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Hindawi 2020-6-22 15:28

特刊名称： Impact of infections on the success of hematopoietic stem cell transplantations （感染对造血干细胞移植成功的影响）期刊名称： Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology 客座主编： José Arellano-Galindo, 墨西哥城费德里科·戈麦斯儿童医院（Children Hospital of México Federico Gómez）造血干细胞移植（HSCT）已成功用于白血病和其他血液系统恶性肿瘤的治疗，以及在实体器官肿瘤中接受高剂量化疗的患者的协助。除此之外，新的报告还描述了HSCT在HIV治疗中的用途。但是，进行HSCT需要免疫抑制条件，使患者处于细菌，真菌和病毒感染的风险中，从而使得这一治疗极具风险。患者还面临着尚未发现的微生物感染风险。另外，抗微生物疗法的选择有限，且取决于患者的危急状况。在这种情况下，HSCT患者的感染仍然具有较高的发病率和死亡率，这极大地影响了移植的成功率。在本期特刊中，欢迎您提交相关文章，包括原创性研究文章、临床研究和高质量的评论，为患者提供更好的治疗方法欢迎涉及以下领域的原创研究和综述论文投稿：造血干细胞移植（HSCT）活动性感染和有症状感染的感染因子发病机理用于诊断造血干细胞移植患者感染的新分子和免疫学方法以及基质辅助激光解吸电离飞行时间（MALDI-TOF）的优缺点造血干细胞移植感染患者的新治疗方法造血干细胞移植病毒感染的过继性治疗接受造血干细胞移植的患者遇到的新病原体造血干细胞移植抗微生物治疗后所出现的微生物、真菌或病毒耐药性人类免疫缺陷病毒（HIV）领域的造血干细胞移植疗法所有被接受的论文，均将根据创作共用许可证（Creative Commons Attribution License）进行出版。任何人均可免费获取您的论文，您将保留该论文的完整版权，这将确保您的研究将永远归属在您的名下。为此，所有经同行评审后被接受准备出版的论文，均应缴纳一次性文章处理费（APC）。点击查看征稿详情由查尔斯沃思集团（Charlesworth Group）统筹翻译。

