗病毒、保肝消炎、退黄疸常规治疗。 对难治性慢性乙肝、慢性HBV携带者在常规保肝退黄治疗基础上，先用免疫激活剂如白介素、胸腺肽和DC细胞等，也可选用中药灵芝多糖、人参多糖等激活免疫，诱使肝细胞内HBV扩散到血液循环，致血中HBVDNA载量达到较高水平再用核苷类、干扰素药物。既往临床有类似研究，但不系统。 这种疗法可称为“诱毒攻毒”疗法。确切疗效有待大量临床和实验研究证实。 参考文献：抗艾滋病新思路：先激活后杀灭 2015 年 7 月法国巴斯德研究所研究人员表示，一名在出生时即感染艾滋病病毒 (HIV) 的法国少女，在停止药物治疗 12 年后仍处在检测不出病毒的“未发病”状态，创全球首例。她 5 岁时，家属因为不明原因终止治疗，她在 1 年后回到医院却“测不到病毒量”。因此医生决定不要恢复抗反转录病毒药物治疗，但持续观察。因为可以在细胞里面找到 HIV ，但在血浆里没有病毒复制的情况，所以医生不认为这名 18 岁的少女已完全治愈，但其身体状况显示其治疗反应良好。女孩长期处在病毒缓解的最有可能原因是，她在感染不久后立即接受抗反转录病毒药物的合并治疗。 曾轰动一时的“密西西比婴儿” 2010 年出生时因携带 HIV 病毒而注射过 3 种抗逆转录病毒药物，随后一个月后其血液内未检测到 HIV 病毒，在其 18 个月时停止用药。医生于 2013 年因其 HIV 检测一直呈现阴性，宣布其被“功能性治愈”，但是很遗憾的是 2014 年，在患儿血液中再次被检测到 HIV 。这个病例很鲜明地说明潜伏的艾滋病病毒库的危害性。 多种抗逆转录病毒药物联合治疗艾滋病，能够有效抑制 HIV 病毒 DNA 复制。但因为 HIV 会以无活性的病毒库形式潜伏于患者体内，所以目前抗艾滋病治疗只能延缓发病时间，不能实现根治艾滋病的目的。 最新来自加州大学戴维斯分校的研究策略是“激活后再杀死”，这是治愈艾滋病的关键，先唤醒休眠状态的 HIV 病毒，再消灭它们。他们研究发现， FDA 批准皮肤病药物 PICATO 包含一种活性成分 PEP005 ，具有激活潜在的 HIV 的功能， PEP005 发挥作用的细胞信号通路是 pS643/S676-PKCδ/θ-IκBα/ε-NF-κB 。 研究还发现，正性转录延伸因子 b 复合体 (P-TEFb 复合体 ) 激活剂 JQ1 能与 PEP005 协同激活 HIV ，增加激活的病毒数量。 Picato 是一种澄明无色凝胶。主要成分 Ingenol Mebutate 巨大戟醇甲基丁烯酸酯是一种细胞死亡诱导剂。 2012 年 1 月被 FDA 批准，用于日光性角化病的局部治疗。巨大戟醇是来源于大戟科大戟属植物大戟全草，甘遂或者千金子的一种萜类活性成分。巨大戟醇可以作为合成巨大戟醇甲基丁烯酸酯 Picato 的一种关键中间体。 墨尔本大学 Sharon Lewin 教授表示，这项研究发现在治疗艾滋病领域将产生重大积极影响，为艾滋病患者带来希望。但要注意 PEP005 虽然作为抗癌药物已经获得 FDA 批准，但还没有在 HIV 患者进行临床试验。而且这个药物只属于外用药，如果治疗艾滋病，显然需要口服或注射，这需要进行相应临床研究。该研究成果于 7 月 30 日发表于《 PLoS Pathogens 》。 JiangG, et al. PLoS Pathog. 2015. Synergistic Reactivation of Latent HIV Expressionby Ingenol-3-Angelate, PEP005, Targeted NF-kB Signaling in Combination with JQ1Induced p-TEFb Activation. 本文引用地址： http://blog.sciencenet.cn/blog-41174-910477.html 此文来自科学网孙学军博客，转载请注明出处。

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[转载]卫计委《预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案》发布

fqng1008 2015-6-17 20:32

6月16日，卫计委在其官网上发布了关于全面开 展 预防艾滋病 、梅毒和乙肝 母婴传播 工作的通知。通知强调，为进一步控制艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播，力争率先在儿童中实现“零艾滋”、消除儿童新发感染，卫计委决定自2015年起在全国全面开展预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作。 卫计委要求各地要按照《预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案（2015年版）》（以下简称方案），结合本地实际，进一步完善本地具体实施方案并组织落实。《方案》指出，至2020年底，要实现以下六大目标： 1. 孕产妇 艾滋病、梅毒和乙肝检测率达95％以上，孕期检测率达90%以上，提高孕早期检测比例。 2. 艾滋病感染孕产妇抗艾滋病毒用药率达90％以上，所生婴儿抗艾滋病毒用药率达90％以上。 3. 梅毒感染孕产妇梅毒治疗率达90％以上，所生儿童预防性治疗率达90％以上。 4.乙肝感染孕产妇所生新生儿乙肝免疫球蛋白注射率达95％以上。 5. 艾滋病母婴传播率下降至5％以下。 6. 先天梅毒报告发病率下降至15/10万活产以下。 孕期艾滋病检测及服务流程 孕产妇梅毒检测及服务流程 孕产妇乙肝检测及服务流程 《关于全面开展预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作的通知》的解读 一、为什么我国要全面开展预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作？ 预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作对降低孕产妇和5岁以下儿童死亡率，提高出生人口素质，保护妇女儿童健康具有重要意义。我国2001年启动预防艾滋病母婴传播试点工作，2010年起整合开展预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作，工作覆盖面不断扩大，各项干预措施逐步得到落实，取得了明显成效。但是，当前我国艾滋病、梅毒疫情严峻，性传播成为最主要的传播途径，育龄妇女感染者比例和人数不断上升，预防母婴传播工作面临挑战。同时，由于工作覆盖面有限、孕产妇检测确诊时间晚、干预措施不规范、服务能力薄弱和流动人口管理滞后等问题，近年来我国艾滋病母婴传播率下降缓慢、先天梅毒报告发病率仍处于较高水平。 通过全面开展预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作，广泛开展健康教育和咨询，对所有妊娠妇女孕期尽早进行艾滋病、梅毒和乙肝检测，为感染孕产妇及所生儿童提供综合的预防干预措施，可以有效减少母婴传播的发生，进一步降低艾滋病母婴传播率、先天梅毒发病率、新生儿乙肝感染率，提高儿童健康水平。 二、全面开展预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作的目标是什么？ 全面开展预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作的总体目标是：进一步控制艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播，力争于2020年实现儿童“零艾滋”目标、消除儿童新发感染。 具体目标包括，2015年底前预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作基本覆盖全国所有县（市、区）；至2020年底，艾滋病母婴传播率下降至5%以下（即儿童“零艾滋”目标），先天梅毒报告发病率下降至15/10万活产以下。 三、全面开展预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作的主要措施有哪些？ 全面开展预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作，需要加强对这项工作的组织领导，建立政府主导、部门协作的长效工作机制。加强资金保障与监管，确保中央财政经费及时落实到位，加大地方财政经费支持力度。加强科学规划和分类指导，关注重点地区、重点人群。完善服务网络，加强相关检测、干预服务能力建设，稳定专业队伍，提高专业人员服务能力。广泛开展社会动员以及相关健康教育和政策宣传，关注流动人口和青少年群体，提高育龄夫妇主动利用服务的意识，减少歧视。按照《预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案（2015年版）》，为孕产妇及所生儿童提供连续、系统、综合、规范的预防母婴传播综合服务，确保服务质量。 四、如何最大限度地消除儿童新发感染？ 消除儿童因母婴传播途径感染艾滋病、梅毒和乙肝，孕妇首先应在孕期尽早进行艾滋病、梅毒和乙肝检测，并及时进行诊断。检测结果为阴性的孕妇，孕期仍应注意避免可能感染疾病的危险行为，如果 孕期感染 这些疾病，不仅很难及时发现，而且发生母婴传播的风险将显著增加。如果孕产妇确诊感染艾滋病、梅毒或乙肝，应由首诊的医疗卫生机构负责将其纳入高危管理，为其提供规范的高效抗艾滋病毒治疗或抗梅毒治疗、高质量的保健、住院分娩、安全助产和产后随访服务，必要时提供转介服务。为感染孕产妇所生儿童提供适宜的预防治疗、干预服务，实施科学喂养，并定期进行随访和感染状况监测。孕期尽早明确孕产妇感染状态、感染孕产妇及所生儿童接受规范、全程的预防母婴传播 综合干预 服务，才能最大限度地预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播。 本文内容根据卫计委官网消息整理，《预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案（2015年版）》全文 点击原文 。

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[转载]乙肝的八大“坊间传言“

xuxiangtian 2015-6-14 14:54

2015年4月30日，一条天津师范大学初等教育学院大一学生吴昕怡因查出是乙肝病毒携带者而被歧视、孤立后烧炭自杀的新闻，让所有人都对这个年轻生命的逝去感到遗憾，这个事件让乙肝歧视的社会问题再次引起公众的广泛关注。社会上对乙肝的歧视源于恐惧，而恐惧源于无知。只有在意识上消除了误解，才能在现实中避免遗憾。 编者按：2015年4月30日，一条天津师范大学初等教育学院大一学生吴昕怡因查出是乙肝病毒携带者而被歧视、孤立后烧炭自杀的新闻，让所有人都对这个年轻生命的逝去感到遗憾，这个事件让乙肝歧视的社会问题再次引起公众的广泛关注。社会上对乙肝的歧视源于恐惧，而恐惧源于无知。只有在意识上消除了误解，才能在现实中避免遗憾。 坊间传言 传言1：乙肝病毒会通过日常接触传播 NO 据媒体报道，死者的室友知道了她的感染情况以后，不敢碰她的衣架，她的手机放在别人桌上，大家会把自己的东西急急忙忙地收走。一起用餐、握手等日常接触会传染乙肝，这是社会上传的最多的一个说法。 实际上肝炎有病毒性及非病毒性之分。目前已确认的病毒性肝炎有甲型、乙型、丙型、丁型及戊型肝炎五种。甲型及戊型肝炎是通过消化道传播，而乙型、丙型及丁型肝炎则是通过母婴垂直、血液、体液、注射及性接触等传播。日常工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、共同用餐、共用厕所等无血液暴露的接触一般不会传播。这也是国家出台关于入职入学体检时不再查乙肝相关指标的依据。而非病毒性肝炎如药物性肝炎、自身免疫性肝炎没有传染性。 全文查看 传言2：我只是乙肝病毒携带者没必要看医生 NO 在临床工作中经常见到首次就诊即为肝硬化或者肝癌的患者，通过追问病史发现这些人知道自己是乙肝病毒携带者，平时因“没有什么异常感觉”就不定期体检，经常是感觉到不适(腹胀、腹痛等明显的症状)才来就医，这时常常发现已是疾病晚期，十分遗憾。 由于慢性乙型、丙型肝炎经常是静悄悄地引起肝细胞损害、纤维化甚至肝硬化、肝癌，因此一旦发现有乙肝或丙肝病毒感染，就要定期(3—6个月)到医院检查肝功、病毒学及与肿瘤相关的各项指标，以便及早发现病情变化，及时治疗。 全文查看 传言3：乙肝是不治之症 NO 许多乙肝患者一旦知道自己患上了乙肝，就开始忧心忡忡，甚至对生活失去信心。其实，乙肝并不可怕，只要相信科学，坚持正规的长期治疗，保持积极、客观的心态，绝大多数患者病情可以获得很好的控制，而能够正常学习、工作，正常生活(包括结婚、生育)。 但是广大患者也应该清醒地认识到乙肝与许多慢性疾病一样，也是一种慢性、长期性、进展性的疾病，对于大多数慢性疾病来说，目前的医疗水平追求的目标不是治愈，而是追求最大程度地控制病情，最大程度地减少慢性疾病给患者生命和生活带来的影响。 全文查看 传言4：“一针乙肝转阴根除病毒” NO 一些不法医疗机构正是看准了乙肝患者和病毒携带者急于求治的心态，大打“包转阴”、“包治愈”的广告，相信了这些传言，其结果必然是上当受骗，不仅花了冤枉钱，更重要的是耽误了治疗时机，严重的还会危及到生命。 广告中所谓的“转阴”实际是指“DNA转阴”。其实，在正规医院应用的抗病毒药获得HBV DNA检测不到(所谓的转阴)概率还是比较高的。但由于国际上现有药物尚不能作用于病毒复制的“根”，因此，多数患者需要长期的抗病毒治疗，不可能通过一针或三针就能去“根”。一些在治疗中获得了“表面抗原”转阴的患者，通常是经过较长时间的治疗(数年)的。因此要准确对待 “转阴”，最好到正规医院进行科学的检查和治疗。 全文查看 传言5：“小三阳”好“大三阳”不好 NO 所谓“大三阳”是乙肝五项中HBsAg、HBeAg及抗HBc三项阳性;“小三阳”指乙肝五项中HBsAg、抗HBe及抗HBc三项阳性(区别在于HBeAg与抗HBe何者阳性)。慢性乙型肝炎病情轻重要看肝功能等指标的好坏;传染性大小要看血中病毒载量。抗病毒治疗中在HBVDNA检测不到后，如果伴随大三阳变成小三阳，提示病毒在被清除中，但如果HBVDNA仍然阳性，即使已变成小三阳也还是有病毒活动。因此，要依不同的时间辩证地看待“大三阳”和“小三阳”，没有好坏之说。 全文查看 传言6：乙肝病毒DNA转阴就可以停药了 NO 乙肝患者一看HBV-DNA转阴就自认为没事了，自己就把药停了，乙肝随便停药后果很严重。不管是干扰素治疗还是核苷类药物治疗，HBV-DNA转阴，只能是证明治疗有效，而停药是另外一个标准。 干扰素一般建议病人能用够一年左右，根据病人对治疗的疗效来确定是继续治疗还是换用其他方案治疗，不可自己随意停药，以减少病情复发。 核苷类药物治疗的疗程就更长了。有一个大家担忧的问题，就是停药后造成的肝炎复发甚至使病情加重。因此，对于慢性乙型肝炎，在用核苷(酸)类似物治疗中一定要规律用药，不要随意停药。 对于肝硬化的病人，尤其是终末期的病人，只能用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，建议终生服药。 全文查看 传言7：得了乙肝就等于得了肝癌 NO 乙肝如果不及时进行治疗，很有可能恶化，最后成为肝癌，但是并不是所有的乙肝都会发展成肝癌，只有反复发作的慢性肝炎，在特定的情况下才发展为肝硬化，在肝硬化患者中，有20%—30%恶变为肝癌。 查看全文 传言8：乙肝会遗传，不能结婚、生小孩 NO 慢性乙肝是传染性疾病而非遗传性疾病。男性携带者生孩子基本不受影响。女性携带者生育如果进行母婴阻断技术，可以使95%以上的乙肝携带者生出健康的宝宝。即便是乙肝患者也可以通过治疗控制病情，在肝功能稳定、病毒不复制的情况下结婚、生育。但千万记住一定要去妇产科及肝病专科咨询、就诊。 还有社会上传说，既然准妈妈的产道分泌物和血液中含有乙肝病毒，那么采用剖宫产，避开这些，宝宝就不会感染乙肝病毒了，这种想法是完全错误的。因为剖宫产是手术，会引起出血，谈不到宝宝不接触妈妈的血液。医学上的研究已经证明，剖宫产不会降低乙肝垂直传播的概率。 结语： 乙肝携带者并不可怕，也不该被歧视被孤立。这么多年过去了，这些乙肝的“坊间传言”仍在“荼毒”，连受过高等教育的大学生都逃不脱乙肝歧视的梦魇，说明消除乙肝歧视之路漫长。这既需要国家继续出台各项措施，也需要媒体在 宣传上给力，让公众得到正确的防治知识，粉碎这些乙肝“坊间传言”、“歪理”。 http://www.cmt.com.cn/show/index/2887

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[转载]NA治疗停药建议

xuxiangtian 2015-6-13 15:53

APASL指南NA治 疗停药建议 NA抗病毒机制均为通过与HBV DNA聚合酶底物竞争以抑制DNA聚合酶，从而阻止HBV DNA复制，但是无法清除细胞核内的HBV复制模板cccDNA，因此需要长期治疗。但是，NA治疗也并非无限期治疗。APASL指南建议，HBeAg阳性患者最好在HBeAg血清学转换后，HBV DNA检测不到、ALT水平正常情况下，再继续治疗3年后可停药;HBeAg阴性患者在HBsAg转阴、抗-HBs血清学转换后或者HBsAg转阴后一定时期(至少12个月)可以考虑停药。 参考文献 ： APASL乙型肝炎指南更新版解读 作者：国际肝病 来源：国际肝病 日期：2015-06-08 我国 HBV 感染者总人口为9300万，其中需要治疗的慢性 乙型肝炎 患者共计3000万，700万为急需治疗的严重活动性慢性乙型肝炎患者。因此，大量患者处于疾病进展高风险。过去十多年来，有效的抗病毒药物的上市，使得临床医生和慢性乙型肝炎患者共同进入到积极抗击HBV的时代，并在实践中证明了有效的抗HBV治疗可以降低疾病进展至肝硬化、肝细胞肝癌(HCC)的风险。核苷(酸)类似物(NA)和 干扰素 作为两大类被证明有效的抗HBV药物，各有优势，是各国际学会 指南 和我国慢性乙型肝炎指南推荐的治疗用药。 APASL 指南推荐的治疗药物 APASL乙型肝炎指南(以下简称APASL指南)2015年更新版已经公布了初稿推荐意见。对于 初治 慢性乙型肝炎患者，APASL指南建议给予NA或PEG-IFN治疗，其中NA包括替诺福韦酯(TDF，300 mg/d)、恩替卡韦(ETV，0.5 mg/d)、替比夫定(LdT，600 mg/d)、阿德福韦酯(ADV，10 mg/d)、拉米夫定(LAM，100 mg/d)。 PEG-IFN的抗病毒效力较NA低，需要注射，不良反应较多，禁用于HBV相关的失代偿期肝硬化、自身免疫性疾病、未控制的重度抑郁或精神病患者及妊娠期患者;但是PEG-IFN有免疫调节作用，疗程固定，HBeAg血清学转换和HBsAg转阴率较NA高，适用于不想长期用药的患者。PEG-IFN治疗中，需要密切监测不良反应和治疗应答情况(HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平)，以及早调整治疗方案。 与PEG-IFN比较，NA类药物的抗病毒作用强，但是疗程不确定。与其他各大学会指南(EASL 2012年版，AASLD 2009年版)一样，APASL指南在NA药物中建议优先选择强效低耐药的ETV和TDF。在优先推荐药物不适用、不可获得等情况下，选择LdT、ADV和LAM。在中国ETV和TDF不可获得的主要原因为两药价格高，这就限制了很多患者无力承担治疗费用，特别是TDF在我国尚未进入医保目录，如果长期治疗必然带来巨大的经济压力。 LAM是几种NA中，价格最便宜的一种，但长期使用耐药率极高。ADV抗HBV作用弱，耐药率较高，具有突出的肾脏损伤风险。LdT是一种强效的HBV抑制剂，耐药屏障较低，但是有类似于干扰素的免疫调节作用，因此LdT在强效抑制HBV DNA基础上，可以实现较高的HBeAg血清学转换率，同时LdT为妊娠安全级别较高的药物(B级)，并有肾脏保护作用。 国内外临床研究结果均提示，通过基线和早期病毒学应答进行疗效预测和优化治疗，可以提高NA疗效，并降低NA耐药风险。 APASL指南推荐的治疗目标、终点和停药原则 APASL指南更新版推荐意见提出了慢性乙型肝炎的两个治疗目标，即全球清除HBV的公共卫生目标和患者生活质量和生存率的改善，前一目标的实现途径包括疫苗接种、治疗和传播预防三方面，后一目标的实现则是通过治疗达到预防疾病进展至肝硬化、失代偿期肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡。 同时，APASL指南提出了三级治疗终点：理想终点(ideal end-point：HBeAg阳性和阴性患者达到停药后持续的HBsAg转阴，有或无抗-HBs的血清学转换)、满意终点(satisfactory end point：HBeAg阳性和阴性患者达到停药后持续的病毒学应答，HBeAg阳性患者为抗-HBe血清学转换)和基本终点(the next most desirable end point：如果不能获得停药后的持续性应答，最可取的治疗终点为抗病毒治疗下持续的病毒学抑制--HBV DNA检测不到)。 NA抗病毒机制均为通过与HBV DNA聚合酶底物竞争以抑制DNA聚合酶，从而阻止HBV DNA复制，但是无法清除细胞核内的HBV复制模板cccDNA，因此需要长期治疗。但是，NA治疗也并非无限期治疗。APASL指南建议，HBeAg阳性患者最好在HBeAg血清学转换后，HBV DNA检测不到、ALT水平正常情况下，再继续治疗3年后可停药;HBeAg阴性患者在HBsAg转阴、抗-HBs血清学转换后或者HBsAg转阴后一定时期(至少12个月)可以考虑停药。 慢性乙型肝炎的初治策略 临床在制定治疗策略时，不仅要考虑现有药物抗病毒强弱、耐药率、不良反应、疾病严重度，还需考虑每一名患者可能能够达到的最佳治疗终点和患者期望达到的治疗目标，以及患者的经济承受能力。 基于上述APASL指南推荐的药物、各种药物的优劣性、可能实现的不同治疗终点，有三种不同的初治策略可供临床选择，具体如下： NA单药持续治疗：可接受长期治疗的患者，且不受长期治疗费用的限制，以长期抑制HBV DNA为目标，选用强效低耐药药物治疗。强效低耐药药物可以确保患者很好地控制HBV DNA的复制，实现持续病毒学抑制的基本终点。 ⑵NA优化治疗：优化治疗是指在基线和治疗早期(24周)根据应答情况预测患者的远期疗效，并做出继续单药治疗或者加药或换药的治疗策略，此种方案综合考虑了药物的“临床疗效+安全性+经济性”。最早的优化治疗概念起源于LdT的全球临床试验(GLOBE研究)，被称为“路线图”概念，该研究证明，结合基线特征及24周HBV DNA水平的LdT优化治疗方案104周，HBeAg血清学转换率达53.2%。我国侯金林教授牵头的“十一五”重大专项EFFORT研究则证明，LdT优化治疗方案可以显著降低耐药率至2.7%，并显著提高了病毒学应答率。NA优化治疗实现了针对每一个个体患者的个体化治疗方案，是对最佳疗效和低耐药的双重获益，在保证实现基本终点的同时，让更多患者可达到满意终点。 ⑶干扰素治疗：干扰素治疗疗程为48周，注射用药，治疗中需要密切监测不良反应和应答情况。如果患者为年轻患者、ALT水平高、且不愿意长期治疗，能够接受注射治疗，并能坚持完成全部疗程者可以试用干扰素治疗，以实现有限疗程内的最佳疗效。 我国经济水平发展各地并不一致，尽管多种抗HBV药物已经进入我国医保，但是价格差距仍然较大，在选择治疗药物时，依然会受到经济负担的限制，仅有少部分患者能在初治时选择强效低耐药药物或PEG-IFN治疗，东西部地区差距显著。因此，既考虑经济承担能力，又可获得更佳的疗效，同时可降低耐药率发生，NA优化治疗不失为一种符合我国国情的慢性乙型肝炎初治治疗策略。 http://hepNaNt.com.cn/detail/843333.html 亚太肝病研究学会（APASL） 亚太肝病研究学会（ APASL ）是亚洲及太平洋地区最权威的肝病研究组织，覆盖趋于包括中国、日本、韩国、澳大利亚、菲律宾、新西兰、新加坡等国。在领域内常年举办肝病年会及学术会议，促进肝病领域的学科内交流与学术研究共享。 自 1978 年 8 月在新加坡成立以来，亚洲太平洋肝脏研究协会 (APASL) 坚持其目标定位于向先进肝病的医学和实践进军。我们奉行标准和职业，研究并建立改进对于数以百万计的肝病患者，尤其是在整个亚太地区肝脏疾病学科治疗方法。今天，它已经成长为一个建立于服务于全球肝病领域领先的医学协会。 我们的主要目标是促进肝脏疾病领域最新发展和继续教育，积极鼓励在肝脏疾病的医学实践，协调区域内不同学科研究的医学专家和临床医师，促进信息交流和达成区域共识。 我们坚持定期举办学术交流座谈会，并持续保持区域内肝脏疾病专家领先地位。我们的活动能够为专家学者提供最前沿的数据和肝脏疾病最热门的话题，与高质量的科学技术讲座。其次，我们还提供多样化支持计划。我们的努力旨在满足以肝脏为核心的医疗专业增长的需求，提供参与者科学专业的平台来促进临床研究交流、讨论研究结果，并与各位同仁进行交互。 APASL 覆盖的区域包括：北至中国东北地区，南至澳大利亚，东至太平洋诸岛国，西至伊朗，以及区域内各成员国中致力于肝脏疾病临床研究的医护专业人员。不断指导、分享专业发展

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[转载]慢性乙肝抗病毒治疗药物和初治策略

xuxiangtian 2015-6-13 15:35

APASL 指南 更新版 ：慢性乙肝抗病毒 治疗药物 APASL乙型肝炎指南(以下简称APASL指南)2015年更新版已经公布了初稿推荐意见。对于 初治 慢性乙型肝炎患者，APASL指南建议给予NA或PEG-IFN治疗，其中NA包括替诺福韦酯(TDF，300 mg/d)、恩替卡韦(ETV，0.5 mg/d)、替比夫定(LdT，600 mg/d)、阿德福韦酯(ADV，10 mg/d)、拉米夫定(LAM，100 mg/d)。 慢性乙型肝炎的初治策略 临床在制定治疗策略时，不仅要考虑现有药物抗病毒强弱、耐药率、不良反应、疾病严重度，还需考虑每一名患者可能能够达到的最佳治疗终点和患者期望达到的治疗目标，以及患者的经济承受能力。 基于上述APASL指南推荐的药物、各种药物的优劣性、可能实现的不同治疗终点，有三种不同的初治策略可供临床选择，具体如下： 1. NA单药持续治疗：可接受长期治疗的患者，且不受长期治疗费用的限制，以长期抑制HBV DNA为目标，选用强效低耐药药物治疗。强效低耐药药物可以确保患者很好地控制HBV DNA的复制，实现持续病毒学抑制的基本终点。 2. NA优化治疗：优化治疗是指在基线和治疗早期(24周)根据应答情况预测患者的远期疗效，并做出继续单药治疗或者加药或换药的治疗策略，此种方案综合考虑了药物的“临床疗效+安全性+经济性”。最早的优化治疗概念起源于LdT的全球临床试验(GLOBE研究)，被称为“路线图”概念，该研究证明，结合基线特征及24周HBV DNA水平的LdT优化治疗方案104周，HBeAg血清学转换率达53.2%。我国侯金林教授牵头的“十一五”重大专项EFFORT研究则证明，LdT优化治疗方案可以显著降低耐药率至2.7%，并显著提高了病毒学应答率。NA优化治疗实现了针对每一个个体患者的个体化治疗方案，是对最佳疗效和低耐药的双重获益，在保证实现基本终点的同时，让更多患者可达到满意终点。 3. 干扰素治疗：干扰素治疗疗程为48周，注射用药，治疗中需要密切监测不良反应和应答情况。如果患者为年轻患者、ALT水平高、且不愿意长期治疗，能够接受注射治疗，并能坚持完成全部疗程者可以试用干扰素治疗，以实现有限疗程内的最佳疗效。 我国经济水平发展各地并不一致，尽管多种抗HBV药物已经进入我国医保，但是价格差距仍然较大，在选择治疗药物时，依然会受到经济负担的限制，仅有少部分患者能在初治时选择强效低耐药药物或PEG-IFN治疗，东西部地区差距显著。因此，既考虑经济承担能力，又可获得更佳的疗效，同时可降低耐药率发生，NA优化治疗不失为一种符合我国国情的慢性乙型肝炎初治治疗策略。 亚太肝病研究学会（APASL） 亚太肝病研究学会（ APASL ）是亚洲及太平洋地区最权威的肝病研究组织，覆盖趋于包括中国、日本、韩国、澳大利亚、菲律宾、新西兰、新加坡等国。在领域内常年举办肝病年会及学术会议，促进肝病领域的学科内交流与学术研究共享。

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[转载]慢性乙型肝炎治疗的两个目标和三级终点

xuxiangtian 2015-6-13 14:27

APASL指南更新版:慢性乙型肝炎的两个治疗目标 ： 即全球清除HBV的公共卫生目标和患者生活质量和生存率的改善，前一目标的实现途径包括疫苗接种、治疗和传播预防三方面，后一目标的实现则是通过治疗达到预防疾病进展至肝硬化、失代偿期肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡。 APASL指南 更新版:慢性乙型肝炎 三级治疗终点： 1. 理想终点(ideal end-point：HBeAg阳性和阴性患者达到停药后持续的HBsAg转阴，有或无抗-HBs的血清学转换) ； 2. 满意终点(satisfactory end point：HBeAg阳性和阴性患者达到停药后持续的病毒学应答，HBeAg阳性患者为抗-HBe血清学转换) ； 3. 基本终点(the next most desirable end point：如果不能获得停药后的持续性应答，最可取的治疗终点为抗病毒治疗下持续的病毒学抑制--HBV DNA检测不到)。 亚太肝病研究学会（APASL） 亚太肝病研究学会（ APASL ）是亚洲及太平洋地区最权威的肝病研究组织，覆盖趋于包括中国、日本、韩国、澳大利亚、菲律宾、新西兰、新加坡等国。在领域内常年举办肝病年会及学术会议，促进肝病领域的学科内交流与学术研究共享。

