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twsliu 2018-5-4 14:18

李国桥郭兴伯付林春广州中医药大学学报 2017年5月第34卷第3期303-307页青蒿素抗疟研究的不断追求快速消灭疟疾——纪念执行“523”任务50周年.pdf

热度 1 twsliu 2011-9-26 06:28

专访屠呦呦：荣誉属于中国科学家群体 2011 年 09 月 24 日 10:47:21 来源：新华网 9 月 23 日，在美国纽约，中国中医科学院终身研究员屠呦呦获拉斯克奖后接受媒体采访。当日，国际医学大奖——美国拉斯克奖将其 2011 年临床研究奖授予中国中医科学院终身研究员屠呦呦，以表彰她“发现了青蒿素——一种治疗疟疾的药物，在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命”。这是中国科学家首次获得拉斯克奖。新华社记者王成云摄新华网纽约９月２３日电（记者任海军）“我想这个荣誉不仅仅属于我个人，也属于我们中国科学家群体，”中国中医科学院终身研究员屠呦呦２３日在接受新华社记者独家专访时如是说。因为在发现青蒿素过程中的突出贡献，屠呦呦成为获得美国拉斯克临床研究奖的首位中国科学家。她认为，成绩是集体智慧和努力的结晶，“这是中国人、中国科学事业、中医中药走向世界的一个荣誉”。屠呦呦说，疟疾是世界性传染病，在上世纪６０年代，疟原虫对常用的奎宁类抗疟药产生了耐药性，影响很严重。１９６７年５月２３日，在毛泽东、周恩来等领导人的亲自指示下，中国政府启动“５２３项目”，旨在找到具有新结构、克服抗药性的新型抗疟药物。在这一项目中，中国７个省市、６０多家科研机构、超过５００名科研人员协力攻关。屠呦呦所在的团队于１９６９年参加“５２３项目”。１９７１年，屠呦呦提出用乙醚低温提取青蒿有效成分，并且报告了青蒿提取物的抗疟效果。次年，“５２３项目”研究人员成功提取了高效抗疟成分青蒿素。 “这是军民大联合的项目，大家都是很协作、不分你我的，”屠呦呦说，“荣誉也不是我个人的，还有我的团队，还有全国的同志们，这是属于中医药集体发掘的一个成功范例，是中国科学事业、中医中药走向世界的一个荣誉。” 屠呦呦表示，发现青蒿素是中国的科学原创，获得拉斯克奖是国际社会对中国发现的肯定，她很高兴。 “对我来讲，我们到底把世界上一年几亿人发病却无药可治的疾病问题解决了，我觉得这是最欣慰的事情，”屠呦呦说，“现在国际上认可，我觉得也是为国争光。” 当时的科研条件非常艰苦，屠呦呦团队凭借顽强的意志和巨大的努力才最终取得突破。她考虑到疟疾在中国古代也有，于是开始系统地研究，从中医药的医学本草、地方药志、采访南方的老大夫等，搜集了２０００多张有关抗疟候选药的卡片，这在上世纪六、七十年代殊为不易。屠呦呦透露，与中国“５２３项目”大致同时，美国也在进行新抗疟药物的研究，筛选了２０多万药物，但多数还是奎宁类，容易使疟原虫产生抗药性。由于中国当时科研条件落后，西方人觉得不会做出什么高精尖的成果。然而，凭借不屈不挠的毅力，中国团队“到底把世界关注但没做成功的事情做得比较好”。根据当时的规定，发表的有关青蒿素研究的很多文献都没有署个人的名字，作者都是协作组。“当年就是这样，事情做成了就很欣慰，”屠呦呦说。屠呦呦对国家常存感恩之心，觉得自己为国家作贡献理所应当。“我在北京大学的学历是国家培养的，后来进修也是国家培养的，我的中西医知识都是国家培养的，”屠呦呦说，“国家需要我做什么，我就应该努力去做好。” http://news.xinhuanet.com/world/2011-09/24/c_122081871.htm http://news.xinhuanet.com/world/2011-09/24/c_122081871_2.htm