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衰老过程中端粒、线粒体及干细胞功能衰退的相关性

热度 1 tcmsuccessor 2015-7-13 09:34

衰老过程中端粒、线粒体及干细胞功能衰退的相关性 Linking functional decline of telomeres, mitochondriaand stem cells during ageing 美国哈佛医学院德纳 - 法伯癌症研究所 Ergün Sahin, Ronald A. DePinho 摘要人类遗传病和突变小鼠模型的研究证据表明，基因组维护机制， DNA 损伤信号和代谢调控三者间的协调，共同推动了老龄化的进程。特别是增龄性端粒损伤、端粒 “ 加帽 ” （ capping ）功能削弱及相关的 p53 激活，被认为是组织干细胞功能衰退和线粒体功能紊乱的主要 “ 元凶 ” （ instigator ），从而对各组织的更新和生物能利用造成不利影响。端粒、干细胞和线粒体，与调控基因组完整性的关键分子之间存在相互作用；而在相关模型的构建过程中， “ 干细胞属性 ” （ stemness ）和新陈代谢特征为揭示多因素促发衰老和增龄性疾病的机制，提供了模型框架。 Sahin E ， DePinho RA.Linking functional decline of telomeres ， mitochondria and stem cells during ageing.Nature. 2010 ， 464 ， 520–528 在过去一个世纪，医学的进步已将工业化国家的人口预期寿命延长了近一倍。长寿浪潮（ longevity boom ）的出现，主要是由于新生儿医疗的改善，传染病的预防和治疗以及心血管和内分泌疾病的干预；而预计到 2025 年， 60 岁及以上老年人口将达到 12 亿。医疗技术对老年人口健康和福祉的保障具有深刻的影响，人类愈加迫切地需要更全面揭示衰老及增龄性疾病的分子通路和生物学进程。我们揭示衰老进程的细节总会面临如下的挑战，比如组织和有机体功能衰退的渐进性和异质性，衰老表型（ phenotype ）的复杂性和多样性，并且在分子和细胞水平，缺乏能够量化衰老程度生物标志物。更复杂的问题是，哺乳类的衰老进程受到外部因素（如饮食摄入）、内源性应激的影响；其他情况下，生殖细胞系变异可影响调控 DNA 修复的遗传因子。从酵母到灵长类的多种生物模型研究提示，探索以下领域具有重要意义： ① 基于磷脂酰肌醇 -3 激酶通路的代谢通量（ metabolicflux ）分析； ② 主代谢调节因子（如 sirtuins ）的活性； ③ 通过 DNA 有效修复及抗氧化机制保持基因组完整性； ④ 端粒损耗或 ROS 过量所致的基因毒性应激（ genotoxicstress ）水平； ⑤ p53 和 p16 抑癌通路的激活； ⑥ 线粒体储备（ reserve ）和功能的稳健性（ robustness ）； ⑦ 正常情况下细胞外环境与细胞因子的整合性。但目前尚不完全清楚，上述途径和进程如何共同促进或延缓了衰老的进程。越来越多的证据提示，推动衰老、干细胞储备凋亡性损耗，以及增龄性组织变性的核心要素是端粒和 p53 介导的 DNA 损伤信号。这种细胞检测点（ checkpoint ）机制可促进高度增殖组织的功能衰退；在衰老过程中，该机制同样对静态（ quiescent ）组织（如心、脑、肝）产生破坏效应，但要对此做出合理解释则更加困难。本文中我们提出一个假设模型，可将端粒损伤和 p53 激活与干细胞和线粒体功能紊乱联系起来。虽然机体各组织类型不同、增殖特征各异，但上述模型可针对端粒如何影响衰老机体健康这一命题，提供一个统一的解释，衰老表型尽管衰老确切的分子机制尚未明了，但仍可给出衰老表现作基本的界定，即功能程度的整体衰退，表现在各器官不能保持基线的组织稳态，不能对应激性生理需求做出适当反应。在多种衰老组织，上述衰退呈渐进性和适度性，但到晚年则加速；在机体为防御各种应激源（ stressor ）而作出强烈的生理反应或再生反应（ regenerativeresponse ）的情况下，这种衰退尤其明显。在解剖和生理水平，组织的细胞结构（ cellularity ）破坏、再生能力下降，似与许多典型的增龄性病症（如肌肉萎缩、贫血，免疫功能低下、创伤愈合障碍）密切相关（框 1 ）与功能衰退进程同步，年龄是慢性疾病进展的重要危险因素。在美国 65 岁以上人群中，近 50 ％罹患心血管疾病， 35 ％为关节疾病， 15 ％为 2 型糖尿病， 10 ％为肺疾病。其中某些病症可发生严重的功能衰退，并造成显著的社会和经济损失。脑卒中和痴呆是 65 岁以上人群长期住院最常见的原因，仅美国医疗保健系统的支出即达每年 210 亿美元，预计 2010 年将增长 14 ％，达到 240 亿美元。年龄增加也是癌症发病的主要危险因素。具体来讲， 40-80 岁人群的恶性肿瘤的发病率迅速增加，在工业化国家终生癌症风险（ lifetime cancer risk ）总体为接近 1/2 。因此，老年性疾病是造成人类不幸的主要原因，消耗了大多数的医疗保健资源。从这个角度看，理解衰老的本质，并设法调控（有可能逆转）衰老的进程，已成为日益迫切的需求。组织干细胞与增龄性疾病框 1 衰老过程中器官特异性改变衰老过程的解剖和生理变化在发生年龄、进展速度、严重程度方面均存在个体差异，并影响到各种器官和组织类型，涉及高度有丝分裂型，或为静止型。衰老的特征包括肌肉重量减轻（即肌肉衰减症， sarcopenia ）、骨骼肌活动能力下降、骨含量降低（即骨质疏松症， osteoporosis ），以及皮肤变薄弹性降低（即起皱， wrinkling ）。造血系统老化可见进行性正常细胞性贫血，免疫细胞谱变化，如 D8+/CD4+T 细胞比值增加，骨髓中髓系细胞聚集。其他组织，如脑、肝、肾均可见不同程度的细胞缺失和全重减轻。这种增龄性组织细胞结构变化，与基线生理功能下降密切相关，导致对各类应激的反应程度显著降低，而疾病发生的风险增加。这种功能性降低最突出地表现在肌肉骨骼系统，可见运动水平、强度和动作范围的降低，原因在于肌肉僵硬和关节病变。另外，衰老过程中，伤口愈合和增殖性应激反应均全面退化，如外伤或手术后伤后愈合不良，感染后免疫细胞增殖反应低下。衰老个体还可见肝肾对药物代谢功能降低，以及心率、心肌收缩力和肺活量最高值的降低。人体终生具有非凡的能力，以保持广泛和持续的组织更新。这种持续的自我更新能力源于成体组织干细胞库（ reservoir ）的维护。在衰老和再生研究领域，组织干细胞日益受到重视；越来越多的证据表明，增龄性生理衰退伴发增殖反应削弱（特别是在高度增殖器官），和驻留（ resident ）组织干细胞异向分化（图 1 ）。同时，上述长寿命可更新的干细胞库中，某些细胞可能有恶化倾向，从而对衰老个体造成负面影响。图 1 增龄性造血干细胞（ HSC ）功能下降图示为年轻（左）和衰老（右）造血干细胞（ HSC ）的主要差异，提示干细胞增龄性变化的普遍机制，即再生潜能降低和分化失调。细胞内源性和外源性因素共同导致衰老 HSC 的整体功能衰退。虽然老年 HSC 的自我更新能力可能会增强，但其再生能力下降，特别是在应激条件下。重要的是，衰老 HSC 分化程序的改变导致淋巴系祖细胞（ CLP ）生成减少，而年轻 HSC 则以相同的速率生成髓系祖细胞（ CMP ）。较之 CLP 、成熟 B 细胞和 T 细胞数量的减少，粒细胞 - 巨噬细胞系祖细胞（ GMP ）的生成频率增加，随之粒细胞和巨噬细胞数量增加。而巨核细胞（ megakaryocyte ） - 红细胞系祖细胞（ MEP ）数量无变化。与 HSC 功能相关的外源性因素可能包括细胞基质组分和细胞因子谱的改变，从而启动定向分化程序，引发诸如淋巴细胞生成增加，髓细胞生成减少等变化。其他增龄性变化也可能会影响成骨细胞和血管内皮，并显示可调节 HSC 功能。并生（联体共生， parabiosis ）研究显示，干细胞的功能调节与全身因素相关；此项研究将老年小鼠肌卫星细胞暴露于年轻小鼠循环系统，结果显示该细胞再生能力增强（通过 Delta – Notch 信号的修复效应）。 LRP ：谱系限制型祖细胞（ lineage-restricted progenitors ）各类组织具有不同程度的基础增殖活性和再生潜能。在高度更新（ high-turnover ）组织，驻留干细胞可产生大量特化后代细胞（ specialized cell progeny ），以终生维持组织细胞的结构和功能。尽管脑部已发现有干细胞存在，但在心脏等增殖能力或再生能力较低的组织，干细胞的鉴定仍颇为困难。凭直觉似乎可提出如下假说，即保持组织干细胞池的充盈及其更新潜能的稳健，对于维持增龄器官功能是至关重要的。支持这一观点是的小鼠早衰模型的表型研究，此类模型小鼠通过条件性删除（ conditional deletion ） ATR 、 FOXO 转录因子或 ATM 编码基因获得；这些小鼠可表现为组织干细胞缺陷，或氧化防御功能减弱及 ROS 诱导性干细胞损耗（框 2 ）。虽然上述基因模型只具有提示意义，但重要问题是，组织干细胞数量减少或功能降低是否促使老年人健康水平衰退，或至少为某些衰老问题的根本原因。而造血干细胞（ HSC ）、神经干细胞（ NSC ）和肌肉干细胞为三类器官系统中已确定的干细胞，且具有不同的增值潜能；为此，针对三者的增龄性分析已证明极具启发性。造血系统由于存在细胞自主性及微环境（又称生态位， niche ）因素，衰老人群和小鼠的造血系统会出现增龄性干细胞功能降低。而与造血系统变化一致的，则是作为效应器的各血细胞谱系的变化：先天性免疫系统（自然杀伤细胞活性降低，中性粒细胞和巨噬细胞吞噬能力降低，以及促炎症状态）和适应性免疫系统（初始 B 细胞和 T 细胞减少，记忆 B 细胞和 T 细胞增加）的功能降低，并伴髓系扩增和轻中度正常红细胞性贫血。要特别注意的是，针对骨髓移植患者的回顾性分析显示，供体年龄是显著影响受体存活的唯一参数；现有解释认为年长供体 HSC 功能会出现细胞自主性的损害。另一条重要证据是，衰老小鼠研究也明确支持上述衰老人群研究，表现在衰老小鼠功能正常的 HSC 减少，并在细胞自主性作用下倾向于髓系分化，而非淋巴系分化。框 2 干细胞损伤和衰老的遗传模型 ATR 缺失成年小鼠最突出表现为皮肤、小肠及骨髓中组织特异性干细胞和祖细胞损耗，并见于其他系统，导致广泛的组织萎缩。在数月内，即便有极少的 ATR 功能完善的干细胞足以恢复组织功能，但小鼠仍出现各种衰老表型；对此可能的解释是再生性反应的强化反可促进早衰，而干细胞微环境的扰动也不能排除。 FOXO 蛋白（为较少进化生物体的寿命调节因子）可调节氧化防御基因的表达，以消除细胞外 ROS 毒性。生殖细胞系 FOXO 删除小鼠可见造血干细胞（ HSC ）和神经干细胞（ NSC ）的损耗。 FOXO 缺陷 HSC 的移植潜能降低，而 FOXO 缺陷 NSC 的体外更新潜能和支持脑内神经元新生的功能同样降低。与之类似， ATM 缺陷小鼠成年期可见进行性骨髓衰竭。在 ATM 和 FOXO 突变模型均出现 HSC 衰竭，这由 ROS 浓度增加所介导，经抗氧化剂治疗后，可挽救 HSC 功能和骨髓衰竭。神经系统在人类和小鼠脑部，神经新生（ neurogenesis ）在整个成年期均持续存在。新生神经元源自 NSC ，其位于脑室下区和海马齿状回颗粒下层。位于颗粒下层的干细胞后代通过吻侧迁移流（ rostral migratory stream ）进入嗅球，并分化为中间神经元；而齿状回颗粒下层干细胞后代则迁移到颗粒层，与此处细胞融合。关于增龄性神经新生的变化，大量研究来自于啮齿类；在人类仅少量研究，显示人脑增龄性神经新生减少。老年小鼠（ 2 岁）的 NSC 数量较之年轻小鼠减少一半（由各自神经球数量反应）。伴随新生成神经元数量呈现增龄性下降，还表现为显著的功能衰退。比如在衰老小鼠，由于脑室下区 NSC 和神经新生减少，特别是嗅觉上皮细胞持续更新能力降低，导致其嗅觉辨别能力受损。肌肉系统骨骼肌再生潜能也表现为增龄性降低，在人类表现为肌纤维生成和纤维组织更新减少；无脊椎动物情形与此类似。。在人类，外伤后再生能力降低是最明显的衰老特征，表现为延迟康复和不完全康复。再生功能损害或可归因于驻留干细胞（卫星细胞， satellite cell ）受损。在人类和小鼠衰老过程中，骨骼肌增殖和分化能力降低，并可能伴卫星干细胞数量减少。卫星细胞的增龄性变化似主要由 “ 微环境老化 ” 所推动，因为小鼠联体共生实验发现，将老年小鼠肌卫星细胞置于青年小鼠体内，该细胞功能可完全恢复。衰老的分子通路针对上述三类典型组织干细胞的机制分析显示，存在数条分子通路与增龄性变化相关联。首先是 PI （ 3 ） K 通路，该通路可以强烈改变干细胞数量和活性，与衰老和寿命调节密切相关。比如，作为 PI （ 3 ） K 通路下游关键组分的 FOXO 蛋白破坏，可致 ROS 诱导性干细胞损耗。同样，删除该通路下游另一组分 TSC1 ，会导致 HSC 极度衰竭，并伴 ROS 浓度增加和异常骨髓动员。 TSC1-mTOR 信号轴的重要性在药理和基因层次已获证实：在 Pten 敲除小鼠， HSC 表型呈高度增殖状态，并继发骨髓衰竭，而雷帕霉素（一种 mTOR 抑制剂）则可逆转之；针对 mTOR 活性下游调节因子 —— 核糖体蛋白 S6 激酶 1 （ Rps6kb1 ）的小鼠研究发现，将编码该蛋白的基因删除，可延长小鼠寿命并减轻增龄性病变。其次是 DNA 修复途径。具体来讲， DNA 修复功能缺陷小鼠可见早衰及神经变性病变，并伴 HSC 等多种干细胞缺失，而损害 DNA 修复途径的精确性则注定会发生上述结局。比如核苷酸切除修复（ excision repair ）缺陷可导致早老综合征（ progeroid syndrome ）症状，而错配修复（ mismatch repair ）缺陷则增加癌症风险，但并不加速衰老。端粒功能紊乱所致的 DNA 损伤亦可表现为早衰和寿命缩短，并致各组织干细胞储备近乎枯竭而见广泛的组织萎缩。上述干细胞缺失的主因在于 p53 介导的细胞增殖抑制、衰老和 / 或凋亡消除效应（下文详述）。