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[转载]慢性乙肝的管理，从指南到临床实践

xuxiangtian 2015-1-7 22:21

作者：王姗整理，南方医科大学附属南方医院孙剑副教授审阅 来源：中国医学论坛报 日期：2014-12-30 此文章来源于 www.cmt.com.cn 讲者：美国密歇根大学骆淑芳(Anna S.F.Lok) 12月12-14日，2014年亚太肝病学会(APASL)专题会议、第4届乙型病毒性肝炎专题会议在羊城广州召开。大会聚集了乙型肝炎相关领域的多位高端专家，报告精彩不断，在同与会者交流乙肝前沿进展的同时，也提出了对于目前乙肝治疗现状及 指南 与 临床实践 契合度的深入思考。而 慢性乙肝 绝对是本次会议当之无愧的“主角”，本刊编辑特整理大会相关精彩报告内容，刊登于D2~D3版，以飨读者。 慢性乙肝临床 管理 复杂 由于乙肝病毒(HBV)慢性感染的自然病程中，病毒活动与免疫耐受此消彼长，造成疾病缓解与复发不断交替出现。因此，HBV慢性感染者可表现为非活动期携带状态和慢性肝炎。若慢性肝炎继续进展，则可转变为肝硬化或肝癌(HCC)。临床上对于HBV慢性感染者是否会进展及何时进展为肝硬化或HCC的准确预测非常困难，因而使得慢性乙肝的临床管理非常复杂。 高HBV病毒载量是HCC的独立预测指标，而HBVDNA水平虽在HCC的风险预测中占有重要地位，但并不是唯一的预测因素。 抗病毒治疗可有效控制疾病进展 目前获批用于抗HBV治疗的药物包括：干扰素(IFN)-α、聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)-α、拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)、替诺福韦(TDF)。这些药物均可高效抑制HBV复制，但乙肝表面抗原(HBsAg)清除率低，即不能彻底清除病毒。此外，抗HBV治疗可逆转肝纤维化，预防出现不良进展(肝硬化、HCC等)。 一项Ⅲ期TDF临床试验中，在治疗初始和治疗5年时予患者行肝活检。结果显示，治疗初始有肝硬化的患者中，TDF治疗5年后肝硬化消失率为74%。 另一项LAM相关研究中，入组患者为桥接肝纤维化或肝硬化，乙肝e抗原(HBeAg)阳性或HBV DNA水平140000IU/ml。结果显示，36个月后LAM组患者的疾病进展率(9%)及HCC发病率(5%)均较对照组(疾病进展率：21%;HCC发病率：10%)降低。 制定治疗决策需要全面考虑 由于目前抗HBV治疗仅能抑制病毒复制，所以多数乙肝患者需要长期甚至终生服药，以获得长期获益。治疗起始时机的选择需要平衡长期获益与风险，并依据不良进展的风险高低决定是否给予及时的抗病毒治疗，抑或观察等待，甚至推迟治疗，直至有明确适应证出现。此外也须考虑治疗费用及患者依从性。 对于具有以下情况的慢性HBV感染者，应立即给予抗病毒治疗：①肝病威胁生命;②肝衰竭或HCC近期发生风险高者(代偿性肝硬化，血清HBV DNA水平高);③将接受免疫抑制治疗的HBsAg阳性者;④进展性肝病发生风险高的无肝硬化者。对于无肝硬化的慢性HBV感染者，于病毒活动期给予抗病毒治疗最佳。 抗病毒治疗并不一定用于所有慢性HBV感染者，因为并不是所有慢性HBV感染者都会进展为肝硬化、HCC或其他肝脏并发症，且宿主自身免疫反应可以导致持续终生的自然缓解。此外，由于目前的抗病毒治疗尚无法彻底清除HBV，长期治疗将会带来药物耐受、潜在不良反应、高治疗花费及依从性差的风险。 临床实践中应灵活运用指南建议 在临床实践中，医生对于乙肝本身、乙肝相关指南建议及建议背后所遵循原理的深入理解非常重要。同样重要的是，医生必须要对患者的HBV复制和活动情况、肝脏疾病所处的阶段、是否存在合并症以及患者的社会背景及意愿进行细致评估。对于疾病特点相同的患者，治疗管理的决策可能有所差异。 例如，1名正处于免疫耐受期的38岁男性HBV感染者 ，HCC家族史明确，与相同年龄、相同疾病特征、无HCC家族史且近期计划怀孕的女性相比，治疗决策截然不同。前者应立即给予抗病毒治疗，而后者则应推迟治疗。 无肝硬化HBV感染者 对于大多数无肝硬化的HBV感染者来说，应遵循相关指南建议给予相应治疗。而对于处于“灰色区域”、尤其是年龄在40岁以上者，建议行肝活检。若肝活检结果提示肝脏中度或重度炎症，或存在肝纤维化，应督促其接受治疗，且不排除有进展为HCC的风险。 应在临床实践中增加无创肝纤维化检测手段(如弹性成像)的使用，但纤维化并不是HBV治疗的唯一适应证。对于处于免疫耐受期的HBeAg阳性患者，不建议对其进行抗病毒治疗，而纳入临床试验或40岁以上者除外。对于HBeAg阴性的非活动期携带者，不建议进行治疗。 例外情况为：需要接受长期免疫抑制治疗的慢性HBV感染者，可不考虑其HBeAg、HBV DNA或ALT水平;免疫耐受期的HBeAg阳性患者，处于妊娠中、晚期交界阶段者;有HCC家族史者，可放松治疗限制。 抗病毒药物选择 PEG-IFN应给药48周，除非患者不能耐受药物不良反应，定量HBsAg不作为停药指标。 对于肝硬化患者，若未达到HBsAg消失，不能停止NUC治疗。对于无肝硬化的HBeAg阳性患者，HBeAg血清转换及巩固治疗12周之后可停用NUC。而多数无肝硬化的HBeAg阴性患者须长期治疗，可在NUC治疗4年、HBV DNA清除3年后停药，尤其是对于年轻患者或经济有困难的患者。

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[转载]WHO最新报道：乙型肝炎

xuxiangtian 2013-8-7 17:40

乙型肝炎 实况报道 第204号 2013年7月 重要事实 乙型肝炎是一种损害肝脏的病毒感染，可造成急性或慢性疾病。 病毒通过受感染者的血液或其它体液传播。 每年约有60万人死于乙型肝炎。 乙型肝炎是影响卫生工作者的一大职业危害。 乙型肝炎可通过接种现有的安全有效的疫苗加以预防。 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒造成的可能威胁生命的肝脏感染。它是一个严重的全球卫生问题。它可造成慢性肝病和慢性感染，患者死于肝硬化和肝癌的风险很高。 2.4 亿多人患有慢性（长期）肝脏感染疾病，每年约有60万人死于急性或慢性乙型肝炎。 自1982年以来，已有一种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎疫苗对预防感染及其慢性后果的效果达到95%，是预防一种主要人类癌症的最早疫苗。 地理分布 乙型肝炎病毒可造成急性病患，症状可持续数周，包括皮肤和眼睛发黄（黄疸），尿色深，极度疲劳，恶心，呕吐和腹痛。在非洲撒哈拉以南地区和东亚，乙型肝炎流行率最高。这两个区域大多数人在儿童时期即已感染乙型肝炎病毒，5%-10%的成年人口受到慢性感染。 亚马逊和中东欧南部地区亦为慢性感染高发区。在中东和印度次大陆，估计有2%-5%的人口为慢性感染状态。西欧和北美有不到1%的人口为慢性感染状态。 传播 在高流行区，乙型肝炎病毒最常见的传播途径是母婴传播或在幼儿期的儿童间传播。 在乙型肝炎低度流行地区，性传播和使用被污染的针头（尤其是在静脉药瘾者中）是主要的感染途径，但围产期传播或幼儿期的儿童间传播可占慢性感染的三分之一以上。 乙型肝炎病毒在体外可存活至少7天。在此期间，如果病毒进入未接种乙肝疫苗者的身体，依然可造成感染。 乙型肝炎病毒不会通过受污染的食品或水传播，通常不可能在工作场所传播。 乙型肝炎病毒潜伏期平均达75天，但也可能为30至180天不等。乙型肝炎病毒在感染后30至60天即可发现，持续时间长短不一。 症状 多数人在急性传染期没有任何症状。但有些人有急性病患，症状可持续数周，包括皮肤和眼睛发黄（黄疸），尿色深，极度疲劳，恶心，呕吐和腹痛。 乙型肝炎病毒可能造成一些人慢性肝脏感染，以后可能发展成肝硬化或肝癌。 感染乙型肝炎病毒的健康成年人中，90%以上的人在六个月内会痊愈并完全清除病毒。 什么人面临慢性疾病风险？ 乙型肝炎病毒感染成为慢性疾患的可能性取决于一个人受感染时的年龄。感染乙型肝炎病毒的6岁以下儿童转为慢性感染的可能性最大： 在出生第一年感染病毒的约80%-90%婴儿转为慢性感染； 6 岁前受到感染的30%-50%儿童转为慢性感染。 成年人： 感染乙型肝炎病毒的健康成年人中，5%的人转为慢性感染； 在童年受慢性感染的成年人中，15%-25%会死于乙型肝炎引起的肝癌或肝硬化。 诊断 临床上不可能将乙型肝炎同由其它病毒因子引起的肝炎鉴别开来。因此，必须通过实验室检测来证实诊断。可通过若干验血方法诊断和监测乙型肝炎患者。可据此区分急性感染和慢性感染。 实验室主要通过检测乙型肝炎表面抗原（HBsAg）诊断是否感染乙型肝炎。世卫组织建议针对所有献血查验此项指标，以防该病毒传给输血者。 急性乙肝病毒感染的特征是存在乙肝表面抗原抗体和免疫球蛋白IgM型抗核心抗原抗体。在感染初期，病人血清中亦可呈乙肝e抗原（HBeAg）阳性。 慢性感染的特征是乙肝表面抗原抗体（同时可伴有或不伴有乙肝e抗原）持续存在（6个月）。乙肝表面抗原抗体的持续存在是发生慢性肝病并在生命晚期发展为肝细胞癌的主要危险性标志。 乙肝e抗原的存在则表明受感染者的血液和体液具有高度的传染性。 治疗 急性乙肝没有特异治疗方法。治疗的目的是让身体感到舒服和保持足够的营养平衡，包括补充因呕吐和腹泻流失的液体。 可以使用干扰素和抗病毒药物等对一些慢性乙型肝炎患者进行药物治疗。治疗可延缓肝硬化进程，降低肝细胞癌发病率，提高长期存活率。不过，在许多资源有限的地区，人们并不能随时可以获得治疗。 肝癌几乎总是致命的，而且往往是在人们最具生产力以及承担着家庭责任时发生。在发展中国家，大多数肝癌患者在诊断后数月内即死亡。在高收入国家，通过外科手术和化疗，患者的寿命可延长几年。 肝硬化患者有时接受肝移植，成功率高低不一。 预防 接种乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎的主要方法。世卫组织建议为所有婴儿在出生后尽早（最好是在24小时内）接种乙型肝炎疫苗。 此后尚应接种2剂或3剂以完成全程基础免疫程序。在大多数情况下，以下两种备选方案可任选其一： 三剂间隔接种法，新生儿出生时接种第一剂（单价疫苗），第二剂和第三剂（单价疫苗或联合疫苗）与百白破疫苗的第一剂和第三剂同时接种；或 四剂法，即在出生时接种一剂单价疫苗，此后定期接种3剂单价疫苗或联合疫苗，通常与其它常规儿童疫苗同时接种。 95% 以上的婴儿、儿童和青年接种全系列疫苗后体内产生的抗体可达到具有保护作用的水平。保护期至少持续20年，可能终身免疫。 低度或中度流行的国家中未接种疫苗的所有儿童和18岁以下青少年均应接种疫苗。在这些国家高危人群中，越来越多的人可能会受到感染，因此他们也应接种疫苗。其中包括： 需要频繁使用血液或血制品者，透析患者，实体器官移植接受者； 监狱内的囚犯； 静脉药瘾者； 慢性乙肝病毒感染者的家属和性接触者； 有多个性伴侣者以及医务工作者及其他因职业原因可能暴露于血液和血制品者；以及 尚未完成乙型肝炎疫苗全程接种的旅行者在前往乙型肝炎流行区之前应接种疫苗。 在安全性和有效性方面，乙型肝炎疫苗具有卓著纪录。自1982年以来，全世界共接种了10多亿剂乙型肝炎病毒疫苗。在许多曾有8%-15%的儿童转为慢性乙型肝炎病毒感染的国家，通过接种疫苗，接种过疫苗的儿童中慢性感染率现已降至1%以下。 截至2011年7月，179个会员国在实施国家免疫规划期间为婴儿接种了乙型肝炎病毒疫苗，国家数大大高于1992年时的水平。1992年世界卫生大会通过一项决议，建议在全球范围内接种乙型肝炎病毒疫苗，当年只有31个国家实施了此类规划。此外，截至2011年7月，共有93个会员国为刚出生的婴儿接种第一剂乙肝疫苗。 另外，实行血液安全战略，包括对所有捐献的供输注的血液和血液成分进行有质量保证的筛查，可以预防乙型肝炎病毒传播。进行安全注射并消除不必要和不安全的注射也能预防乙型肝炎病毒传播。更安全的性行为，包括尽量减少性伴侣的数目并使用屏障（安全套）保护措施等，也可预防传播。 世卫组织的应对 世卫组织正在以下领域开展病毒性肝炎防控工作： 提高认识，促进建立伙伴关系，调动资源； 制定基于证据的政策和收集数据，以便采取行动； 预防传播； 筛查、护理和治疗。 世卫组织还于每年7月28日举办世界肝炎日活动，以提高人们对病毒性肝炎的认识和了解。 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/zh/index.html

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核苷（酸）类药治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理共识（2013）解读

fqng1008 2013-3-5 15:19

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[转载]乙型肝炎病毒——何日摆脱萦绕国人的梦魇

chnfirst 2013-2-27 15:18

http://songshuhui.net/archives/58768 乙型肝炎病毒——何日摆脱萦绕国人的梦魇 Comments 箫汲 发表于 2011-09-09 06:32 | Tags 标签： HBV , 乙型肝炎 , 乙肝 , 乙肝病毒 , 原创 , 大三阳 , 小三阳 img src="http://songshuhui.net/wp-content/uploads/2011/09/hbv.jpg" alt="" title="hbv" width="290" height="290" class="alignleft size-full wp-image-58769" / 长久以来，乙型肝炎病毒（HBV）一直如缠绕在国人身边阴魂不散的梦魇，无数人家因乙肝及其并发症负债累累、家破人亡；无数年轻人因为身带乙肝病毒而被就职单位拒之门外；无数父母因为孩子感染乙肝而内疚不已，在心中暗自流泪。事实上，乙型肝炎病毒破坏的家庭恐怕已经难以用亿万来计数了。截至2005年 ，估计全世界有3.5亿慢性乙型肝炎病毒携带者，有大约20亿人正在或曾经遭受乙肝病毒的感染。而在中国，截至2009年 ，估计全国至少有7.2%的人携带乙肝病毒，有34.1%的人现在或曾经感染过乙肝病毒。结合中国巨大的人口基数，全国可能有近1亿人携带乙肝病毒，而有4亿多人曾经或现在感染过。 这些触目惊心的数字除了令人肝颤以外，也引人思索。众所周知，乙肝病毒的传播途径虽然与艾滋病颇为类似，但不同的是，目前已经有效果非常好的疫苗可以预防乙肝，而艾滋病却仍缺乏有效的疫苗来防治。事实上，中国早在1992年就已经将乙肝疫苗纳入计划免疫了，那么多年过去了，为什么中国的乙肝发病率还是高的离谱呢？ 要解答这个问题，首先让我们来复习一下什么是乙型肝炎病毒吧。 看不见，摸得着的病毒 乙肝病毒是一种DNA病毒，病毒的表面覆盖一层蛋白和脂质外壳，由于这层壳里的蛋白能刺激人体产生抗体，所以也被称为“乙肝表面抗原（HBsAg）”，剥去这层表壳，还有一层内壳，上面的蛋白叫“乙肝核心抗原（HBcAg）”，再剥去这层内壳，就是作为病毒核心的DNA了。上述这两种“乙肝抗原”，再加上乙肝病毒在肝细胞里大量复制时释放的e抗原（HBeAg），是人们赖以发现乙肝病毒蛛丝马迹的重要线索。虽然乙肝病毒直径只有42纳米，用寻常的光学显微镜根本无法发现，但是通过检测三种抗原就能使它们无所遁形。 这三种抗原还各有特点。HBsAg由于位于病毒的最表层，因此如果病毒藏在人体内，这种抗原也最易于被侦测到，它成为检测病毒存在与否的最敏感的指标。而HBeAg是乙肝病毒在人体内大量复制时的产物，因此它也成为人体内病毒量大、传染性强的一个象征。而HBcAg作为病毒内壳的主要成分，常常处于外壳的保护下，用目前的技术手段很难被检测到，用来检测病毒存在的敏感度远远不如HBsAg，所以不作为通常医生用来使病毒现形的法宝。 找寻乙肝病毒的蛛丝马迹，既然用得上三大抗原，那必定会有相应的三大抗体。在人体内，抗原与抗体之间就好像钥匙和锁的关系一样，一种抗原往往只能对应一种抗体，科学家们对它们的命名倒也简单，Ag是抗原的意思，那么HBsAg对应的抗体就叫抗-HBs，相应的，HBeAg对应抗-HBe、HBcAg对应抗-HBc。抗体在人体中除了具有针对性的清除抗原、对抗入侵者的作用之外，也能成为帮助医生找到病毒的重要法宝。 在遭受感染时，人体产生针对性的抗体，而当感染清除以后，人体为了记住病原体的样子，会把相应的抗体保存下来。因此，抗原是病毒正存在于人体内的证据，而抗体则代表病毒曾在人体内留下的痕迹。其中抗-HBc有着尤为重要的意义，因为HBcAg虽然隐藏的很好，但是人体对它的记忆力却最强大，即使在病毒被人体清除很久以后，仍然能找到抗-HBc的踪迹。换言之，抗-HBc是代表患者曾经感染过乙肝病毒最为强大的证据。 因此，我们就有了HBsAg、抗-HBs，HBeAg、抗-HBe，还有孤零零的抗-HBc，作为医生手中强力的武器。虽然很难直接观察到这些小家伙，但是这些强有力的间接观察手段却可以让乙肝病毒无所遁形。这一套武器的统称，就是人们俗称的“两对半”。 “大三阳”和“小三阳” 作为一个病人，拿到“两对半”的化验报告，最关心的问题就是“我有没有大三阳或者小三阳？ ”所谓“大三阳”指的是HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性；“小三阳”指的是HBsAg、抗-HBe、抗-HBc阳性而HBeAg则阴性。看过上述对“两对半”介绍的读者，相比很容易就能自己判断出“大三阳”和“小三阳”各自代表什么意义了吧？ 表1.乙肝病毒抗原抗体检测 HBsAg 抗 HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc “大三阳” + +/- + +/- + “小三阳” + +/- - + + 既往感染 / 注射疫苗后 - + - - - “大三阳”和“小三阳”的共同点是HBsAg、抗-HBc阳性，代表体内存在病毒，而且人体对病毒有反应。两者的不同点在于，“大三阳”的HBeAg是阳性的，代表病毒正在人体内大量复制，传染性非常强。而“小三阳”的HBeAg阴性，说明病毒的复制并不活跃，因此其传染力也非常弱。 经此探讨，“大三阳”和“小三阳”最最重要的区别也就呼之欲出了：“大三阳”患者是现症乙肝病毒感染者，具有很高的传染性，非常容易将病毒传染给他人；“小三阳”患者体内虽然也有病毒，但是病毒的量比较少，而且还处于休眠中，感染力弱。也就是说，“大三阳”患者必须注意隔离，防止将自己身上的病毒传染给别人，而“小三阳”患者虽然也有传染性，但是传染性微弱，基本上可以过正常人的生活，甚至可以尝试生育。 除了“大三阳”和“小三阳”，“两对半”也可以有其他的阴性阳性组合，例如所有抗原阴性、所有抗体阳性代表近期有病毒感染，目前正处于恢复期；仅有抗-HBs阳性代表以前感染过乙肝病毒，或者正处于疾病的窗口期；仅有HBsAg阳性代表病毒的无症状携带者等等。诸位读者要想知道自己的“两对半”结果的特定阳性组合的意义，可以咨询你的家庭医生，或者是就近的传染科或消化科医生。 疫苗的诞生——人类的阶段性胜利 img src="http://songshuhui.net/wp-content/uploads/2011/09/252-300x219.jpg" alt="" title="mf700-00077351" width="300" height="219" class="alignleft size-medium wp-image-58773" / 乙肝病毒感染人以后，会潜入肝脏细胞的细胞核，在那里有它们需要的DNA转录酶，在酶的帮助下，病毒的DNA得以转录、翻译、合成蛋白质，并且在病毒合成的蛋白质的帮助下完成病毒DNA的复制。在这个过程中，肝脏细胞表面会表达病毒的蛋白质，即病毒抗原。人体内的免疫细胞可以识别这些抗体，继而发挥杀伤效应，杀灭被感染的肝细胞。因此在病毒感染时，肝细胞实际上是被人体的免疫系统自己杀死的，而不是直接被病毒所杀害。这导致了一个结果——如果病毒侵入人体时复制的过多、过快，或者是受感染者的免疫功能太强，那么肝细胞就会死的很快，引起急性肝炎，甚至急性爆发性肝炎，危及生命。不过好消息是，在免疫系统狂风暴雨般的轰炸下，如果病人能够挺过急性肝炎期，那他体内的病毒很有可能会被完全清除掉，只有极少数会转为慢性。 但是对于大多数免疫力不那么强的人，尤其是一出生即因为母婴传播感染的婴儿而言，乙肝病毒对人体的损害不会来的那么剧烈，而是呈一个缓慢的、渐进的过程。只有在很少的情况下，病毒可以在长期的割据战中被完全清除掉。新生儿感染者中，约有95%会发展为慢性乙肝、或乙肝病毒携带者。在这种情况下，病毒的DNA会插入到宿主的DNA里，成为肝细胞的一部分，并且缓慢、持续，但是少量的生产新的病毒。此时，因为病毒已经成为宿主细胞的一部分，再想把病毒清除干净就是几乎不可能的事情了。现有的抗病毒的治疗手段仅仅能使这些人体内的病毒量控制到现有手段难以检测出的地步，却很难完全将病毒清除，达到“治愈”的水准。 相对事后亡羊补牢，事前预防感染是最有效的控制乙肝病毒传播的手段。乙肝病毒的主要传播途径和HIV非常类似，即血液、母-婴和性传播，但是针对乙肝病毒，除了可以采用针对HIV的预防手段以外，人们还有一个强有力的武器——乙肝疫苗。 人类研发乙肝疫苗的速度很快，从1963年Blumberg第一次在澳大利亚土著身上发现乙型肝炎，到1981年，仅仅不到20年间，就职于著名的疫苗公司默克（Merck）的科学家Maurice Hilleman就已经研发出从乙肝病毒携带者体液中提取的HBsAg接种健康人的预防接种方法 ，通过HBsAg刺激人体产生抗-HBs来抵抗病毒的入侵。不过这种方法虽然被证明有效，甚至通过了FDA的审批，但在商业上却不太成功：一来从病人体液中提取的抗原难保不混杂着有活性的病毒，引起感染的风险；二来收集病人的体液不仅工本巨大，而且听起来怪恶心的，很少有人愿意尝试。 5年之后，默克公司的竞争对手，挪威巨浪（Chiron）公司解决了这个问题。该公司的研究中心主任，Pablo DT Valenzuela想到了一个绝妙的方法：既然疫苗的成分是HBsAg，那么我们不要从人体中提取这种物质，我们自己造！既然是自己生产，就要设计合适的流水线、制造车间来生产疫苗。说到制造车间，也许各位读者脑海中立即浮现出纺织厂内机器轰鸣的繁忙景象。轰鸣的机器用来缫丝或许不错，但是要制造生物分子，需要的车间也是由生物构成的。 Pablo想到的生产车间就是毫不起眼的酵母菌。酵母菌是一种单细胞的真菌，具有繁殖快、容易培养的特点。Pablo将乙肝病毒用于制造HBsAg的DNA插入到酵母菌的DNA里，如此一来，酵母在繁殖的同时，也会大量生产HBsAg。如此一来，不仅安全问题解决了（酵母菌广泛存在于食品中，即使吃下去也不要紧），而且量产问题也解决了，只要转一次基因，酵母就能不停增殖，以非常廉价的方式大量生产需要的疫苗。这项技术于1986年投入使用，造福了全世界范围内数以亿万计的人，成为人类与乙型肝炎病毒斗争历史上的一次里程碑式的胜利。 疫苗在中国 疫苗的出现，也大大造福了中国人。一般来说 ，在乙肝发病率高于8%的高发病率地区，母婴传播是病毒传播的主要方式；而在发病率小于2%的低发病率地区，性传播是主要的传播方式。单用乙肝疫苗对于预防HBsAg阳性的母亲所生的宝宝感染病毒的有效率可以达到75% ，而乙肝疫苗与抗乙肝病毒免疫球蛋白联用的防护有效率可以高达95%. 在乙肝疫苗刚开始纳入计划免疫的1992年 ，中国30个省1-59岁人群的乙肝病毒携带率高达9.75%，而1-4岁人群的携带率与整体携带率无明显差别；14年后 ，中国人的乙肝病毒携带率降到了7.2%，而且小于5岁人群的携带率则降到了仅1.0%. 可以想见，目前看似仍较高的乙肝病毒携带率，是因为既往感染病毒的人终生携带病毒所导致的，病毒携带率的下降趋势实际上是被延迟了。而目前在婴幼儿人群中可喜的趋势则表明，保持目前的大好形势，在今后受疫苗保护的人群比例日益增加的情况下，中国人的乙肝病毒携带率将会呈一个持续下降的趋势。 img src="http://songshuhui.net/wp-content/uploads/2011/09/china_incidence-600x498.jpg" alt="" title="china_incidence" width="600" height="498" class="alignnone size-large wp-image-58772" / 不过，现在还不是高兴的时候。虽然疫苗的推广给人类增添了信心，拯救了无数的家庭。但是人类与乙肝病毒的斗争还远没有结束。虽然大部分人对乙肝疫苗有很好的反应，但是仍有一部分人接种后始终不会产生抗体，即始终无法产生有效的对病毒的抵抗力。此外，乙肝病毒的基因突变使其外壳上的蛋白质结构发生改变，使其有能力逃避抗-HBs的攻击，从而入侵人体。这些问题科学家都是目前在预防乙肝病毒上亟需解决的问题，但这并不影响目前的疫苗的接种。乙肝疫苗已经为人类的健康作出巨大贡献，而坚持推广疫苗则会持续地为我们的后代造福。笼罩在几代中国人头上的乙肝梦魇，也许在不久的将来，就会被彻底驱散，使我们迎来一个守得云开见月明的美好未来。 参考文献 Jinlin Hou, Zhihua Liu et al. Epidemiology and Prevention of Hepatitis B Virus Infection. Int J Med Sci 2005; 2:50-57 Xiaofeng Liang, et al. Epidemiological serosurvey of Hepatitis B in China—Declining HBV prevalence due to Hepatitis B vaccination. Vaccine Volume 27, Issue 47, 5 November 2009, Pages 6550-6557 《病原生物学》，科学出版社，2007年3月第一版 http://en.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_B_vaccine#cite_note-3 R. Palmer Beasley, et al. PREVENTION OF PERINATALLY TRANSMITTED HEPATITIS B VIRUS INFECTIONS WITH HEPATITIS B IMMUNE GLOBULIN AND HEPATITIS B VACCINE. The Lancet Volume 322, Issue 8359, 12 November 1983, Pages 1099-1102 Guo-Liang Xia, et al. Prevalence of hepatitis B and C virus infections in the general Chinese population. Results from a nationwide cross-sectional seroepidemiologic study of hepatitis A, B, C, D, and E virus infections in China, 1992. International Hepatology Communications Volume 5, Issue 1, May 1996, Pages 62-73

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2012年11月25日光明网首页卫生6条原创稿

sz1961sy 2012-11-25 10:52

2012年11月25日光明网首页卫生6条原创稿 光明卫生 廖俊林：游泳池里的感染 不能忽略念珠菌病 · 徐向田:《乙型肝炎防治理论与实践》简介目录 · 蒋继平：对促进中国科普事业发展的个人浅见 蒋高明：美食品安全专家评法转基因老鼠实验 · 赵美娣：很多图书馆的网站 都不重视用户体验 · 吕喆：如何解读理想 或许是可以“量子化”的 感谢 廖俊林 徐向田 蒋继平 蒋高明 赵美娣 吕喆 老师的好文章。 沈阳 2012年11月25日 10:49 Res.

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[转载]中国科研团队破解乙肝之谜

热度 1 smartdou 2012-11-18 20:06

2012年11月15日 08:43 东方早报 　　全球有超过3.5亿慢性乙肝患者。乙肝病毒须通过结合细胞表面受体分子来感染宿主细胞，只有弄清病毒入侵机制，才有可能找到预防和治疗的有效方法。 　　早报讯 昨天，北京生命科学研究所研究员李文辉博士率领的科研团队在当天出版的《eLife》杂志上发表题为“钠离子—牛磺胆酸共转运多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒的功能性受体”的研究成果。这是世界上首次发现乙肝病毒受体，该成果揭示了乙肝病毒感染的关键过程，为乙肝及其相关疾病提供了有效的治疗靶点和新药开发途径。 　　目前，全球有超过3.5亿慢性乙型病毒性肝炎患者，我国的乙肝患者数量巨大且相当一部分人在长期感染后会转为肝硬化和肝癌。乙型肝炎病毒(HBV)必须通过结合细胞表面受体分子来实现对宿主细胞的感染，只有弄清病毒入侵的机制，才有可能找到预防和治疗的有效方法。 　　虽然早在40多年前，人类就发现了乙肝病毒，但其相关的细胞表面受体却一直是未解谜团。为解开谜团，李文辉及其团队从树鼩入手，开始长达5年的研究。树鼩是与灵长类动物类似的小动物，是除人类和黑猩猩外，惟一能感染乙肝病毒的物种。李文辉团队绘制了一幅高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱，再结合先进的纯化技术和高分辨质谱分析手段发现，肝脏胆酸转运蛋白(NTCP，钠离子—牛磺胆酸共转运多肽)会与乙肝病毒表面包膜大蛋白的关键受体结合区发生特异性相互作用。随后，他们在乙型肝炎病毒易感的肝细胞中进行的一系列基因敲除实验，证明肝脏胆酸转运蛋白的确是病毒感染所需的细胞受体。 　　“乙肝的基础研究和临床研究领域中最大的限制因素就是很少有动物能感染乙肝病毒。”李文辉表示，猩猩在世界范围内可以用于实验的数量屈指可数，人感染后又很难进行追踪，很多人发病后才就医，很难了解病毒感染是如何发生的。 　　发现乙肝病毒受体后，很多谜团被破解。如人和猩猩可以感染乙肝病毒，但猴子和老鼠不会感染，这是因为两种关键的氨基酸，如果把人的氨基酸序列导入到猴子和老鼠身上，便可以让它们感染人的肝炎病毒，从而成为很好的动物实验模型。“目前，我们研究所正在积极培育转基因动物模型。”李文辉称，这将为治疗乙肝病毒的新型药物研发和测试提供有利支持。国际评审同行也一致认为：这项发现是该领域的一项巨大进步，对于病毒性肝炎的基础与临床研究都将产生深远的影响。据《北京日报》