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[转载]前言 -- 《迟到的报告》

twsliu 2010-5-23 11:12

前言为了援外、战备紧急任务的需要，国家科委、中国人民解放军总后勤部于 1967 年 5 月 23 日在北京饭店召开了疟疾防治药物研究工作协作会议（此后项目代号称 523 任务），组织国家部委、军队直属及 10 省、市、自治区和有关军区的医药科研、医疗、教学、生产等单位，针对热带地区抗药性恶性疟疾严重影响部队战斗力的问题，开展防治药物的研究。从此拉开了抗疟新药研究的序幕。 523 任务是在一个特殊历史条件下，由全国 60 多个科研单位、 500 多名科研人员组成的一个科研集体，在全国 523 领导小组统一的组织管理下共同执行的一项特殊的使命。同志们能参加这项毛泽东主席和周恩来总理所关心的工作都感到无尚光荣。同时，援外、战备的重任，成为激励这支队伍顽强拼搏、无私奉献的强大动力。经过 13 年（ 1967~1980 ）艰苦奋战，这支队伍研制出一系列行之有效的疟疾预防、治疗、急救药物，并取得其他科研成果 100 余项，在圆满完成此项任务中，从祖国医药宝库中发掘出了新一代抗疟药 ---- 青蒿素及其衍生物。青蒿素及其衍生物的发明，是世界抗疟药研究发展史上继奎宁之后的一个重大突破，是继承发扬我国医药学遗产的一项重大科研成果，是社会主义大协作的一曲凯歌，也是我国对世界抗疟灭疟的巨大贡献。多年来， WHO （世界卫生组织）在对我国青蒿素类抗疟疾药研究报告进行论证后，从 1995 年起，陆续将我国研发生产的蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿甲醚－本芴醇复方列入了 WHO 第 9 、 11 和 12 版《基本药物目录》 (Essential Medicine List) ，推荐给世界各国。这是对我国发明和自主研发新药的肯定。由我国自行研制的青蒿素类抗疟药进入 WHO 基本药物目录，在历史上还是第一次。 2006 年 1 月， WHO 已宣布青蒿素类药物是全球未来遏制疟疾的希望，并明确要求任何一个国家在改变本国现有抗疟政策时，必须使用含有青蒿素类药物的复方或联合用药。由我国发明的创新药物青蒿素走在世界抗疟药研究开发的前列。美国出版的古德曼和吉尔曼主编的《治疗学的药理学基础》一书是一本国际公认的经典药理学教科书。自 1941 年第 1 版问世后，每 5 年再版 1 次，至今（ 2005 年）已出版了 11 版，畅销全球。该书记载的抗疟药， 40 多年来都把氯喹作为首选抗疟药。而从第 10 版（ 2001 年）开始，则将我国发明的青蒿素及其衍生物改列为抗疟药的首选药物。氯喹及其同类药物列为第 3 位。 2004 年美国国家出版社报道：医学研究所（ IOM ）委员会提出关于抗疟药的经济问题，建议加速采纳以青蒿素为基础的综合疗法（ ACT s ），指出这是最重要的控制疟疾的措施。青蒿素是唯一被美国 FDA 批准在美国上市的中国研制的药品。 2002 年 3 月 14 日，美国《远东经济评论》杂志发表的一篇题为《中国革命性的医学发现：青蒿素攻克疟疾》的评论指出：当时越南战火燃烧正酣，为了支持河内，他们急欲在最短的时间内研制出能够有效控制疟疾的药物。经过全国范围内大规模的合作研究，中国医学工作者们将这项发现成功地运用到临床治疗疟疾。从那时起，一些更有效的青蒿素衍生物抗疟药在中国的研究中心里被研究成功。理查德海恩斯（ Richard Haynes ）教授在该评论中认为：这项研究是整个 20 世纪下半叶最伟大的医学创举，是中国人伟大的科学发现，真正让他们的外国同行们刮目相看的是，中国研究人员在进行高尖端的科学实验时，使用的全都是西方国家早就弃之不用的落后仪器。人们很想知道， 20 世纪 70 年代，中国国内形势很不稳定，当时科研设施、设备落后，为什么能够在很短的时间里，研制出如此高水平的成果。随着青蒿素类药物在国际上的声望越来越高，国内外有些学者对研究青蒿素的历史也表现了极浓厚的兴趣，纷纷向有关单位和人员约稿，或要求采访。有的已开始撰写青蒿素的发明历史。青蒿素发明史正成为一个热门的题材。作为当年 523 任务和青蒿素研发的主要组织管理者，原全国 523 领导小组及其办公室，各地区 523 办公室的人员以及部分曾参加这项研究的科技人员，都深感有责任把所亲身经历的这一历史过程介绍出来，为对此感兴趣的国内外医、药学家、传媒等有关人士，提供真实有据的参考资料。由于 523 任务结束多年，青蒿素研究工作涉及的单位很多，仅为青蒿素成果鉴定会提供实验研究资料的就多达 45 个，其他短期参加部分工作的单位更多，本资料无法把每个单位、每项工作的细节都详细提到，只能对研究过程主要情况作一概述。