经基因工程使某品系小鼠生殖细胞系等位基因表达高活性 p53 突变（该基因编码 p53 蛋白，也称为 Trp53 ），该型小鼠可见早衰表型强化和干细胞功能降低，故可证实衰老与 p53 激活存在相关性。第三是细胞死亡通路的分子，如肿瘤抑制因子 p16 ；其表达增加可见于老年人群和小鼠组织（包括小鼠 HSC ， NSC 和胰岛 β 细胞），似乎与衰老进程相关。而相应地， p16 缺失小鼠则显示增龄性 HSC 、 NSC 和胰岛 β 细胞功能增强。最后是线粒体途径。人们越来越认识到，线粒体功能完整对于干细胞的维护至关重要；已证实在线粒体 DNA 聚合酶 γ 基因突变小鼠，由于线粒体 DNA 突变增加，导致 HSC 功能受损、严重贫血及淋巴细胞减少。最新证据还表明， BMI1 缺失，可致线粒体功能降低，表现为电子传递流量降低，引发 ROS 浓度增加和干细胞受损。而在 FOXO 缺陷致氧化防御功能缺失的情况下，证实 ROS 可加速端粒缩短，并激活 p53-p21 轴，同时调节必要的信号通路以保持 HSC 和 NSC 稳定。总之，上述不仅有占多数的动物模型研究，也有确凿的人类相关研究，均可证实不同器官的干细胞均存在增龄性增殖和分化潜能降低，而这可能并不反映于干细胞数量的减少。与干细胞功能衰退伴发的是器官功能受损、应激条件下生理反应降低，以及疾病发病率增加。从具体机制来讲，诸多的遗传因子和信号通路通过调节干细胞和线粒体功能，有可能促进衰老进程。尤其值得注意的是，这些遗传因子可通过多种途径，参与基因毒性应激所致的 DNA 损伤反应（下文详述）。端粒与衰老端粒是人类染色体末端起修饰作用的特殊结构。早期研究表明，端粒最重要的作用是保证染色体的完整性。而这种核蛋白帽（ nucleoproteincap ）结构的维持有赖于端粒酶。早期的原代人成纤维细胞（ fibroblast ）研究即推测，充分的端粒酶活性和稳定的端粒长度，对于培养细胞的复制潜能和生物体衰老进程均具有重要意义。在培养细胞，成纤维细胞的分裂伴随端粒逐渐损耗，在经过有限次的细胞分裂后，最终进入增殖停止状态（或称细胞衰老状态），这种限制性称为海弗利克极限（ Hayflick limit ）。若增殖超越这一极限，将促使端粒进一步损耗，进入染色体断裂 - 融合 - 桥（ breakage–fusion–bridge ）的事件循环，最终引发严重的染色体不稳定状态。数项突破性进展开创了端粒研究体系。在体外培养的人成纤维细胞中强力表达端粒酶催化亚基 —— 端粒酶逆转录酶（ telomerase reverse transcriptase ， TERT ），细胞可保持端粒长度及无限的复制潜能，而无恶变特性。在多种其他类型人类细胞，实验性诱导端粒酶活性可产生强大功效，使细胞能够规避衰老，并实现无限增殖。这些令人信服的细胞培养研究，以及补充性端粒酶基因敲除小鼠研究（见下文），激发研究人员努力探索端粒的动力学机制与衰老进程和 / 或人类退行性疾病相关性。人群研究显示，外周血白细胞端粒缩短的 60 岁以上个体具有较高的死亡率，而最近的一项大型队列研究并未发现上述相关性，但报告端粒长度与健康生活年限存在正相关。相对应的一项最近研究发现，百岁老人及其后代的端粒长度与长寿之间亦为正相关；特别是端粒较长者总体健康状况（增龄性疾病少发、认知功能和血脂水平良好）较对照组为佳。进一步强化上述人类研究的证据是，初步研究发现小鼠的正常衰老也与端粒相关（框 3 ）。框 3 野生型小鼠端粒与衰老的相关性处于肿瘤抵抗背景下（该模型小鼠引入了野生型 p53 和 Ink4a/Arf 基因位点的额外拷贝）的 TERT 转基因小鼠，可出现 TERT 过表达，导致中位寿命（ median lifespan ）增加，并伴年轻化的特征，如表皮增厚、皮炎减轻、胃炎和肠炎减轻伴体内肠粘膜屏障功能改善，以及离体表皮干细胞克隆活性（ clonogenic activity ）增强。尽管推测此模型未出现端粒功能紊乱，但有理由认为 TERT 过表达可稳定表皮干细胞的端粒，进而提示野生型小鼠端粒长度可影响干细胞活性。事实上，近期的野生型小鼠研究汇集的证据（尽管是初步的）支持如下观点，即端粒缩短对于此类模型小鼠寿命有重要作用。上述研究还显示，从短端粒的地中海小家鼠（ Mus spretus ）到长端粒的小家鼠（ Mus musculus ） C57BL/6 品系，各类小鼠的不同组织均确定存在不同程度的端粒缩短现象。 C57BL/6 小鼠品系在存活至 2 岁时端粒急剧缩短，并影响到已分化细胞和祖细胞，并导致功能衰退。进一步发现，过表达端粒酶的长端粒小鼠可预防增龄性端粒缩短，延缓表皮和小肠干细胞的功能下降；当然在过表达端粒酶情况下，也可能存在独立于端粒长度的机制。最后，研究发现，由于端粒缩短加速， CAST/EiJ 小鼠端粒可自然缩短至不足 15kb ，可表现为单倍体不足（ haploinsufficient ），或端粒酶完整，最终因高度增殖器官功能退行性降低而亡，涉及病变包括小肠绒毛萎缩、睾丸细胞减少、造血系统全血细胞减少。关于端粒在疾病中的作用，一个突出的表现是，端粒长度的保持与心理应激水平及精神疾病风险相平行。在 20-50 岁女性，心理应激水平最高者，其外周血白细胞端粒最短，且端粒酶活性最低，表明该组人群处于最高水平的氧化应激。尤其耐人寻味的是，对于慢性心理应激易感者寿命较短，典型增龄性疾病（如心血管疾病、免疫功能低下）发病较早。而自主神经系统和神经内分泌系统激活，促使糖皮质激素诱导 ROS 增加，可能是造成端粒损耗加速和端粒直接损伤的根本原因。进一步的推论认为，受损端粒无法有效修复的原因，可能在于端粒酶活性较低，且端粒固有的屏蔽效应可阻止 DNA 修复机制。因此，受损端粒可能成为持续性 DNA 损伤信号的会合点，由此继发 p53 持续激活和衰老后果。框 4 早老综合征（ progeroid syndrome ）与端粒功能紊乱多种单基因突变显示可诱导不同程度的早衰。根据脏器受累的范围，可将这些遗传性综合征分为两类，累及多脏器和组织者称为节段型早老综合征（ segmental progeroid syndromes ），以单一脏器为主者称为单峰型早老综合征（ unimodal progeroid syndromes ）。前者包括沃纳综合征（ Werner syndrome ）、毛细血管扩张性共济失调症（ ataxia telangiectasia ）、先天性角化不良（ dyskeratosis congenita ）、哈钦森 - 吉尔福特综合征（ Hutchinson – Gilford progeria syndrome ）以及布鲁姆综合征（ Bloom syndrome ）；后者包括家族性阿尔茨海默病（ familial Alzheimer's disease ）、家族性帕金森病（ familial Parkinson's disease ）以及衰减型家族性息肉病（ attenuated familial polyposis ）。沃纳综合征为罕见的常染色体隐性遗传疾病，每 10 万人中有 1 人发病，病因为 WRN 蛋白缺陷（ WRN 蛋白为 RecQ DNA 解旋酶，参与 DNA 修复、 DNA 重组和端粒维护）。在沃纳综合征细胞可见染色体高度重组且多重突变，提示由于异常重组事件无法抑制和基因组整体不稳定性，导致本病衰老加速和癌症易感性增加。重要的是，沃纳综合征患者成纤维细胞显示端粒损耗加速和早衰，可通过加强 TERT 表达挽救之。本病患者青春期前发育正常，青春期则生长停滞，并开始出现多种进行性早老病变，包括老年性白内障、骨质疏松症、皮肤萎缩、头发花白、心肌梗死和恶性肿瘤。本病可显著缩短预期寿命（中位寿命 47-48 岁），主要死于心肌梗死和恶性肿瘤。毛细血管扩张性共济失调症也为常染色体隐性遗传疾病，表现为进行性小脑变性、皮肤异常（毛细血管扩张、皮肤萎缩、色素异常和头发花白）、免疫缺陷及多种恶性肿瘤。本病源自 ATM 基因的各种致病性突变（ ATM 蛋白对于 DNA 损伤信号、 DNA 修复和端粒维护具有关键作用）。本病患者细胞端粒显著损耗，导致染色体不稳定性加重和早衰，也可通过加强 TERT 表达挽救之。引人注目的是， Wrn 和 Atm 缺陷小鼠模型并未能显示人类疾病的典型变性病变。然而，若将上述小鼠置于端粒酶缺陷的背景下（伴有限端粒），则小鼠可见多种增龄性变性病变。这些研究观察强调了如下事实，即有限的端粒是显著的限速性（ rate-limiting ）发病因素，可控制上述遗传性疾病增龄性表型的发生。针对一系列的遗传性退行性疾病的研究推测，端粒对保持健康人群寿命具有重要意义。例如，先天性角化不良症（ dyskeratosis congenita ）为常染色体显性遗传，目前已知该病患者携带 TERT （端粒酶催化成分）或 TERC （ telomerase RNA component ，即端粒酶 RNA 组分，负责编码 RNA 模板）突变。这些患者的端粒和寿命均缩短，且具有衰老加速征象，伴发的骨髓衰竭可增加致命性感染风险。针对某些早老病症如沃纳综合征（ Werner syndrome ）和毛细血管扩张性共济失调症（ ataxia telangiectasia ），通过对患者及其衍生细胞进行分析，有证据同样显示端粒与衰老进程相关（框 4 ）。然而， TERC 或 TRET 突变更常见于器官特异性功能紊乱，如特发性肺纤维化（ idiopathic pulmonary fibrosis ，一种致命的进行性肺病，伴肺泡疤痕形成）、骨髓衰竭综合征（ bone marrowfailure syndromes ）；以上强烈提示端粒长度维持机制的缺陷，造成了这些病症复杂的组织特异性表现。除了遗传性疾病，端粒似乎也与获得性退行性疾病（表现为组织更新速度逐渐增加）相关。最突出的实例是肝硬化，位列全球最常见致死性疾病第七位；该病表现为端粒储备进行性下降，而肝细胞更新加快，导致肝细胞持续增殖中止并凋亡，最终肝功能衰竭。综上所述，各类人类退行性疾病（包括遗传性或获得性）的研究证据均指向了端粒，其作为关键性的发病因素促成退行性病变、增加癌症风险，并且缩短寿命。就这一点而言，端粒储备容量、持续性损害（或有益因素）水平，以及端粒帽状态测定值，均可能成为疾病进展的生物标志物，并可能提供新的契机以实现积极主动的干预治疗（如通过短暂性激活体细胞内源性端粒酶以补充或修复端粒）。端粒酶基因敲除小鼠在早期，通过 Terc 或 Tert 基因敲除小鼠的制备和鉴定，从在体角度确定了端粒与衰老、退行性疾病和癌症发生的相关性及具有的特定功能。值得注意的是， Terc 或 Tert 基因敲除小鼠的健康状况和表型似乎未受影响，似可确定端粒酶活性对小鼠生存并无大碍。而第一代（ G1 ） Terc − / − 小鼠表型显著缺乏的原因，据推测可能由于端粒储备尚足以维持端粒帽的功能 57 。事实上， Terc − / − 小鼠后代则表现为端粒的极度缩短和染色体末端 - 末端融合（ end-to-end fusions ）。与端粒功能紊乱细胞遗传学证据相一致的是，后代（ G3 及以后）的 Terc -/- 小鼠的寿命缩短、整体功能衰退、繁殖能力下降、组织萎缩伴器官功能受损（图 2 ）。广泛的组织退行性病变表型包括贫血及淋巴细胞减少、脊柱后凸（ kyphosis ）及骨质疏松（ osteoporosis ）、轻度糖耐量受损，以及其他典型增龄性表现。 Terc -/- 后代小鼠的上述退行性表型的严重程度与端粒功能紊乱程度相平行；端粒功能可通过测定染色体融合和分裂后期桥体（ anaphasebridges ）的数目加以判断，而最近研究则是通过测定端粒部位 DNA 损伤位点数目实现。此外，在表达典型的人类退行性疾病突变（如 WRN 和 ATM ）的基因工程小鼠，只有在端粒酶无缺陷、也无端粒缩短和功能受限情况下，才突出表现为衰老表型延迟，进一步强化了端粒与衰老进程存在相关性的观点。图 2 端粒酶基因敲除小鼠端粒功能紊乱并伴发早衰端粒酶基因敲除小鼠（ G1 ）可完全存活，染色体完整，并拥有长端粒（上部图片：箭头处），因此较少有生理异常表现；而在衰老过程中， G1 小鼠退行性症状的发生要早于同龄 Terc 野生型小鼠。将端粒酶基因敲除小鼠连续种间杂交产生的后代小鼠（ G2 、 G3 ， …… ），则见端粒长度缩短，端粒功能紊乱小鼠可见染色体形态异常（下部图片：箭头指向示端粒信号缺失，导致染色体融合），而这些小鼠衰老过程中则会出现多种退行性病症，并见于高度增殖器官和有丝分裂后组织。高度增殖器官（如肠道、皮肤和睾丸）典型特征为萎缩性变化，提示为干细胞功能的衰竭；而有丝分裂后组织的功能衰退（如心肌病）及增龄性代谢异常（如胰岛素抵抗），在端粒功能紊乱小鼠也有发现。这种小鼠的寿命缩短，且癌症发生有所增加，与端粒防止异常重组（ illegitimaterecombination ）事件的功能相呼应。造成上述退行性表型与端粒之间显著相关性的基本机制是什么？对高度增殖器官来讲，其有赖于通过驻留的组织干细胞分化以实现器官更新和稳态；且有明确证据显示，在 Terc -/- 小鼠后代的各类组织中，存在干细胞和祖细胞的储备枯竭和 / 或功能受损；具体经由不同途径所导致，如细胞凋亡增加、衰老以及分化受损。例如，衰老的 Terc -/- 小鼠后代小肠萎缩程度与高水平的 p53 依赖性凋亡相平行，此类型凋亡见于干细胞和祖细胞丰富的小肠隐窝区（ cryptcompartment ）。此外， Terc -/- 小鼠后代 HSC 在竞争性移植（ competitivetransplantation ）实验处于严重弱势，并显示明显向髓系分化，而这一表现与衰老人群类似。皮肤研究发现， Terc -/- 小鼠后代表皮干细胞增殖能力及移出毛囊的能力均受损，而这些缺陷可能造成伤口愈合延迟，毛发灰白及脱发。在脑部，虽然其增殖活性相对较低， Terc -/- 小鼠后代 NSC 仍显示为更新和分化能力受损。部分分子通路可感受端粒功能紊乱并激活细胞检测点反应，进而导致干细胞缺陷和和组织退行性表型；虽然对各通路仍不完全了解，但 p53 已显示具有显著的作用（见下文）。端粒酶与干细胞稳态欲了解端粒酶在退行性疾病和癌症中的作用，目前研究多源于端粒酶基因敲除小鼠，且聚焦于端粒帽的功能；而在干细胞生物学研究中有关端粒酶功能的新证据，已不再涉及其端粒维持功能。在某项转基因系列研究中，强化 TERT 在皮肤中的表达，结果显示可激活静态毛囊干细胞，刺激毛发生长。