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《乙型肝炎防治理论与实践》简介和目录

xuxiangtian 2012-11-7 21:05

《乙型肝炎防治理论与实践》 第四军医大学出版社 978-7-91086-702-3/R-590 徐向田 蒋庆晓 唐国栋主编 64 元 475 页 http://press.fmmu.sn,cn 本书作者从事医疗、教学、科研工作 30 余年，具有丰富的基础理论知识和临床实践经验。书中作者理论联系实际，中西医结合，全面、系统、深入地论述了乙型病毒性肝炎的诊断、预防和治疗，其中有关预防和治疗内容新颖而实用。既编入了对深入研究有指导意义的乙型肝炎中西医诊断标准和抗肝炎药物临床研究指导原则，又论述了本病研究进展和展望及常用治疗肝炎中西药介绍。 因此，本书内容丰富、广深兼顾，科学性、新颖性、实用性强。适用于各级医学研究和临床工作者阅读和参考。 主编徐向田简介 1. 教育背景和职务 徐向田 , 山东医学高等专科学校教授，中共党员，现任山东临沂肝胆病医院院长，山东医专传染病教研室教授，山东省科技厅科技项目评审专家，中华医学会山东肝病学会委员，临沂市医疗事故技术鉴定专家，临沂市肝病学会副主任委员。国际脂肪肝协会会员。徐向田教授出生于山东省莒南县，毕业于山东沂水医专，结业于天津医科大学、北京大学医学部。 2. 科学研究项目和获奖 徐向田教授在从事医教研工作中承担国家级、省级、厅级和市级科技项目 8 项并已全部完成。“华蟾素抗乙肝病毒研究”获山东省科技进步三等奖、省级优秀论文二等奖。“安体维康治疗乙型肝炎研究”获山东省科技进步二等奖。复方华蟾素获 2 项国家发明专利。承担国家科技部创新基金项目一项。研制的新药华蟾益肝胶囊已获国药临床批号。获临沂市发明专利一等奖。 3. 教学研究和获奖 徐向田教授执教 30 余年，在教学工作中，不断更新教学观念，在学校支持下，创新进行了案例式立体教学法在传染病教学中的应用研究，获得了良好的教学效果。主编《传染病学》和《传染病辅导与题解》等教材。创建了《山东医专传染病防治精品课程》 1 门，获校级教学成果奖。徐教授在团中央团省委支持下在山东临沂肝胆病医院建立了“青年创业实习基地”，安排了多匹学生在此实训或顶岗实习，成功考取了医师证和执业证。有的学生考取了公务员或研究生。明显提高了教学质量和教学水平。 4. 社会服务和贡献 ①在 1980-2010 年间，已为沂水医专、山东医专 1978-2008 级临床医学和高级护理专业约 1 万余名医学生讲授传染病学和传染病护理学。②分别在沂水中心医院、上海市传染病院、临沂市人民医院、临沂市中医医院、山东医专附属医院、临沂市肝胆病医院诊治肝炎肝病、麻疹、出血热、流脑、乙脑、霍乱病人 21 、 6 万例。③ 2008 年 5.12 汶川大地震后，自愿缴纳特殊党费 1 万元。④创建“全国爱肝日网” , 面向全国开展爱肝科普公益活动。 2008 年开展了迎奥运爱肝科普公益活动收到了良好社会效益。⑤出资设立了“科林医学奖”，奖励和资助肝病科学研究，资助北京大学、山东医专等大学生上学。资助贫困学生上学。 5. 主编专著和论文 主编《病毒性肝炎综合防治》 1 、 2 版、《疾病原理学》、《现代疾病诊疗》、《病毒性肝炎中西医防治学》、《乙型肝炎防治理论与实践》专著六部，在国内外发表学术论文 62 篇。 6. 国际交流和荣誉 曾到美国、日本、新、马、泰国出席国际学术会议和讲学。获国际医药金奖三项，荣誉奖章一枚。获得卫生部“中国特技名医”、山东省“发明创业奖”、山东医专“优秀共产党员、先进工作者、学生最喜爱的老师”、临沂市“十大爱心人物”等荣誉称号。所创建的肝胆病医院获“山东省先进新社会组织”荣誉称号。 7. 教学单位：山东医学高等专科学校 临沂市兰山区青年路 37 号 邮编： 276002 。 Email ： gandan126 ＠ 126.com 临床单位：山东临沂肝胆病医院 ， 临沂市兰山区清河北路 438 号邮编： 276004 。 Tell:0539-8307778 Http://www.gandan120.cn Email ： gandanyiyuan ＠ 126.com. 目 录 第一章 肝脏结构及生理功能 第一节 肝脏的结构 第二节 肝脏生理功能 第二章 乙型肝炎病原学 第一节 病毒分型及特征 第二节 乙型肝炎发现简史 第三章 乙型肝炎流行病学 第一节 传染源 第二节 传播途径 第三节 易感人群 第四节 流行病学特征 第四章 乙型肝炎发病机制和病理 第一节 机体免疫反应 第二节 乙型肝炎发病原理 第三节 乙型肝炎基本病理变化 第五章 乙型肝炎临床表现 第一节 常见症状和体征 第二节 各型肝炎临床表现 第三节 中医对乙型肝炎认识和分型 第六章 乙型肝炎常见并发症 第一节 乙型肝炎相关性肾炎 第二节 肝性糖代谢紊乱 第三节 肝炎后高胆红素血症 第四节 肝炎后脂肪肝 第五节 肝炎并胆囊炎、胆管炎 第六节 肝硬化并自发性细菌性腹膜炎 第七节 肝肾综合征 第八节 肝肺综合征 第九节 肝炎并消化道出血 第十节 肝炎并肝衰竭 第十一节 肝炎并原发性肝癌 第七章 乙型肝炎的预后 第一节 乙肝病毒携带者的预后 第二节 急性乙型肝炎的预后 第三节 慢性乙型肝炎的预后 第四节 重型乙型肝炎的预后 第五节 肝炎、肝硬化与肝癌 第八章 乙型肝炎实验室检查 第一节 肝功能检查 第二节 病原学与免疫学检查 第三节 三大常规检查 第四节 肝穿刺活组织检查 第五节 乙型肝炎超声诊断 第六节 电子计算机 X 线体层扫描 (CT) 第七节 放射性核素肝脏扫描 第八节 肝血流图检查 第九节 肝脏的核磁共振成像检查（ MRI ） 第十节 腹腔镜检查 第九章 乙型肝炎的诊断 第一节 临床诊断 第二节 病原学诊断 第三节 组织病理学诊断 第四节 肝纤维化诊断 第五节 鉴别诊断 第十章 乙型肝炎中医证候诊断和辩证标准 第一节 中医证候诊断标准 第二节 病毒性肝炎中医辨证标准 第十一章 乙型肝炎的预防 第一节 管理传染源 第二节 切断传播途径 第三节 保护易感人群 第四节 免疫预防 第五节 三级预防 第六节 乙肝病毒携带者的预防 第七节 乙型肝炎的预防 第八节 健康教育 第十二章 常用治疗肝炎化学药物和生物制品 第一节 抗乙肝病毒药物 第二节 免疫调整药物 第三节 保肝降酶药物 第四节 促进胆红素代谢药物 第五节 葡萄糖、氨基酸及血制品 第六节 抗肝纤维化药物 第七节 抗肝昏迷药物 第八节 止血和抗凝剂 第九节 细胞制剂 第十三章 常用治疗肝炎中草药 第一节 常用治疗肝炎的中草药 第二节 常用单味中药及研究 第三节 常用方剂及研究 第四节 常用中成药及研究 第十四章 常用治疗乙型肝炎中西医疗法 第一节 乙型肝炎三级防治技术 第二节 生物反应调节剂在乙肝免疫抗病毒治疗中的应用 第三节 慢性肝炎的辨证论治 第四节 治疗性乙肝疫苗研究和应用 第五节 乙型肝炎的药物联合治疗 第六节 “以毒攻毒”法治疗病毒性肝炎 第七节 生物靶向法治疗病毒性肝炎 第八节 软肝化瘀法治疗肝纤维化肝硬化 第九节 通络利水法治疗肝硬化腹水 第十节 病毒性肝炎外治疗法 第十五章 各型乙型肝炎的治疗 第一节 急性乙型肝炎的用药 第二节 慢性乙型肝炎的治疗 第三节 重型乙型肝炎的治疗 第四节 瘀胆型乙型肝炎的治疗 第五节 乙型肝炎肝硬化的治疗 第六节 妊娠期乙型肝炎的治疗 第十六章 乙型肝炎并发症治疗 第一节 乙型肝炎相关性肾炎的治疗 第二节 肝性糖代谢紊乱的防治 第三节 肝炎后高胆红素血症的治疗 第四节 肝炎后脂肪肝的治疗 第五节 肝炎并胆囊炎的治疗 第六节 自发性细菌性腹膜炎的治疗 第七节 肝肾综合征治疗 第八节 肝肺综合征的治疗 第九节 肝炎并消化道出血的治疗 第十节 肝衰竭的治疗 第十一节 肝炎并原发性肝癌的治疗 第十七章 人工肝和肝脏移植 第一节 人工肝辅助装置疗法 第二节 肝脏移植 第三节 自体干细胞移植术 第四节 人造肝脏 第十八章 针灸气功和养生理疗 第一节 药膳疗法 第二节 保健茶疗法 第三节 针灸疗法 第四节 物理疗法 第五节 气功疗法 第六节 心理疗法 第十九章 乙型肝炎的护理 第一节 生活调养 第二节 重型肝炎护理 第三节 小儿肝炎护理 第四节 老年肝炎护理 第五节 肝硬化的护理 第六节 乙型肝炎家庭护理 第二十章 抗肝炎药物临床试验和疗效评价 第一节 临床试验和药物疗效评价 第二节 病毒性肝炎中医疗效判定标准 ( 试行 ) 第三节 肝纤维化治疗原则和疗效评价 第四节 干扰素治疗乙型肝炎疗效评价 第五节 循证医学在抗肝炎药物疗效评价中的应用 第二十一章 原发性肝癌发病和表现 第一节 原发性肝癌病因 第二节 发病机制 第三节 临床表现 第四节 原发性肝癌并发症 第二十二章 原发性肝癌实验室检查和诊断 第一节 实验室检查 第二节 影像学检查 第三节 肝穿刺活组织检查 第四节 病灶的早期检测 第五节 原发性肝癌的诊断和鉴别 第二十三章 原发性肝癌的预防 第一节 肝癌的三级预防 第二节 肝癌的中药预防 第二十四章 原发性肝癌治疗和护理 第一节 肝癌的外科治疗 第二节 肝移殖术 第三节 肝癌的化疗 第四节 肝癌的介入微创治疗 第五节 肝癌的放射治疗 第六节 肝癌的生物靶向治疗 第七节 肝癌的免疫和基因治疗 第八节 肝癌的中医药治疗 第九节 肝癌的中西医结合治疗 第十节 肝癌的联合疗法 第十一节 肝癌并发症的治疗 第十二节 肝癌的护理 第十三节 肝癌的药膳疗法 第十四节 肝癌治疗方法的选择策略 附录一 全国乙肝疫苗接种实施方案 附录二 乙肝表面抗原携带者管理指南（草案） 附录三 2006 ～ 2010 年全国乙型病毒性肝炎防治规划 附录四 慢性乙型肝炎防治指南 附录五 肝纤维化中西医结合诊疗指南 《乙型肝炎防治理论与实践》封面

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[转载]万谟彬：读更新版EASL指南，谈东西方治疗观念的异同

fqng1008 2012-9-8 08:32

最近，EASL官方网站上公布了新一版EASL慢性乙型肝炎临床实践指南(2012版) 1 ，这是在2008版 2 的基础上经增加新近文献，对部分内容进行的更新。更新版指南仍保留了前几版指南的一贯体例和鲜明特点：⑴在文献综述同时穿插其中逐条列出循证证据和提出临床处理推荐意见；⑵重要循证证据文献和推荐意见后逐一列出循证证据级别和推荐强度。 循证证据级别和推荐强度分别按GRADE（Grading of Recommendations Assessment Developmentand Evaluation）系统确定。GRADE系统包括证据级别和推荐强度，前者按高中低分A、B、C三级，后者按强弱分1、2二级。⑶由于不如美国、亚太等将指南是将推荐意见在文献综述后单独列出而一目了然，因此在阅读时需要费更多时间进行归纳、整理后才能更好读懂和理解。⑷具有鲜明欧洲的患者和国情特点，应当联系我国实际来理解和运用。这次指南更新的内容并不多，但其中仍然包括对一些概念的新诠释，也增加了一些新的推荐意见。笔者在仔细阅读和学习的基础上，结合2008版EASL指南，并对照国内外其他指南进行比读 3-5 。现将个人浅显的认识和理解与各位临床医生分享，并对其中部分新修改的推荐意见结合我国实际、对我国临床的参考价值进行了评论，其中重点涉及东西方在治疗慢性乙型肝炎的观念的有关共识和差异。个人见解不一定准确，仅供参考。 1.关于治疗终点的定义和新诠释 2012版指南仍然保留了对慢性乙型肝炎患者治疗终点的论述，提出的治疗终点仍然包括理想治疗终点、满意治疗终点、以及基本治疗终点。理想治疗终点是停止治疗后持续HBsAg消失，伴有或不伴抗HBs转换；满意治疗终点是停止治疗后持续病毒学应答和生化应答；基本治疗终点是在长期治疗中维持病毒学应答。关于治疗终点的论述是EASL指南不同于国内外其他指南的特色。但是，这次在提出治疗终点之前，增加了一段文字说明。即“在目前的抗病毒治疗方法条件下，很少能达到理想治疗终点。更现实的治疗终点是诱导持续病毒学应答或维持病毒学应答”。这实际上是对2008版指南提出“治疗终点”后三年来的反思，我个人理解是对治疗终点的新诠释，实际上是在表明，理想的终点毕竟是“理想”，现实的终点才更“现实”。我个人认为这次修改更切合实际，特别是更切合我国的实际。另外值得一提的是，满意治疗终点的概念在文字表达上也有修改，即停止治疗后达到持续病毒学应答和生化应答，其中所指包括了HBeAg阳性和阴性患者。而2008版指南中的满意治疗终点则仅仅是指HBeAg阳性患者治疗后达到持续HBeAg血清转换。可见这样的修改更科学、更全面。 2. 关于治疗应答的定义和新内涵 2008版指南分别对干扰素和核苷（酸）类似物的治疗应答进行定义。其中在定义干扰素治疗应答中包括原发性无应答、病毒学应答和血清学应答。其中原发性无应答是指治疗后3个月病毒载量下降小于1 log IU/ml,病毒学应答是指治疗24周时病毒载量小于2000 IU/ml,血清学应答是指HBeAg阳性患者治疗后发生血清转换。2012版指南对干扰素治疗应答做了一些修改，尽管文字不多，却引人注目。现提出，干扰素治疗患者的原发性无应答的定义尚未确定，我个人理解实际上是否认了这种提法。原发性无应答本来是运用于定义核苷（酸）类似物的治疗应答，干扰素治疗中并无原发性无应答的提法，2008版指南中的关于这部分内容不一定符合实际情况，因此这样的修改是合理的。现定义的病毒学应答中病毒载量的上限没变、仍小于2000 IU/ml,但评价时间节点为治疗6个月、治疗结束时、停药后6个月和12个月。可以看出，现在强调的不仅仅是否有病毒学应答，更是是否能维持应答，不能维持者不能定义为应答。血清学应答的定义也有修改，现用停药后持续病毒学应答（Sustained off-treatment virological response）来代替，且指停药后至少12个月病毒载量仍小于2000 IU/ml。修改后的定义不仅仅可用于HBeAg阳性患者，也适用于HBeAg阴性患者,强调的是停药后仍可维持应答。 2012版指南对于核苷（酸）类似物治疗应答的内容基本维持不变，但增加了与干扰素治疗者相似的持续病毒学应答者的定义，作为可能的停药标准，即停药后至少12个月病毒载量仍低于2000 IU/ml。但同时指出，核苷（酸）类似物停药标准还需要更多的实践来证实。我个人认为，持续病毒学应答定义中的病毒水平上限可能太高。如患者停药后病毒载量从检出水平以下再上升到2000 IU/ml,实际上就是复发。我认为，核苷（酸）类似物治疗患者的持续病毒学应答应定义为停药后病毒仍在检出水平以下。 另外，这部分内容中还增加了组织学应答和完全应答的定义。其中完全应答的定义是停药后仍维持持续病毒学应答，并伴有HBsAg消失。这些和AASLD的指南一致，值得指出的是完全应答患者并不要求一定达到抗HBs血清转换。 3. 关于治疗策略的推荐和应用 2012版指南中关于治疗策略基本维持不变，但在最前面增加了一小段文字，即当前对HBeAg阳性和阴性患者均有二种不同治疗策略，包括固定疗程的干扰素治疗和长疗程的核苷（酸）类似物治疗。强调了针对不同患者固定疗程或长期治疗是并重的二种治疗策略。 关于干扰素和核苷（酸）类似物的治疗指征，以及如何选用药物等内容基本无特别修改，基本和2008版指南保持一致。对干扰素联合治疗的研究进行了评估。其中包括聚乙二醇干扰素联合拉米夫定或替比夫定的疗效和安全性，明确提出不推荐这二种联合治疗。并列出循证级别和推荐强度为A1。还指出，关于与干扰素有关的其他形式的联合治疗，由于资料有限，也不推荐，但未列出循证级别和推荐强度。国内学者对于干扰素的联合治疗也作了一些探索性研究，积累了有益的经验，特别是在干扰素治疗应答不佳的患者联合核苷（酸）类似物治疗方面，已经取得了一些进展 3 。因此，关于干扰素的联合治疗问题，应当根据中国的国情来认识和应用。 2012版指南指出，对于核苷（酸）类似物治疗的HBeAg阳性患者也可能实现有限疗程，推荐患者在发生HBeAg血清转换后须延长治疗12个月，而2008版指南则推荐延长6-12个月。可见，延长维持治疗时间可能减少复发已经逐渐形成共识。新版指南对于肝硬化患者仍一如既往地主张长期治疗，无论患者是HBeAg阳性还是阴性，无论患者是否在治疗中发生HBeAg血清转换。 4. 关于部分病毒学应答患者的处理和措施比较 新版指南中有专门的章节讨论治疗失败患者的处理。治疗失败包括原发性无应答、部分病毒学应答、病毒学突破及耐药。2012新版指南对于治疗失败患者的推荐处理意见有部分内容修改，其中较引人注目的是对于部分病毒学应答患者的处理。现就这部分内容对二版指南作一比读。 2008版指南中对于拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定治疗24周仍部分病毒学应答的患者推荐了二种强度为A1的处理意见，①改用一种抗病毒作用更强的药物（恩替卡韦或替诺福韦）治疗；②增加一种抗病毒作用更强、与前一种药物无交叉耐药的药物联合治疗（拉米夫定或替比夫定部分应答者加用替诺福韦；阿德福韦酯部分应答者加用恩替卡韦）。2012版指南则修改为：对于拉米夫定或替比夫定治疗24周仍部分应答或阿德福韦酯治疗48周仍部分应答的患者均推荐改用抗病毒作用更强、无交叉耐药的药物（恩替卡韦或替诺福韦）治疗，推荐强度仍然为A1。此处修改引人注目，保留了改用药物的推荐，但撤销了联合治疗的推荐。另外，将确定阿德福韦酯部分应答的时间延长到48周，推迟了对部分应答患者的及时处理时间。这些修改是否对中国患者有参考价值尚有待证实。 2008版指南中还指出，对恩替卡韦或替诺福韦治疗48周仍部分病毒学应答的患者有部分专家推荐增加另一种药物治疗，以预防长期治疗导致耐药。推荐强度为C1。2012版指南则指出，关于恩替卡韦或替诺福韦治疗部分病毒学应答患者处理仍有争议，除维持以上处理意见(推荐强度改为C2)之外，还补充推荐了同一种药物继续治疗的方案（推荐强度为B1）。补充这一推荐意见的根据是有文献支持，继续治疗仍可提高病毒应答率，且不增加耐药发生率 7 。尽管如此，欧洲专家之间的意见并不一致。最近Zoulim和Locarnini在Journal of Hepatology关于肝病处理（2012）的增刊专辑中专门论述了关于慢性乙型肝炎治疗失败的处理，其中对恩替卡韦或替诺福韦治疗后部分病毒学应答患者提出的处理建议是更换或最好加用其他药物以达到HBV DNA在检测水平以下的目标 8 。我个人认为，部分应答患者仍继续原有治疗的修改内容并不一定适合我国目前的国情。目前我国专家形成的基本共识是对于单药治疗早期应答不佳或部分应答患者应当联合治疗 9,10 。联合治疗在我国的接受程度相对更高，主要原因之一就是作为联合治疗中的重要药物之一的阿德福韦酯在我国价格低廉，来源广泛。而替诺福韦在我国尚未有批准治疗慢性乙型肝炎的适应症，无论是作为联合治疗还是替代治疗措施在目前均受到限制。 5. 关于肝硬化患者的治疗指征和停药指征 2012版指南对于乙型肝炎肝硬化，包括代偿性和是代偿性肝硬化的治疗推荐意见也进行了部分修改，现作一比读。2008版指南对代偿性肝硬化的治疗推荐是可以选择干扰素（A1）或核苷（酸）类似物治疗，如选用核苷（酸）类似物则应有限考虑强效低耐药药物，如替诺福韦或恩替卡韦治疗（B1）。同时指出，如果由于国情等因素需要选用拉米夫定，则应当联合阿德福韦酯或替诺福韦治疗（B1）。2012版指南仍然保留了干扰素和核苷（酸）类似物的推荐意见，仍然推荐优先选择替诺福韦和恩替卡韦，并提高推荐级别为A1。同时还明确提出不推荐选用拉米夫定。关于这部分内容，我个人认为2008版指南更适合中国的临床实际，我国的指南推荐意见中就包括了使用拉米夫定。指出可以根据患者的具体情况，如病毒载量来选择，还可以在治疗过程中实施拉米夫定的优化治疗。2012版指南中还提出了代偿性肝硬化患者的停药指征，如HBeAg阳性患者达到HBeAg血清转换或HBeAg阳性和阴性患者达到HBsAg消失的患者在巩固治疗至少12个月后可停药观察。这和目前国内外指南所提的停药指征相同。尽管如此，在指南的前部分也强调了长期治疗，而且无论是否达到停药指征，这和我国指南提出的延长治疗，减少复发的理念相似。 关于失代偿性肝硬化的治疗，2008版指南推荐选用恩替卡韦或替诺福韦（B1）。2012版指南仍然推荐恩替卡韦或替诺福韦治疗，并将推荐级别提高到A1。同时强调恩替卡韦被批准用于失代偿肝硬化的剂量为1.0mg/d,而不是0.5mg/d。我国指南 推荐患者可选恩替卡韦，但剂量仍是0.5 mg/d;也可以选用拉米夫定，但必要时应当考虑联合阿德福韦酯治疗。 6. 关于妊娠期用药的安全性及推荐意见 2012版指南中关于妊娠用药部分修改补充的内容较多，大部分推荐意见与AASLD或APSL指南内容相似 3,4 ，其中还特别增加了关于使用核苷（酸）类似物阻断母婴垂直传播的内容。指南在复习有关文献的基础上，提出对于高病毒载量（10 6-7 IU/ml）的孕妇推荐在妊娠末3个月时使用核苷（酸）类似物（如拉米夫定、替比夫定或替诺福韦）降低病毒载量，增强乙肝疫苗和HBIG的效果。对于由于阻断母婴垂直传播用药的患者应当在分娩后3个月内停药，停药后应密切监测。指南还指出使用核苷（酸）类似物患者哺乳期安全性尚不清楚，未明确推荐是否可以哺乳。 2012年新更新的APASL指南中也增加了使用核苷（酸）类似物阻断母婴垂直传播的推荐意见，但相对而言，EASL指南的推荐意见则更详细、更细致，可操作性更强。支持这些推荐意见的研究主要来自于中国 11-13 ，应该说这些研究和推荐意见对于中国的参考价值可能更大。 参考文献 1 European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol , 2012, http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010 2 European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol ，2009，50:227-242 3 Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B:update 2009. Hepatology , 2009,50(3):661 4 Chang TT. APASL 2012HBV Guideline. Hepatology Int , 2012, (in press) 5 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 ，2011，19：13-24 6 Hou JL, Ma H, Sun J, et al. Baseline and Early on-treatment Characteristics in Patients with Chronic Hepatitis B (CHB) Infection Achieving an Early on-Treatment Response to Peg-interferon Alfa-2A: Interim Results from the RGT Study. Hepatology , 2011;54(4)(Suppl):1021A 7 Zoutendijk R, Reijnders JG, Brown A, Zoulim F, Mutimer D, Deterding K,et al. Entecavir treatment for chronic hepatitis B: adaptation is not needed for the majority of naive patients with a partial virological response. Hepatology , 2011;54:443–451. 8 Zoulim F, Locarnini S. Management of treatment failure in chronic hepatitis B. J Hepatol ，2012, 56:S112-S122. 9 慢性乙型肝炎联合治疗专家委员会. 慢性乙型肝炎联合治疗专家共识. 中华实验和临床感染病杂志（电子版） ，2012,6（1）：60-64 10 万谟彬. 联合治疗是战胜慢性乙型肝炎的必由之路. 中华肝脏病杂志 ，2012,20（2）：86-88 11 Xu WM, Cui YT, Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li XM, et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Viral Hepat , 2009;16:94–103. 12 Han GR, Cao MK, Zhao W, Jiang HX, Wang CM, Bai SF, et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancyfor the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol , 2011;55:1215–1221. 13 Han L, Zhang HW, Xie JX, Zhang Q, Wang HY, Cao GW. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. World J Gastroenterol , 2011;17:4321–4333.

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[转载]王宇明等：抗HBV“新星”REP 9AC

fqng1008 2012-9-6 11:29

　　目前全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者已达3.5亿，中国占其中1/4以上（9300万左右）。因此，抗HBV治疗一直是人们关注的焦点。自核苷（酸）类似物上市以来，其疗效显著；但随着耐药等问题的出现，研究者也开始研发其他抗病毒药物，如干扰素、非核苷（酸）类似物抗病毒药物和中药等。本期专题（D1 ~ D3版)将对抗HBV新药——非核苷（酸）类似物抗病毒药物REP9AC和中草药制剂作重点介绍。 　　一、 反义核酸类药物的初始研究 　　反义核酸的相关研究始于1978年。1998年8月27日，美国食品和药物管理局批准首个反义核酸类药物福米韦生上市，用于治疗艾滋病继发巨细胞病毒性视网膜炎。一直以来，制约寡核苷酸类药物发展的主要障碍包括：对抗核酸酶的稳定性较弱、亲和力不足等。因而自福米韦生上市后尚无任何类似药物被批准用于临床，多数仍处于临床验证阶段。 　　目前，稳定药物的主要修饰方法包括两种，一为磷硫酰基修饰，即磷酸根上的氧原子被硫原子所替代；二为2′位点氧甲基化。与降解的天然DNA序列相比，经上述方法修饰后的聚合物具有多种优点，如有两性亲和力和在体内更稳定等。硫代磷酸寡核苷酸是在天然DNA序列降解后，经上述方法修饰聚合后得到的两性聚合物，其结构上的特定序列具有特异的抗病毒活性。 　　研究显示，硫代磷酸寡核苷酸可阻断1型人类免疫缺陷病毒进入靶细胞，而且长链硫代磷酸寡核苷酸较短链者更易阻断感染。 　　天然DNA序列经完全降解后，在磷硫酰基化修饰及氧甲基化修饰过程中形成了磷硫酰DNA（REP9），并根据其结合碱基种类的不同产生了多种衍生物。其中，REP9AC为包含腺嘌呤（A）与胞嘧啶（C）的REP9混合物。 　　研究发现，两性聚合物特定序列上的不同碱基，可影响其对单纯疱疹病毒（HSV）-1的作用活性和半数有效浓度。动物试验显示，在HSV-2暴露前30分钟注射REP9（275mg/ml），可使75%的动物免受感染；在暴露前5分钟注射REP9C（240mg/ml）亦有同样效果，较低剂量（100mg/ml）的应用甚至可以达到100%的效果。另有研究发现，REP9可阻断淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒进入细胞及其在细胞间的传播。有关REP9、REP9C治疗丙型肝炎病毒（HCV）的研究正在开展中。 　　二、 REP9AC抗HBV的动物研究进展 　　最近研究发现，REP9AC可能用于治疗HBV感染，作用机制为抑制感染HBV的肝细胞释放乙肝表面抗原（HBsAg），破坏其诱导的免疫抑制，从而遏制慢性HBV感染发生（图2）。 　　前期动物试验显示，REP9AC对HBV、HCV等多种病毒均有抑制作用，可使血清中HBsAg消失。 　　澳大利亚一项正在进行中的动物试验显示，感染鸭乙型肝炎病毒（DHBV）的鸭子接受REP9AC治疗2～4周，可实现HBsAg血清学清除；停止治疗16周后，在55%鸭血中检测不到DHBVDNA，且乙肝表面抗体迅速出现，产生了持久病毒学应答。 　　三、 REP9AC抗HBV的临床研究进展 　　有关REP9AC治疗人类慢性乙型肝炎（CHB）的临床研究数据有限。孟加拉和加拿大两国学者在此做了大量研究工作。 　　2010年一项研究显示，在接受大剂量REP9AC治疗的6例患者中，5例患者实现了乙肝表面抗原（HBsAg）清除。2011年一项研究表明，在8例经REP9AC治疗的患者中，7例患者实现了HBsAg清除或血清HBsAg水平下降，而且全部被检测出乙肝表面抗体（抗-HBs）；治疗7～13周后，6例患者的乙型肝炎病毒（HBV）DNA滴度较前下降3～7log10copies/ml，其中3例患者经20～27周治疗后，病情完全控制。停药后的随访结果显示，3例患者对感染有持久免疫力，持续病毒学应答时间分别长达10.5个月、12个月和18个月。 　　2012年亚太肝脏研究学会年会报告了一项REP9AC治疗HBV感染的临床研究结果。在接受REP9AC治疗7天 ~ 32周内的8例患者中，7例患者的HBsAg水平下降了99.5%，所有应答者的HBVDNA滴度下降了3～7log10copies/ml；在治疗第20～44周中，有4例应答者的感染得到完全控制。在治疗结束后，3例患者获得了12～24个月的持久免疫学控制，其他患者的感染也均获得了部分免疫学控制。REP9AC治疗中可见轻微的促炎不良反应，改良的REP9AC′治疗可减弱促炎活性。 　　初步数据显示，7例患者在治疗最初10周内，HBsAg水平均大幅下降，其中3例患者的HBVDNA降幅为3～4log10copies/ml。 　　上述研究结果表明，REP9AC有可能成为治疗CHB的新手段，可快速有效降低CHB患者的HBsAg水平，实现血清学转换并使抗-HBs和乙肝e抗体迅速出现。 　　四、 困惑与启示 　　1. 困惑 在HBV感染中，HBsAg是最令人感到困惑的指标之一，原因如下。 　　（1）越来越多的证据表明，只有HBsAg消失或发生血清学转换才最接近“治愈”标准； 　　（2）无论是以免疫调节为主的干扰素（IFN）-α治疗，还是以抑制病毒为主的非核苷（酸）类似物抗病毒药物治疗，主要目标是实现HBsAg血清学转换，但停药后的复发和反跳表明，治疗并没有达到真正的“满意”效果； 　　（3）CHB的主要治疗靶抗原可能是HBsAg和乙肝e抗原（HBeAg）；大量HBeAg生成是诱导免疫耐受的重要原因，但实际急、慢性感染均有HBeAg生成，而HBeAg阴性CHB患者也存在免疫耐受状态。 　　2. 启示 REP9AC相关研究结果有如下启示。 　　（1）过去HBsAg消失或血清学转换常“可遇不可求”，IFN-α等药物仅起到“助宿主一臂之力”的作用。REP9AC的出现，或可能实现HBsAg消失或血清学转换，后者是CHB患者最希望看到的结局，这不仅意味着治愈，还意味着心理上的巨大解脱； 　　（2）过去抗HBV联合疗法仅包括IFN-α+非核苷（酸）类似物抗病毒药物、或非核苷（酸）类似物抗病毒药物+核苷（酸）类似物，但均未获得满意疗效，疗效在很大程度上依赖于宿主的免疫应答，REP9AC有望开辟有效的新联合疗法； 　　（3）人为的HBsAg消失或血清学转换，常伴随HBVDNA转阴及丙氨酸氨基转移酶水平正常化，表明HBsAg是真正诱导免疫耐受的靶抗原，这为研究CHB发病机制及相应对策提供了重要线索。 　　五、 不足之处与研究意义 　　从目前研究数据来看，REP9AC与以往抗HBV药物的作用机制有很大不同，但相关研究还存在许多问题和有待改进之处，主要包括以下7点。 　　1.病例数较少，属于非多中心随机对照研究； 　　2.仅局限于HBeAg阳性患者，而HBeAg阴性患者实现HBsAg转阴则很困难； 　　3.未能说明病例是否为慢性HBeAg携带者，这一点对区别药物疗效或急性感染后的自发性清除极为重要； 　　4.未交待种族、人群情况，而不同种族人群感染HBV后的转归差异极大； 　　5.对“轻微促炎反应”的描述不够明确，这将涉及此类药物的适应证、禁忌证及不良反应的处理； 　　6.未对改良型REP9AC′的化学结构式及改良方法进行描述； 　　7.应含有药代、药效动力学数据。 　　8.与其他抗HBV药物有无协同作用亦不清楚。 　　尽管目前研究存在许多不足，但仍有以下重要意义：①首次证实可能通过药物治疗清除HBsAg；②HBsAg或与免疫耐受相关；③HBsAg消失或血清学转换可能伴随HBVDNA复制而受到抑制；④为治疗提供了新的主要思路及途径。 （ www.cmt.com.cn ）