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[转载]序 --《迟到的报告》

twsliu 2010-5-23 11:10

序读了原全国 523 办公室张剑方主编的《迟到的报告 ---- 五二三项目和青蒿素研发纪实》（以下简称《报告》）后，仿佛又回到了 30 多年前 ------ 为贯彻执行国务院、中央军委和周恩来总理对援外战备工作的指示，广大 523 科技卫生人员积极响应中央号召，不畏艰难、团结协作、共同战斗的那个火红年代。 523 科技卫生人员的无私奉献精神感人至深， 523 工作所取得的业绩举世瞩目。《报告》中所记载的一件件往事，犹如发生在昨天，清晰可见，倍感亲切。原全国 523 办公室的同志为了编写这个《报告》，收集查证了大量历史文献资料。《报告》书之有据，言之有理，为人们今后了解和研究这一段鲜为人知的历史，提供了真实而有价值的史料。 1967 年 5 月 23 日，国家科学技术委员会和中国人民解放军总后勤部在北京召开了第一次疟疾防治药物研究工作协作会议。这次会议是由国务院批准召开的一次军民大协作战备科研工作会议。后来称之为 523 任务。当时，我代表国家卫生部参加了这次重要会议。从参加这次会议开始，我就与 523 结下了不解之缘。这一干就是 15 个年头。也就是说，从 1967 年 523 任务开题起，到 1981 年经国务院批准 523 任务结束，直至 1983 年 10 月第一届青蒿素指导委员会换届，我参与了 523 任务后三次重要研究规划的制订和实施的全过程，见证了 523 各项任务的进程，包括青蒿素及其衍生物研究开发取得的丰硕成果。为继续加强对青蒿素的研究与开发，在 523 任务结束后，紧接着又由国家卫生部、国家医药管理总局联合成立了青蒿素及其衍生物研究开发指导委员会（简称青蒿素指导委员会）。我作为第一届青蒿素指导委员会主任委员，又开始了与世界卫生组织合作开展青蒿素及其衍生物的开发研究工作。在这虽长又短的 15 年间，我作为 523 领导小组成员之一，青蒿素指导委员会第一届主任委员、国家卫生部科技局具体主管全国卫生医药科技工作的负责人，使我终生难忘的就是有幸主持并参与 523 工作，和大家同呼吸，共命运，分享着在边疆部队，黎村、苗寨、傣家进行现场科学试验和防病冶病中的苦与乐，经常为同志们在技术攻关和大会战中表现出的团结友爱，相互支援精神所感动。这些动人的情景，在我编写出版的《陈海峰影文集》中都可以找到它们的踪迹。 523 任务虽说在 20 世纪 80 年代初已宣告结束，但在那个时期研发出来的一大批新的抗疟药（包括化学合成和青蒿素类药物），除满足当时援外战备需要外，目前正在全球遏制疟疾行动计划中发挥着不可替代和越来越重要的作用，成为人类社会的一大财富。近期被世界卫生组织推荐的青蒿素联合用药治疗疟疾（ ACTs ）方案，在国内外所采用的复方配伍中，几乎全部囊括了 20 世纪 70 ～ 80 年代由 523 项目科技卫生人员研制的新抗疟药。其中蒿甲醚－本芴醇复方（ Coartem ）己被世界卫生组织、无国界医生组织和全球基金指定为援助首选药物。毫不夸张地说，在全球，一个中国抗疟药的新时代已经到来。这是中国人的骄傲，也是 523 项目科技卫生人员的骄傲。