这种 TERT 诱导的干细胞激活效应与 TERT 的经典的端粒合成功能并无关联，因为在端粒酶缺陷（ Terc -/- ）或酶失活型 TERT 转基因背景下， TERT 的这一功能同样存在 68 。这些研究指出 TERT 的端粒非依赖性功能在组织干细胞稳态中亦可实现，而由于人类 TERT 可与内切核糖核酸酶（ endoribonuclease ，一种核糖核蛋白，即 RNase MRP 复合体）的 RNA 组分（ RMRP ）相结合， TERT 在此领域的研究受到高度重视。从我们研究模型的关联性判断，此部分的报道将引发关注，这是由于 RNaseMRP 复合体涉及广泛的细胞和线粒体功能；并且 RMRP 突变患者可表现软骨 - 毛发发育不全综合征（ cartilage–hairhypoplasia syndrome ），以多器官功能衰竭为特征（主要见于高度增殖器官，与可能的干细胞衰竭相一致）。因此，针对 TERT 越来越多的关注已经超越其端粒维持功能，而在于其可能与线粒体和干细胞的功能优化相关，进而影响到增龄性进程。 p53 肿瘤抑制因子与基因组维护通过对 DNA 修复机制缺陷患者的遗传学研究，可确定衰老过程中保持基因组完整性具有重要意义。小鼠遗传学研究也强化了 DNA 修复过程在衰老和退行性疾病中的重要作用。在应对 DNA 损伤及继发产生退行性衰老表型的过程中， p53 信号发挥了重要作用，表现在其可通过删除作用挽救（实际是几乎完全逆转）上述表型。基因组维护伴基因组维护缺陷的人类综合征往往与衰老加速相关。伴类似突变的基因工程小鼠显示，完整的 DNA 修复机制在干细胞维护和衰老进程方面发挥了重要作用。在 Ku80 （也称 XRCC5 ）缺陷或 XPD （也称 ERCC2 ）缺陷的年轻小鼠，其 HSC 未见明显的 DNA 损伤或功能衰退；而相应的衰老小鼠 HSC 则显示 DNA 损伤位点聚集，在移植条件下发现小鼠再生能力受到显著影响。尽管上述实验结果与正常衰老的相关性并不明确，但值得注意的是，在老年野生型小鼠 HSC 可见 DNA 损害位点数量增加，且功能损害程度加重。在另一种 DNA 修复机制缺陷基因工程小鼠，涉及到连接酶 IV 的亚效等位基因（ hypomorphic allele ），还有一种为 MSH2 和 Fancd1 （也称 BRCA2 ）敲除小鼠，均显示 DNA 损伤增加和干细胞数量减少。针对具有 Rad50 超效等位基因（ hypermorphic allele ）的小鼠，在无过度 DNA 损伤情况下，超激活（ hyperactivation ）其 DNA 损伤反应通路，也可诱导干细胞损耗；且小鼠干细胞凋亡增强导致骨髓衰竭，因此其寿命仅为四周。最近研究表明，电离辐射所致 DNA 损伤可导致黑色素细胞的干细胞损耗，这种细胞类型的损耗机制在于其可迅速退出静止态并加强分化，而非经由凋亡和衰老途径。此外，值得注意的是，某些 DNA 修复蛋白（包括 RAD50 、 Ku70 或 Ku80 、 ATM 和 WRN ），均对于端粒的维护至关重要。另一个需重视的蛋白是 SIRT6 ，为 sirtuin 家族成员且与端粒相关，对于 DNA 稳定和修复相当重要。删除 SIRT6 编码基因可诱导端粒功能紊乱伴染色体末端 - 末端融合，导致衰老细胞增加，衰老表型明显加速，预期寿命仅为 3 周。总之，上述 DNA 修复机制缺陷基因工程小鼠模型提供了确凿的遗传学证据，表明基因组完整性维持与机体衰老进程之间存在相关性。 p53 肿瘤抑制因子作为基因组 “ 监护者 ” （ guardian ）， p53 是重要的细胞应激感受器；在端粒功能紊乱等 DNA 损伤以及 ROS 、癌基因激活和缺氧等不良刺激情况下， p53 可被激活从而作出反应。 p53 激活可致细胞生长停滞并修复，或发生细胞凋亡和衰老；而细胞的不同结局取决于 p53 的激活程度。生殖细胞系 p53 删除小鼠的端粒则极度缩短，为保持 p53 相应功能，该小鼠可见细胞凋亡显著降低，而各组织的增殖水平显著提高。在小鼠 p53 缺陷背景下，如逆转干细胞损耗，可改善睾丸、肠和皮肤等器官以及造血系统的功能。 Terc -/- p53 -/- 小鼠后代的伤口愈合、毛发生长及皮肤更新情况均优于野生型小鼠，并见其表皮干细胞数量增多及动员能力提高。同样， Terc -/- p53 -/- 小鼠后代 HSC 移植研究亦显示 HSC 增殖能力得以提高。总的来说，以上资料表明， p53 依赖性端粒检测点机制在各类型干细胞中均发挥作用。虽然 p53 删除小鼠的干细胞功能改善，但端粒缩短且功能紊乱，而由于癌症发病率的增加，小鼠的整体寿命并未延长。相对于 Terc -/- p53 +/+ 小鼠后代， Terc -/- p53 -/- （或 p53 +/- ）小鼠后代的肿瘤发病率增加，重要的是肿瘤谱也发生变化。 p53 -/- 小鼠典型表现为淋巴瘤和肉瘤为主的肿瘤谱，且端粒完整；而 Terc -/- p53 -/- 小鼠的端粒功能紊乱，并出现皮肤、胃肠道和乳腺肿瘤，而这些肿瘤与老年人群的肿瘤谱高度相关。 p53 缺陷小鼠的端粒功能紊乱确可影响衰老和癌症表型，还可将 Ink4a/Arf 删除小鼠与其作比较； Ink4a/Arf 编码 p16 INKA4 （细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂）和 p19ARF （ p53 激活因子）。 Ink4a/Arf 删除小鼠表现为端粒功能紊乱，退行性表型因此未能改善，且上皮细胞肿瘤发病率增加。而与 Ink4a/Arf -/- 小鼠的发病预期相比， Terc -/- Ink4a/Arf -/- 小鼠后代罹患淋巴瘤和肉瘤致死，但潜伏期较长。以上对比研究强调，遗传背景可通过端粒在肿瘤和衰老进程中发挥显著作用，同时也凸显了 p53 的重要性；反之，由于 Ink4a/Arf 缺陷小鼠无法实现 DNA 损伤诱导信号的保存和 p53 激活，该型小鼠缺乏 p53 补救功能。事实上， Terc -/- Ink4a/Arf -/- 小鼠后代可见 p53 激活伴凋亡增加，并显示睾丸、小肠萎缩，以及造血功能受损。是否这些缺陷与组织干细胞枯竭存在明确相关性，尚需深入研究。 Ink4a/Arf 缺陷小鼠因端粒功能紊乱，其退行性表型完全不能改善，这一改变与报道的 Bmi1-Ink4a/Arf 轴在干细胞维护中的作用并不一致； Ink4a/Arf 缺陷小鼠可补救 Bmi1 缺陷所致的 HSC-NSC 损耗表型，而通过 Ink4a 定向突变（ targetedmutation ）可致 p16 Ink4a 的特异性缺失，增强衰老 HSC 、 NSC 、淋巴细胞和胰岛 β 细胞的再生潜能 30 。也就是说， Bmi1 缺陷所见的干细胞损耗表型，不仅与 Ink4a/Arf 表达上调相关，而且还与的线粒体功能紊乱加重相关，从而导致 ROS 浓度增加并继发 DNA 损伤反应通路的激活。因此容易推测 Bmi1 缺陷背景下 ROS 浓度升高，可造成端粒的损伤和消耗，并继发 p53 激活增强；而在 Terc -/- Ink4a/Arf -/- 小鼠后代， Ink4a/Arf 缺陷即便对干细胞和祖细胞具有改善作用，也会被 p53 激活增强效应所完全消除。 Bmi1-Ink4a/Arf 调节线粒体的生物学机制仍然是需要继续研究的重要领域。两种 p53 突变遗传工程小鼠进一步证实了 p53 激活在机体衰老中的作用：这些小鼠出现早衰，且具显著肿瘤抗性。衰老过程中，这些超级 p53 突变小鼠的不同组织均表现为衰老细胞数量增加；而且，竞争性移植发现，其 HSC 活性降低和移植容量（ engraftmentcapacity ）均降低。而在 Terc 、 Brca1 、 Zmpste24 （人类哈钦森 - 图 3 DNA 损伤、 p53 激活和线粒体功能紊乱交互作用模型在此模型中，引发基因毒性应激因素有端粒损耗、 DNA 修复受损、紫外线（ UV ）辐射、电离辐射（ IR ）、化学品、 ROS 及其他机制，均可激活 p53 并诱导细胞生长停滞（在增殖部位）、衰老或凋亡。我们还提出， p53 可直接或间接损伤线粒体功能（通过 ROS 解毒酶的调节）。 p53 介导的线粒体功能紊乱可引发 DNA 损伤、 p53 激活、线粒体受损、 ROS 增多，再 DNA 损伤的循环。线粒体受损所致的 ATP 生成减少，再加上线粒体的代谢改变，均促使器官功能紊乱。 p53 与其他衰老相关通路之间也提示存在相互作用。热量限制（ CR ）可激活 SIRT1 ，后者可降低 p53 活性。此外， SIRT1 （ SIRT6 可能）可激活 PGC-1α ，并加强线粒体的生物合成。 PGC-1α 可通过上调抗氧化剂增强氧化防御功能，且已证实 p53 可根据细胞 ROS 浓度变化，增减抗氧化剂的生成。 BMI1 缺失在直接诱导线粒体功能紊乱的同时还诱导 p16/ARF 上调。 ARF 可通过与 MDM2 （ p53 的负调节因子）相互作用，增强 p53 的活性。吉尔福特早老综合征的小鼠模型）或 Ku80 等基因删除小鼠（其他早老综合征见框 4 ），由于 p53 缺陷导致无法补救多种衰老加速表型，这与前述 p53 突变小鼠所见相一致。而额外携带野生型 p53 和 / 或 Ink4a/Arf 位点完整拷贝的转基因小鼠，其寿命正常或延长达 16 ％以上，同时衰老表型延迟出现，这可能与 ROS 浓度较低，以及 ROS 相关性蛋白和脂质损害减轻有关。然而 p53 信号仍具有相当的复杂性，具有 Mdm2 （ p53 主要负调节因子）亚效等位基因的小鼠，在 p53 活性增强的情况下，未见明显的早衰迹象。最后，在端粒功能极度紊乱和染色体极不稳定的背景下，失活 p53 可能并不足以维持生存能力。 p53 功能迥异的两个方面（促进衰老和延缓衰老）可能并不存在排他性（ non-exclusive ），而与其活性水平、激活动力学（ kinetics ）及所处细胞或遗传背景相关。虽然 p53 删除小鼠可见细胞和机体衰老表型的逆转，但是 p53 失活针对衰老和干细胞的益处，却因同时增加癌症风险而被抵消。上述结果强烈提示尚需深入揭示 p53 介导的检测点网络环路，如此方有可能发现延缓衰老进展且抑制肿瘤发生的途径。沿着这一思路，值得注意的是，在 Terc -/- 小鼠后代，同时删除 p21Cip （为 p53 靶点和细胞周期负调节因子），可减轻多个器官的组织变性，且不增加肿瘤风险。因此，进一步系统解析 p53 网络，将可能为衰老和癌症风险的优化管理，展示新的治疗手段。展望表面看来，基因毒性应激（特别是受损端粒所致）似乎是造成相对静态器官（如心、肝）增龄性功能衰退的基础，但两者间较少存在相关性。然而，心肌病是却正是的 Terc -/- 小鼠模型后代的突出表型。因此，我们提出一种模型，来描述存在于这些高代谢率器官的相关机制：即线粒体功能紊乱是导致基因毒性损害循环逐步加重的基础，该循环依次表现为 p53 激活、线粒体功能紊乱、 ROS 浓度增加，再进一步损伤 DNA 。特别是线粒体储备减少和功能降低可见于老年人群和小鼠组织，由此导致 ROS 生成增加，而这主要归因于复合体 Ⅰ 和复合体 Ⅲ 的功能紊乱。如 ROS 生成大幅增加将启动如下的有害循环，即基因毒性损害增加造成端粒迅速损耗，再继发持续的 p53 激活，线粒体功能进一步衰退，又会产生更多的 ROS ，如此循环往复。这种恶性循环也可能解释晚年衰老症状的累积性（ cumulativeand precipitative nature ）。我们注意到，在上述损伤 - 反应循环过程中， p53 激活所致的细胞反应可能与 ROS 浓度阈值相关。低氧化应激情况下， p53 激活优先诱导抗氧化剂基因表达；而当 ROS 生成增加时， p53 却激活促氧化剂（ pro-oxidant ）基因。这种 p53 的反差表现也可见于下列情况：在 DNA 适度损伤情况下，细胞周期停滞并修复；而在 DNA 损伤持续存在情况下，可发生更强烈的细胞反应，细胞发生衰老、凋亡和 / 或线粒体功能紊乱，从而导致组织萎缩和功能衰退。如下基因毒性应激衰老模型（图 3 ）以端粒 -p53 轴为核心，其与衰老过程中几乎所有的重要遗传成分均能实现良好结合。首先，该轴可解释端粒功能紊乱小鼠和生殖细胞系 p53 超激活小鼠并见早衰表型的原因。其次，该轴可解释缺乏 SIRT1 或 SIRT6 （均为降低 p53 活性的蛋白）小鼠发生早衰的原因。第三，该轴可以解释线粒体与关键衰老因子（如 PGC-1α 、 PGC -1β 、 FOXO 蛋白及 BMI1 ）之间的联系；小鼠若缺乏编码这些蛋白的基因，则发生组织变性加速及线粒体功能紊乱。以 “ 衰老轴 ” 为核心，线粒体与之融为一体，这一观点得到了各种早衰模型的支持（如端粒功能紊乱小鼠、超级 p53 小鼠）；还有某些小鼠具有过量的线粒体 DNA 突变，或缺乏 PGC-1α 、 PGC-1β （两者均为线粒体生物合成和代谢的主调节因子）。然而，就上述早老表型的共性因素而言，其精确的分子机制仍有待揭示。在端粒酶基因敲除小鼠，其大量的有丝分裂后器官可见明显的功能衰退；受此启发，我们推测 p53 激活可能会通过某种未知机制，导致线粒体生物合成和 / 或其功能衰退。一旦连接 p53 与线粒体功能紊乱的特异性分子组成得以确定，将使衰老中心轴的基础相统一。将遗传毒性应激与干细胞损伤，线粒体功能衰退，及最终的器官萎缩和功能衰退、能量生成减少相联系，将体现衰老机体细胞和生理各方面衰退的本质特征。事实上，当我们考虑 “ 普遍性衰退 ” （ generalizedfrailty ）这一衰老的标志性特征时，会联想到这源于基础性功能紊乱所致的细胞 ATP 生成不足，那么本文对线粒体研究的展望必将受到极大的关注。提出这个遗传毒性应激衰老模型后，有必要进一步理解影响端粒损耗的因子、保护细胞免受 ROS 损伤的基因、调节 p53 活性的信号，以及保持线粒体储备和功能的通路等。还需明确在衰老过程中上述不同途径如何实现各司其职和相互协调。这一网络的破解可能会催生衰老生物标志物和领先的治疗策略，实现衰老个体增殖组织和静态组织的全面复原。参考文献 1. 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海南一位80后有俩孩子父亲捐献造血干细胞感人故事