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感染与癌症研究的知识发现

xupeiyang 2012-8-13 11:40

原创博文，不许转载。 大约200万，或者说六分之一的世界新发癌症患者是由于感染引起的。 27种癌症在184个国家的发病率，发现它们主要由四种感染引起，即人类乳头状瘤病毒(human papillomaviruses)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、乙型肝炎(hepatitis B)及丙型肝炎(hepatitis C)。据信这几种细菌和病毒导致了约190万子宫颈癌、肠癌和肝癌病例。大多此类疾病出现在发展中国家。这些病原体引发的感染现在基本上都有预防或治疗的方法，如有针对乙肝病毒和人乳头瘤病毒的疫苗，对幽门螺杆菌则可用抗生素治疗。 检索策略： A-query: Infections C-query: cancer The B-list contains title words and phrases (terms) that appeared in both the A and the C literature. 10000 articles appeared in both literatures and were not included in the process of computing the B-list but can be viewed here . The results of this search are saved under id # 25059 and can be accessed from the start page after you leave this session. There are 8992 terms on the current B-list (感染与癌症研究的知识发现1724个文献中的隐含知识概念，对科研选题和进行中的相关科研工作有一定参考意义 are predicted to be relevant), which is shown ranked according to predicted relevance. The list can be further trimmed down using the filters listed in the left margin. To assess whether there appears to be a biologically significant relationship between the AB and BC literatures for specific B-terms, please select one or more B-terms and then click the button to view the corresponding AB and BC literatures. Use Ctrl to select multiple B-terms. 知识发现平台： http://arrowsmith.psych.uic.edu/cgi-bin/arrowsmith_uic/pubsmith.cgi http://arrowsmith.psych.uic.edu/cgi-bin/arrowsmith_uic/edit_b.cgi Start A-Literature C-Literature B-list Filter Literature AB literature B-term BC literature Infections risk hpv cancer 1: Genetic Variability and Phylogeny of High Risk HPV Type 16, 18, 31, 33 and 45 L1 Gene in Greek Women.2012 Add to clipboard 2: Comparison of the f-HPV typingTM and Hybrid Capture IIRegistered assays for detection of high -risk HPV genotypes in cervical samples.2012 Add to clipboard 3: Prevalence of Chlamydia trachomatis endocervical infection in systemic lupus erythematosus patients and evaluation of the risk for HPV- induced lesions.2012 Add to clipboard 4: Outcome of SurePathTM cervical samples reported as borderline nuclear change by cytological subtype and high -risk HPV status.2012 Add to clipboard 5: Clearance of high -risk HPV infection in Chinese women with normal cervical cytology.2012 Add to clipboard 6: Vaccine-Relevant Human Papillomavirus (HPV) Infections and Future Acquisition of High -Risk HPV Types in Men.2012 Add to clipboard 7: Sexual behaviour and high -risk hpv in 15-22 year old lithuanian women.2011 Add to clipboard 1: Expression of high -risk HPV DNA and CK19 in pelvic lymph nodes in stage Ia-IIa cervical cancer and their clinical value.2012 Add to clipboard 2: Expression of mitochondrial ncRNAs is modulated by high risk HPV oncogenes.2012 Add to clipboard 3: In silico accelerated identification of structurally conserved CD8+ and CD4+ T-cell epitopes in high -risk HPV types.2012 Add to clipboard 4: .2012 Add to clipboard 5: CervarixRegistered: a bivalent vaccine against HPV types 16 and 18, with cross-protection against other high -risk HPV types.2012 Add to clipboard http://arrowsmith.psych.uic.edu/cgi-bin/arrowsmith_uic/show_sentences.cgi 这几年，我做了大量生物医学知识发现的实例，有的发现，对科研选题和进行中的相关科研工作很有启发作用和参考意义，大家可以参考。科研人员应该自己亲自去做知识发现，而不是只做信息检索和信息分析。 许培扬博客 知识发现栏目 http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=280034do=blogclassid=115378view=mefrom=space 科研工作中如何应用在线信息分析与知识发现平台？ http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=spaceuid=280034do=blogquickforward=1id=253311 生物医学知识发现实例： 雷帕霉素与肥胖研究的知识发现 http://blog.sciencenet.cn/blog-280034-600883.html

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[转载]《乙型肝炎防治理论与实践》强调中西医结合

xuxiangtian 2012-7-22 18:57

作者从事医疗、教学、科研工作30余年，具有丰富的基础理论知识和临床实践经验。书中作者理论联系实际，中西医结合，全面、系统、深入地论述了乙型病毒性肝炎的诊断、预防和治疗，其中有关预防和治疗内容新颖而实用。既编入了对深入研究有指导意义的乙型肝炎中西医诊断标准和抗肝炎药物临床研究指导原则，又论述了本病研究进展和展望及常用治疗肝炎中西药介绍。　 　　因此，本书内容丰富、广深兼顾，科学性、新颖性、实用性强。适用于各级医学研究和临床工作者阅读和参考。 转载于光明网： http://health.gmw.cn/2012-05/03/content_4079102.htm

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同吃一盘菜容易染病 （聚餐者当心了）

weiwu207 2012-6-21 09:26

小时候，邻家的阿姨总是自己亲口嚼饭喂孩子。所以，那时全家患肺结核等“窝子病”的人较多。母亲给孩子嚼饭，来自母亲口腔甚至其他部位的细菌就传给了孩子。孩子便易患龋齿、肺结核、SARS及乙型肝炎等传染病。我曾遇到一个乙肝患者，他说他的三个酒友都是乙肝患者，他们常用同一酒杯轮回喝酒。在我国，家人或聚餐者不用公用筷同吃一盘菜已成习惯，这导致了传染病在家族和聚餐者间传播。美国加州一个医药厂对所有员工荷带幽门螺旋杆菌情况进行了检测，华裔阳性率为９７％，而美国白人只有５％左右，美国人在家里家外都遵守分餐制。此菌是产生胃炎、胃溃疡的主要病原体。这种菌可以通过接吻、同吃一盘菜传播。同吃一盘可传播多种传染病，分餐制势在必行。

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某些癌症和传染病有关

weiwu207 2012-6-21 09:21

《细胞》杂志曾报道：一种犬类性病肿瘤发生在狗的生殖器部位。狗通过交配和咬舔传播此肿瘤，这些细胞并非源于狗本身，而是来自于狼。目前发现的120余种肿瘤病毒可引起30多种肿瘤；在某些人类恶性肿瘤中也发现了病毒颗粒。人类乳突病毒能引起宫颈癌，99.8%的宫颈癌患者都感染过此病毒。美国一名15岁的少女在分娩后3天因淋巴癌死亡，在胎儿身上也发现了同类淋巴瘤细胞，并于59天后死亡。另外，一种叫霍奇金症的淋巴癌在某些群落中发病率尤为集中，说明此癌细胞可能有传染性。 幽门螺旋杆菌是生长在人类胃部幽门的细菌，可通过接吻、饮食(同吃一盘）等传播，导致胃慢性胃炎，发展成胃癌；人类慢性乙肝病毒可致慢性乙型肝炎，进而发展成肝癌。近年来，大量研究显示，细菌引起的炎症能导致多种肿瘤。可见，虽然目前发现的常见肿瘤细胞本身不是传染源，但他们可以携带细菌和病毒等病原体或基因间接传播癌症。人们对癌的形成机制还不够了解，也许有一天，人们会发现癌症就是一种传染病。

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《乙型肝炎防治理论与实践》（图文）

xuxiangtian 2012-5-2 17:46

《乙型肝炎防治理论与实践》 第四军医大学出版社 978-7-91086-702-3/R-590 徐向田 蒋庆晓 唐国栋主编 64 元 475 页 http://press.fmmu.sn,cn 本书作者从事医疗、教学、科研工作 30 余年，具有丰富的基础理论知识和临床实践经验。书中作者理论联系实际，中西医结合，全面、系统、深入地论述了乙型病毒性肝炎的诊断、预防和治疗，其中有关预防和治疗内容新颖而实用。既编入了对深入研究有指导意义的乙型肝炎中西医诊断标准和抗肝炎药物临床研究指导原则，又论述了本病研究进展和展望及常用治疗肝炎中西药介绍。 因此，本书内容丰富、广深兼顾，科学性、新颖性、实用性强。适用于各级医学研究和临床工作者阅读和参考。 主编徐向田简介 1. 教育背景和职务 徐向田 , 山东医学高等专科学校教授，中共党员，现任山东临沂肝胆病医院院长，山东医专传染病教研室教授，山东省科技厅科技项目评审专家，中华医学会山东肝病学会委员，临沂市医疗事故技术鉴定专家，临沂市肝病学会副主任委员。国际脂肪肝协会会员。徐向田教授出生于山东省莒南县，毕业于山东沂水医专，结业于天津医科大学、北京大学医学部。 2. 科学研究项目和获奖 徐向田教授在从事医教研工作中承担国家级、省级、厅级和市级科技项目 8 项并已全部完成。“华蟾素抗乙肝病毒研究”获山东省科技进步三等奖、省级优秀论文二等奖。“安体维康治疗乙型肝炎研究”获山东省科技进步二等奖。复方华蟾素获 2 项国家发明专利。承担国家科技部创新基金项目一项。研制的新药华蟾益肝胶囊已获国药临床批号。获临沂市发明专利一等奖。 3. 教学研究和获奖 徐向田教授执教 30 余年，在教学工作中，不断更新教学观念，在学校支持下，创新进行了案例式立体教学法在传染病教学中的应用研究，获得了良好的教学效果。主编《传染病学》和《传染病辅导与题解》等教材。创建了《山东医专传染病防治精品课程》 1 门，获校级教学成果奖。徐教授在团中央团省委支持下在山东临沂肝胆病医院建立了“青年创业实习基地”，安排了多匹学生在此实训或顶岗实习，成功考取了医师证和执业证。有的学生考取了公务员或研究生。明显提高了教学质量和教学水平。 4. 社会服务和贡献 ①在 1980-2010 年间，已为沂水医专、山东医专 1978-2008 级临床医学和高级护理专业约 1 万余名医学生讲授传染病学和传染病护理学。②分别在沂水中心医院、上海市传染病院、临沂市人民医院、临沂市中医医院、山东医专附属医院、临沂市肝胆病医院诊治肝炎肝病、麻疹、出血热、流脑、乙脑、霍乱病人 21 、 6 万例。③ 2008 年 5.12 汶川大地震后，自愿缴纳特殊党费 1 万元。④创建“全国爱肝日网” , 面向全国开展爱肝科普公益活动。 2008 年开展了迎奥运爱肝科普公益活动收到了良好社会效益。⑤出资设立了“科林医学奖”，奖励和资助肝病科学研究，资助北京大学、山东医专等大学生上学。资助贫困学生上学。 5. 主编专著和论文 主编《病毒性肝炎综合防治》 1 、 2 版、《疾病原理学》、《现代疾病诊疗》、《病毒性肝炎中西医防治学》、《乙型肝炎防治理论与实践》专著六部，在国内外发表学术论文 62 篇。 6. 国际交流和荣誉 曾到美国、日本、新、马、泰国出席国际学术会议和讲学。获国际医药金奖三项，荣誉奖章一枚。获得卫生部“中国特技名医”、山东省“发明创业奖”、山东医专“优秀共产党员、先进工作者、学生最喜爱的老师”、临沂市“十大爱心人物”等荣誉称号。所创建的肝胆病医院获“山东省先进新社会组织”荣誉称号。 7. 教学单位：山东医学高等专科学校 临沂市兰山区青年路 37 号 邮编： 276002 。 Email ： gandan126 ＠ 126.com 临床单位：山东临沂肝胆病医院 ， 临沂市兰山区清河北路 438 号邮编： 276004 。 Tell:0539-8307778 Http://www.gandan120.cn Email ： gandanyiyuan ＠ 126.com. 目 录 第一章 肝脏结构及生理功能 第一节 肝脏的结构 第二节 肝脏生理功能 第二章 乙型肝炎病原学 第一节 病毒分型及特征 第二节 乙型肝炎发现简史 第三章 乙型肝炎流行病学 第一节 传染源 第二节 传播途径 第三节 易感人群 第四节 流行病学特征 第四章 乙型肝炎发病机制和病理 第一节 机体免疫反应 第二节 乙型肝炎发病原理 第三节 乙型肝炎基本病理变化 第五章 乙型肝炎临床表现 第一节 常见症状和体征 第二节 各型肝炎临床表现 第三节 中医对乙型肝炎认识和分型 第六章 乙型肝炎常见并发症 第一节 乙型肝炎相关性肾炎 第二节 肝性糖代谢紊乱 第三节 肝炎后高胆红素血症 第四节 肝炎后脂肪肝 第五节 肝炎并胆囊炎、胆管炎 第六节 肝硬化并自发性细菌性腹膜炎 第七节 肝肾综合征 第八节 肝肺综合征 第九节 肝炎并消化道出血 第十节 肝炎并肝衰竭 第十一节 肝炎并原发性肝癌 第七章 乙型肝炎的预后 第一节 乙肝病毒携带者的预后 第二节 急性乙型肝炎的预后 第三节 慢性乙型肝炎的预后 第四节 重型乙型肝炎的预后 第五节 肝炎、肝硬化与肝癌 第八章 乙型肝炎实验室检查 第一节 肝功能检查 第二节 病原学与免疫学检查 第三节 三大常规检查 第四节 肝穿刺活组织检查 第五节 乙型肝炎超声诊断 第六节 电子计算机 X 线体层扫描 (CT) 第七节 放射性核素肝脏扫描 第八节 肝血流图检查 第九节 肝脏的核磁共振成像检查（ MRI ） 第十节 腹腔镜检查 第九章 乙型肝炎的诊断 第一节 临床诊断 第二节 病原学诊断 第三节 组织病理学诊断 第四节 肝纤维化诊断 第五节 鉴别诊断 第十章 乙型肝炎中医证候诊断和辩证标准 第一节 中医证候诊断标准 第二节 病毒性肝炎中医辨证标准 第十一章 乙型肝炎的预防 第一节 管理传染源 第二节 切断传播途径 第三节 保护易感人群 第四节 免疫预防 第五节 三级预防 第六节 乙肝病毒携带者的预防 第七节 乙型肝炎的预防 第八节 健康教育 第十二章 常用治疗肝炎化学药物和生物制品 第一节 抗乙肝病毒药物 第二节 免疫调整药物 第三节 保肝降酶药物 第四节 促进胆红素代谢药物 第五节 葡萄糖、氨基酸及血制品 第六节 抗肝纤维化药物 第七节 抗肝昏迷药物 第八节 止血和抗凝剂 第九节 细胞制剂 第十三章 常用治疗肝炎中草药 第一节 常用治疗肝炎的中草药 第二节 常用单味中药及研究 第三节 常用方剂及研究 第四节 常用中成药及研究 第十四章 常用治疗乙型肝炎中西医疗法 第一节 乙型肝炎三级防治技术 第二节 生物反应调节剂在乙肝免疫抗病毒治疗中的应用 第三节 慢性肝炎的辨证论治 第四节 治疗性乙肝疫苗研究和应用 第五节 乙型肝炎的药物联合治疗 第六节 “以毒攻毒”法治疗病毒性肝炎 第七节 生物靶向法治疗病毒性肝炎 第八节 软肝化瘀法治疗肝纤维化肝硬化 第九节 通络利水法治疗肝硬化腹水 第十节 病毒性肝炎外治疗法 第十五章 各型乙型肝炎的治疗 第一节 急性乙型肝炎的用药 第二节 慢性乙型肝炎的治疗 第三节 重型乙型肝炎的治疗 第四节 瘀胆型乙型肝炎的治疗 第五节 乙型肝炎肝硬化的治疗 第六节 妊娠期乙型肝炎的治疗 第十六章 乙型肝炎并发症治疗 第一节 乙型肝炎相关性肾炎的治疗 第二节 肝性糖代谢紊乱的防治 第三节 肝炎后高胆红素血症的治疗 第四节 肝炎后脂肪肝的治疗 第五节 肝炎并胆囊炎的治疗 第六节 自发性细菌性腹膜炎的治疗 第七节 肝肾综合征治疗 第八节 肝肺综合征的治疗 第九节 肝炎并消化道出血的治疗 第十节 肝衰竭的治疗 第十一节 肝炎并原发性肝癌的治疗 第十七章 人工肝和肝脏移植 第一节 人工肝辅助装置疗法 第二节 肝脏移植 第三节 自体干细胞移植术 第四节 人造肝脏 第十八章 针灸气功和养生理疗 第一节 药膳疗法 第二节 保健茶疗法 第三节 针灸疗法 第四节 物理疗法 第五节 气功疗法 第六节 心理疗法 第十九章 乙型肝炎的护理 第一节 生活调养 第二节 重型肝炎护理 第三节 小儿肝炎护理 第四节 老年肝炎护理 第五节 肝硬化的护理 第六节 乙型肝炎家庭护理 第二十章 抗肝炎药物临床试验和疗效评价 第一节 临床试验和药物疗效评价 第二节 病毒性肝炎中医疗效判定标准 ( 试行 ) 第三节 肝纤维化治疗原则和疗效评价 第四节 干扰素治疗乙型肝炎疗效评价 第五节 循证医学在抗肝炎药物疗效评价中的应用 第二十一章 原发性肝癌发病和表现 第一节 原发性肝癌病因 第二节 发病机制 第三节 临床表现 第四节 原发性肝癌并发症 第二十二章 原发性肝癌实验室检查和诊断 第一节 实验室检查 第二节 影像学检查 第三节 肝穿刺活组织检查 第四节 病灶的早期检测 第五节 原发性肝癌的诊断和鉴别 第二十三章 原发性肝癌的预防 第一节 肝癌的三级预防 第二节 肝癌的中药预防 第二十四章 原发性肝癌治疗和护理 第一节 肝癌的外科治疗 第二节 肝移殖术 第三节 肝癌的化疗 第四节 肝癌的介入微创治疗 第五节 肝癌的放射治疗 第六节 肝癌的生物靶向治疗 第七节 肝癌的免疫和基因治疗 第八节 肝癌的中医药治疗 第九节 肝癌的中西医结合治疗 第十节 肝癌的联合疗法 第十一节 肝癌并发症的治疗 第十二节 肝癌的护理 第十三节 肝癌的药膳疗法 第十四节 肝癌治疗方法的选择策略 附录一 全国乙肝疫苗接种实施方案 附录二 乙肝表面抗原携带者管理指南（草案） 附录三 2006 ～ 2010 年全国乙型病毒性肝炎防治规划 附录四 慢性乙型肝炎防治指南 附录五 肝纤维化中西医结合诊疗指南 （2012-05-02整理） 《乙肝防治理论与实践》专著

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这个草稿，有希望发什么样的杂志？

热度 1 fqng1008 2012-3-28 09:22

内毒素在乙型肝炎急、慢性肝衰竭病情演变过程中的作用及机理 ——附 946 例患者动态资料分析 （ 1 ）预后：内毒素与慢加急性、慢性肝衰竭预后的相关性。 （ 2 ）分期分度：内毒素与慢加急性、慢性肝衰竭患者分期预后的相关性。 （ 3 ）并发症：内毒素与慢加急性、慢性肝衰竭患者不同并发症的相关性。 （ 4 ）内毒素与慢加急性、慢性肝衰竭患者不同检测指标的相关性（ TBil ， PT...... ）。 表 1 946 例患者入组时（ 0 周）内毒素水平与预后的关系 存活病例 死亡病例 n LogLPS （ EU/ml ） n LogLPS （ EU/ml ） 慢加急早期 慢加急中期 慢加急晚期 慢性肝衰竭 表 2 946 例患者内毒素水平与 TBil 的关系 慢加急 慢性肝衰竭 n LogLPS （ EU/ml ） n LogLPS （ EU/ml ） TBil 200μmol TBil 200-400μmol TBil 400μmol 表 3 946 例患者内毒素水平与 PTA 的关系 慢加急 慢性肝衰竭 n LogLPS （ EU/ml ） n LogLPS （ EU/ml ） PTA 30%-40% PTA 20%-30% PTA 2 0% 表 4 不同阶段胆红素检测结果与 PTA 、 LogLPS 水平的关联性 TBil （ μmol ） PTA （ % ） LogLPS （ EU/ml ） 飙升期 慢加急 平台期 恢复期 终末期 飙升期 慢性肝衰竭 平台期 恢复期 终末期 表 5 946 例患者内毒素水平与各种并发症的关系 慢加急 慢性肝衰竭 n LogLPS （ EU/ml ） n LogLPS （ EU/ml ） 原发性腹膜炎 其他感染 肝性脑病 出血 肝肾综合征 水电解质紊乱 2 个以上并发症 无并发症 表 6 946 例患者内毒素水平与各种感染的关系 慢加急 慢性肝衰竭 n LogLPS （ EU/ml ） n LogLPS （ EU/ml ） 原发性腹膜炎 肠道感染 呼吸道感染 泌尿系感染 胆系感染 其他感染 多重感染 无感染 表 7 377 例患者内毒素水平的动态检测结果比较 慢加急 慢性肝衰竭 n LogLPS （ EU/ml ） n LogLPS （ EU/ml ） 入组 0 周 入组 4 周 入组 8 周 入组 12 周