创新药物的研究与开发，是一个庞大而又复杂的系统工程。西方国家对我国 20 世纪 60 ～ 70 年代期间科研设备简陋、人才匮乏的条件下，能研制出像青蒿素这样具有国际水平的科技成果百思不解。殊不知，这奇迹是全国社会主义大协作解决了当时战备任务时间要求紧，实验仪器设备条件差和科技人员短缺的矛盾而创造出来的。国家卫生部原副部长黄树则在 1981 年总结 523 工作报告中指出： 523 工作的特点是多部门、地区广、任务互相联系，工作相互衔接。由于处理好了这些关系，在大协作中真正做到思想上目标致，计划上统一安排，任务上分工合作，专业上取长补短，技术上互相交流，设备上互通有无的 523 式全国大协作，充分发挥了部门、单位的人才和设备的优势，在 523 办公室的统筹与精密协调下，以接力棒赛的方式保证了各项研究工作的高速度、高效率和高质量的运行。以青蒿素为例，从 1975 年开始就集中了全国 40 多个重点科研单位、医药院校，组成青蒿素研究协作组，从青蒿资源、青蒿素药理毒理、化学结构、临床验证、药物制剂与质控标准，以及生产工艺等方面分别进行专业系统的研究，大大加快了青蒿素及其衍生物的研发速度。从发掘中药青蒿到青蒿素通过国家鉴定，只用了六年时间。从青蒿素到衍生物系列，从青蒿素类药物单药到复方，从青蒿素实验室提取到工业化规模生产，再到青蒿素类抗疟新药批量生产和投放市场，前后我们只用了 15 年（ 1972 ～ 1987 年）。这种创新药物的研发效率和速度，在国内是罕见的，即使在医药工业发达的西方国家也是一个奇迹。青蒿素的研发经验再次表明，没有 523 式的全国大协作，就不可能有青蒿素抗疟药今日的辉煌。全部 523 工作汇成了社会主义大协作的一曲凯歌。 523 工作的高速度和高效率，培养锻练了一支急战备之所急，想战备之所想，只争朝夕、顽强拼搏、无私奉献，专业齐全，有较高科技水平的科技卫生队伍。是 523 精神鼓舞着数以千计的科技卫生人员，十数年如一日，长期工作在边疆部队，黎村苗寨和傣家，在极其艰苦条件下完成了大量新药现场和临床试验研究，把一个个新药推向生产，推向市场，推向世界。是 523 精神鼓舞着批批科技人员，背负行囊，翻山越岭，顶烈日，冒酷暑，风餐露宿，走遍了祖国的山山水水，连续数年调查摸清了我国青蒿资源分布与产量，为我国在武陵山地区酉阳县定点设计和创建世界第一个工业化生产青蒿素基地提供了依据；为我国青蒿素类抗疟药物生产出口，支援世界疟疾流行区控制疟疾提供了物质条件。在执行 523 任务中，始终坚持了领导、专家与群众相结合，实验室、临床与现场相结合，军队与地方大协作，以及集中力量打歼灭战的要求，并大力贯彻了继承发扬祖国医药遗产与中西医结合的方针。随着社会的发展，时代的更迭， 523 任务虽然已成为过去，但 523 精神并没过时。神州六号升天，今天他们讲的还是大力协同和无私奉献精神。目前，我国进入社会主义市场经济建设新时期。 523 的精神和经验，仍然有着它的历史意义和现实意义。我希望通过《迟到的报告》这本书，能对我国从事创新药物研究开发的医药科技工作者们有所启示，在创新型科学技术研究中，取得更新、更多的医药科技成果，为提高我国和世界人民的健康水平，为促进我国和世界医学的发展作出新贡献！陈海峰（签字）