francy 2015-6-14 23:01

时政频道国内海南一位80后有俩孩子父亲捐献造血干细胞感人故事 2015-06-14 13:39 　来源：光明网　我有话说 2015-06-14 13:39:21 来源：光明网作者：责任编辑：廖慧　　光明网6月14日讯（记者沈阳通讯员周瑾黄龙虎）中国红十字会六项法定工作中的献血、献髓、献器官（简称“三献”）工作是人道主义救援工作的重要内容。当一个人患了白血病，目前比较有效的治疗方式是异体干细胞移植，借助可再造生血功能的干细胞，就象在身体里种下一株幼苗，让这些造血干细胞慢慢长大，长大后就能治好病。由于白血病很多种，每个病人的受伤害情况不同，身体状况不一样，通过异体移植造血干细胞对白血病还不能达到100%治愈，不过，目前成功率可达80%以上，这对于以前被称为绝症的白血病治疗是一个给病人生命希望的机会。据中华骨髓库公告，截至2015年2月28日止，中华骨髓库库容总计2017748人、捐献造血干细胞人数总计 4748例，患者申请查询人数总计 43912 人，这一数据说明，捐献造血干细胞是同献血一样，能够拯救他人性命的人道主义善行，正逐渐深入民心，成为很多中国红十字志愿者涌跃参加的一项志愿者行动。　　本文跟踪报道的一位海南省红十字捐献造血干细胞志愿者的感人故事，他叫阿昌，是一位有两个孩子的80后，他在6月初成功地捐献了一次造血干细胞并且身体己经完全恢复正常。阿昌是我国第4936例海南省第63例造血干细胞捐献者黄龙虎摄影　　一、大难不死感悟生命真谛　　第一次见到阿昌，发现他额头上有一道明显的伤疤，问他这是怎么来的，他告诉记者，那是2001年的一次车祸留下的。原来，2001年1月，阿昌与一个朋友骑着摩托车回家，由于下雨路滑，不慎与一辆拖拉机相撞。阿昌受伤严重，生命垂危，医生在征得其家人同意后，最终做了开颅手术，幸运的是这次手术非常成功，在医院医治了半年后，阿昌奇迹般地康复了。　　俗话说，“大难不死、必有后福”，其实，凡是经历、目睹过生与死的人都会感悟生命真谛。而阿昌在2001年经历这次车祸后却变得很豁达，他经常说：“我都是死过一次的人了，命也是捡回来的，所以我什么都看得开……”“经历这事故后，我悟通了，生命不过就是这么一回事，多行善积德才是生活的真谛。”他还说，他只是个平凡的人，也许这一辈子做不了什么大事，但他要尽可能地多做些好事才对得住劫后余生，才能对得起老天的特别关照。在他身体完全康复后，还经常到献血车无偿献血，并多次为灾区人民捐款。　　听完这些，再看他头上的疤痕，觉得这完全没有影响他的帅气和阳光，反而觉得这道伤疤就像他额头上的一道祥云，很美很酷。　　二、期盼救人主动加入捐髓库　　阿昌还告诉记者，在7年前，他有比较熟悉的邻村一位与他年龄相仿的80后女孩不幸得了白血病，得到这个消息后，他很震惊也很同情，因为他听说白血病很难治疗。之后阿昌知道要治愈白血病用“骨髓移植”才有希望治愈，这位女先在中华骨髓库找配型，可惜中华骨髓库没有配型适合的造血干细胞登记。在中华骨髓库帮助下，又从台湾慈济骨髓库传来好消息，那边有志愿者与女孩配型成功。这对于几乎快绝望的女孩家人来说，是一道生命的曙光，经过输入台湾同胞捐赠的骨髓，阿昌的这位邻村熟悉的女孩得救了，现在非常健康。海南省第63例造血干细胞捐献者阿昌采集造血干细胞前签字确认黄龙虎摄影　　经历这件事后，阿昌经常想“为什么台湾同胞都能献出爱心捐献造血干细胞来救人，而我们大陆没有人来救呢？”、“自己就愿救人，可找不到机会。”后来阿昌才知道，因为那时中华骨髓库的库容量不够大，造血干细胞的配型相合率又很低，只有十万分之一，所以在中华骨髓库没有找到相合的配型，而台湾慈济骨髓库工作开展得较早，志愿者较多，所以邻村的那个女孩在台湾才找到了配型相合的捐献者。　　从那时起，阿昌就暗下决心一定要成为中华骨髓库的一名志愿者，为更多的白血病人留下生命的火种。2013年，一次他在海口明珠广场献血时，正好中华骨髓库海南分库在现场招募志愿捐献者，他毫不犹豫的留下6毫升的血样，正式加入中华骨髓库，希望有一天也能实现捐髓救人的愿望。　　三、爱心救人演绎博爱情怀　　2014年12月19日，阿昌接到了海南省红十字会工作人员的电话，告诉他有一名白血病人初步配型与他相合， “您还愿不愿意兑现诺言，捐献造血干细胞来救人？”当红十字会的工作人员给他打来电话时，开始他还有点不敢相信这是真的，在经过确认后，他觉得自己太幸运了，加入骨髓库还不到两年的时间就与白血病患者配型上。自接到红十字会的电话后，他就暗下决心：“这是真正意义上的救人，是我一生中难得的绝佳机会，我一定要救他。”于是 2015年1月29日他再次留下高分辨血样，并听从医生的安排戒烟、戒酒，经常参加健身活动，以确保自己完全符合捐献条件，以免因为自己的原因耽搁捐献。　　阿昌说，这次捐献得到了家人的大力支持。心地善良的阿昌爱人对丈夫捐献事宜也曾担心过，她对记者说：“老公要做救人的好事，我肯定会支持。但是老公还是家里的顶梁柱，可不能因为捐献造血干细胞对身体有什么影响，毕竟他曾经是做过大手术的人。”阿昌为了消除爱人的顾虑，找了一本《造血干细胞志愿捐献者必读》给爱人看，多方开导她。当阿昌的爱人明白这同献血类似，只需要小小勇气和一点点付出就可以挽救一条他人生命这么有意义时，就没了思想顾虑，全心支持丈夫的爱心行动。　　阿昌在正式捐髓时己经是一位有两个孩子的父亲，其中小的一位孩还不到半岁。为顺利实现捐献救人又不影响照顾家庭，阿昌请了姐姐和姐夫到家帮助爱人照顾孩子、打理家务。阿昌的姐姐告诉记者说：“弟弟是实在人，他的选择不会有错，我们都支持他，更何况是救人一命的好事，我们更是没得说了。” 　　6月3日上午8点，医生像往常一样开始了采集工作，但是奇怪的是半个小时过去了，采集机器还是提示无法正常工作，负责采集的医生告诉阿昌，他的手臂血管太细，压力不够，可能要采取股静脉穿刺从腿部扎针采集了，这种采集造血干细胞的方式比较少见，但是也没有问题。听了医生的解释，阿昌毫不犹豫的同意，继续按照医生的要求配合采集工作。于是又把胳膊上的采集管拔下来，重新采取股静脉穿刺的方式开展采集，上午11时采集正式开始，历时3个小时采集造血干细胞172毫升。　　完成捐献后，阿昌看着采集后的干细胞非常开心，他希望患者能早日康复，也希望能有更多的志愿者能够加入中华骨髓库，给白血病患者带来生命的希望和火种。　　据海南省红十字会的统计资料，2015年6月3日在海南省人民医院造血干细胞采集室，当30岁的琼山青年阿昌成功实现了捐献造血干细胞的愿望，给一名远在天津的15岁白血病患者也将重燃生命的希望时，阿昌也成为我国第4936例、海南省第63例造血干细胞捐献者。　　【记者后记】　　本报道介绍一位14年前险些被一场车祸夺去生命的30岁琼山青年阿昌，7年前他又亲眼目睹邻村女孩不幸患上白血病，在台湾慈济骨髓库找到配型并成功移植康复。在经历自已和他人生死难关后的生命感悟，80后的阿昌毅然加入了中华骨髓库，并最终成功实现捐献的故事。　　这是又一位同习近平点赞的红会志愿者张宝跨国捐髓的故事一样、发生在普普通通的老百姓身上的感人故事，它是光明网记者近二年来采访的红十字运动中又一个质朴又真实80后故事，期盼我们的社会涌现更多的像张宝、阿昌这样发自内心善意帮助别人的好人。　　【相关新闻】　　寻访习近平点赞的红会志愿者张宝跨国捐髓的故事　　海南一位14岁红十字志愿者病逝捐献遗体和角膜　　见证又一位张宝式红会志愿者捐献干细胞全过程　　红会志愿者患白血病武汉人道力量接力谱写爱心故事　　海南红十字会志愿者为挽救他人性命不远八千里路程　　海南省纪委干部捐献造血干细胞感动受捐方　　中国红十字运动中平凡的先锋者（一）：善良者感动人　　中国红十字运动中平凡的先锋者（二）：好人戴谦捐髓十年的故事　　中国红十字运动中平凡的先锋（三）：海南首位捐髓者的美满姻缘 http://politics.gmw.cn/2015-06/14/content_15976632.htm