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中西医结合是防治乙型肝炎基本大法

热度 1 xuxiangtian 2012-2-25 21:40

　　今年3月18日是我国第十二个全国爱肝日。今年的宣传主题是“中西结合，共抗乙肝”。 　　病毒性肝炎是我国的常见传染病，列入我国法定传染病的病毒性肝炎有甲型、乙型、丙型、丁型和戊型。另外还有庚型肝炎等。 　　病毒性肝炎中乙型肝炎发病率最高，它不仅直接影响人类的健康，甚至还危及人的生命安全。其所造成的直接和间接的经济损失也很大，严重地影响了生产、工作和学习。可见，乙型肝炎对人民的健康与国家经济建设的影响和危害极大，必须积极地进行防治。 　　防治病毒性肝炎要贯彻预防为主的方针，加强领导，深入宣传，发动群众，搞好爱国卫生运动，采取综合性防治措施。对乙型和丁型肝炎以接种乙型肝炎疫苗为主;要力争早发现、早诊断、早隔离、早报告、早治疗、早处理，防止流行，提高疗效。要做好易感人群的保护，减少发病。 　　1. 乙型病毒性肝炎概述 　　乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种传染病。该型肝炎发展中国家发病率高，据统计，全世界无症状乙肝病毒携带者(HBsAg携带者)超过2.8亿,我国约占1.2亿。多数无症状，其中1/3出现肝损害引起的肝炎临床症状。 　　目前乙肝病毒呈全球性扩散分布，全球60亿人口中有20亿人曾感染HBV，占总人口的1/3，慢性HBV感染者有3.85亿人，占总人口的6%，其中亚洲占2/3，中国占1/3。在慢性乙肝患者中，每年有9%以上进展为肝硬化，有5%以上进展为肝癌。2010年《慢性乙肝防治指南》新版指南补充了我国自主研究的乙肝流行病学数据：我国现有的慢性乙肝病毒感染者约9300万人，其中慢性乙肝患者约2000万人。 　　乙型肝炎主要是通过输血及血制品、不洁注射及围产期母婴垂直传播感染的。据血清流行病学调查，我国人群的乙肝表面抗原(HBsAg)携带率为10%，约1.2亿人，其中1/4的人最终将发展为慢性肝病，包括慢性肝炎、肝硬化和肝重症。 　　我国现有慢肝患者1200万，每年死于肝病者约30万，其中半数为肝重症。尤其严重的是携带乙肝表面抗原的孕妇，其中约40%可直接通过母婴垂直传播使婴儿感染。新生儿感染乙肝病毒(HBV)后，约80%～90%可成为慢性乙肝病毒携带者。也就是说，每年约有80万～100万新生儿成为乙肝病毒携带者，而其中的一部分婴儿于成年后可能发展为肝硬化或肝重症，直接影响下一代的健康。 　　2.各型乙型肝炎的治疗 　　应根据临床类型、病原学的不同型别采取不同的治疗措施。总的原则是：抗病毒、对症、预防性治疗为主，适当休息、合理营养。应忌酒、防止过劳及避免应用损肝药物。用药宜简不宜繁。 　　(1)急性肝炎的治疗 　　早期严格卧床休息最为重要，症状明显好转可逐渐增加活动量，以不感到疲劳为原则，治疗至症状消失，隔离期满，肝功能正常可出院。经1～3个月休息，逐步恢复工作。 　　饮食以合乎患者口味，易消化的清淡食物为宜。应含多种维生素，有足够的热量及适量的蛋白质，脂肪不宜限制过严。如进食少或有呕吐者，应用葡萄糖液、维生素C、水飞蓟素、甘草甜素等保肝降酶。也可加入能量合剂及10%氯化钾。热重者可用菌陈胃苓汤加减;湿热并重者用菌陈蒿汤和胃苓合方加减;肝气郁结者用逍遥散;脾虚湿困者用平胃散。有主张黄疸深者重用赤芍有效。一般急性肝炎可治愈。 　　(2)慢性肝炎的治疗 　　主要包括抗病毒复制、提高机体免疫功能、保护肝细胞、促进肝细胞再生以及中医药治疗、基础治疗及心理治疗等综合治疗。因病情易反复和HBV复制指标持续阳性，可按情况选用下列方法： 　　1)抗病毒治疗 　　对慢性HBV感染，病毒复制指标持续阳性者，抗病毒治疗是一项重要措施。目前抗病毒药物，效果都不十分满意。应用后可暂时抑制HBV复制，停药后这种抑制作用消失，使原被抑制的指标又回复到原水平。有些药物作用较慢，需较长时间才能看到效果。由于抗病毒药物的疗效有限，且仅当病毒复制活跃时才能显效，故近年治疗慢性乙型肝炎倾向于联合用药，以提高疗效。 　　a.干扰素(Interferons,IFN)是目前公认的对HBV复制有一定作用的药物。其作用机制为：①阻断病毒繁殖和复制，主要通过抗病毒蛋白(AVP)，导致mRNA裂解，阻止HBV复制;②诱导受感染肝细胞膜Ⅰ类MHC抗原表达。促进Tc细胞的识别和杀伤效应。目前临床主要采用基因工程干扰素，包括干扰素α-1b、α-2a、α-2b。①重组干扰素α-2b(干扰能，Intron A)：每次300万U，肌肉注射，每日1次连用1周后改为隔日1次，疗程3～6月。HBeAg及HBV-DNA转阴率可达30～70%，抑制HBV复制效果肯定。但绝大多数仍HBeAg持续阳性，可能与HBV-DNA整合有关。②α1型基因工程干扰素(干扰灵)：每次200万～600万U，肌肉注射，每日1次，疗程2个月，近期HBeAg转阴率55%。③聚乙二醇干扰素alfa：由于一周一次给药，给药次数大大减少，方便了病人用药，相对于普通干扰素的一周三次或隔日一次，聚乙二醇干扰素又称为长效干扰素。现临床以应用多年。 　　干扰素的疗效，各家报告不一，HBeAg阴转率一般在40%～50%。为了提高疗效，有用皮质激素撤除后再用干扰素，但需注意病情较重的慢活肝忌用，否则可使病情恶化。对认为由前C基因突变的HBV感染者，即抗-HBe阳性、HBV-DNA阳性的慢性肝炎，采用大剂量干扰素，疗效不理想。β及γ干扰素对HBV复制疗效不如α-IFN。 　　影响干扰素疗效的因素：①慢活肝优于慢迁肝;②女性较男性疗效好;③ALT增高者疗效优于ALT正常者;④HBsAg、HBeAg、HBV-DNA效价低者疗效较好;⑤未用过抗病毒药物和免疫抑制剂者疗效较用过无效者好;⑥剂量与疗程，大剂量与长疗程者似较好。 　　副作用与疗程长短、剂量大小有关。最常见是“流感样症候群”，表现为畏寒、发热、头痛、全身酸痛、乏力等。但继续应用或减量后常逐渐减轻。多为一过性发热，常见于首剂，未发现和疗效的关系。也可引起白细胞减少、血小板减少等，停药后常自然恢复，不能影响治疗。目前多认为与其他抗病毒药或免疫调节药联用、可能提高疗效。 　　b. 拉米夫定 国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平;HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%;治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。 　　拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)。 　　c.阿德福韦酯 国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。 　　阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效。 　　d.恩替卡韦 一项随机双盲对照临床试验表明，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%。 　　长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的的持HBVDNA抑制效果。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%～3.3%。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。 　　e.替比夫定 一项为期2年的全球多中心临床试验表明， HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究提示，基线HBV DNA109拷贝/mL 及ALT³2ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。 　　替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。 　　f.替诺福韦酯 TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。 　　在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA400 拷贝/mL者分别为76%和13%，的性eALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA400 拷贝/mL，亦未发现耐药变异。 　　2)胸腺肽：通过影响cAMP而增强T细胞活性。用法为每日10～20mg，肌肉注射或静脉滴注，疗程2～3月。 　　3)保护肝细胞药物 　　a.水飞蓟素类药物 由水飞蓟草种子提取的黄体甙，可稳定肝细胞膜，促进肝细胞再生。用法为每次2片、每日3次，疗程3月。 　　b.甘草甜素类药物 自甘草中提取的甘草甜素，对四氯化碳中毒性肝损害有效，对肝炎治疗，以降酶作用较好，停药后有反跳。现有同类产品甘利欣、甘美、注射液等。用法为150mg加入10%葡萄糖液静脉滴注，每日1次，疗程1～2月，注意对心、肾功能衰竭、严重低血钾、高血钠症禁用。孕妇及婴幼儿不宜用。 　　另外，谷胱甘肽、齐墩果酸、联苯双酯等也有降酶作用。 　　(3)重型肝炎的治疗 　　原则是以支持和对症疗法为基础的综合性治疗，促进肝细胞再生，预防和治疗各种并发症。对于难以保守恢复的病例，有条件时可采用人工肝支持系统，争取行肝移植。 　　1)一般支持疗法 患者也决定卧床休息，实施重病监护，密切观察病情，防止院内感染。尽可能减少饮食中的蛋白质，以控制肠氨的来源。进食不足者，可静脉滴注10%—25%葡萄糖溶液。每日热量2000kcal左右，液体量1500—2000ml。补充足量维生素B、C、及K。输注新鲜血浆、白蛋白或免疫球蛋白以加强支持治疗。注意维持电解质及酸碱平衡。禁用对肝、肾有损害的药物。 　　2)促进肝细胞再生 a胰高血糖素—胰岛素(G—I)疗法：胰高血糖素1mg和胰岛素10U加入10%葡萄糖500ml(胰岛素/葡萄糖为1/5)，缓慢静脉滴注，1次/d，疗程14d。其疗效尚有争议。滴注期间应观察有无呕吐、心悸、低血糖等不良反应，并及时处理。b肝细胞生长因子(HGF)：临床上应用的HGF主要来自动物(猪、牛等)恩的乳肝或胎肝，为小分子肽类物质。静脉滴注160—200mg/d，疗程一个月或更长，可能有一定疗效。 　　3)并发症的防治 　　a.肝性脑病：低蛋白饮食;保持大便通畅，可口服乳果糖;诺诺氟沙星抑制肠道细菌等措施氨的产生和吸收。静脉用乙酰谷酰胺、谷氨钠、精氨酸、门冬氨酸钾镁有一定降血月氨等假性神经递质，从而促进苏醒。静脉滴注0.2—0.6g/d。维持支链/芳香氨基酸平衡可用氨基酸制剂。出现脑水肿表现者可用20%甘露醇或呋塞米(速尿)快速滴注，必要时可两者合用，但须注意水电解质平衡。治疗肝性脑病的同时，应积极消除其诱因。 　　b.上消化道出血：预防出血可使用组胺H2受体拮抗剂，如雷尼替丁(ranitidne)、法莫替丁、西米替丁，有消化道溃疡者可用奥美拉唑;补充维生素K、C;输注凝血酶原复物、新鲜血液和血浆、浓缩血小板、纤维蛋白原等;降低门静脉压力，如心得安等。出血时可口服凝血酶或去甲肾上腺或云南白药，应用垂体后叶素，Reptilase，生长抑素，安络血。必要时在内镜下直接止血(血管套扎，电凝止血，注射硬化剂等)。肝硬化门脉高压引起出血还可用手术治疗，出血抢救时应消除患者紧张情绪，必要时用地西泮，并给氧。出血是其他严重并发症常见诱因，治疗出血时应同时预防其他并发症的发生。 　　c.继发感染：重型肝炎患者极易合并感染，部分来自院内感染，因此必须加强护理，严格消毒隔离。感染多发生于胆道，腹膜，呼吸系，泌尿系等。一旦出现，应及早应用抗菌药物，根据细菌培养结果及临床经验选择抗生素。胆系及腹膜感染以革兰阴性杆菌多见，可选用头孢菌素类，或喹诺酮类，腹膜感染者尚可试用腹腔内注射抗生素。严重感染可选用强效广谱抗生素如头孢他啶，头孢曲松，头孢吡肟，亚胺培南，或联合用药。但要警惕二重感染的发生，有真菌感染时，可选用氟康唑。 　　d.肝肾综合征：避免肾损药物，避免引起血容量降低的各种因素。目前对肝肾综合征尚无有效治疗方法，可试用多巴胺、立其丁、呋塞米等，大多不适宜透析治疗。 　　4)人工肝支持系统 非生物型人工肝支持系统已应用于临床，主要作用是清除患者血中毒物质及补充生物活性物质，治疗后可使血胆红素明显下降，凝血酶原活动度升高，但部分病例几天后又恢复到原水平。非生物型人工肝支持系统对早期重型肝炎有较好疗效，对于晚期重型肝炎亦有助于争取时间让肝细胞再生或为肝移植作准备。由于肝细胞培养不遗，生物型人工肝研究进展缓慢。近期有单位将分离的猪肝细胞应用于生物型人工肝，其效果及安全性有待评估。 　　5)肝移植 已在我国许多家医疗单位开展，并已取得可惜的成效，为重型肝炎终末期患者带来希望。核苷类似物抗病毒药的应用，可明显降低移植肝的HEV再感染。肝移植是末期丙型肝炎患者的主要治疗手段，术后5年生存率可达30%—40%。由于肝移植价格昂贵，获供肝困难，排异反应，继发感染(如巨细胞病毒)等阻碍其广泛应用 　　(4)淤胆型肝炎 早期治疗同急性黄疸型肝炎，黄疸持续不退时，可加用泼尼松40—60mg/d口服和静脉滴注地塞米松10—20mg/d，2周后如血清胆红素显著下降，则逐步见谅减量。清热利湿类中药如茵陈、栀子、大黄等辨证论治对此型肝炎疗效较好。 　　(5)肝炎肝硬化 可参照慢性肝炎和重型肝炎的治疗，中西医结合执行治疗。有脾功能亢进和门脉高压明显可选用手术或介入治疗。 　　(6)慢性乙型肝炎病毒携带者 可照常工作，如肝脏无病理变化，肝功能正常，无临床无症状可暂不治疗。但应定期检查，随访观察，并动员其做肝穿刺活检，以便进一步确诊和作相应治疗。总之，乙型肝炎抗病毒治疗，经药物研究指出，其关键在于药物能否抑制HBV的超螺旋共价闭合环形DNA(cccDNA)，而现有抗病毒药对肝细胞核中病毒cccDNA无作用，故停药后cccDNA重新成为病毒复制中转录的模板，病毒复制。近来肝炎的生物靶向治疗有报道，反义核糖核酸可封闭病毒复制的关键编码基因，这种基因水平的靶向治疗可能给乙肝治疗带来新的希望。所以乙肝治疗还需注重对症支持疗法，中西药物综合治疗。 　　3.乙型肝炎辩证论治 　　中医认为，乙型肝炎的发生主要与肝脾肾功能失调相关，其病机特点是正虚邪实、虚实挟杂、邪毒内伏、病势迁延。中医中药治疗乙型肝炎常获得满意疗效。临床一般分为四型辩证论治。 　　(1)湿热瘀毒型：主要表现为目黄尿黄、厌食、心烦失眠、小便黄少、右胁疼痛、舌质红，苔黄或腻、脉弦滑或濡。治疗方法以利湿解毒，佐以化瘀。药用茵陈、八月扎、菌灵芝、白英各30克，丹参、赤芍、半枝莲、百花蛇舌草各24克，山药、茯苓各18克，苍术、炙蜂房各6克。水煎服，每天一剂，30天一疗程，连服2～3个疗程。也可选用其它方剂。 　　(2)肝郁气滞型：主要表现为胁腹胀闷、隐痛绵绵、心烦失眠、嗳气频作，呕恶少食，舌质淡红，苔薄黄，脉弦涩。治疗方法以疏肝解郁、健脾祛湿、解毒化瘀。药用柴胡10克，郁金15克，八月扎、菌灵芝、白英各24克，丹参、赤芍、生枣仁、半枝莲、百花蛇舌草各18克，炒白术、山药、茯苓各15克，竹茹、炙蜂房6克，水煎服，每天一剂，30天一疗程，连服2～3个疗程。也可选用其它方剂。 　　(3)肝肾阴虚型：主要表现为咽干口燥、五心烦热、胁痛隐隐、眩晕耳鸣、腰膝酸软、舌红少苔，脉弦细。治疗方法以滋肾柔肝、解毒化瘀，药用八月扎、白英、菌灵芝、虎杖、五味子、白芍各24克，丹参、炒山楂各18克，炙蜂房6克，煎药取汁300毫升，每天分三次饮用，每次100毫升，送服六味地黄丸10～15克，30天一疗程，连服2～3个疗程。也可选用其它方剂。 　　(4)脾肾阳虚型：主要表现为畏寒怕冷、面色不华，胁痛隐隐、尿黄尿频或见浮肿，舌质淡，苔白、脉沉细或滑。治疗方法以补肾健脾、解毒化瘀。药用八月扎、白英、菌灵芝、虎杖、五味子、赤芍各24克，炒山楂18克，炙蜂房6克。煎服取汁300毫升，每天分三次饮用，每次100毫升，送服金匮肾气丸10～15克，30天一疗程，连服2～3个疗程。也可选用其它方剂。 　　4.2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》发布 　　2010年12月10日，在首都北京人民大会堂重庆厅，中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会，组织召开了《慢性乙型肝炎防治指南》2010版新闻发布会。 　　中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会和中国肝炎防治基金会联合发布了2010年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》，对2005年国内首个《慢性乙肝防治指南》进行全面更新。 　　新版指南继续强调抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键，只要有适应症且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗，并补充了我国新增的已经批准用于治疗慢性乙肝的抗病毒药物。 　　中国工程院院士庄辉指出，由于乙肝抗病毒治疗药物有限、治疗不够规范、患者依从性差、医保覆盖率低、患者平均收入低(80%的月收入在3000元以下)等原因，使得国内患者长期抗病毒治疗比例很低，仅为24%。因此，新版指南首次纳入优化治疗策略，强调根据适应症优选病人、根据治疗监测结果调整方案、根据耐药情况及时联合用药等，这对提高病人的依从性、预防耐药、缩短疗程、提高疗效和降低医疗费用很重要。 　　http://www.chinesehepatology.net.cn/admin/show.asp?id=641) 　　5.乙型肝炎的预防 　　应采取以疫苗接种和切断传播途径为重点的综合性措施。 　　(1)乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)的应用 　　目前临床上应用的乙肝疫苗主要有以下几种： 　　1)血源性乙肝疫苗：此疫苗是用无症状的HBsAg携带者的血液制成，故称血源性乙肝疫苗。它的制备步骤大致是：采用高滴度HBsAg阳性携带者血液，分离出血浆并除去其中有感染的HBV颗粒后，再将HBsAg予以浓缩与纯化，充分灭活，以消灭其中可能存在的一切已知病毒和消除HBsAg表面可能存在的全部宿主蛋白，然后添加佐剂及防腐剂而成。为确保疫苗的安全，每一阶段均取样做无菌试验、热源试验及动物安全试验等，以检查疫苗中有无其他病原体及血液中的抗原物质。此种疫苗的免疫原性与安全性均已获得解决，但尚有一些缺点：① 为防止可能存在的某些病原体在制备过程中逃避灭活，采用了严格、复杂且费时的物理与化学方法纯化HBsAg抗原与灭活措施，使制备成本提高而疫苗产量不高;②随着乙肝疫苗长期而广泛的使用，无症状HBsAg携带的数目势必逐渐 减少，最终将难以再用他们的血液制备疫苗。 　　2)基因工程疫苗：利用基因工程研制重组DNA乙肝疫苗，曾先后研制过大肠杆菌系统、啤酒酵母细胞系统、哺乳动物细胞系统和牛痘病毒系统的重组乙肝疫苗。目前多用酵母基因的重组疫苗。其具有良好的免疫原性，免疫应答特点与血源性乙肝疫苗基本相似，且多无严重的不良反应。尽管它含酵母蛋白不超过1%，但对其产生变态反应的担忧尚未完全排除。 　　3)含前S蛋白的乙肝疫苗：目前临床上应用的血源性疫苗与基因工程疫苗，均只含HBsAg蛋白，当证实S蛋白能增强HBsAg的免疫应答后，又注意到单纯只含HBsAg蛋白的疫苗对血液透析病人与新生儿免疫效果较差时，遂生产出添加前S蛋白的酵母源性重组乙肝疫苗，它确能明显地增强免疫应答。在目前HBsAg携带者广泛存在，传染源管理十分困难的情况下，控制和预防乙型肝炎，关键性措施是用乙肝疫苗预防。 　　我国已将乙肝疫苗接种纳入计划免疫，此外下列人群亦为乙肝疫苗接种的适应证：①HBsAg阳性，特别是HBeAg同时阳性母亲所生的新生儿;②乙肝高发区3岁以下幼儿;③医务人员，接触血液的人员;④多次接受输血及血制品的患者;⑤HBsAg阳性者家庭成员，尤其是配偶，凡是患有急性或慢性疾病或对福尔马林和抑菌剂硫柳汞过敏者禁用。 　　a.接种乙肝疫苗因人而异 我国应用的免疫剂量和程序;①HBsAg阳性孕妇的新生儿用30μg免疫3针;②HBsAg阴性孕妇的新生儿第1针为30μg，第2、3针各为10μg;③高危人群，如肾透析患者和其他职业性与乙肝密切接触者用20μg免疫3针;④其他一般易感人群(包括儿童、成人)10μg免疫3针。以上均按0、1、6月免疫程序，但新生儿第1针应在出生后24小时内接种，免疫效果更好。也有用0、1、2月免疫程序者。 　　目前多主张对高危人群(尤其HBsAg阳性，同时HBcAg阳性孕妇的新生儿;意外受HBV感染，如被HBsAg阳性血液污染的针头刺伤或被HBsAg阳性血液溅入眼结膜或口腔粘膜或输入HBsAg阳性血液、手术刀损伤皮肤等)，一般应立即(24小时之内)肌肉注射乙肝免疫球蛋白。如HBIG每毫升含抗-HBs200IU以上者可注射0.5-0.7ml/kg。目前国内生产的HBIG，其抗-HBs含量为每毫升60～160IU(多数100IU)，因此用量为0.075～0.2ml/kg(依含量不同而定)。剂量以能使体内抗-HBs达100mIU/ml以上为度(有保护作用)。注射HBIG后，要接种乙肝疫苗3针，第1针30μg，第2、3针各10μg，按0、1、6月程序接种。 　　乙肝疫苗注射部位以上臂三角肌肌肉注射为宜。乙肝疫苗副作用很轻，多为局部疼痛，偶有红肿或硬结，可有发热、疲乏者。38℃者1.8%，罕见引起格林-巴利综合征(0.5/10万)。关于加强注射问题，意见不一致。由于接种3针后抗体可维持3～5年，若测定抗-HBs≤10mIU/ml，加强1次(10或20μg)，遇有下列情况应予加强免疫：如高危人群，包括医务人员，特别是血透析工作者;经常接受血制品者;配偶中一方为HBcAg阳性者，包括已注射过疫苗的另一方。 　　b.乙肝疫苗可与其他疫苗如百白破、卡介苗、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗等任何一种计划免疫制品联合免疫，未见明显互相干扰作用。接种乙肝疫苗后，有5%～15%接种者无应答，不产生抗-HBs。是当前研究的一个热点。免疫无应答主要是于HBsAg孕妇的新生儿中。孕妇血清HBV-DNA含量高，是导致免疫失败的主因。也有认为无应答者已有HBV的感染。是否与HBV突变株有关，有待研究。 　　(2)切断传播途径 　　重点在于防止通过血液和体液传播。措施为：①注射器、针头、针灸针、采血针等应高压蒸气消毒或煮沸20min;②预防接种或注射药物要1人1针1筒，使用1次性注射器;③严格筛选和管理供血员，采用敏感的检测方法;④严格掌握输血和血制品。 　　(顾传香医师参考徐向田主编《病毒性肝炎中西医防治学》等整理) 　　(3) 预防控制乙肝健康教育 　　乙肝在中国广泛流行，严重危害人民的健康，给病人、家庭、社会造成沉重的经济负担，给社会发展带来不容忽视的影响，是中国现阶段最为突出的公共卫生问题之一。卫生部组织专家根据乙肝防治宣传教育实际工作的需要，编写了《预防控制乙肝宣传教育知识要点》。卫生部称目前医学尚未攻克广告宣传的乙肝转阴、根治等难题。 　　《预防控制乙肝宣传教育知识要点》(十项要点)包括： 　　1)乙肝是一种危害大的严重传染病，但可以通过接种乙肝疫苗和其它措施预防。 　　2)乙肝通过血液、母婴和性接触三种途径传播。日常生活和工作接触不会传播乙肝病毒。 　　3)新生儿接种乙肝疫苗是预防乙肝的关键。新生儿出生后要及时并全程接种三针乙肝疫苗。 　　4)新生儿乙肝疫苗接种已经纳入国家免疫规划管理，免费接种。 　　5)推广新生儿以外重点高危人群接种乙肝疫苗。 　　6)避免不必要的注射、输血和使用血液制品，使用安全自毁型注射器或经过严格消毒的器具，杜绝医源性传播。 　　7)乙肝病毒携带者在工作和生活能力上同健康人没有区别。由于乙肝传播途径的特殊性，乙肝病毒携带者在生活、工作、学习和社会活动中不对周围人群和环境构成威胁，可以正常学习、就业和生活。 　　8)目前，乙肝病毒感染尚无理想的特异性治疗药物，医学科技领域亦尚未攻克有些媒体广告宣传的“转阴”“根治”等难题。 　　9)乙肝病毒携带者应定期接受医学观察和随访。乙肝患者要规范治疗、定期检查。 　　10)乙肝威胁着每一个人和每一个家庭，影响着社会的发展和稳定。预防乙肝是全社会的责任。 　　应发挥中西医各自长处, 通过中西医比较学, 开拓慢性乙型肝炎治疗的新思路、新方法。 　　应遵循中医治未病思想和西医三级预防理念，按照“未病先防、已病防变、已愈防复”理论。运用中西医结合基本大法，防治结合，三级防治，努力降低乙肝流行和发病率，减轻乙肝复发率，减少乙肝并发症出现率。 　　参考文献 　　 中华医学会肝病分会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志.2005;(6):381. 　　 徐向田, 邹鲁贤.主编. 病毒性肝炎综合防治，第一版，天津科技出版社1992：122-152. 　　 毛乾国，骆抗先，傅群芳，等. 干扰素α对慢性乙型肝炎e抗原阴性患者的疗效及影响因素. 中华肝脏病杂志, 2004, 12:582-584. 　　 姚光弼、崔振宇、姚集鲁等，国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期临床试验。中华肝脏杂志，2003，11(2);103-108 　　 李俊德.中医"治未病"的科学内涵和精髓.世界中西医结合杂志，　2007,2(3):125-126. 　　 发挥中西医长处, 通过中西医比较学, 开拓慢性乙型肝炎治疗的新思维.江西中医学院学报2011.22(4):12. 　　 徐向田 李玉英.主编.病毒性肝炎中西医防治学.天津科学技术出版社.2009:1-388. 　　 徐向田 主编.乙型肝炎防治理论与实践.第四军医大学出板社2012.1-256. 　　(2012-02-24 徐向田 撰稿) 　　作者简介： 　　徐向田(Xu Xiang tian)教授，现任山东医专传染病教研室主任、教授，山东医专肝病研究所所长，山东临沂肝胆病医院院长，山东临沂科林医学研究院新药研发中心主任，中华医学会山东肝病学会委员，临沂市肝病学会副主任委员。 　　研究项目和获奖：徐向田教授执教30余年，在从事医教研工作中完成科技成果12项，“华蟾素抗乙肝病毒研究”获山东省科技进步三等奖。“安体维康治疗乙型肝炎研究”获山东省科技进步二等奖。治疗肝病和艾滋病中药获三项国家发明专利。承担国家科技部创新基金项目一项。华蟾益肝胶囊已获国药临床批号。 　　专著和论文：徐向田教授主编《病毒性肝炎综合防治》1.2版、《疾病原理学》、《现代疾病诊疗学》、《病毒性肝炎中西医防治学》、《乙型肝炎防治理论与实践》专著六部，在国内外发表学术论文62篇。 　　教学院校：山东医学高等专科学校传染病学教研室 地址：山东省临沂市聚才六路. 电话：0539-8012529.邮编：276000 Email：xiangtianxu@126.com 　　科研机构：山东医专肝病研究所 兰山区清河北路438号 邮编：276004 电话：0539-8307778 手机15153938819 Email： sdyzgbs@126.com 　　临床教学医院：山东临沂肝胆病医院：兰山区清河北路438号 邮编：276004 电话：0539-8303626 HTTP://www.gandan120.cn Email:gandanyiyuan@126.com

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阻断HBV母婴传播的相关争议与证据

热度 1 fqng1008 2011-9-6 16:36

一、关于妊娠晚期注射HBIG 在我国，有些学者主张妊娠妇女在妊娠晚期接受HBIG注射，认为可以降低HBV母婴传播危险。但是，反对者认为：（1）这些相关文献均是来自我国的研究，而且这些研究并非随机对照研究；（2）世界卫生组织及我国卫生部也都没有建议采用该方法预防HBV的母婴传播。 反对者的意见是：妊娠妇女接受HBIG注射是否真的可中和病毒？这是否会导致HBV免疫逃逸株的产生？如果该免疫逃逸株在人群中传播，那么目前的乙肝疫苗是否就可能无法成功预防HBV感染？目前尚无充分证据来回答上述问题，因此不建议采用该方法来阻断HBV母婴传播。 二、关于抗病毒治疗 1. HBV母婴传播阻断失败者均为高病毒载量 瑞士学者于2010年发表的多中心研究显示，2005-2006年期间，在141名母亲HBsAg 阳性、接受联合免疫的新生儿中，母婴传播阻断率为100%。 第四军医大学学者今年发表的研究显示，在214例HBsAg阳性的妊娠妇女中，HBIG联合乙肝疫苗注射的HBV母婴传播阻断失败率为4.7%（10/214 例），在阻断失败组中，母亲均为HBV DNA高载量。 美国学者报告，如果不对新生儿进行联合免疫阻断，90%的HBsAg阳性母亲所分娩的新生儿可感染HBV。联合免疫的母婴传播阻断失败率3%～7%，失败的主要原因是妊娠妇女高病毒载量（＞ 10 8 copies/ml）。 澳大利亚学者进行的一项全国性前瞻性研究，纳入313例HBsAg阳性妊娠妇女，其中213 例（68%）HBV DNA 阳性，92 例（29%）HBeAg阳性。结果显示，138 名由HBV DNA阳性母亲分娩的婴儿在出生后9个月接受HBV DNA检测，仅4名婴儿HBsAg与HBV DNA 均阳性。导致母婴传播阻断失败的主要原因是发生了病毒对疫苗和HBIG的免疫逃逸。但在母亲HBV DNA＜ 10 8 copies/ml组中，母婴传播阻断成功率为100%。 2. 高病毒载量的妊娠妇女进行 抗病毒治疗 我国学者进行的一项多中心、随机、安慰剂对照研究纳入150例高病毒载量的妊娠妇女（HBV DNA 10 9 copies/ml），其中56 例妊娠妇女在妊娠26～30周开始口服LAM，59 例不接受抗病毒治疗（对照组）。这些妇女所分娩的新生儿均接受HBIG 和乙肝疫苗注射。结果显示，抗病毒治疗组所分娩的婴儿在出生后52周，其HBsAg阳性率、HBsAb 阳性率及HBV DNA阳性率分别为18%和84%和20%，对照组分别为39%、46%和61%。但是，该研究脱落的病例太多，治疗组脱落率为13%，对照组为31%，研究的证据级别受到影响。 荷兰学者报告，HBV DNA＞1.2 × 10 9 copies/ml的妊娠妇女在妊娠最后1个月口服LAM，母婴传播阻断失败率为12.5%（1/8例），未接受抗病毒治疗组则为28%（7/25例）。但研究样本量较小。 去年的一项荟萃分析（纳入37项随机对照研究、共5900名新生儿）显示，联合免疫的母婴传播阻断成功率＞90%，高病毒载量妊娠妇女口服抗病毒药物安全、有效。 3. 共识 对于高HBV DNA 载量妊娠妇女，可在妊娠晚期进行抗病毒，但治疗获益与风险的证据还远远不足。有人认为，还是要根据妊娠妇女病毒载量来决定妊娠晚期是否进行抗病毒治疗，对于开始治疗的病毒载量阈值，与妊娠妇女之前的分娩是否发生过HBV母婴传播相关。如果之前分娩的婴儿病毒检测阳性，开始抗病毒治疗的阈值应低一些（HBV DNA 10 6 copies/ml）；如果之前分娩的婴儿病毒阴性，则可将抗病毒治疗的HBV DNA阈值定为 10 8 copies/ml 。 三、关于母乳喂养 1. 争议 有研究显示，对于乙肝e 抗原（HBeAg）阳性的母亲，多数母乳中可以检测到乙肝病毒（HBV）DNA。在理论上，母乳中的病毒可能通过婴儿破损的口腔或消化道黏膜进入体内，从而可能引起婴儿发生HBV感染。因此，有学者认为母乳有危险，反对母乳喂养。但是，也有不少临床研究显示，即使母乳中可以查到HBV DNA，但实际上也并未引起新生儿的HBV 感染，因而主张可以进行母乳喂养。 2. 共识 无论母亲是HBeAg阳性还是阴性，只要新生儿在出生后12小时内接受乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗的注射，就可接受母乳喂养。理由是：（1）我国2010年指南明确推荐；（2）近期上海复旦大学学者郑英杰等完成的一项荟萃分析显示，母亲是HBV感染者，无论其传染性如何，均可对已常规接种过乙肝疫苗的婴儿进行母乳喂养（详见2011年7月21日《中国医学论坛停用抗病毒药物后会导报》A2版）。 四、关于剖宫产预防围产期的HBV母婴传播 我国学者在301 例HBsAg阳性妊娠妇女进行了研究。在该研究中，所有婴儿均接受规范的联合免疫。结果显示，经阴道分娩、使用产钳或真空吸引或剖宫产对婴儿HBV感染危险的影响无差异 。 一项对随机对照研究进行的荟萃分析显示，与经阴道分娩组相比，择期剖宫产可降低HBV母婴传播发生率（28%对10.5%），但差异无显著性 。 共识：目前，国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HBV母婴传播。

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有关乙型肝炎自然史的几个问题

热度 2 fqng1008 2011-8-14 15:13

1. 成人感染HBV 90%可以自愈，3岁以下感染则95%成为长期携带。前者解释是免疫清除，后者解释为免疫耐受（识别障碍， HBeAg 屏蔽）和病毒整合。但是，根据 HBcAg肝细胞分布状态而言，核型者为耐受，无法清除，胞浆型和混合型为炎症活 动，有可能自然清除或通过药物达到疗效，是否与病毒颗粒结合于（或处于）肝细胞的部位与数量有关？ 2. DHBV垂直传播多为长期携带，而 1日龄（或 7日龄）接种鸭病毒载量逐渐下降（逐渐清除）DHBV是因为免疫耐受吗（禽类免疫缺陷）？DHBV自然清除并非炎症活动的结果，难道不同转归在于不同方式的感染导致DHBV结合肝细胞的不同部位（核或胞浆）？ 3. 根据 目前HBV复制周期模型，HBV DNA在肝细胞核内复制，到胞浆里组装，然后排出到血液循环系统。另一模型表明，不同疾病时期的 HBcAg（病毒颗粒）在肝细胞内或在细胞核内，或在胞浆内，或为混合状态。两种模型是否存在矛盾？如何统一协调或需要构筑新的模型？ 鉴于以上，似乎乙型肝炎自然史方面还有很多问题需要重新审视，尤其是HBV自然清除的机制以及与治疗的相关性。

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[转载]防止乙肝的数学模型

lysyxcs 2011-8-10 12:51

目前，我国有9300万名乙型肝炎病毒携带者，乙肝患者数量则高达2000万人，乙肝在亚洲地区的感染率也达到了10%。乙肝不仅给人们带来病痛，也引发歧视等社会问题。 作为国家医药卫生体制改革重大公共卫生项目，2009年4月，我国正式启动了覆盖所有15岁以下人群的乙肝疫苗补种项目。面对1.7亿人的庞大接种人群，成本和效益之间的博弈显得尤为关键。现在，一个新的数学模型支持了中国疾控中心这项决策。 美国斯坦福大学的运筹学家DavidW.Hutton和MargaretL.Brandeau，以及该校医学院亚洲肝病中心和外科学系的SamuelK.So评估了数个具有潜力的乙肝筛查、接种及治疗干预项目，力图找到最具成本效益的方法，让每一分钱都花在刀刃上。研究人员针对中国乙肝疫苗补种项目进行了成本效益分析，他们发现，对那些与乙肝感染者有密切接触的人群进行疫苗接种是十分具有成本效益的做法。根据这一模型，中国乙肝疫苗补种项目能够预防近800万例急性感染、40万例慢性感染及近7万例死亡。项目所需要的乙肝疫苗将耗费5400万美元，但却能为接种儿童节约14亿美元。在美国，慢性疾病患者的整体治疗成本是初期筛查成本的100多倍。这项研究提供了令人信服的证据，在此基础上形成了2011年“健康和人类服务行动计划”，致力于控制病毒肝炎的隐形传播，为美国居民推荐慢性乙肝感染的常规筛查措施。 这篇题为《用正确的运筹学做好事：支持具有成本效益的乙肝干预措施》的研究论文发表在运筹学和管理学研究协会旗下的期刊《界面》上。“在医药领域，决策者越来越多地追寻有效性和成本效益的证据来支持他们的决定。”亚洲肝病中心全球健康协调员AlenaGroopman评论称，“研究者所做的建模工作具有特别重要的意义，它能够加速政策变革，改善与乙肝病毒相关的健康问题。”

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乙型肝炎自然史：肝细胞内HBcAg漂移假说

fqng1008 2011-8-9 14:45

我院自上世纪90年代以来，做了近3000例肝穿刺检查，作为回顾性分析，何清等研究了HBcAg肝细胞分布状态与病毒感染类型、病毒载量、炎症水平、治疗应答（干扰素治疗转氨酶轻度增高患者）的相关性，发表了6篇文章，初步发现HBcAg在肝细胞由核内向胞浆漂移是病毒自然清除的重要原因（漂移学说？）。为了进一步证实该假说并阐明其机制，考虑从如下实验着手进行研究。 1. DHBV感染鸭肝细胞DHBcAg分布状态与细胞周期、病毒感染类型、病毒载量、炎症水平、治疗应答的相关性（DHBV感染鸭肝细胞DHBcAg分布状态与自然清除的相关性） 2. DHBV不同感染状态家鸭 DHBcAg 肝细胞分布的对比研究 张奉学（13682273004）的研究提示：成年鸭（黑水鸭）自然感染率36%，垂直传播病毒载量波动不降；1日龄接种鸭病毒载量逐渐下降。鸭乙肝模型病理损害轻，抗病毒治疗效果好，但容易反弹。那么，为什么人工感染与垂直传播的预后大不相同（前者逐渐清除，后者长期携带）？鸭感染模型本身炎症反应较轻，造成不同预后的原因是免疫清除还是病毒感染的部位（假设人工感染以DHBcAg肝细胞分布的浆膜型为主）？ （1）1日龄接种鸭的动态观察 7日→1月→3月→6月 （2）自然感染鸭的动态观察 1月→3月→6月→1年→2年 （3）治疗鸭的动态观察 7日→1月→3月→6月 3. HBcAg肝细胞分布状态预测轻度ALT增高慢乙肝患者抗病毒疗效建议书 由于大量医学统计学的临床应用，我们常常把慢乙肝的疗效当成概率事件。实际上，对于具体的患者，“有效”或“无效”是个“必然性事件”。因此，当事物的内在规律被揭示以后，看似的概率事件也就成了必然性事件。 2009年，Liaw Chu在Lancet 发表文章，探讨了慢性HBV感染自然史，增加了模式图中HBcAg在肝内的分布指标。即免疫耐受期，HBcAg在肝内的分布为细胞核，免疫清除期为细胞核/细胞质，非活动携带期为阴性。这是一个值得关注的事件，因为其所依据的文献仅仅来自于几十例的肝组织病理结果，要进一步证实还得积累病例资料，并扩大到动物试验。 （1）发病类型：HBeAg（+），HBcAg（-） （2）治疗药物：恩替卡韦，长效干扰素 （3）治疗时间：半年，1年 （4）年龄分布：＜30岁，≥30岁 （5）病毒载量：≥10 7 ，＜10 7 （6）肝脏炎症：≥G2，＜G2 目前的论文存在方法学缺陷：穿刺部位是否可靠？检测方法是否稳定？判断标准是否规范？