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[转载]AMD3100可快速诱导增殖造血干细胞

bionion 2015-4-22 09:56

Plerixafor(AMD3100) 是一种 CXCR4 趋化因子受体拮抗剂，作用于 CXCR4 和 CXCL12 调节的趋化性， IC50 分别为 44 nM 和 5.7 nM 。 AMD3100 防止 CXCR4 功能既是 HIV-1 辅助受体和 CXC 趋化因子受体。对 HIV-1 进入的小分子抑制剂的开发是可行的。造血干细胞（ HSC ）和造血祖细胞（ HPC ）的动员改进的方法在临床上是重要的，因为需要用于增强移植这些细胞的数量增加。衍生因子 -1 （也称为 CXCL12 ）的趋化因子基质细胞被认为是参与保持 HSC 的和高性能计算机中的骨髓。 AMD3100 ， CXCL12 的选择性拮抗物，其结合其受体， CXCR4 ，在鼠和人系统进行评价动员能力，单独和组合与粒细胞集落刺激因子（ G-CSF ）。 AMD3100 诱导迅速调集小鼠和人类的 HPC 和协同增强 G-CSF 诱导动员高性能计算机的。 AMD3100 还动员小鼠长期再植（ LTR ）细胞植入中小学致死辐照的小鼠和人类 CD34 （ + ）细胞可以重新填充非肥胖糖尿病，重症联合免疫缺陷（ SCID ）小鼠。 AMD3100 协同与 G-CSF 动员小鼠 LTR 细胞和人类 SCID 再植细胞器（ SRC ）。人 CD34 （ + ）细胞的 G-CSF 加上 AMD3100 处理后，分离表达了表型是高度嫁接小鼠造血干细胞的特性。 AMD3100 和 G-CSF 的中动员的协同作用是由于增强的号码和可能的其它特征的动员细胞。这些结果支持了 CXCL12-CXCR4 轴参与造血干细胞和高性能计算机的骨髓保留的假设，并证明 AMD3100 的 HSC 动员的临床潜力。 AMD3100 ，趋化因子受体 CXCR4 的 bicyclam 拮抗剂，已显示出诱导快速动员的 CD34 （ + ）造血细胞的小鼠，狗和人的，提供了一个替代的 G-CSF 动员外周血的造血干细胞。在这项研究中， AMD3100 动员的 CD34 + 细胞进行表型分析中，标有新（ R ）的含逆转录病毒载体，并随后移植入清髓恒河猴。我们表明转 AMD3100 动员的 CD34 + 细胞与新（ R ）的基因植入标记髓系和淋巴样细胞高达移植经过 32 个月内，展示了 AMD3100 的动员真正长期再植的造血干细胞的能力。更 AMD3100 动员的 CD34 + 细胞是在 G （ 1 ）相的细胞周期和更多的细胞表达 CXCR4 和 VLA-4 用 G-CSF 动员的 CD34 + 细胞相比。在与 AMD3100 动员的 CD34 （ + ）获得的体内基因标记水平细胞比那些使用 CD34 （ + ）细胞动员单独 G-CSF 获得更好的。总的来说，这些结果表明， AMD3100 动员的造血干细胞与来自那些动员用 G-CSF 的造血干细胞的不同固有特性的群体，这表明在 AMD3100 介导的和 G-CSF 介导的造血干细胞动员的机制的根本差异。因此， AMD3100 动员的 CD34 （ + ）细胞代表造血干细胞用于临床干细胞移植和基因操作与整合逆转录病毒载体的替代来源。参考文献： Rapid mobilization of murine and human hematopoietic stem and progenitor cells with AMD3100, a CXCR4 antagonist.

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[转载]通过CXCR4拮抗剂AMD3100可快速活化小鼠和人类的造血干祖细胞

bionion 2015-3-11 10:02

造血干细胞（ HSC ）和造血祖细胞（ HPC ）的活化改进的方法在临床上是重要的，因为需要用于增强移植这些细胞的数量增加。衍生因子 -1 （也称为 CXCL12 ）的趋化因子基质细胞被认为是参与保持 HSC 的和高性能计算机中的骨髓。 AMD3100 ， CXCL12 的选择性拮抗物，其结合其受体， CXCR4 ，在鼠和人系统进行评价活化能力，单独和组合与粒细胞集落刺激因子（ G-CSF ）。 AMD3100 诱导迅速调集小鼠和人类的 HPC 和协同增强 G-CSF 诱导活化高性能计算机的。 AMD3100 还活化小鼠长期再植（ LTR ）细胞植入中小学致死辐照的小鼠和人类 CD34 + 细胞可以重新填充非肥胖糖尿病，重症联合免疫缺陷（ SCID ）小鼠。 AMD3100 协同与 G-CSF 活化小鼠 LTR 细胞和人类 SCID 再植细胞器（ SRC ）。人 CD34 + 细胞用 G-CSF 加 AMD3100 处理后分离出表达的表型，这是高度移植小鼠造血干细胞的特性。 AMD3100 和 G-CSF 的中活化的协同作用是由于增强的号码和可能的其它特征的活化细胞。这些结果支持了 CXCL12-CXCR4 轴参与造血干细胞和高性能计算机的骨髓保留的假设，并证明 AMD3100 的 HSC 活化的临床潜力。 SDF-1 / CXCL12 及其受体 CXCR4 ，有牵连的趋化（ 15-18 ），归巢（ 19-21 ），生存 / 凋亡抑制造血干细胞 / 高性能计算机（ 22 ， 23 ）。 SDF-1 /CXCL12-CXCR4 可能参与造血干细胞保留和高性能计算机的骨髓（ 16 ， 20 ）内 ; 这表明骨髓的拮抗相互作用产生的 SDF-1 / CXCL12 与 CXCR4 的表达在造血干细胞和高性能计算机，或改变骨髓和血液之间的 SDF-1 / CXCL12 梯度可能是作为 HSC / HPC 活化策略（ 24-27 ）是有用的。然而，改变的 SDF-1 / CXCL12 梯度活化和对 G-CSF 的官能 CXCR4 表达的作用活化细胞尚未建立明确，与没有这些临床前（ 24-27 ）的努力已经适于临床 HSC / HPC 活化。作为原则，即拮抗 SDF-1 / CXCL12-CXCR4 相互作用导致活化造血干细胞 / 高性能计算机的，并且这种对抗会导致临床上有用的效果的进一步的证据，我们评估了 AMD3100- 一个 bicyclam 特异性地和可逆块的容量 SDF- 1 / CXCL12 结合，并通过信令， CXCR4 （ 28-30 ） -to 活化造血干细胞和高性能计算机在小鼠和人独自，以及与 G-CSF 组合。我们和其他人报道说， AMD3100 活化 CD34 + 细胞和高性能计算机的人（ 31-33 ），最近报道说， AMD3100 增强 CD34 + 细胞的 G-CSF 诱导活化男子（ 34 ）。然而，造血干细胞组成 CD34 + 人口的一个非常小的比例，而且目前尚不清楚是否 AMD3100 活化功能有效的造血干细胞，单独或与 G-CSF 在小鼠和人组合。原文转自新浪博客： http://blog.sina.com.cn/s/blog_13170b75a0102vk1z.html