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[转载]丘疹容易与哪些疾病混淆

chinaneonate 2011-8-8 21:36

丘疹容易与哪些症状混淆？ 　　一、感染性炎症性丘疹 　　（一）病毒感染的丘疹 　　1．麻疹 系麻疹病毒感染，多见5岁以下儿童，于发热后第4天发疹。皮损特点为玫瑰色斑丘疹（详见2节斑疹）. 　　2．风疹 为风疹病毒感染，多见于幼儿，发疹前1－2d有轻度发热伴颈部耳后淋巴结肿大。为淡红色斑疹或丘疹（见第2节斑疹） 　　3．幼儿急疹 为柯萨奇 BO病毒感染，多见6个月一2岁的婴幼儿。损为玫瑰色斑丘疹（详见第 2节斑疹） 　　4．埃可病毒疹 为埃可病毒感染，多见于儿童。常在发热后2－5发疹，皮损为紫红色斑丘疹。胯及咽部可有红黄色丘疹（见第2节I斑疹）。 　　5．婴儿丘疹。性肢端皮炎 一般认为系乙型肝炎病毒经皮肤轮膜原发肝炎病毒经皮肤黏膜炎原发性感染。多发于幼儿。无明显的前区症状突然发疹。无针头至绿豆大扁平充实性丘疹，暗红色，初发于手足背 3~4d内依次扩展到股部、臀部、四肢及面部，躯干发疹较少。可伴有全身淋巴结肿大及急性大再 疽性肝炎，病程 2－8周。 　　（6）寻常疣 系人类乳头瘤病毒（HPV）1、2、4型感染。初起为针头大丘疹，渐增大至豆粒或更大，圆形或不规则形，表面粗糙角化明显呈乳头样增生，触之坚硬，1个数至数十个，好发于手部或足部。足跖部皮损称路疣。 　　7.扁平疣 为HPVI、3、5、8、9型弓起。皮损米粒至豆粒大扁平丘疹；淡红色、浅褐色或正常肤色。好发于面部、手背或前臂。微痒或不痒，病程慢性或皮损突然消退。 　　8．尖锐湿疣 系HPVJ1型感染。初起为红色小丘疹，渐增大增多，表面湿润柔软凹凸不平呈乳头状、章样或菜花样。好发于外生殖器及会阴、肛周，亦可发生于尿道、宫颈、脐窝或口唇部。常通过性接触或间接传染引起。 　　9．疣状表皮发育不良 系HPV3、58、9、10、12型引起。多自幼年友病或任何年龄。为粟粒至黄豆大扁平丘疹，圆形或多形，暗紫红色或浅褐色。丘疹密集对称分布，好发于面、颈、 躯干及四肢，病程慢性。 　　10．传染性软疣 系软疣病毒引起，多见于儿童及青年人。初起为米粒大半球形丘疹，渐至豆粒大表面蜡样光泽，中心凹陷如脐窝，顶端挑破可挤出白色乳酪样物质林为软化小体，损害数目不等。好发于躯干、四肢，可由接触。 　　11．水痘、带状疤疹 由水痘-带状地疹病毒引起。初起为斑疹，很快变为丘疹，最后发展成水疮《详见第四节水疱》。 　　12．鲍温样丘疹病 可能系HPV1、16型感感染。好发于青壮年外生殖器及肛周的皮肤黏膜。皮损为红褐色单个或多个丘疹，圆形或不不规则形．＃径 2－10 mm，表面光亮或轻度角化的呈疣状，排列线状或群集，微痒或完目宽征状。 　　（二）细菌感染的丘疹 　　1．毛囊炎 多为金黄色葡萄球菌感染引起的红色炎性丘疹。表现为针头或粟粒大，顶尖有黄色小脓头，自觉疼痛。好发于面、颈、胸背。 　　2.须疮 一种发生于胡须部位的毛囊炎。发生于上唇与鼻之间和额部。为毛囊炎性丘疹中央有须毛贯穿，有微痒或灼热疼痛感。可发展成毛囊性小脓疱。 　　3．疖 系葡萄球菌感染引起的深毛囊炎和毛囊周围炎。好发于面部及颈部、管部。初为毛囊性红色炎性丘疹，继而增大至豆大或更大的炎件小结节。局部红肿热痛，顶端化脓呈黄色。 　4．疣状皮肤结核 为结核杆菌感染皮肤。初起时为豆粒大暗红色丘疹，以后增大成结节，质硬并继续向周围扩大形成角化性斑块，呈疣状。 　　5．丘疹坏死性结核疹 由结核杆菌经血行播散至皮肤引起之皮损。多分布四肢伸侧为绿豆至黄豆大硬性丘疹，暗红或紫红色，中心有坏死，形成小溃疡愈后遗留萎缩性癫痕。 　　6．腹股沟内芽肿 系肉芽肿性克雷伯菌感染，常通过性接触传染。损害常发生在外生殖器、会阴、肛周和腹股沟。初起为坚硬的丘核或结节，破溃的形成粉红色溃疡，流出浆性脓液有恶臭味。边缘有乳头瘤样增生，无自觉症状，淋巴结不肿大，病久形成瘦管，肥厚性癫痕及色素脱炎。 　　7．软下疳 为杜克嗜血杆菌感染，通过性交传染。潜伏期2－5d，在外生殖器部出现1个红色丘疹，继而变成脓疮形成溃疡，边缘不齐自觉疼痛。周围可发生卫星状小溃疡。 　　（三）螺旋体感染的丘疹 　　1．硬下瘠 为梅毒螺旋体感染皮肤后第一个发疹，皮损自黄豆至 1cm大紫铜色坚实的无症状的丘疹或硬结，多发于外生殖器，约经4周可不治而愈。 　　 2．期梅毒疹 皮损形态多种多样，如银屑病样丘疹、苔薛状丘疹、鸡眼状丘疹及玫瑰样斑丘疹。其特点为对称性无症状的皮损且伴有手掌及是两的皮损，梅毒血清试验阳性。 　　 3．雅司 为雅司螺旋体感染的丘疹。在原发感染的部位发生扁平或半球状丘疹，增大后表面有脓性分泌物。二期雅司发疹可表现散在性对称分布的黄豆或蚕豆大扁平丘疹，初为表面平滑以后有分泌物形成黄色痴。 　　（四）真菌感染的丘疹 　　1．手、足癣 由表皮癣菌引起，亦可因念珠菌及酵母样菌引起。好发于指（趾）及指（趾）间或手掌心及足蹈。尤其手癣多为单侧，皮损为针头至粟粒大丘疹、丘疤疹。亦有角化脱屑，糜烂浸渍，临床可分为水疮型、擦烂型及鳞屑角化型。自觉僵痒，真菌检查阳性。 　 2．体、股癣 主要以表皮癣菌如红色毛癣菌，为青样毛癣菌、羊毛状小抱子菌及絮状表皮癣菌引起。原发皮损为丘疹或丘疱疹，渐向周围扩展融合形成环状，呈中心炎症减轻，周边隆起界限清楚，真菌检查阳性。 　 3．癣菌疹 是由原发真菌感染灶（足癣）释放出的抗原引起远隔部位抗原抗体反应性皮损。在手掌或手指侧缘出现丘疹或小水疤。苔薛样丘疹型的皮损表现为针头大丘疹，斑丘疹或毛囊性丘疹，成群发生呈苔药样。好发于肩背部亦可见于四肢或周身。 　 4．着色真菌病 为深部真菌病由裴氏着色真菌、紧密着色真菌、皮炎着色真菌或分枝抱子菌引起。表现为从原发感染处皮肤局部红斑丘疹，逐渐增大变为结节，融合成斑块或疣状或脓癌性皮损。真菌检查及组织病理可助诊断。 　（五）寄生虫及昆虫感染的丘疹 　1．钩虫皮炎 系钩虫幼虫侵人皮肤约数分钟局部即有刺痒灼热感，l~2h出现斑丘疹、丘疹、丘疱疹或风团奇痒，无继发感染可在1周左右消退。 　2．毛囊虫皮炎 是由蠕形螨寄生在毛囊或皮脂腺内引起的慢性炎症。皮疹多发于青年人面部。初起为红斑渐为毛囊性红色丘疹。似酒’渣鼻样或痤疮样皮损但无黑头粉刺，亦可发生脓疤性丘疹。 　 3．谷痒症 亦称“大麦痒”“稻草痒”。系由接触螨类引起，多见于接触谷物的人。皮肤被螨虫咬伤发生蜃痒性丘疹，亦可发生丘疱疹。 　4．疥疮 系由疥螨引起。临床为针头至粟粒大红色丘疹、丘疱疹可形成隧道样皮损。多发于手指缝、前臂屈侧、下腹部及大腿内侧。发生于阴茎阴囊的皮损为红色结节。夜间痒重，有传染史。 　 5．虱病 是由虱子寄生人体，叮咬吸血引起丘疹。自觉症痒，常在衣服缝隙中找到虱子。 　 6．臭虫、跑蚤、蚊子叮咬 在被叮咬部位发生红斑丘疹或丘癌疹胖奇痒。 　二、非感染性炎性丘疹 　（一）变态反应性丘疹 　1．接触性皮炎 是皮肤或较膜接触某种物质后，在接触的部位发生皮损。可表现为红斑。丘疹、水疮或大疤。临床分为原发刺激性和变态反应性。前者为接触物对皮肤有很强的刺激性，任何人接触后均可发生。后者为接触物基本上无刺激性，只有少数人接触该物质致敏后再次接触时发生皮损，此种过敏现象为第IV型迟发性变态反应。 　 2．湿疹 是由复杂的内外激发因子引起的一种迟发型变态反应。其特点是表现为皮损多形性，分布对称性，可反复发生，剧烈僵痒。急性湿疹时丘疹、丘疱疹是其主要的表现。 　 3．异位性皮炎 病因较复杂，一般认为与多种因子有关。遗传因素是本病的主要因素。患者常有先天性过敏体质，婴幼儿发病较多，其主要表现为红斑丘疹。本病在不同的年龄分为三个阶段。婴儿期好发于头面部，亦可发展到躯干、四肢，表现在红斑上密集的针头大丘疹。丘疱疹、水癌和渗液。干燥型的皮疹为密集的小丘疹，表面干燥伴有鳞屑。儿童期约占80％在5岁前发病，根据皮疹形态分为湿疹型和痒疹型。前者为针头大丘疹，丘疱疹或小水疤，可融合成片，好发于肘窝在窝部；后者为全测发粟粒至绿豆大丘疹，肤色或棕色，丘疹干燥表面粗糙覆以薄痴，抓痕或血痴，僵痒剧烈。成人期皮疹为红斑丘疹，融合后呈片状浸润肥厚而呈苔薛样变。 　4．药疹 是因药物通过各种途径进人人体引起皮肤、新膜反应出现的皮疹。药疹的皮损多种多样，临床表现多种类型。麻疹样药疹为广泛的对称分布的米粒呈豆粒大红色丘疹，可相互融合，丘疹为稀疏散在和密集融合同时存在，病痒较重，是药疹最为常见的一种类型。近年来以氨苦青霉素引起的较多。多形红斑型药疹，特点为绿豆至蚕豆大圆形水肿性红斑丘疹，中央有水癌或呈紫红色，多对称性发于四肢。 　　疥疮样型药疹，表现为毛囊性丘疹类似痤疮，常因碘、填制剂、皮质类固醇引起。紫癫型或血管炎型药疹，表现为针头、豆粒或更大的紫癫，隆起皮面，中心可发生坏死。 　　5．丘疹性等麻疹 一般认为由蚊虫叮咬的引起迟发性过敏反应，或食物、药物等引起的过敏反应。见于婴幼儿及儿童发病较多。皮疹为四肢或躯干散在或群集的红色风团样斑丘疹。绿豆至花生米大，略带纺锤形，有的中心可发生小水癌，新旧皮疹常同时存在。自觉癫痒，皮疹反复发生。 　　（二）丘疹鳞属性皮肤病的丘疹 　　1．银屑病 病因未明。皮损初起时为炎性红色丘疹，粟粒至豆粒大，以后渐扩大融合成斑块，表面覆盖着银白色鳞屑，刮掉鳞屑出现一层发亮的膜称“薄膜现象”，再刮则出现点状出血是本病的特征。 　2．副银屑病 点滴型副银屑病较为常见，皮损分布躯干与四肢，但不发生于头面。皮损为豆粒大小的红斑丘疹，病程缓慢，无点状出血现象。痘癌样型副银屑病较为少见，为针头至豆粒大圆形丘疹，丘疱疹，中心易发生坏死。 　3．扁平苔薛 皮损为扁平丘疹，紫红色，粟粒至豆粒大，多角形，边界清楚。瘦痒明显，皮损亦可融合成小斑片。 　4．硬化性萎缩性苔薛 皮损为瓷白色扁平丘疹，表面有小的黑头粉刺样毛囊角质栓，周围绕以红晕。丘疹开始为豆粒大，圆形或不规则形，有的中心凹陷，触诊较硬。 　5．毛发红糠疹 可分先天性或后天获得性，前者常为儿童后者见于成人。好发于手指l－2指关节背侧为其特点。四肢伸侧、躯干。面部亦可累及。皮损为毛囊性角化性丘疹和鳞屑性淡红色斑块。 　 6．金黄色苔薛 病因不明临床少见，成人与儿童均可发病。皮损为铁锈色粟粒大扁平丘．疹，群集呈苔薛样变。病理变化为真皮上部有一广阔正常的结缔组织区，其下有带状浸润，主要为淋巴细胞及少量组织细胞。 　7．光泽苦薛 病因不清，儿童至老年人切可发病，皮损为针头至粟粒大丘疹，圆形或多角形，呈半球状隆起或锥形或扁平。可为正常肤色、淡e色或淡红色，坚实表面发亮，散在不融合，好发于阴茎、龟头、腹部、前臂等处。病理变化，每个丘疹损害处的真皮乳头部局限性球形单核细胞浸润，两侧的表皮突延伸呈怀抱状。 　（三）神经因素引起的丘疹 　　1．神经性皮炎 开始患部皮肤癌痒，搔抓后出现粟粒至豆粒大丘疹，圆形或多角形，后渐增多融合呈苔薛化，好发于颈部、肘部、能部等部位。 　　2．痒疹 是一组急性或慢性炎性丘疹性皮肤病。急性单纯性痒疹，常见中年女性，为突然发生的绿豆至黄豆大扁平丘疹，初为淡红色继而变为暗红色，散在性分布。寻常性痒疹，丘疹较小，多伴有风团消失较快，以后呈坚实的丘疹为主。好发于四肢或躯干。 　3．结节性痒疹 一般与蚊虫叮咬有关。初起为红色丘疹，后变为半球形结节，豆粒大触之坚硬，表面角化粗糙，红褐色，奇痒，搔抓引起抓痕及结痴。好发于四肢伸侧，尤以小腿伸侧多见。 　　4．妊娠痒疹 见于孕妇尤以妊娠两次以上的孕妇，为淡红或正常肤色的丘疹，绿豆大，散在分布对称性，好发于躯干、上臂及股部，癌痒剧烈，夜间为甚。 　　（四）血管炎性皮肤病的丘疹 　1．过敏性紫疫 是一种浅表性细小血管炎，皮损为小而分散．的淤点稍高出皮面，呈斑丘疹好发于四肢伸侧对称性。尤以双足踝部及下腿为好发部位。 　 2．变应性皮肤血管炎 皮损为多形性，可为红斑、丘疹、风团及紫癫，但特征性皮损是紫癫性斑丘疹，可发生血癌或坏死。好发于下肢及踝部。病理变化为真皮毛细血管及小血管内皮细胞肿胀、闭塞，管壁有纤维蛋白变性及坏死。血管壁周围有嗜中性粒细胞浸润和核碎裂。 　　3．持久性隆起红斑 皮损初发时为成群的小丘疹及小结节，以后扩大融合成特征性斑块，初为鲜红色，后为紫黄色，好发于四肢伸侧及手足等处。 　　（五）物理因素引起的丘疹 　1．红色粟粒疹 又称济子，系高温湿度大皮肤上微球菌大量繁殖闭塞汗腺导管汗液循留。表现为针头大顶尖密集的丘疹或丘癌疹。 　2．角化性血管瘤 与寒冷冻伤有关，为紫红色血管性丘疹，常发于手足背部。 　 3．多形性日光疹 与日光照射有关。好发于暴露部位。皮损为红色斑丘疹，亦可发生水疮或结节。 　 4．光线性类网织细胞增生症 与日光敏感有关。皮损为粟粒或绿豆大鲜红色丘疹渐融合成斑块，好发于皮肤暴露部位。 　（六）皮脂腺分泌因素引起的丘疹 　1．脂溢性皮炎 有认为与卵圆形糠批抱子菌感染有关。皮损初为毛囊周围红色小丘疹，逐渐丘疹相互融合成大小不等的红黄色斑片，上覆油腻性鳞屑。好发于头部、前额、眉部、鼻唇沟和鼻翼，亦可发生于腋窝、耻骨部及腹股沟等。 　 2．痤疮 系内分泌因素，皮脂作用及毛囊内微生物共同作用。多发生于青春期男女。好发于颜面如前额、颊和额部，亦可发生于上胸及背部，皮损为毛囊性红色丘疹，伴有白头或黑头粉刺，亦可表现为脓疮、结节或囊肿。 　3．新生儿痤疮 为出生后或2岁以内小儿面部出现黑头粉刺。初为毛囊性丘疹，亦可出现脓疮。常有明显的家族史。 　4．酒渣鼻 病因不十分明确，可与血管运动神经失调，过食辛辣，精神紧张等有关。亦有认为毛囊蠕形螨感染有关。多发于30－50岁中年人。皮损发生于面部中央，如鼻虫、鼻翼，亦可发生于颊、额和前额部。皮损为红斑、丘疹，亦可发生脓癌和结节。 　5．口周皮炎多见于青年女性，皮损发生于口周围，但环绕唇红缘有一狭窄的“无皮损圈”。皮损为红色丘疹、斑丘疹或丘疗疹，群集性分布，间有少许脓疮，病程慢性。 　 三一炎症性丘疹 　（一）代谢性皮肤病的丘疹 　1．皮肤淀粉样变 是由淀粉样蛋白物质沉积于皮肤，为粟粒大角化性半球形丘疹，互不融合触之坚硬。密集成片或排列呈串珠样，遭痒明显，常因搔抓出现抓痕结痴。 　2．雅液水肿性苔薛 又称水肿性就蛋白病。是以皮肤纤维母细胞增殖，酸性新多糖沉积，临床分为限局性或全身性，表现为苔薛样丘疹的皮肤病。 　 3．类脂质渐进性坏死 约三分之二的患者伴有糖尿病，皮损好发于小腿伸侧。初为暗红色硬性丘疹，后扩大融合成斑块，呈片状匐行性损害。 　 4．黄瘤病 与脂质代谢有关。常伴有血脂增高。皮损为黄色丘疹或小结节。半球形或扁平形，其特征是真皮内有团块样脂质泡沫细胞浸润。 　　5．维生素A缺乏 亦称赡皮病。皮损为粟粒大圆锥形毛囊角化性丘疹，中央有尖的角质刺，丘疹密集呈赡皮样。 　　（二）遗传角化性因素引起的丘疹 　 1．毛囊角化病 是由表皮细胞角化不良，皮损为细小充实的毛囊性丘疹，渐增大呈疣状桔黄或污灰色，表面覆以油腻粘着性鳞屑或痴，可密集融合成斑块。 　2．毛发角化病 亦称毛周围角化病。为针头大肤色或淡红色毛囊丘疹，顶端有锥状角栓，合毛从中心穿出或蜒曲在内。丘疹密集分布于上臂外侧或大腿伸侧。 　3．汗孔角化病 为火山口形角化性丘疹，可扩大形成环形，中央微陷萎缩，霉虫消失，边缘呈堤状角化隆起。 　　（三）皮肤肿瘤表现的丘疹 　　1．色素痣 又称癌细胞病。皮损为斑丘疹，丘疹呈乳头，疣壮，结节等，好发于面，颈及躯干等处。淡褐色或黑褐色。 　　2．血管瘤 为针头、粟粒，豆大或更大的高出皮面的丘疹样损害，红色或紫红色。 　　3．汗管瘤 好好于眼下，前额，为淡黄色表面蜡样光泽的丘疹，针头至粟粒大略扁平。 　　4．粟丘疹 为面部的白色包针头至粟粒大丘疹，好发于眼周皮肤，表面光滑，用针尖可挑出白色物质。 　　5．脂溢性角化 又称老年疣。好发于面部、手背、前臂等处，头褐色扁平丘疹或斑片。 　　6．毛发上皮瘤 又称囊样腺样上皮瘤，好发于面部，为肤色坚硬的丘疹，有透明感。 　　7．结节性硬化 又称皮脂腺瘤。为显性遗传，好发于下面部，为坚韧散在黄色的毛细管扩张性丘疹，伴有智力降下及癫痫。 　　8．淋巴网状组织肿瘤，其皮损亦可表现为丘疹。如蕈样肉芽肿早期，皮损呈多形性，可为红斑、丘疹，风团等，淋巴瘤样丘疹病，亦可为淡红褐色的丘疹。 　　很多皮肤病在发病过程中均可表现为丘疹，但其丘疹有一定的特征性。有的丘疹为疾病的主要症状；有的丘疹则演变成水疤脓疤。结节或斑块；有的丘疹可单独存在；有的丘疹可伴有其他皮肤损害；有的丘疹据其特点不难作出诊断；有的则须依靠病史、体格检查、实验室检查、组织病理等综合分析才能作出正确的诊断。 　　 一、病 史 　　包括年龄、性别、职业、籍贯等资料外，应根据丘疹发生的特点、部位，先后顺序、演变过程。病期长短、流行病学、有无全身症状及治疗经过等综合分析。如年龄因素，幼儿或儿童易患病毒感染的丘疹，如麻疹、风疹、幼儿急疹等。异位性湿疹、丘疹性等麻疹也易患于儿童。痤疮见于青春期男女，神经性皮炎以青壮年多见，脂溢性角化则多见于老年人。 　　1．个人史 与某些丘疹的发生有关。如梅毒性丘疹，常有不洁性接触史。 　　2．既往史 以前有无类似丘疹发生或有无药物过敏史。如银屑病　常反复发生；药疹在发疹前常有用药过敏史。家族史：有无同样患病者，如银屑病家族患病率较一般人群为高，毛囊角化病、毛发红糠疹均有家族发病史。 　　二、体格检查 　　丘疹可以是某种皮肤病的主要症状，也可以是全身性疾病的一种反映，必要时要做全身体格检查。 　　丘疹的分布是局限性或全身泛发性，是对称还是单侧性，是沿神经分布还是血管淋巴管分布。如全身性丘疹见于系统性因素如麻疹样药疹，局限性丘疹则见于局部因素如毛囊炎、手癣；对称性丘疹见于湿疹，孤立的丘疹如寻常疣，群集的丘疹如汗管瘤，沿神经分布的见于带状癌疹早期的丘疹。 　　丘疹的大小、数目、颜色、形状与诊断有关，如针尖大见于风疹、幼儿急诊，针头大见于扉子、汗疱疹，粟粒大见于扁平疣、毛囊炎、豆粒大见于寻常疣、银屑病。丘疹的数目如寻常疣仅有1个或数个丘疹，麻疹样药疹则泛发全身。路颜色各异，如红色为银屑病，黄色为黄色瘤。形态呈锥形见于毛囊炎、痤疮，扁平见于扁平疣、扁平苔舞、中央凹陷为传染性软疣，中心坏死见于丘疹坏死性结核疹，丘疤疹见于带状疤疹，表面乳头状见于寻常疣，表面有银白色鳞屑见于银屑病。 　　丘疹的排列，如排列呈线状见于线状德，由同形反应发生的丘疹见于扁平苔惠、扁平疣，沿淋巴管呈线状分布的丘疹，结节见于抱子丝菌病用排列呈环状或彩虹状是多形性红斑的特征。 　　丘疹的部位，如痤疮好发于面部和胸背部，扁平苔薛好发于面颊及手背。丘疹亦可发生于多处部位，某一部位又可为多种皮肤病的好发部位，根据丘疹的发生的部位常是某些皮肤病的好发部位，为诊断　　参考归纳如下： 　　（1）头部丘疹见于：脂溢性皮炎、银屑病、头癣、毛囊炎、疖、疣等。 　　（2）面部丘疹见于：痤疮、扁平疣石溢性皮炎、湿疹、色素德粟丘疹、多形性红斑、结节性硬化、毛发上皮瘤、颜面粟粒性狼疮、汗管瘤、睑黄疣、胶样粟丘疹、基底细胞上皮瘤月溢性角化等。 　　（3）颈部丘疹见于：神经性皮炎、毛囊炎、疖、接触性皮炎、日光性苔薛、皮肤结核等。 　　（4）躯干丘疹见于：银屑病、玫瑰糠疹、药疹、病毒疹、疾子、痤疮、传染性软疣、糠批抱子菌性毛囊炎、湿疹、疱疹样皮炎、带状疱疹等。 　　（5）四肢丘疹见于：痒疹、皮肤淀粉样变、经性皮炎、湿疹、丘疹坏死性结核疹、扁平苔渡过敏性紫癫毛周角化症、银屑病、毛发红糠疹等。 　　（6）手足部丘疹见于：湿疹产经性皮炎、手足癣、癣菌疹、疥疮、多形性红斑、扁平疣、寻常疣、扁平苔薛、毛发红糠疹、路疣等。 　　（7）生殖器肛周丘疹见于：银屑病、扁平苔薛尖锐湿疣、梅毒、疥疮、阴虱、念球菌感染、鲍温样丘疹病、湿疹产经性皮炎、萎缩硬化性。 　　三、实验室检查 　　病毒感染的丘疹，血液白细胞总数偏低或正常。可查病原微生物DNA基因检测。细菌感染的丘疹伴有发热血液嗜中性粒细胞可升高。脓液培养细菌学阳性。真菌性丘疹直接镜，检或培养真菌阳性。梅毒性丘疹可测梅毒试验阳性。结核性丘疹可做结核菌素试验或培养。各种丘疹必要时均可取活体组织病理检查可助诊 (本内容健康族原文地址： http://zhengzhuang.jiankangzu.com/jianbie1033/ )

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合作愉快的起点

fqng1008 2011-7-29 23:47

大桥那里有一些宝贵的肝穿标本（463人份，其中约160份二次肝穿），而且所有的病毒学、免疫性指标检测试剂都是最好的，并有严格的操作规范，是他们在国家十一五传染病重大专项全国近20家单位合作获得的。何清近几年潜心研究肝组织免疫病理，发现HBcAg在肝细胞内的分布状态与病毒清除有密切关系，因为其能够反映肝脏炎症和病毒载量两方面的状况，比单纯的炎症分级对于预测临床疗效和自然转归有更好的价值，于是我们今天下午去中医院商量合作事宜。 大桥很爽快，协商得非常顺利，马上就要搬运标本了，应该是一个愉快的开始。我曾经多次与人合作愉快告终的经验是合作前有一个公正的约定，各方利益得到照应，然后严格执行协议，尽量减少因为利益分配不公而导致的内耗，往往容易形成多赢局面。初步拟定的课题是关于ASc自然史方面的： HBcAg肝细胞内分布状态与ASc的转归——附450例患者随访1年结果 1. HBcAg分布状态与病毒清除的相关性； 2. HBcAg分布状态与肝脏炎症的相关性； 3. HBcAg分布状态与免疫学指标的相关性； 4. HBcAg分布状态与中医药干预的相关性。 共同通信作者：周（专项负责人）、何（工作基础）； 共同第一作者：乐（免疫病理）、凡（论文撰写）、童、贺（资料汇总）； 其他作者：所有分中心负责人，按贡献度排序。 此外，拟申报一个专利：判断HBcAg肝细胞内分布状态的图像分析方法 专利人：乐、周、何

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甲、乙、丙、丁、戊型肝炎的发生与危害 今天是世界肝炎日

热度 1 xupeiyang 2011-7-28 08:24

乙型肝炎 　　这是因为感染后，可以成为无症状病毒携带者。新生儿期及3岁以下的婴幼儿感染后大多数成为表面抗原或病毒携带者，这些携带者中的一部分能发展成急慢性乙型肝炎、肝硬化或肝癌。 　　由于肝硬化和肝癌发展历程很长，大约需30-40年，故婴幼儿感染了乙型肝炎病毒并成为乙肝病毒携带者，发展成肝硬化和肝癌的可能性要大于成年人期乙型肝炎病毒感染。 　　但这里不是说凡是感染过乙型肝炎病毒的人都会有不好的后果，而是指感染了乙型肝炎病毒，迁延不愈，血中总带有乙型肝炎表面抗原或乙型肝炎病毒的人及慢性乙型肝炎患者。这些人很难治愈，慢性乙型肝炎病人中25%前景不好，但有75%的人仍然有恢复的可能。 甲型肝炎 　　因饮水被污染或大量食用被甲肝病毒污染的贝类都可引起大流行。1988年在上海发生过因食用含有甲肝病毒的毛蚶，曾引起30 万人发病。战争期间的军队、平民，因卫生条件差也可引起大的流行。工厂流行要停产。学校流行要停课，增加了社会负担及恐慌。 　　怎样预防甲型肝炎病毒？甲肝主要是通过消化道传染，与甲肝患者密切接触，共用餐具、茶杯、牙具等，吃了肝炎病毒污染的食品和水，都可以受到传染。如果水源被甲肝病人的大便和其他排泄物污染，往往可以引起甲爆发流行。 　　如果不幸得了甲肝该如何治疗呢?请看甲型肝炎治疗原则：以适当休息、合理营养为主，选择性使用药物为辅。应忌酒、防止过劳及避免应用损肝药物。用药要掌握宜简不宜繁。 　　早期严格卧床休息最为重要，症状明显好转可逐渐增加活动量，以不感到疲劳为原则，治疗至症状消失，隔离期满，肝功能正常可出院。经1～3个月休息，逐步恢复工作。 　　饮食以合乎患者口味，易消化的清淡食物为宜。应含多种维生素，有足够的热量及适量的蛋白质，脂肪不宜限制过严。 　　如进食少或有呕吐者，应用10%葡萄糖液1000～1500ml加入维生素C3g、肝太乐400mg、普通胰岛素8～16U，静脉滴注，每日1次。也可加入能量合剂及10% 氯化钾 。热重者可用菌陈胃苓汤加减；湿热并重者用菌陈蒿汤和胃苓合方加减；肝气郁结者用逍遥散； 脾虚 湿困者用平胃散。有主张黄疸深者重用赤芍有效。一般急性肝炎可治愈。 戊型肝炎 　　因饮用水源被戊型肝炎病毒污染，造成数万乃至数十万人的大流行，如：印度、尼泊尔、缅甸、中国的新疆 南部地区 等，还有些因聚餐等活动引起的食源性局部小流行。孕妇患病后13%-39%病死，病死率高于甲型肝炎孕妇的病死率。 丙型肝炎 　　病毒至今尚未看到确切的病毒形态。它的传播方式和乙型肝炎一样，但因丙肝病毒在血中的浓度远低于乙型肝炎病毒，精液、唾液、阴道分泌物中虽也有病毒排出，但是数量不大，传染作用小。 　　因此预防丙型肝炎主要是防止病从血入，现在中国的丙型肝炎试剂已达到国际先进水平。所以可使输血后丙型肝炎减少到l/6000/血单位。但必须经采血站进行检测和医院使用前用最好的丙型肝炎试剂再测，方可达此目的。职业献血员的血不能用，家属的血未经乙、丙肝血清感染指标的检测也不能用。防止病从血入就能有效的预防丙型肝炎。丙型肝炎病毒的致病性较弱，起病缓慢，50%以上可以演变成慢性肝炎。治疗起来很麻烦。 丁型肝炎 　　病毒是一缺陷病毒，因为它的外膜是乙型肝炎表面抗原，核心部分才是丁型肝炎病毒的成份。为此，丁型肝炎病毒除与乙型肝炎病毒共同或重叠感染外，不可能单独感染，但一旦乙型肝炎患者感染了丁型肝炎，尤其是慢性乙型肝炎病人感染了丁型肝炎病毒病情会加重。

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乙肝传播途径 今天是世界肝炎日

热度 2 xupeiyang 2011-7-28 08:14

1 胎源型传播： 如孕妇带病毒者通过产道对新生儿垂直传播；妊娠晚期发生肝炎的孕妇对胎儿感染等。 2 医源性传播： 如医疗器械北乙肝病毒污染后消毒不彻底或处理不当，可引起传播；用1个注射器对几个人预防注射时也是医源性传播的途径之一；血源透析患者是乙型肝炎传播的对象。 3 性接触传播： 近年国外报道对性滥交、同性恋和异型恋的观察肯定：乙型肝炎的性传播是性伙伴感染的重要途径，这种传播也包括家庭夫妻间的传播。 4 昆虫叮咬传播： 在热带、亚热带的蚊虫以及吸血昆虫，可能对乙型肝炎传播起一定作用。 生活密切接触传播：与乙型肝炎患者或病毒携带者长期密切接触，唾液、尿、血液、胆及乳汁，均可污染器具、物品，经破损皮肤、粘膜而传播乙型肝炎。 5 经血传播： 如输入全血、血浆、血清或其它血制品，通过血源性注射传播。

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中国感染乙肝病毒人数世界第一 近1亿患者

热度 1 xupeiyang 2011-7-27 21:16

中国是全世界感染乙肝病毒人数最多的国家，全世界3.5亿至4亿的慢性乙肝病毒携带者中有超过1/3的人在中国， 约有9300万慢性乙肝病毒携带者 ，其中约有2—3千万人为慢性乙肝患者。目前，中国每年约有50多万人死于慢性乙型肝炎导致的肝脏损害和肝癌。 我国 丙型肝炎病毒感染者数量达到４０００万 ，就医人数呈明显上升态势，成为威胁人们身体健康“沉默的杀手”。 中国内地丙肝发病及死亡率急速上升，去年全国丙肝报告发病人数约 15万例，是2003年的7倍多 ，比2009年增长15%，相当于平均每3分钟就发现1例丙肝患者。这是中国工程院院士庄辉今天公布的最新信息。