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饥饿的“代价”与“回报”

热度 6 qpzeng 2014-6-9 17:18

饥饿（starvation）、禁食（fasting）、热量限制（calorie restriction）基本上表达了同一个意思，那就是指不会造成营养不良、更不会致人毙命的“忍饥挨饿”，这显然与古代“辟谷术”的不吃不喝完全不同，但似乎都对身体有好处，大概人类在进化过程中形成了随时随地应对饥荒的紧急响应机制，这让我们的古人可以“吃了上顿没下顿”地四处打猎寻找生计。 “少吃多动”对健康有益的看法已经成为人们的共识，而且知道热量限制的健康效应是长寿并减少慢性病发生，其机理是高效抗氧化损伤（保护染色体）和胞内自处理（如自噬）。但是，禁食对免疫系统究竟有什么特殊作用，人们却一直不知其详。刚刚在《细胞——干细胞》（Cell Stem Cell）上发表的一篇最新论文指出，长期间歇禁食可以通过降低胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平及减少蛋白激酶A（PKA）信号通路启动处于休眠状态的干细胞再生及自我更新进程，用以修复衰老和受损的免疫系统。将IGF-1或PKA撤除就能模拟禁食的效果，而添加IGF-1则能抵消禁食的效果。这项研究不仅再次证明禁食有助于抗衰老和长寿，而且还能帮助癌症患者在化疗后迅速康复。若在化疗前禁食72小时，可以保护免疫细胞免遭放射线破坏。这个全新的结论与以往观念完全不同，通常认为化疗后应该加强营养才对，但这里却说应该禁食，而且要持续一段时间才行。在小鼠及人体一期临床试验中，作者拟定的禁食方案是，一个周期持续6个月，每次禁食两到四天！这样的持续禁食才能唤醒休眠的造血干细胞，使之用再生的免疫细胞替换掉衰老而受损的免疫细胞。禁食既能消除免疫抑制，又能缓解免疫衰老。饥饿的“代价”是饥肠辘辘，而饥饿的“回报”是病体康复！作为化疗后的肿瘤病人，请权衡一下禁食的代价与回报吧！不过，病人还是得在医生指导下方能实施。至于那些想长生不老的“欲成仙者”，则要想清楚牺牲口福、弥留人间值不值得。以下是6月5日Science Daily发表的一篇相关新闻报道： Fasting triggers stem cell regeneration of damaged, old immune system Date: June 5, 2014 Source: University of Southern California Summary: In the first evidence of a natural intervention triggering stem cell-based regeneration of an organ or system, a study shows that cycles of prolonged fasting not only protect against immune system damage -- a major side effect of chemotherapy -- but also induce immune system regeneration, shifting stem cells from a dormant state to a state of self-renewal. During fasting the number of hematopoietic stem cells increases but the number of the normally much more abundant white blood cells decreases. In young or healthy mice undergoing multiple fasting/re-feeding cycles, the population of stem cells increases in size although the number of white blood cells remain normal. In mice treated with chemotherapy or in old mice, the cycles of fasting reverse the immunosuppression and immunosenescence, respectively. Credit: Cell Stem Cell, Cheng et al. In the first evidence of a natural intervention triggering stem cell-based regeneration of an organ or system, a study in the June 5 issue of the Cell Press journal Cell Stem Cell shows that cycles of prolonged fasting not only protect against immune system damage -- a major side effect of chemotherapy -- but also induce immune system regeneration, shifting stem cells from a dormant state to a state of self-renewal. In both mice and a Phase 1 human clinical trial, long periods of not eating significantly lowered white blood cell counts. In mice, fasting cycles then flipped a regenerative switch: changing the signaling pathways for hematopoietic stem cells, which are responsible for the generation of blood and immune systems, the research showed. The study has major implications for healthier aging, in which immune system decline contributes to increased susceptibility to disease as we age. By outlining how prolonged fasting cycles -- periods of no food for two to four days at a time over the course of six months -- kill older and damaged immune cells and generate new ones, the research also has implications for chemotherapy tolerance and for those with a wide range of immune system deficiencies, including autoimmunity disorders. We could not predict that prolonged fasting would have such a remarkable effect in promoting stem cell-based regeneration of the hematopoietic system, said corresponding author Valter Longo, the Edna M. Jones Professor of Gerontology and the Biological Sciences at the USC Davis School of Gerontology, and director of the USC Longevity Institute. When you starve, the system tries to save energy, and one of the things it can do to save energy is to recycle a lot of the immune cells that are not needed, especially those that may be damaged, Longo said. What we started noticing in both our human work and animal work is that the white blood cell count goes down with prolonged fasting. Then when you re-feed, the blood cells come back. So we started thinking, well, where does it come from? Prolonged fasting forces the body to use stores of glucose, fat and ketones, but also breaks down a significant portion of white blood cells. Longo likens the effect to lightening a plane of excess cargo. During each cycle of fasting, this depletion of white blood cells induces changes that trigger stem cell-based regeneration of new immune system cells. In particular, prolonged fasting reduced the enzyme PKA, an effect previously discovered by the Longo team to extend longevity in simple organisms and which has been linked in other research to the regulation of stem cell self-renewal and pluripotency -- that is, the potential for one cell to develop into many different cell types. Prolonged fasting also lowered levels of IGF-1, a growth-factor hormone that Longo and others have linked to aging, tumor progression and cancer risk. PKA is the key gene that needs to shut down in order for these stem cells to switch into regenerative mode. It gives the 'okay' for stem cells to go ahead and begin proliferating and rebuild the entire system, explained Longo, noting the potential of clinical applications that mimic the effects of prolonged fasting to rejuvenate the immune system. And the good news is that the body got rid of the parts of the system that might be damaged or old, the inefficient parts, during the fasting. Now, if you start with a system heavily damaged by chemotherapy or aging, fasting cycles can generate, literally, a new immune system. Prolonged fasting also protected against toxicity in a pilot clinical trial in which a small group of patients fasted for a 72-hour period prior to chemotherapy, extending Longo's influential past research: While chemotherapy saves lives, it causes significant collateral damage to the immune system. The results of this study suggest that fasting may mitigate some of the harmful effects of chemotherapy, said co-author Tanya Dorff, assistant professor of clinical medicine at the USC Norris Comprehensive Cancer Center and Hospital. More clinical studies are needed, and any such dietary intervention should be undertaken only under the guidance of a physician. We are investigating the possibility that these effects are applicable to many different systems and organs, not just the immune system, said Longo, whose lab is in the process of conducting further research on controlled dietary interventions and stem cell regeneration in both animal and clinical studies. Story Source: The above story is based on materials provided by University of Southern California . The original article was written by Suzanne Wu. Note: Materials may be edited for content and length. Journal Reference : Chia-Wei Cheng, Gregor B. Adams, Laura Perin, Min Wei, Xiaoying Zhou, Ben S. Lam, Stefano Da Sacco, Mario Mirisola, David I. Quinn, Tanya B. Dorff, John J. Kopchick, Valter D. Longo. Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression . Cell Stem Cell , 2014; 14 (6): 810 DOI: 10.1016/j.stem.2014.04.014

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[转载]Nat Med：表皮生长因子或可促进造血干细胞再生

crossludo 2013-2-5 17:07

2013年2月5日讯刊登在国际杂志 Nature Medicine 上的一篇研究报告中，来自杜克大学的研究者表示，表皮生长因子可以在个体暴露于辐射后加速造血干细胞的恢复。这项研究或为治疗癌症以及某些饱受辐射的个体提供治疗希望。研究者John Chute表示，目前表皮生长因子刺激造血的作用机制还不清楚，血液组分的形成来源于造血干细胞。研究者的研究阐述了表皮生长因子可以促进损伤后的造血干细胞的生长以及再生。这项研究中，研究者使用携带有两个突变基因的小鼠进行研究，这两个基因调节内皮细胞的死亡，同样这两个基因被认为可以调节造血干细胞的命运。当将小鼠暴露于高剂量的辐射条件下时，这些研究小鼠的血管以及造血系统的损伤就会减小，反而改善了其生存率。研究者对研究小鼠及对照组小鼠骨髓内皮细胞的分泌物的研究分析，揭示了研究组小鼠的表皮生长因子（EGF）水平相比对照组来说可以明显上升，可高达18倍。随后研究者在实验室条件下被辐射的骨髓中测试了是否EGF可以直接刺激干细胞的生长，结果显示，EGF的确可以刺激干细胞的生长，而且可以明显恢复移植小鼠干细胞的能力。下一步，研究者在接受骨髓移植的动物体内使用三种不同的细胞来验证其方法，第一组接受正规的骨髓细胞，第二组接受被辐射但是用EGF处理的骨髓细胞，第三组接受被辐射但使用生理盐水处理的骨髓细胞。结果显示，正规的骨髓细胞增殖情况良好，而且在小鼠体内具有较高的移植比率，辐射且用EGF处理的骨髓细胞在小鼠体内的移植比率是第三组的20倍左右。研究则哈Chute说，EGF可以通过抑制一种称为PUMA的蛋白质来发挥作用，蛋白质PUMA可以在辐射后引发干细胞的死亡。目前我们已经开始着手研究辐射后EGF促进干细胞再生的机制，这项研究揭示了EGF或许具有加速化疗或者放疗病人机体血液系统恢复的机能。

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当代大学生和古代小学生的诗歌

热度 1 longfo 2011-7-21 06:55

《史上知名八大奸夫淫妇》锄禾日当午，造血干细胞，清明上河图，弯弓射大雕，复方草珊瑚，平方差公式，班长兼学委，完全搞不懂！《鹅鹅鹅》鹅鹅鹅，曲项向天歌，白毛浮绿水，红掌拨清波。整天搞这些玩意，国家向哪里发展啊。并有感于，最近流出的清华情话事件。 http://news.xinhuanet.com/edu/2011-07/20/c_121691256.htm

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十一五重大项目：白血病与造血干细胞研究的文献计量分析 1965 - 2010年

xupeiyang 2010-7-30 15:53

信息分析平台： http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB01l9c5iyueheffI3uI4vI00h001000900001rl 检索词 Leukemia and hematopoietic stem cell 文献计量分析结果： 14,466 documents semantically analyzed 1 2 3 Top Years Publications 2008 844 2009 806 2007 785 2005 732 2000 679 2003 668 2006 664 2002 660 2001 650 2004 637 1999 558 1998 530 1996 512 1997 501 1995 436 2010 423 1994 379 1993 368 1992 345 1991 303 1 2 3 1 2 3 4 5 Top Countries Publications USA 3,806 Japan 1,198 Germany 1,032 United Kingdom 742 Italy 673 France 663 Canada 430 China 419 Netherlands 309 Australia 264 Spain 238 Israel 158 Sweden 137 Austria 129 South Korea 120 Switzerland 118 Belgium 100 Poland 92 Czech Republic 77 Taiwan 61 1 2 3 4 5 1 2 3 ... 40 Top Cities Publications London 356 Seattle 312 Houston 305 Tokyo 283 Boston 262 Paris 237 New York 201 Bethesda 165 Toronto 155 Minneapolis 149 Beijing 146 Chicago 140 Vancouver 140 Philadelphia 121 Los Angeles 116 Memphis 112 Baltimore 103 Barcelona 100 Rome 95 Rotterdam 94 1 2 3 ... 40 1 2 3 ... 66 Top Journals Publications Blood 1,485 Leukemia 1,107 Bone Marrow Transpl 872 Brit J Haematol 445 Exp Hematol 428 Leukemia Res 314 Leukemia Lymphoma 277 Haematologica 254 Cancer Res 220 Int J Hematol 187 Rinsho Ketsueki 182 P Natl Acad Sci Usa 156 Biol Blood Marrow Tr 144 Am J Hematol 137 Oncogene 132 Acta Haematol 127 Stem Cells 127 J Clin Oncol 122 Eur J Haematol 117 Biol Blood Marrow Transplant 113 1 2 3 ... 66 1 2 3 ... 661 Top Terms Publications Humans 12,403 Leukemia 10,339 stem cell development 7,335 stem cell differentiation 7,335 Patients 7,285 Hematopoietic Stem Cells 6,739 Bone Marrow 5,241 Leukemia, Myeloid 4,983 Hematopoietic Stem Cell Transplantation 4,868 Adult 4,565 Animals 4,121 Cell Transplantation 3,982 Leukemia, Myeloid, Acute 3,493 Middle Aged 3,379 Mice 3,242 Stem Cells 3,157 Genes 2,746 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive 2,570 Recurrence 2,548 Tissue Donors 2,493 1 2 3 ... 661 1 2 3 ... 2312 Top Authors Publications Goldman J 132 Champlin R 85 Eaves C 80 Gratwohl A 74 Giralt S 73 Appelbaum F 72 Storb R 72 Apperley J 65 Reiffers J 65 Eaves A 64 Takaue Y 62 Gordon M 62 Gorin N 61 Niederwieser D 60 Kantarjian H 59 Nagler A 57 Ehninger G 56 Frassoni F 56 Forman S 55 Zander A 55 1 2 3 ... 2312 附件9：白血病状态下正常造血干/祖细胞的生物学行为及其调控机制重大项目指南白血病发病率呈逐年上升趋势，其在35岁以下的青少年恶性肿瘤中发病率、死亡率一直高居首位，危害日趋严重。从现有的治疗策略和治疗成效来看，大多数白血病仍难以治愈。白血病治疗的关键环节之一是正常造血和免疫功能能否及时恢复和重建。在大多数情况下，白血病的发展就是白血病细胞逐渐占据优势、正常造血细胞受到抑制的过程。虽然对白血病细胞恶性转化机制（如癌基因与抑癌基因的作用）已有多年研究历史，但对白血病环境如何影响正常造血干细胞和祖细胞的功能这一重要环节认识不足。由于对这一过程的发生机制知之甚少，目前尚无通过改善白血病环境抑制白血病干细胞、促进正常造血功能恢复的有效干预手段，因而限制了白血病临床治疗效果的进一步提高。深入研究白血病状态下正常造血干/祖细胞的生物学行为变化，发现影响正常造血干/祖细胞功能改变的特异性因子，找到进行有效干预的靶点，阐明疾病、微环境和正常干/祖细胞之间的关系，不仅可以为白血病的发生发展机制提供新的理论基础，而且可以开辟新的治疗途径。此外，通过研究正常造血干/祖细胞在白血病环境中的功能变化及其机制，将对广泛研究组织干/祖细胞在多种疾病中的病理生理作用具有指导意义，从而进一步促进干细胞医学的发展。一、科学目标明确正常造血干/祖细胞在白血病疾病状态下的生物学行为变化规律及其机制，尤其是明确正常造血干/祖细胞在不同白血病类型、白血病发生发展的不同阶段，包括造血干移植后供体来源正常造血干/祖细胞的生物学行为及其机制。为遏制白血病的发生发展提供新的防治策略，从新的视角理解白血病的发生发展机制，特别为通过增强正常造血干/祖细胞功能、改善白血病微环境、提高白血病治疗效果提供重要的理论基础。带动干细胞生物学及干细胞医学领域新的研究方向，为广泛研究正常组织干/祖细胞在多种疾病中的病理生理作用提供重要范式。建立一支具有国际领先研究水平的队伍。二、研究内容通过多学科交叉，分别在转录组学、表观遗传学、细胞生物学、生理学以及临床相关性等多个层面，结合生物信息和数学建模等方法，主要开展下列研究：（一）建立优化的白血病动物模型，以此研究正常造血干/祖细胞的数量、功能以及分子改变；从群体和单细胞水平阐述正常造血细胞与白血病细胞的竞争规律和相互反应机制，以获得不同类型白血病状态下正常造血干/祖细胞生长的关键生物动力学参数。（二）研究白血病微环境中异常干细胞龛的主要细胞成分、表型以及分子基础；明确正常造血干/祖细胞和白血病干细胞的空间分布；探讨白血病体内干细胞龛对正常造血干/祖细胞和白血病干细胞生长的特异影响及其分子机制，着重明确关键信号传导通路及其分子靶点的作用，为体内治疗性干预探索新途径。（三）明确目前白血病常用的国际规范治疗方法（如化疗或造血干细胞移植）及其严重并发症（如移植物抗宿主病）对白血病机体内正常造血干/祖细胞及其微环境的影响和机制，为临床白血病治疗策略提供新的理论基础。三、资助年限 4 年（2011年 1 月至 2014 年 12月）四、资助经费 1000 万元五、申请注意事项 1. 申请书的资助类别选择重大项目，亚类说明选择项目申请书或课题申请书，附注说明选择白血病状态下正常造血干/祖细胞的生物学行为及其调控机制（以上选择不准确或未选择的项目申请将不予受理）。 2. 项目申请书中的主要参与者只填写各课题申请人相关信息；签字和盖章页中依托单位公章盖项目申请人所属依托单位公章，合作研究单位公章盖课题申请人所属依托单位公章。 3. 课题申请书中的主要参与者包括课题所有主要成员相关信息；签字和盖章页中依托单位公章盖课题申请人所属依托单位公章，合作研究单位公章盖合作研究单位的法人单位公章。 4. 项目申请书和课题申请书应当通过各自的依托单位提交。 5. 本项目拟设3-4个课题，项目承担单位数合计不超过5个。 6. 本项目由医学科学部、生命科学部和数理科学部联合提出，由医学科学部负责受理。

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研究热点分析：造血干细胞Hematopoietic stem cell 1963 - 2010

xupeiyang 2010-5-7 08:49

http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB01jsxt9zjc67jmI2pI5aI00h01000j100200010 63,055 documents semantically analyzed 1 2 3 Top Years Publications 2008 3,690 2009 3,459 2007 3,426 2005 3,250 2006 3,120 2001 3,050 2002 3,013 2000 2,949 2003 2,864 2004 2,835 1999 2,694 1998 2,375 1997 2,343 1996 2,201 1995 1,967 1994 1,726 1993 1,558 1992 1,379 2010 1,298 1991 1,267 1 2 3 1 2 3 ... 7 Top Countries Publications USA 18,966 Japan 4,737 Germany 3,612 France 2,901 Italy 2,707 United Kingdom 2,593 China 1,852 Canada 1,688 Netherlands 1,284 Australia 1,088 Spain 1,005 Switzerland 725 Israel 639 Sweden 634 Austria 532 South Korea 461 Belgium 396 Czech Republic 339 Poland 328 Brazil 240 1 2 3 ... 7 1 2 3 ... 71 Top Cities Publications Boston 1,400 Seattle 1,393 Tokyo 1,087 New York 1,076 London 1,039 Paris 1,004 Bethesda 963 Houston 828 Philadelphia 640 Chicago 610 Indianapolis 599 Beijing 552 Toronto 550 Minneapolis 516 Los Angeles 466 Baltimore 437 Melbourne 422 Stanford 400 Rome 400 Basel 395 1 2 3 ... 71 1 2 3 ... 160 Top Journals Publications Blood 5,580 Bone Marrow Transpl 3,487 Exp Hematol 2,574 Brit J Haematol 1,460 Leukemia 1,094 J Immunol 992 Stem Cells 957 Haematologica 853 P Natl Acad Sci Usa 763 Biol Blood Marrow Tr 636 Leukemia Lymphoma 581 J Exp Med 575 Leukemia Res 518 Int J Hematol 506 Transplantation 496 Cancer Res 454 J Clin Oncol 436 Rinsho Ketsueki 434 Biol Blood Marrow Transplant 422 Am J Hematol 395 1 2 3 ... 160 1 2 3 ... 1220 Top Terms Publications Humans 45,999 Hematopoietic Stem Cells 32,558 stem cell differentiation 32,436 stem cell development 32,413 Animals 26,742 Bone Marrow 23,233 Patients 21,840 Hematopoietic Stem Cell Transplantation 19,844 Mice 19,755 Adult 16,924 Stem Cells 16,762 Cell Transplantation 14,245 Bone Marrow Cells 12,643 Middle Aged 10,661 Blood Cells 10,621 Leukemia 10,358 Cell Differentiation 10,343 Genes 10,332 Cells, Cultured 10,185 Hematopoiesis 9,748 1 2 3 ... 1220

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HLA 配型相异的造血干细胞移植

crter 2010-1-23 16:09

HLA即人类白细胞抗原（HumanLeucocyteAntigen），存在于人体的各种有核细胞表面。它是人体生物学“身份证”，由父母遗传；能识别“自己”和“非己”，并通过免疫反应排除“非己”，从而保持个体完整性。 HLA在造血干细胞移植的成败中起着重要的作用，造血干细胞移植要求捐献者和接受移植者进行HLA配型。由于不同种族、不同个体的HLA千差万别，必须采用一定的方法对捐献者和患者的HLA型别进行确定，从而选择与患者HLA相配合的捐献者进行移植，这是造血干细胞移植治疗成功的关键。 HLA配型上分为两种： 1、HLA配型全相合的移植。 2、HLA配型不完全的移植。从人群来源上分为两种： 1、亲属，包括父母、同胞。 2、非亲属。异基因移植的供者来源：　　 1、孪生同胞:同卵（同基因）双生兄弟姐妹为100%，非同卵（异基因）双生或亲生兄弟姐妹是1/4。 2、HLA相合同胞兄妹；HLA抗原配对完全相合的兄弟姐妹（10/10相合） 3、部分相合及半相合的亲属:HLA抗原配对部分相合的亲属（5-9/10相合） 4、HLA相合无关供者:HLA抗原表现型完全相合的非血缘捐赠者（10/10相合）;HLA抗原表现型部分相合的非血缘捐赠者（7-9/10相合）;HLA抗原表现型完全或部分相合的脐带血（3-6/6相合）。

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