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7.28 世界肝炎日 全世界20亿人感染乙型肝炎病毒

热度 1 xupeiyang 2011-7-27 20:20

　 2010年世界卫生大会WHO与5月21日通过决议，决定将每年的7月28日定为“世界肝炎日”，以此来增加人们对于肝炎这一疾病所造成危害的认识，凝聚解决这一问题的共识。 　　肝炎是肝脏的炎症，最常见的原因是病毒感染。病毒性肝炎分为甲、乙、丙、丁和戊型，虽然病毒种类不同，但都足以对人构成严重危害，其中乙型和丙型肝炎可以导致肝硬化和肝癌的发生，给全球带来严重的疾病负担。 　 　全世界约有20 亿人已感染乙型肝炎病毒，其中3.5 亿以上的人患有慢性感染，每年有50 至70 万人死于乙型肝炎病毒感染。约有1.3 至1.7 亿人为慢性丙型肝炎病毒感染，估计每年有35 万人因与丙型肝炎相关的肝脏疾病死亡。 　　5月21日，世界卫生大会首次就病毒性肝炎通过一项决议，审视了疾病的现状，要求世卫组织制定一项有时间目标限定的全面战略，加强疾病监测、提高预防手段，扩大筛查范围并向感染者提供治疗，及向发展中国家提供切实的帮助。 “认识肝炎·科学防治” 　　为引起各界对于这一问题的关注，WHO决议将每年的7月28日定为“世界肝炎日”，而2011年是首个世界肝炎日

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慢乙肝患者抗病毒治疗期间的妊娠问题

热度 1 fqng1008 2011-6-13 12:59

正在抗病毒治疗中的慢性乙型肝炎患者，常常因为妊娠问题前来咨询，特将相关问题讨论如下。 一、干扰素的安全性 采用干扰素治疗的慢性病毒性肝炎应该明确：干扰素除抗 HBV 外，具有抑制细胞增殖的作用，临床还作为抗肿瘤的生物治疗。我们知道，胚胎是从一团细胞经过无数次的分裂、繁殖，发育成胎儿的，所以用这类药物治疗肝炎的青年男女不能怀孕，需要怀孕的患者需要停药 3 个月后才能受孕 。 二、 核苷类药物的说明书规定 一种规范的新药必须做过动物致畸试验，才能批准临床应用，所以进口药的说明书都标明对胚胎的影响，分为三级： A （ 安全 ） 、 B（ 动物试验无胚胎毒性和致畸性，对人类未经研究 ） 和 C（ 动物试验有胚胎毒性和致畸性 ） 。 根据这类药物的临床前试验，美国食品和药物监管局将恩替卡韦、阿德福韦和拉米夫定（后来有补充资料提示已经改为B类 ）归 C 类，对胚胎的安全性低；替比夫定和替诺福韦归 B 类，动物试验没有发现重要问题，但没有做过人类临床试验，不能保证安全。根据道德伦理对人类也不可能做临床试验，所以当前并没有 A 类的药物。因此，核苷类药物的说明书都写着服药期间不能妊娠 。 三、 核苷类药物 对胚胎影响的试验结果 拉米夫定按体表面积成人量的 130 倍，用于小鼠并不影响受精卵植入、胚胎发育和生长；用每克体重2毫克的剂量喂小鼠并无基因毒性；微生物筛检试验不致畸，但 对体外培养的人淋巴细胞有很弱的致畸性 。 替诺福韦以 18 倍剂量喂食新生和婴幼猕猴 ， 3 个月内无毒性，超过 4 个月生长受限、缺磷软骨病和肾小管功能异常，但停药后病变都能恢复 。 美国疾病控制中心监视的一般妊娠的出生缺陷率是 2.72% 。 非洲抗免疫缺陷病毒（ HIV） 妊娠登记处，也登记抗 HBV 药物的胎儿致畸性，孕妇在妊娠初期始用拉米夫定的新生儿缺陷率 2.9% 、 替诺福韦是 2.3% ， 中末期开始用两药的相应数据是 2.6% 和 1.5% ， 与疾病控制中心的数据无显著差异。两个妊娠登记处都没有替比夫定对胎儿的数据。 迄今 国内外已有不少临床经验 ， 尚无证据在妊娠期服用 拉米 夫定或替诺福韦 有致畸性或对妊娠有不良反应 。 而且，国外文献报告 现在有几十万人在用拉米夫定，其中有些服药的患者不小心意外怀孕，还没有看到新生儿畸形的报告。 四、专科医生应该怎样告诉患者 面对提问，我在临床上常常告诉患者：首先，应该遵守药物说明书的规定，服用 核苷类药物应该停药半年（至少3个月）才考虑怀孕。如果年龄较大或意外怀孕者又不想终止妊娠者，需自己承担部分风险，虽然有一些临床数据表明 拉米夫定、替比夫定和替诺福韦的致畸率可能非常低，但作为医师，不能违背药物说明书的规定 。

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慢性乙型肝炎患者证候学调查与分期辨证模式探讨

fqng1008 2011-2-7 17:44

目前，各种传染病的辨证模式基本上是采取“分型辨证”，我们根据“外感宗六经”的传统观念，结合慢性乙型肝炎的临床特点，选择400例患者进行证候学调查，并探讨其“分期辨证”模式。 1 资料与方法 1.1 一般资料 对深圳市第三人民医院2008年1月~2010年12月住院的慢性乙型肝炎患者400例进行证候学调查，其中抗病毒治疗前患者100例（A组），男性69例，女性31例，平均年龄31.4±7.6岁；抗病毒治疗期患者200例，包括核苷类似物治疗100例（B组），干扰素治疗100例（C组），男性145例，女性55例，平均年龄36.7±7.9岁；抗病毒治疗结束患者100例（D组），男性70例，女性30例，平均年龄33.7±11.2岁。 1.2 诊断标准 慢性乙型肝炎西医诊断标准：参照2000年中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会西安会议联合修订的“病毒性肝炎防治方案” ；慢性乙型肝炎中医诊断标准：参照1992年中华中医药学会内科肝胆病专业委员会制定的“病毒性肝炎中医辨证标准（试行）” 。 1.3 排除病例标准 （1）孕妇及哺乳妇女；（2）自身免疫性肝病患者；（3）其它肝炎病毒感染；（4）合并有其他原因引起的严重心、肾功能障碍及其他重要器官衰竭者。 1.4 临床信息的采集和整理 我们将慢性乙型肝炎的临床表现归为四大类：（1）湿热邪毒（含肝胆湿热、脾胃湿热）及其所导致的气机逆乱、脏腑功能失调，包括30个症状、体征；（2）肝络瘀阻，包括12个症状、体征；（3）阳气亏损，包括13个症状、体征；（4）阴血不足，包括12个症状、体征。观察指标有神疲乏力、腰膝酸软、口干苦、面晦暗、抑郁、两胁不适、急躁易怒、多梦寐差等67个症状体征（见表1）。在设计调查表的时候，我们根据本病的临床表现，按照相同或近似证素的特征（如五心烦热、盗汗、两目干涩，证素属阴虚，肢体困重、头重、便溏等，证素属湿）进行归类，并统计其频数。 1.5 统计评价方法 采用SPSS14.0统计软件，数值变量资料的实验数据以 ±s表示，采用 t 检验；分类变量资料采用 Χ 2检验。 2 结 果 2.1 400例患者症状、体征的表达频数和聚类 见表1-4。 表1 100例抗病毒治疗前慢性乙型肝炎患者的临床症状、体征表达频数及其聚类 症状和体征 频数 ％ 症状和体征 频数 ％ 症状和体征 频数 ％ （1）肢体困重 46 46.0 头重 7 7.0 发热 8 8.0 胸闷 22 22.0 脘痞 36 36.0 口干苦 35 35.0 皮肤痒 7 7.0 身黄 13 13.0 目黄 18 18.0 尿黄 39 39.0 便秘 22 22.0 便溏 26 26.0 腹泻 6 6.0 恶心呕吐 20 20.0 泛酸 10 10.0 口臭 26 26.0 嗳气 17 17.0 呃逆 2 2.0 两胁不适 39 39.0 急躁易怒 18 18.0 肋胀痛 14 14.0 抑郁 35 35.0 腹胀 34 34.0 脉弦 32 32.0 脉滑 20 20.0 脉数 16 16.0 苔黄腻 36 36.0 苔黄 35 35.0 苔白腻 14 14.0 舌色红 18 18.0 （2）胁肋刺痛 12 12.0 肝大 21 21.0 面色晦暗 4 4.0 蜘蛛痣 9 9.0 肝掌 12 12.0 齿龈衄 14 14.0 肌衄 3 3.0 鼻衄 2 2.0 月经不调 9 9.0 脉迟涩 2 2.0 舌色紫暗 5 5.0 舌色瘀斑 12 12.0 （3）畏寒肢冷 8 8.0 腰膝酸软 12 12.0 下肢浮肿 1 1.0 夜尿多 4 4.0 神疲乏力 50 50.0 自汗 2 2.0 纳谷不馨 30 30.0 面萎黄 6 6.0 气短 4 4.0 脉沉迟 2 2.0 舌色淡红 72 72.0 舌边有齿痕 26 26.0 舌苔薄白 28 28.0 （4）五心烦热 13 13.0 两目干涩 14 14.0 视物模糊 10 10.0 盗汗 7 7.0 耳鸣 4 4.0 多梦寐差 45 45.0 眩晕 6 6.0 脉细 30 30.0 舌瘦小 4 4.0 舌色绛 5 5.0 苔黄干 14 14.0 花剥苔 3 3.0 表2 100例核苷类似物治疗期间的慢性乙型肝炎患者的临床症状、体征表达频数及其聚类 症状和体征 频数 ％ 症状和体征 频数 ％ 症状和体征 频数 ％ （1）肢体困重 22 22.0 头重 3 3.0 发热 0 0 胸闷 14 14.0 脘痞 25 25.0 口干苦 22 22.0 皮肤痒 3 3.0 身黄 3 3.0 目黄 3 3.0 尿黄 23 23.0 便秘 18 18.0 便溏 20 20.0 腹泻 4 4.0 恶心呕吐 8 8.0 泛酸 8 8.0 口臭 18 18.0 嗳气 6 6.0 呃逆 1 1.0 两胁不适 23 23.0 急躁易怒 7 7.0 肋胀痛 11 11.0 抑郁 13 13.0 腹胀 23 23.0 脉弦 36 36.0 脉滑 35 35.0 脉数 5 5.0 苔黄腻 25 25.0 苔黄 33 33.0 苔白腻 29 29.0 舌色红 20 20.0 （2）胁肋刺痛 5 5.0 肝大 10 10.0 面色晦暗 2 2.0 蜘蛛痣 7 7.0 肝掌 12 12.0 齿龈衄 10 10.0 肌衄 1 1.0 鼻衄 0 0 月经不调 5 5.0 脉迟涩 0 0 舌色紫暗 2 2.0 舌色瘀斑 3 3.0 （3）畏寒肢冷 5 5.0 腰膝酸软 6 6.0 下肢浮肿 0 0 夜尿多 4 4.0 神疲乏力 16 16.0 自汗 0 0 纳谷不馨 8 8.0 面萎黄 2 2.0 气短 0 0 脉沉迟 0 0 舌色淡红 75 75.0 舌边有齿痕 18 18.0 舌苔薄白 35 35.0 （4）五心烦热 8 8.0 两目干涩 9 9.0 视物模糊 5 5.0 盗汗 3 3.0 耳鸣 2 2.0 多梦寐差 32 32.0 眩晕 2 2.0 脉细 12 12.0 舌瘦小 0 0 舌色绛 5 5.0 苔黄干 5 5.0 花剥苔 0 0 表3 100例干扰素治疗期间的慢性乙型肝炎患者的临床症状、体征表达频数及其聚类 症状和体征 频数 ％ 症状和体征 频数 ％ 症状和体征 频数 ％ （1）肢体困重 48 48.0 头重 39 39.0 发热 20 20.0 胸闷 29 29.0 脘痞 47 47.0 口干苦 51 51.0 皮肤痒 15 15.0 身黄 10 10.0 目黄 15 15.0 尿黄 39 39.0 便秘 25 25.0 便溏 28 28.0 腹泻 16 16.0 恶心呕吐 46 46.0 泛酸 12 12.0 口臭 37 37.0 嗳气 19 19.0 呃逆 6 6.0 两胁不适 49 49.0 急躁易怒 21 21.0 肋胀痛 43 43.0 抑郁 42 42.0 腹胀 38 38.0 脉弦 33 33.0 脉滑 18 18.0 脉数 23 23.0 苔黄腻 41 41.0 苔黄 30 30.0 苔白腻 12 12.0 舌色红 23 23.0 （2）胁肋刺痛 20 20.0 肝大 23 23.0 面色晦暗 2 2.0 蜘蛛痣 8 8.0 肝掌 13 13.0 齿龈衄 19 19.0 肌衄 3 3.0 鼻衄 5 5.0 月经不调 13 13.0 脉迟涩 2 2.0 舌色紫暗 5 5.0 舌色瘀斑 15 15.0 （3）畏寒肢冷 19 19.0 腰膝酸软 26 26.0 下肢浮肿 1 1.0 夜尿多 4 4.0 神疲乏力 78 78.0 自汗 8 8.0 纳谷不馨 39 39.0 面萎黄 8 8.0 气短 13 13.0 脉沉迟 2 2.0 舌色淡红 49 49.0 舌边有齿痕 29 29.0 舌苔薄白 10 10.0 （4）五心烦热 23 23.0 两目干涩 27 27.0 视物模糊 13 13.0 盗汗 9 9.0 耳鸣 4 4.0 多梦寐差 49 49.0 眩晕 13 13.0 脉细 26 26.0 舌瘦小 4 4.0 舌色绛 7 7.0 苔黄干 12 12.0 花剥苔 2 2.0 表4 100例抗病毒治疗后慢性乙型肝炎患者的临床症状、体征表达频数及其聚类 由表1-表4表明：干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者的临床症状、体征表达频数明显高于核苷类似物治疗组以及抗病毒治疗后组，而比较相近甚至高于抗病毒治疗前组，可见慢性乙型病毒性肝炎在不同的时期其症候学表现不同，分期辨证更加符合临床实际。 2.2 400例患者的证素调查结果分析 表5 400例慢性乙型肝炎患者的临床证素分析 表5可见，慢性乙型肝炎的主要证素集中在湿热邪毒、气机逆乱、正气亏损三个方面。结果表明：抗病毒治疗前（A组）和干扰素治疗（C组）患者的临床表现有一定的相似性，均呈现“正邪相争，气机紊乱”的病机特点，而且有脏气虚衰的表征；核苷类似物治疗（B组）和抗病毒治疗结束后（D组）患者的临床表现有一定的相似性，均呈现“正胜邪退，气机复常”的病机特征。 2.3400例患者不同组别的证型分布情况 见表6。 我们根据1992年中华中医药学会内科肝胆病专业委员会制定的“病毒性肝炎中医辨证标准（试行）”，初步发现，所有病例主要集中在肝郁脾虚和湿热中阻两型，细分则疾病活动期（A组、C组）以湿热中阻为主，病情稳定期（B组、D组）以肝郁脾虚为主。目前的证型分布情况，可能与抗病毒治疗有密切关系，病情稳定者增多，疾病活动和危重者减少。 表6 400例慢性乙型肝炎患者的证型分布情况 3 讨 论 在慢性乙型病毒性肝炎辨证治疗过程中，我们感受到有些患者证情复杂，难以取舍。对于一个患者，往往可以根据不同的侧重，辨别为不同的几个证型。例如某些慢性乙型肝炎患者被辨证为瘀血阻络，实际上也包含有肝肾阴虚或湿热中阻的表现，某些脾肾阳虚或肝肾阴虚的患者也包含有肝郁脾虚或湿热中阻的表现，并不能截然分开。对于即此即彼的情形，我们只作唯一选择是不公正的，原因就在于“分型辨证”模式自身的矛盾性。事实上，绝对单一的证型在临床上是不存在的，我们即此即彼的情形下所做的选择必然减少了研究结果的可靠性和说服力。而且，对于一位轻度慢性乙型肝炎患者，多表现为肝郁脾虚证，一旦病情活动就演变为湿热中阻证，经过治疗后肝功能复常，则又体现为肝郁脾虚证。临床上如此变来变去，遵循的什么规律？中医理论怎么解释？ 在表1-4中，我们将慢性乙型肝炎的临床表现归为四大类：（1）湿热邪毒；（2）肝络瘀阻；（3）阳气亏损；（4）阴血不足。其观察指标有神疲乏力、腰膝酸软、口干苦、面晦暗、抑郁、两胁不适、急躁易怒、多梦寐差等67个症状体征。但是值得注意的是：（1）两胁不适、抑郁、神疲乏力、腰膝酸软、多梦寐差等症状，由于主观性强，往往受到暗示，或患者本身也不易确定（而且并非慢性乙型肝炎所特有，主要与心理因素相关）；（2）一些体征如蜘蛛痣、肝掌、脉滑等，可能与妇女生理周期有关，并非慢性乙型肝炎所特有；（3）一些症状如月经不调、耳鸣、盗汗等可能与其他疾病有关，两目干涩、视物不清等可能与用眼过度有关。由于选择病例不同，以上情况可能在一定程度上影响其统计数据。 近几年，证素的研究已成为新的热点，多数学者归纳出的证素达30余种 。慢性乙型肝炎的证素相对单纯一些 ，我们将其归纳为湿热邪毒、气机逆乱、肝络瘀阻、正气亏损四个方面，以便执简驭繁。表5可见，慢性乙型肝炎的主要证素集中在湿热邪毒、气机逆乱、正气亏损三个方面。在证素归属方面，我们采取了以下原则：（1）有些症状、体征如身黄、目黄、尿黄等，则同时划分在湿、热不同的证素内；（2）有些症状、体征如腹胀等，则根据不同情况分别划分在气郁、气滞等不同的证素内；（3）有些症状、体征如口干苦等，部分同时划分在湿、热不同的证素内，部分划分在阴虚的证素内。虽然从一定意义上说，临床症状、体征是证素的反应，证素是症状、体征的本质，但是临床上仍然要具体问题具体分析。 分析表1-6可见，慢性乙型病毒性肝炎在不同的时期其症候学表现有很大差别。抗病毒治疗前（A组）和干扰素治疗（C组）患者的临床症状和体征多，且在实际临床上常有反复肝功异常，甚至血清胆红素的升高，可视为疾病活动期；核苷类似物治疗（B组）和抗病毒治疗结束后（D组）患者的的临床症状和体征明显减少，实际临床上常表现肝功正常，血清胆红素等生化指标正常，可视为病情稳定期。 鉴于以上，我们可以把慢性乙型肝炎分为二期：活动期与稳定期。活动期的主要证候确定为“湿热中阻”，兼夹证则可有气虚、血虚、阴虚、阳虚、血瘀等等；稳定期的主要证候确定为“余邪未净”，兼夹证也可有气虚、血虚、阴虚、阳虚、血瘀等等。这一模式可能有以下优势：（1）符合“外感宗六经”的传统思路，重视了外感疾病发生发展的阶段性特征；（2）符合“与时俱进”精神，因为在慢性乙型肝炎的诊疗过程中，我们不可能不面对西医抗病毒治疗的干预，不可能遇到未经干预的自然病程的患者，只有根据实际情况制定的诊疗方案才可能更具有应用价值；（3）符合操作技术的“简洁性”原则，虽然按照两期论治，但体现了主要病机与次要病机、基本证候与兼夹证候的逻辑一致性，以及“主方加减”的治疗思路。 尽管如此，我们仍然根据“分型辨证”的标准，统计了400例慢性乙型肝炎患者的证型分布情况，结果表明，所有病例主要集中在肝郁脾虚和湿热中阻两型，疾病活动期（A组、C组）以湿热中阻为主，病情稳定期（B组、D组）以肝郁脾虚为主，这进一步说明了“分期辨证”的合理性。很显然，在“分型辨证”的模式里，“瘀血阻络”、“脾肾阳虚”和“肝肾阴虚”均分布较少，只能按兼夹证处理比较合适。我们希望，通过进一步深入研究逐渐形成一个慢性乙型肝炎的辨证新模式，以取代目前通行的辨证分型方案。 参考文献 中华医学会传染病与寄生虫病学分会肝脏病分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志，2000；8（6）：324-329 中国中医药学会肝病专业委员会. 病毒性肝炎中医辨证标准（试行） . 中医杂志，1992，33（5）：397-398 朱文锋，甘慧娟. 证素内容的辨析 . 湖南中医药导报，2005，11（1）：11 刘绍能，陶夏平，王融冰等. 慢性乙型肝炎中医病因病机演变规律研究. 中国中医药信息杂志，2007，14（12）：14-16 刘绍能. 慢性乙型肝炎肝纤维化证治规律探讨 . 中国中医药信息杂志，2001，8（8）：10 刘绍能，陶夏平，王融冰等. 慢性乙型肝炎中医证素研究. 中西医结合肝病杂志，2008，18（6）：324-326

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谈谈口服抗乙肝病毒药物的副作用

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按：医院的患者教育要我做个讲座，因为最近的《公告》弄得人心惶惶，就想到该讲讲这个题目。 一、引子：患者的恐慌 网友发文：大家如何看待各种抗病毒药物的副作用问题请教正在抗病毒的战友？！ 拉米的变异耐药性，阿德的伤肾性，恩替卡韦可能的致癌性！我已经到了需要治病阶段，但是被这些药物这样那样的副作用感到害怕，有正在进行抗病毒的战友吗？大家都进来说说吧，上那种药物好呢 ? 减少耐药性，恩替卡韦似乎是最好的选择，但是恩替可能的致癌性也让人害怕，并且这种副作用由于使用的时间短，还不知道会不会有！上拉米起效快，变异高；阿德起效慢，长期服用伤肾；恩替卡韦目前看疗效最好，但是使用时间短，其副作用还无法全面评估；不治疗病毒不断复制，肝硬化，肝癌，假如维护肝功能呢，呵呵，太一厢情愿了。恩替如果吃久了也致癌，那和肝癌还不是一样吗？都是死，还花钱死，不值得了。 二、单玉泽事件 2001 年， 浙江工程学院科研处工程师单玉 泽 死亡事件将葛兰素史克告上法庭 。 《杭州都市快报金周刊》患者哥哥的陈 述 ： 　　 1990 年前后，体检时查出 HBsAg 阳性。 　　 1996 年前后，每天一副中药治疗。 　　 1999 年 12 月 1 日，杭州市第六人民医院服用贺普丁（即拉米夫定） 　　 2000 年三四月份， HBV DNA 转阴（从没有医生跟我们讲要定期检查，严密观察等， 推荐吃药的医生说至少要吃一年 ） 。 　　 2000 年 9 月，浙医一院化验结果病毒指标阳转，出现黄疸。让住院但放不下工作。 10 月 30 日，住杭州市第六人民医院 ， 停拉米夫定 。住院期间，胆红素越来越高，白蛋白降低，出现腹水，牙龈经常出血 。 　　 2000 年 12 月 1 日，转杭州铁路中心医院，肝功能继续恶化，黄疸不退。 12 月 29 日，组织专家会诊， 认为是停药所致 ，建议继续恢复拉米夫定。 　　 2001 年 1 月 13 日，陪妻子坐车取单位发的大米和苹果，买手机，给儿子买玩具小枪。 　　 2001 年 1 月 16 日晚，开始出现烦躁，计算能力下降， 17 号上午不认识人了。请另一位肝病专家会诊，建议赶快转到浙医一院。 　　 1 月 18 日中午，转到浙医一院。主管医生说吃拉米夫定还应该定时化验。开始上网查询，拉米夫定临床应用指导意见在血小板低的情况下不应该吃，吃药后产生这样的情况应该停药，保肝处理。而弟弟的血小板一直偏低。 　　 1 月 19 日中午，吃了一小碗炒面，下午两点开始恶心，随即吐血，插三腔二囊管抢救。 　　 1 月 20 日 14 ： 00 ，抢救无效死亡。 讨论：该患者可以诊断为乙型肝炎肝硬化，因为：（ 1 ）长期血小板低下；（ 2 ）住院时出现腹水，死于上消化道大出血，并插三腔二囊管抢救。以上病史说明，在拉米夫定应用早期，一般肝病医师经验不足，意见不一致，不恰当的停药是该患者死亡的重要原因。 2000 年 9 月第一次出现病毒指标阳转和黄疸应该是停药所致，而非病毒变异，后来一再停药导致病情反复，而死亡的直接原因是由于 1 月 19 日中午的炒面，引起食道或胃底曲张静脉破裂出血，抢救无效死亡。 三、李立力事件与国家食品药品监督管理局的《通报》 　　安徽 19 岁的李立力服用替比夫定（商品名素比伏） 1 年，因横纹肌溶解导致多脏器衰竭死亡。合肥市司法鉴定科学技术研究所最终结论：李立力死于服用替比夫定所致的肌损害。 　　案件今年 3 月 9 日第一次开庭，此前，作为为李立力提供治疗的安徽医科大学第一附属医院，以庭外调解的方式，赔偿李立力家属 24 万元。 　　引发该案件的主要原因是，医生缺乏与病人的沟通和对用药的指导，药监部门也缺乏与医院之间的沟通渠道。实际上，浙江省食品药品监督管理局 2008 年 10 月 21 日的一份内部文件显示，包括宁波宗瑞医院、解放军 113 医院、金华市中心医院等均有关于素比伏不良反应的报告。但浙江省内的此类信息与李立力所在的安徽省没有形成有效共享机制。事后， 诺华公司强调，素比伏上市以来，说明书已经更新至第三个版本，关于素比伏可能造成的不良反应描述越来越详细、越来越易懂，不仅对于医生有警示作用，对于普通患者也便于理解。 亡羊补牢：国家药品不良反应监测中心发布第 30 期药品不良反应信息通报，警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症。提醒广大医务工作者，警惕拉米夫定和替比夫定引起横纹肌溶解的风险。并提醒病人，必须在医师指导下严格按照说明书用药，用药后如出现不适，立即到医院就诊。比如大家熟知青霉素的不良反应，它也是可以致命的，但不会因此就不使用，而是要恰当地使用药物。 四、公平评价抗乙肝核苷类药物的不良反应 1. 拉米夫定不良反应多发生于艾滋病治疗中 《通报》中说： 1999 年在中国上市，目前有 3 个规格，商品名分别为贺普丁（ 100mg ，用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗）、益平维（ 150mg 、 300mg ，与其它抗逆转录病毒联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒感染的成人和儿童）。也就是说，治疗乙肝的用量只有每天只有 100mg ，而治疗艾滋病每天需要服用 300mg ，是治疗乙肝的 3 倍。尤其是拉米夫定治疗艾滋病时需要和齐多夫定等至少三种药物联合应用。因此药监局所说的不良反应绝大多数发生在治疗艾滋病的过程中，而且肌病及横纹肌溶解症多数与齐多夫定相关。 国内外医学文献，在治疗乙肝过程中只有 3 例发生肌病和横纹肌溶解症和 3 例肾损害的报道，均发生在肝肾移植术后的病人中，这些病人一般还同时服用抗排异药，抗排异药中的他克莫司也有引起横纹肌溶解症和肾损害的报告。其他不良反应有锥体外系反应共 8 篇 20 例，血小板减少 2 例，急性胰腺炎 1 例，白血病 1 例，另外还有几例过敏反应、脱发等。 拉米夫定于 1998 年被批准用于治疗慢性乙肝， 1999 年在我国上市，已经应用了 10 年之久，我国有 200 万人服用拉米夫定治疗。上市了这么久，应用患者广泛，这么少的不良反应报道，说明拉米夫定长期治疗是非常安全的，不良反应极为罕见。 2. 阿德福韦酯肾损害的发生率取决于使用剂量 由于阿德福韦酯可以治疗对拉米夫定耐药的患者，且我国阿德福韦酯的价格比较便宜，因此使用阿德福韦酯的患者估计和拉米夫定差不多。 临床试验中，医生发现阿德福韦酯的肾损害与剂量相关，每天 30mg 治疗 1 年有 8% 的患者发生肾损害，而剂量减少到每天 10mg 治疗 1 年肾损害的发生率为 0 ；连续治疗 5 年，肾损害的发生率为 3% ～ 8% ，而且停药或减量后都会好转。到目前为止全球只有 1 例肾移植的患者服用阿德福韦酯后发生急性肾小管坏死。阿德福韦酯的肾损害主要表现是血磷降低和血清肌酐升高，只要服药的患者注意检查肾功能和血磷都可以及时发现，不会造成严重后果。 3. 恩替卡韦动物试验剂量是人类最高推荐剂量（ 1.0mg/ d）的几倍至几十倍 2005 年被批准用于治疗慢性乙肝，说明书中提到它在动物试验中发现了一些动物肿瘤的发生率增加。其实，动物试验所用的剂量是人类最高推荐剂量（ 1.0mg/ 每天）的几倍至几十倍。参加恩替卡韦上市前临床试验的患者目前服用恩替卡韦已经有 7-8 年了，没有发现肿瘤发生增加的情况。恩替卡韦上市了 5 年，已经有 125000 病人年在使用恩替卡韦治疗，但没有发现人类肿瘤增加的情况。 3 年前，美国 FDA 又联合包括我国在内的多国参加的临床试验，有 12000 位乙肝患者参加了这项试验，恩替卡韦与其他药物进行临床对照，专门观察肿瘤发生的情况，到目前也没有恩替卡韦与肿瘤的发生有关。 检索国内外文献，只有德国一位作者发现晚期肝硬化且肝肾功能都非常差的肝病患者在使用恩替卡韦后有 5 例发生乳酸酸中毒。我国只有 1 例恩替卡韦引起血小板减少性紫癜和 1 例恩替卡韦引起上肢周围神经损害的报道。 4. 替比夫定使用期间应定期监测 2006 年被批准用于治疗慢性乙肝， 2007 年在我国上市。到 2009 年，估计全球大约有 95231 病人年接受了替比夫定的治疗。替比夫定确实有引起肌病和可能性，临床研究中，治疗 2 年肌病的发生率为 0.3% ～ 0.88% ；治疗 4 年肌肉相关不良事件报告总数为 4% ，其中肌痛 3% ，肌炎 1% ，大多数患者在停药后都会好转 。 替比夫定上市后，我国发生了少数横纹肌溶解症的病例。为什么替比夫定上市后肌病的发生会比上市前的临床观察严重呢？在一种新药上市后，许多医生对它不够了解，在治疗过程中不像临床试验的患者那样进行严格的定期监测与随访，一些患者也自认为服药后肝功能正常，病毒复制阴性，就不定期到医院检查了，导致患者的肌病发生后没有及时发现而加重。 另外，一些患者本身就存在潜在的肌病。我国一位患者服用替比夫定后发生横纹肌溶解症死亡，死亡后调查发现他在使用替比夫定治疗前就在周期性麻痹。许多药物（如他汀类的降血酯药）也可以引起肌病，甚至大量饮酒也可导致横纹肌溶解症。一些医生甚至为了加强抗病毒的效果把替比夫定和干扰素联合起来使用，干扰素不仅可增加替比夫定对肌肉的毒性，还会增加周围神经病的风险，周围神经病的发生率为 16.7% ，而单独使用替比夫定治疗，周围神经病的发生率只有 0.3% 。 但是，替比夫定相关性肌病是完全可以预防的，在服用替比夫定期间，应该定期到医院去检查，最好每三个月就检查一次，每次除了检查肝功能和乙型肝炎病毒学指标外，还应该检查肌酸激酶（ CK ）。 CK 主要存在于心肌和骨骼肌中，亦有部分存在于脑和甲状腺细胞中。在正常人的血液中含量很少。但当肌肉和心脏受到损害时，它就从细胞中释放出来，使血中 CK 水平升高。如心肌梗死、肌炎、横纹肌溶解、甲状腺减退等疾病的患者血中的 CK 水平明显升高。 在替比夫定治疗过程中出现 CK 升高不要慌张，可以先观察一下。在服用替比夫定期间 CK 升高大于正常值上限 7 倍以上是很常见的，大约为 12% ～ 14% ，但有 10% 以上都是一过性升高，在 3 个月内自动降到正常，只有 3% ～ 4% 的患者可能会发生肌病。因此，是否停药或换药主要是看有没有肌肉症状，如肌肉疼痛、肌肉无力等。如果若 CK 升高至正常值上限 5 倍以上、并同时伴有肌痛者，或没有肌肉症状但 CK 持续升高至正常值上限 5 倍以上 3 个月不能恢复或进行性升高者，立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗。除了 CK 升高以外，医生还会对病人进行全身肌肉的检查，检查肌力和肌肉压痛的情况，判断肌病的严重性，必要时还要进行肌电图和肌肉活组织病理学检查。轻症肌病一般停药后即可逐渐恢复，对停药后恢复较慢的患者可用辅酶 Q10 治疗。严重肌病需要立即住院治疗，以免发生严重并发症。 5. 总体评价 四种治疗慢性乙型肝炎的核苷（酸）类似物中，拉米夫定和恩替卡韦不良反应最少，阿德福韦需要监测肾功能，替比夫定需要监测 CK ，但长期应用 95% 以上的人都是安全的，少数人只要定期到医院监测，也能完全避免不良反应的发生。 对于药监局的《通报》应该全面理解，不要看到《通报》就盲目停药，停药后很可能导致肝病加重，随便停药带来的后果可能比不良反应发生的风险更大。目前的抗病毒治疗可有效地抑制乙肝病毒复制，促进肝功能恢复正常，改善肝纤维化，减少肝硬化和肝癌的发生，改善乙肝患者的生活质量，这对慢性乙肝患者的好处明显高于那些少见甚至罕见不良反应的风险。

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王伯祥教授论治乙型肝炎的经验

fqng1008 2010-6-4 08:37

一、病起自湿热疫毒，病机乃肝郁气滞 王老认为，乙型肝炎在我国流行已久，中医病因应责之于湿热疫毒，湿者有粘滞之状，热者为阳蒸之态，疫者乃传染之性，毒者寓隐、显之变。本病感而即发者，常随体质状态而演变不同，多数可随症状改善而逐渐痊愈。亦有急黄发于血分，热毒弥漫三焦而变证丛生，势迫而急，不可收拾。本病由胎毒而致者，常深伏体内，隐而不发，待劳倦、外感引动内邪，则可变为黄疸、积聚、臌胀。关于乙型肝炎的病机，王老注重一个郁字，认为肝为木脏，主生发，喜条达，若内外合邪，则肝失疏泄，气机紊乱，纳呆、腹胀、倦怠乏力，则为脾气不升；恶心、呕吐、嗳气、厌油，则为胃气不降；心烦、易怒，或郁闷、沮丧，则为肝气不舒，均由郁由滞而致。日久肝郁乃乘脾土，气滞而致血瘀，湿热为之熏蒸，邪毒为之嚣张，阳气为之亏损，阴液为之耗伤。因此，王老从70年代开始就系统地研究了肝郁证的本质和产生机理。 二、临床按5型辨证，治则以6法分理 在肝郁证研究的基础上，王老治疗乙型肝炎通常分为5型，即肝郁气滞、肝郁湿热、肝郁脾虚、肝郁血瘀和肝肾阴虚。他提出辨病应结合辨证，但分型不宜过细过多，也不能太少太粗。分型太少无法应对多变之病机，分型太多则难以达到规范化诊疗。上述所列5种证型，是在长期临床过程中根据中医理论和本病最典型的临床表现综合而成，动可以寓变于常，静则能抓纲挚目，体现了他对乙肝的诊治重视肝郁的学术思想。在治疗上，他认为既要伏其所先，又要治其所遗，标本兼顾，攻补并施，常以六法应对之：一曰解毒，二曰祛湿，三曰导滞，四曰活血，五曰益气，六曰养阴。临证必法活方圆，因机而变，才能获良效。 三、组方遵三大原则，用药重活血化瘀 1．根据现代药理作用选药组方 清除病毒抗原，常用虎杖、蚤休、山豆根、苦味叶下珠、土茯苓、板蓝根、白花蛇舌草、仙鹤草等；利胆退黄，常用柴胡、黄芩、赤芍、大黄、郁金、丹参、金钱草、海金砂、龙胆草、青蒿、半边莲等；降低转氨酶，常用五味子、垂盆草、败酱草、田基黄、水飞蓟、葛根、蒲公英等；调整蛋白代谢，常以当归、生地、黄芪、白术、大枣、丹皮、刺五加、阿胶、炮穿山甲、紫河车、片姜黄等；抗肝纤维化，常以丹参、红花、桃仁、鳌甲、当归、川芎、冬虫夏草、莪术、防己等；抗脂肪肝，常用泽泻、山楂、荷叶等。 2．根据传统中医理论选药组方 遵循中医久病必虚、久病及肾等理论，采用扶正补虚、补益肝肾等治则；遵循肝病实脾理论，采用健脾益气、培补中土等治则；遵循久病入络理论，采用养血活血、祛瘀通络等治则；遵循毒邪内陷理论，采用清热解毒、行气祛湿等治则。 3．根据辨证论治原则选药组方 出现以肝区疼痛为主症者，多从湿热、肝郁和瘀血辨证论治，出现纳差、厌油、恶心、腹胀等消化系统为主症者，多从肝郁脾虚、脾虚湿盛或肝胃不和辨证论治，以失眠、烦躁等为主症者，常采用疏肝解郁、养心安神等治则，或配合外治；以低热、口苦等胆道功能障碍为主者，常采用清热利湿、解毒活血、行气通腑等治则。 此外，王老根据前人经验，病初起在经在气，久病入络入血，认为乙型肝炎病情缠绵，病症复杂，多为邪毒深伏络脉，虽然有时单纯表现为气郁之征，治疗尚须搜剔于络。临床常用鳖甲、炮穿山甲、土鳖虫、地龙、僵蚕、蜈蚣、牡蛎、三棱、莪术、丹参等药，并根据不同病情分别配合解毒、疏肝、养阴、化痰、祛湿、消滞诸法。他认为，慢性乙型肝炎全程均有血络瘀阻之征，仅轻重程度差别而已，活血通络可减轻肝脏瘀血状态，活跃肝脏微循环，促进肝脏胶原代谢和纤维吸收，减轻肝细胞变性和坏死，抑制炎症反应，调整机体免疫功能，解除胆汁瘀积，改善蛋白、脂肪代谢和肝组织病理等等。因而王老常以活血化瘀药物为先导，并针对病机选方用药，临床多有效验。 四、病案举例 某某，男，41岁。患乙型肝炎10余年，近5年每逢春季（2~5月）出现肝功能异常，ALT在1333~4117.49nmo1s -1 /L之间，SB在12~46mo1/L之间。1992年3月就诊。症见身目尿黄，肝区隐痛，纳差厌油，恶心乏力，脘痞腹胀，舌红、苔黄腻，脉弦滑。检查：ALT4117.49nmo1s -1 /L，SB46mo1/L，A/G 0.94，HBsAg（+）、抗HBe（+）、抗HBc（+）。治以清热利湿，活血祛瘀，处方：柴胡、黄芩、龙胆草、大黄、青皮、干地龙、白僵蚕、青篙各l0g，茵陈、丹参、葛根、赤芍、秦艽、虎杖各15g。服药半月，黄疸尽退，肝功能接近正常。改用健脾和胃，活血祛瘀中药巩固1月，ALT、SB恢复正常，A/G 1.2，HBsAg（-），抗HBs（+）。随访2年未见复发。 发表于《 新中医》 ， 1995 ，（ 5 ）： 3

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乙型肝炎与肝癌的性别因素研究的信息分析

xupeiyang 2010-5-21 12:35

http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/WEB16OWEB10O0 454 documents semantically analyzed 1 2 Top Years Publications 2008 31 2009 23 2004 21 2005 20 2006 19 1998 19 2002 18 1996 17 2001 16 1991 16 1994 15 2003 14 2000 14 1993 14 1992 13 1983 13 2010 12 1999 12 1989 12 1986 12 1 2 1 2 3 Top Countries Publications USA 67 Japan 57 Italy 41 Taiwan 41 China 26 France 14 Spain 11 Hong Kong 9 South Korea 9 Canada 6 Australia 5 South Africa 5 Greece 5 Egypt 4 India 4 Sweden 4 Switzerland 3 New Zealand 3 Germany 2 Singapore 2 1 2 3 1 2 3 ... 8 Top Cities Publications Taipei 24 Tokyo 16 Kao-hsiung 14 Houston 12 Hong Kong 9 Bethesda 8 Shanghai 8 Milan 7 Boston 7 Barcelona 6 Seoul 6 Osaka 5 Jo'anna 5 Athens 5 Fukuoka 5 Rome 4 Sydney 4 Guangzhou 4 New York 4 Philadelphia 4 1 2 3 ... 8 1 2 3 ... 11 Top Journals Publications Hepatology 28 Int J Cancer 25 Cancer 20 J Hepatol 11 Am J Gastroenterol 9 J Gastroen Hepatol 9 Brit J Cancer 8 Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 8 Gastroenterology 7 J Med Virol 6 Int J Epidemiol 6 Cancer Cause Control 6 Hepato-gastroenterol 6 Cancer Res 6 J Natl Cancer I 6 Lancet 6 Gut 5 J Gastroenterol 5 Asian Pac J Cancer Prev 4 Cancer Epidem Biomar 4 1 2 3 ... 11 1 2 3 ... 87 Top Terms Publications Humans 441 Liver Neoplasms 418 Hepatitis B 411 Hepatitis 394 Carcinoma, Hepatocellular 383 Carcinoma 358 Viruses 321 Middle Aged 321 Adult 280 Patients 279 Hepatitis Viruses 268 Hepatitis B virus 246 Aged 236 Risk Factors 234 Herpesvirus 1, Cercopithecine 233 Sex Factors 225 Hepatitis B Surface Antigens 216 Fibrosis 191 Liver Cirrhosis 181 Hepatitis C 170 1 2 3 ... 87 1 2 3 ... 106 Top Authors Publications Chen C 14 Lue S 13 Chen D 9 Wang L 8 You S 8 Lin Z 8 Chang W 8 Kew M 7 London W 7 Jeng J 7 Trichopoulos D 7 Ho M 6 Johnson P 6 Chen P 5 El-Serag H 5 Sheu J 5 Bosch F 5 Tanaka H 5 Stroffolini T 5 Donato F 5 1 2 3 ... 106 最新研究报道 《科学转化医学》：为何患乙肝的男性比女性更易得肝癌 5月19日是世界肝炎日，来自台湾成功大学，南加州大学等处的研究人员发现性激素在引起与乙型肝炎有关的肝癌中扮演着一个角色，这可能有助于解开一个几十年之久的谜团，即为什么罹患乙肝的男性会比女性更容易得肝癌。这一研究成果公布在《科学转化医学》（ Science Translational Medicine ）杂志上。 肝脏是人体内最大的内脏，而肝癌是排第五的最常见癌症，它也是全球癌症死亡中排第三位的癌症。乙型肝炎感染（它在许多亚洲国家中流行，其中包括中国）与肝癌的关系是独特的，乙型肝炎肝癌占了全球肝癌病例中的大约一半。 这项研究发现性激素在引起与乙型肝炎有关的肝癌中扮演着一个角色，用药物来破坏肿瘤的雄激素受体可能是与早期肝癌较量的一种新方法。 研究人员发现之所以罹患乙型肝炎的男性要比女性更容易发展成为肝癌，原因在于该病毒的基因组中。该病毒的基因组中含有一个特别的可特异性地吸引雄性激素受体的DNA片断。肝细胞中的雄激素受体可与该片断结合并激发出对肝组织的一连串的损害。 研究人员发现，通过将雄激素受体作为标靶（而不是将雄激素作为标靶），他们能够明显地抑制小鼠中的癌症生长。在该实验中，他们第一次用乙型肝炎病毒制造出了基因改变的小鼠，这些小鼠可在接触低剂量的某致癌物时产生肝肿瘤。之前研究人员发现，雄激素受体可被一种化合物摧毁，并从而抑制了肝肿瘤的生长。该治疗不会改变身体中总体雄激素的水平，而且在小鼠中没有明显的毒性效应；这些都提示，以雄激素受体作为标靶而不是以雄激素作为标靶的药物可能是治疗肝癌的一种有前途的疗法。 慢性乙肝是一种由乙肝病毒导致的最常见的肝脏疾病。据估计，全球约有4亿人口被染上乙肝病毒，将近60%的肝癌与慢性乙肝和肝硬化有关。因为暴露于乙肝病毒后的临床结果有相当高的差异性，因此，鉴别出遗传变异和环境因素与乙肝病毒所导致疾病的进展的关系非常重要。 更多阅读 《科学转化医学》发表论文摘要（英文）

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中西医结合阻断乙型肝炎三步曲

fqng1008 2010-4-11 00:49

乙型肝炎（简称乙肝）三步曲，是指乙肝存在有慢性肝炎肝硬化肝癌的病程转化。临床流行病学的调查结果，绝大多数肝硬化是经过慢性乙型肝炎逐步发展而来。因此，阻断慢性肝炎向肝硬化、肝癌过渡，是乙肝治疗成功的重要标志。 　　研究发现，乙肝演变成为肝硬化和肝癌，往往要经过十几年甚至几十年才能形成，这为中西医结合阻断性治疗提供的时间。我们认为，乙肝患者应该做到以下三点： 　　一、定期检查 　　目前，乙型肝炎缺乏特效治疗，但定期检查非常必要。一般说来，慢性携带者每3个月要查1次肝功能，每半年查1次两对半和B超、HBVDNA、甲胎蛋白和肝纤维化指标。活动性肝病患者更要根据病情需要，随时检查相关项目。 　　二、积极治疗 　　目前肝病治疗药物繁多，各种广告层出不穷。其实，肝病并无特效疗法，关键在于系统、正规地治疗。既要保证疗程，逐步撤药，又要根据病情、病程，采取长期的分阶段治疗。因此，中西医结合往往能取长补短，提高疗效。 　　1.抗病毒治疗要把握时机：目前以干扰素和拉米夫定疗效较好，但需要机体具有免疫应答时才能发挥协助作用，即以转氨酶上升2-8倍作为病例选择标准。抗病毒治疗时，可以考虑配合免疫调节剂或中药辨证论治，以增强疗效。 　　2.抗肝纤维化以中药为主：肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化过渡的桥梁。有专家认为，能够有效地治疗肝纤维化，就能够治愈大多数肝病。事实上，病原治疗和护肝虽然可以改善肝脏病理，却不能代替抗肝纤维化治疗。治疗应以中医药为主。 　　3.综合防治肝癌前病变：一方面，炎症坏死是肝纤维化的启动因子，也是肝细胞突变的诱发因素；另一方面，有人认为肝硬化就是肝癌前病变。从中医理论看，无论肝纤维化、肝硬化还是肝癌，都是肝血淤阻，都应该以活血化淤为治疗大法，不同的是程度差异，而应用的药物有所区别，并根据情况佐以解毒、益气、祛湿、消导。临床和实验研究表明，绿茶、云芝多糖、甘草甜素、联苯双酯、富硒麦芽、莪术、丹参提取物、小柴胡汤等有阻断肝癌发生和防止细胞突变和增殖的作用。 　　三、注意保养 　　对于乙型肝炎，要三分治疗，七分保养。①病情活动期以卧床休息为主，稳定期则劳逸结合；②以清淡而富于营养的食物为主，忌酒；③保持精神和谐，避免情绪波动；④用药简单，避免接触和使用损肝药品和化学致癌剂。 深圳晚报2002.3.15

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502例乙型肝炎肝硬化患者发生模式及相关因素分析

fqng1008 2010-3-26 07:28

病毒性肝炎患者有不同的转归，其中一部分将发展为肝炎后肝硬化。2002年全球的死亡率预测数据显示，92.9万人死于慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染所致的肝病，其中包括44.6万人死于肝硬化（HBV相关者23.5万，HCV相关者21.1万） 。了解肝硬化发生发展的临床危险因素对临床实践具有重要的指导意义。为了探讨乙型肝炎肝硬化患者的发病模式及其主客观原因，现对我院2006年1月至2009年3月收治的502例乙型肝炎肝硬化患者的临床资料进行统计分析如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 502例患者均为在深圳市第三人民医院住院确诊为乙型肝炎肝硬化患者，其中男性409例，占81.47％；女性93例，占18.53%。年龄最大者为87岁，最小者为16岁。其中有明显家族史者166例，占33.07%。所有患者诊断均符合2000年中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会联合修订的乙型肝炎肝硬化诊断标准 。 1.2 研究方法 对近3年我院收治的502例乙型肝炎肝硬化患者年龄、性别、职业、家族史、发病时间（第一次发现肝硬化时间以及第一次就诊时间）、病毒复制状态（HBeAg阳性，HBeAg阴性、HBV DNA阳性，HBeAg阴性、HBV DNA阴性）、发生模式（包括隐匿型，反复活动型，肝衰竭型）、发生原因（包括随访不及时，未抗病毒或抗病毒不规范）、主客观原因分析（包括经济条件差，保健知识缺乏，重视不够）等进行收集统计，作回顾性分析。 1.3 统计学处理 全部资料量化后输入计算机，建立数据库，使用SPSS 11.0软件包进行统计分析。 2　结 果 2.1 乙型肝炎肝硬化患者的年龄分布 见表1，51岁 ~ 60岁年龄阶段的乙型肝炎肝硬化的分布频率最高，共133例，占26.49％；41岁 ~ 50岁年龄阶段分布频率次之，共121例，占24.10％；30岁以下，以及70岁以上分布频率最低，分别占8.17％和4.98％。说明住院患者以40 ~ 60岁人群居多，病情进展快者可在十几岁形成，能够生存60岁以上者较少。 表1 502例乙型肝炎肝硬化患者的年龄分布 年 龄 例 数 分布频率 16岁~30岁 41 8.17％ 31岁~40岁 119 23.71％ 41岁~50岁 121 24.1％ 51岁~60岁 133 26.49％ 61岁`70岁 63 12.54％ 71岁~87岁 25 4.98％ 2.2 乙型肝炎肝硬化患者的家族史与患者的性别、发病年龄的关系 见表2，有家族史的肝硬化患者发病年龄为36.5912.10岁，与没有家族史的患者年龄（45.2412.96岁）有明显差异（ P ＜0.05），而性别、发病时间与有无家族史没有明显关系，二者比较无统计学意义（ P ＞0.05）。 表2 502例乙型肝炎肝硬化患者的家族史与发病年龄、性别的关系 家族史 例数 男性 女性 发病年龄（岁） 发生时间（月） 有 166（33.07％） 125（75.3％） 41（24.7％） 36.5912.104 19.3137.421 无 336（66.93％） 277（82.4％） 59（17.56％） 45.2412.96* 23.2234.93 与有家族史组比较，* P ＜0.05 2.3 乙型肝炎肝硬化患者的病毒复制状态 见表3，502例乙型肝炎肝硬化患者中，HBeAg阳性者124例，占24.70%；HBeAg阴性、HBV DNA阳性者87例，占17.33%；HBeAg阴性、HBV DNA阴性者291例，占57.97%。 表3 502例乙型肝炎肝硬化患者的发生模式的分布情况 病毒复制状态 例 数 分布频率 HBeAg阳性 124 24.70％ HBeAg阴性、HBV DNA阳性 87 17.33％ HBeAg阴性、HBV DNA阴性 291 57.97％ 2.4 乙型肝炎肝硬化患者的发生模式分析 见表4，乙型肝炎肝硬化患者中隐匿型发病人数最多，共330例，占65.74％；反复活动型次之，共147例，占29.28％；肝衰竭型最低，共25例，占4.98％。 表4 502例乙型肝炎肝硬化患者的发生模式的分布情况 发生模式 例 数 分布频率 隐匿型 330 65.74％ 反复活动型 147 29.28％ 肝衰竭型 25 4.98％ 2.5 乙型肝炎肝硬化患者的发生原因调查 见表5，502例乙型肝炎肝硬化患者中，因随访不及时导致肝硬化的发病人数最高，共337例，占67.13％；未予以抗病毒治疗的次之，共92例，占18.33％；抗病毒不规范最低，共73例，占14.54％。 表5 502例乙型肝炎肝硬化患者的发生原因调查 发生原因 例 数 分布频率 随访不及时 337 67.13％ 未抗病毒治疗 92 18.33％ 抗病毒不规范 73 14.54％ 2.6 乙型肝炎肝硬化患者的主客观原因调查 见表6，502例乙型肝炎肝硬化患者的主客观原因分析中，患者保健知识缺乏所占比例最高，共368例，占73.31％；对病情重视不够、经济条件差等所占比例较少，前者68例，占13.54％；后者66例，占13.15％。 表6 502例乙型肝炎肝硬化患者的主客观原因分析 主客观原因 例 数 分布频率 经济条件差 66 13.15％ 保健知识缺乏 368 73.31％ 重视不够 68 13.54％ 3 讨 论 慢性HBV感染是严重影响我国人民健康的传染病，因其病情进展缓慢，临床症状不典型，很容易进展为肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病。刘伟等 统计了病毒性肝炎后肝硬化的病因，发现HBV占86.88％，远高于HCV（6.38％）和丁肝病毒（HDV，0.71％）。白宪光等 研究表明，乙肝后肝硬化患者HBsAg、HBeAg及抗HBc均阳性者占59.0％，抗HBs阳性者1.5％，余为HBsAg、抗HBe、抗HBc阳性，或HBsAg和抗HBc阳性。吴君等 对乙型肝炎患者5年追踪随访发现，肝硬化的发生率为16.54％，HBeAg、抗HBe和HBV DNA持续阳性是肝硬化发生的危险因素，相对危险度（RR）分别为5.67、1.21和9.82。台湾的一项研究 显示，随着血循环HBV病毒载量从低于310 5 拷贝/L至10 9 拷贝/L，肝硬化发生率从4.5％升至36.2％。本研究502例乙型肝炎肝硬化患者中，HBeAg阳性者124例，占24.70；HBeAg阴性、HBV DNA阳性者87例，占17.33；HBeAg阴性、HBV DNA阴性者291例，占57.97。与以上观察相比，病毒复制阴性者明显增高，可能与近年来抗病毒治疗的广泛开展及深圳地区经济状态较好有关。 乙型肝炎的临床特点与肝硬化的发生有一定的关系。白宪光等 对546例肝炎后肝硬化患者统计分析，将乙型肝炎肝硬化的发展模式归为4类：①反复发作型，即肝炎症状反复出现，肝功反复异常，占41.8%；②间歇型，即有明确肝炎病史，间歇数年后发展为肝硬化，占13.2%；③HBV携带型，即HBV标志物阳性，肝功正常，隐匿进展为肝硬化，占15.1%；④无症状型，即平素无症状，或血清标志物阴性，起病或体检即发现为肝硬化，占30.0%。我们将乙型肝炎肝硬化的发生模式归纳为3型，即隐匿型、反复活动型和肝衰竭型。从本组资料来看，乙型肝炎肝硬化患者中隐匿型发病人数最多（占65.74％），反复活动型占29.28%，肝衰竭型最低（4.98％）。为什么乙型肝炎肝硬化患者中隐匿型发病人数如此之多？502例乙型肝炎肝硬化患者中，因随访不及时导致者337例，占67.13％；未予以抗病毒治疗92例，占18.33％；抗病毒不规范73例，占14.54％。进一步从患者的主客观原因看，保健知识缺乏368例，占73.31％；对病情重视不够68例，占13.54%；经济条件差66例，占13.15％。可见，大多数患者可能因工作忙，保健知识缺乏，因肝病临床表现不突出而不重视，治疗依从性差等，导致了肝病潜在的向前发展，最终在不知不觉中导致肝硬化。 乙型肝炎肝硬化的发生与患者的年龄、性别、家族史、饮酒史等有密切关系。白宪光等 统计高峰年龄在31岁~60岁，占77.6％：25岁以下和65岁以上者发病较少，男女比例为4.31：1。吴君 发现5年间1850例乙肝患者中有306例出现肝硬化（16.54％），男性发生率为20.61％，女性9.26％，男女之比为2.23：1，饮酒250mL/d以上是肝硬化发生的危险因素（RR值9.82）。但也有报道认为 ，患者的年龄、性别、酒精消耗等因素对肝纤维化的预测结果与组织学的相关性很弱（Kappa=0.13）。我们的调查表明，51岁 ~ 60岁年龄阶段的乙型肝炎肝硬化的分布频率最高（26.49％），41岁 ~ 50岁年龄阶段分布频率次之（24.10％）30岁以下，以及70岁以上分布频率最低，分别占8.17％和4.98％。有家族史的肝硬化患者发病年龄为36.5912.10岁，与没有家族史的患者年龄（45.2412.96岁）有明显差异（ P ＜0.05），而性别、发病时间与有无家族史没有明显关系（ P ＞0.05）。当然，对于家族史的调查可能存在一些偏差，因为有些病人的家族史并不明确。 基于以上，我们对隐匿型肝硬化发病人群提出三点建议：①通过对肝炎后肝硬化临床危险因素的了解，更新现有的相关知识结构，对高危患者实施有效的提前干预，把乙型肝炎肝硬化的临床防治关口提前；②作为医务工作者，应该加强患者的健康教育，从患者的心理指导、饮食指导、作息指导、用药指导、行为指导等几个方面着手，提高规范抗病毒治疗的比例，避免盲目过多地使用护肝药物，劝其患者尽早戒酒，改变不良饮食习惯，端正心态等；③鉴于慢乙肝和肝硬化的临床诊断和病理诊断一致性较低 ，我们必须提倡HBV慢性感染的肝穿刺检查，尽早发现病情进展，阻止疾病进一步的恶化。 参考文献 1 Perz JF，Armstrong GL，Farring LA，Hutin YJ，Bell BP. The contributions of Hepatitis B virus and Hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatal，2006，45：529-538 2 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案 . 中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324~329. 3 刘伟，罗蝉．病理确诊肝硬化的临床高危因素调查．现代预防医学，2001，28：314-315 4 白宪光，张丽环，何文革，连建奇．546例肝炎后肝硬化患者的流行病学和临床特点．第四军医大学学报，2000，21：820-823 5 吴君，程明亮，丁一生，刘仁才，李佳，王万灵，胡莲．病毒性肝炎肝硬变危险因素的5年追踪调查．世界华人消化杂志，2000，8：1365-1367 6 Iloeje UH，Yang HI，Su J，Jen CL，You SL，Chen CJ．Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load．Gastroenterology．2006，130：678-686 7 Myers RP，Hilsden RJ，Lee SS．Historical features are poor predictors of 1iver fibrosis in Canadian patients with chronic hepatitisC．J Viral Hepat，2001，8：249-255 8 江晓平. 46例慢性HBV感染者临床与肝组织病理及免疫组化相关性分析. 安徽医药，2007，11（4）：342~343

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《中国学术期刊文摘》综述文摘选登

kejidaobao 2009-11-12 15:40

网络化控制系统故障检测技术的最新进展 王永强 （清华大学自动化系，北京 100084） 伴随着控制系统的日益复杂化以及网络技术的飞速发展，网络化控制系统受到了人们越来越多的关注。而作为提高系统安全性和可靠性的一项重要技术，故障检测逐渐成为控制领域的研究热点之一。针对网络化控制系统中存在的各种典型问题，综述了相应故障检测技术的最新进展。 《控制理论与应用》， 2009，26（4）：400-409 （文摘检索号：09210075） 成体生殖干细胞研究进展 王毓斌 （上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科， 上海市男科学研究所，上海 200001） 胚胎干细胞（ESC）、胚胎生殖细胞（EGC）和胚胎癌细胞（ECC），是多潜能干细胞，具有分化为生殖细胞和配子的潜能。睾丸内精原干细胞是唯一的成体生殖干细胞（aGSC），具有分化为精子的单能性。近年来，发现一些非生殖系干细胞也可分化为生殖细胞。雌性动物出生后，体内仍存在生殖干细胞（GSC），睾丸内精原干细胞（SSC）可进一步分化为具有ESC性质的多潜能GSC。这些新发现更新了公认的传统观念。现就GSC研究的新进展作一综述，重点探讨不同成体GSC的来源、可塑性及其在医学上的应用前景。 《医学研究生学报》， 2009，22（4）：438-442 （文摘检索号：09210053） 丛枝菌根真菌影响蔬菜品质研究进展 郭 涛 （西南大学资源环境学院，重庆 400716） 丛枝菌根（Arbuscular mycorrhiza，AM）真菌是一类具有重要生态意义和农业意义的微生物，它与宿主植物形成共生体后，能够显著改善宿主植物的营养。近年来研究表明，丛枝菌根真菌侵染蔬菜作物后还能明显改善蔬菜品质，其作用受到共生体系的种类、土壤理化特性和农艺措施的影响，其机制主要是蔬菜作物接种菌根真菌后，菌根真菌能改善宿主植物的养分状况，改变宿主植物的碳营养状况，影响宿主植物的酶代谢，改变植物的激素代谢及菌根真菌本身的异源作用。 《中国蔬菜》， 2009，（6）：1-6 （文摘检索号：09210035） 铼-锇同位素定年方法及分析测试技术的进展 杜安道 （国家地质实验测试中心，北京 100037） 铼-锇同位素定年已经成为矿床学乃至于地质学领域最重要的定年技术之一。简略地回顾了铼-锇同位素体系技术方法的发展过程；介绍了准确测定187Re衰变常数的发展历史，铼-锇同位素定年和同位素示踪的基本原理，铼与锇的基本化学性质、在自然界的分布、地球化学行为、赋存状态和样品采集应注意的问题。结合作者实验室10余年的铼-锇同位素体系分析经验，较系统地总结了常用的样品分解和化学分离方法；介绍了负离子热表面电离质谱和电感耦合等离子体质谱测定铼、锇同位素的方法原理、特点和应注意的技术细节，以及近年来用于准确测定锇稀释剂的锇标准参考物质的选择、化学组分测定和铼-锇标准参考物质的研究进展。 《岩矿测试》， 2009，28（3）：288-304 （文摘检索号：09210008） 多重分形滤波方法和地球化学信息 提取技术研究与进展 成秋明 （中国地质大学地质过程与矿产资源国家重点实验室， 武汉 430074） 圈定地球化学异常是勘查地球化学和环境地球化学研究中的一项基础性工作。通过详细分析近30年来与地球科学密切相关的分形和多重分形等现代非线性理论和新方法的迅速发展和应用，特别是以解决地球化学复杂背景与叠加异常分解难题为例，介绍了广义自相似理论与分形滤波技术的发展和应用，相信在资源、环境、灾害的其他应用领域也将发挥重要影响。阐明了多重分形是更具普适性的地球化学元素分布模式，密度-面积分形模型是刻画地球化学异常的基础模型，并为多个空间开展分形滤波和分解地球化学复杂背景与叠加异常的理论基础。该方法的显著优势在于将地球化学场的各向异性、尺度不变性、广义自相似性等特征集于一体，具有压制变化性背景干扰，突出局部异常的能力，其中C-A和S-A业已广泛应用于矿产勘查靶区圈定和环境污染模式识别，形成了分解地球化学复杂背景和叠加异常的常用技术，在国内外多个成矿区带取得了显著的找矿效果。 《地学前缘》， 2009，16（2）：185-198 （文摘检索号：09200036） 乙型肝炎病毒进入肝细胞机制研究进展 王学军 （军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京 100850） 乙型肝炎病毒（HBV）感染早期进入肝细胞机制研究一直是研究领域的热点和难点。简单易得的HBV体外感染细胞模型是HBV感染进入机制研究无法逾越的主要障碍。近年来，随着新型HBV体外感染细胞模型的建立和应用（HepRG细胞和树鼩原代肝细胞），HBV的进入机制研究取得了一系列重大发现。综述了近几年HBV进入肝细胞机制的最新研究进展，主要包括HBV表面蛋白进入相关结构域的鉴定，已发现的候选HBV进入相关分子和尚待解决的问题。 《生物化学与生物物理进展》， 2009，36（5）：530-535 （文摘检索号：09210031） 刊载于2009年第21期

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