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纪念五二三项目：全文发表《迟到的报告》

twsliu 2010-5-23 11:07

迟到的报告五二三项目与青蒿素研发纪实 A Detailed Chronological Record of Project 523 and the Discovery and Development of Qinghaosu (Artemisinin) 张剑方主编羊城晚报出版社 2006 年 12 月第一版《迟到的报告 ---- 五二三项目与青蒿素研发纪实》编写人员名单：张剑方原全国 523 领导小组办公室副主任周克鼎原全国 523 领导小组办公室负责人、原青蒿素指导委员会委员兼秘书长周义清原北京地区 523 领导小组办公室主任施凛荣原全国 523 领导小组办公室助理员傅良书原昆明地区 523 领导小组办公室主任王焕生原上海地区 523 领导小组办公室主任宋书元中国人民解放军军事医学科学院资深药理毒理学教授、研究员，本书科学技术顾问目录序前言一、 523 任务及其历史贡献 1 1. 军事行动的无形杀手 2 2. 应急防治方案先启动 4 3. 523 任务全国大协作 5 4. 科学的组织管理模式 6 5. 大协作大丰收的成果 8 二、 523 任务研制出青蒿素 11 1. 发掘中医药开辟新道路 11 2. 青蒿治疟疾民间有基础 14 3. 北京中药所研究出苗头 15 4. 黄花蒿托起璀璨的明珠 19 5. 组织小会战三方聚北京 23 6. 治疗恶性疟耿马报佳音 27 三、组织大会战创造高速度 33 1. 北京会议推进了青蒿素 33 2. 成都会议总部署大会战 34 3. 黄浦江畔攻坚化学结构 35 4. 紧抓不放乘胜扩大战果 37 5. 总结资料准备成果鉴定 39 四、丰硕的成果历史的丰碑 43 1. 药学研究项目齐全 45 2. 临床试用基础厚实 46 3. 资源分布基本掌握 46 4. 药理特点初步摸清 47 5. 提取工艺初步确定 47 6. 化学结构谜团破解 48 五、鉴定会宣告青蒿素诞生 50 1. 集体成果分工汇报 51 2. 排名争议达成一致 52 3. 各家贡献尊重历史 53 4. 发明证书归属六家 56 5. 青蒿素的公开发表 58 6. 战备生产各显真功 59 六、青出于蓝而胜于蓝 61 1. 改造结构上海药物所领军 61 2. 衍生物研究抓住重点目标 62 3. 蒿甲醚临床试验一举成功 64 4. 青蒿琥酯双氢又添新品种 67 七、通向世界道路曲折 71 1. 发表论文 WHO 寻求合作 71 2. WHO 在北京举行研讨会 72 3. 青蒿素指导委员会成立 75 4. GMP 检查条件未获通过 77 5. 合作谈判无结果而告终 80 6. 蒿甲醚蒿乙醚又起风波 82 八、为了造福全球疟疾病人 87 1. 学后反思要兴业须靠自强 87 2. 首个吨级青蒿素工厂建成 91 3. 路漫漫科工贸共同打市场 92 4. 青蒿素复方技术我国领先 95 5. 新药研发国际合作创先例 99 6. 为了再创青蒿素的新辉煌 102 九、回顾历史启示良多 109 1. 国家领导人的关怀 110 2. 大协作劣势变优势 112 3. 远近结合立足创新 114 4. 中西结合殊途同归 115 5. 团结一心无私奉献 116 十、青蒿素荣誉属集体 121 编后语 125 附录 127 抗疟中草药研究工作经验总结 128 植物驱避剂研究工作经验总结 135 523 抗疟药青蒿素及其衍生物研究专题工作报告 139 523 抗疟药物专业组科研工作报告（摘录） 144 523 驱避剂、杀虫药械专业组科研工作报告（摘录） 150 523 临床和脑型疟疾救治专业组工作报告（摘录） 154 523 疟疾免疫专业组工作总结报告（摘录） 157 523 科研成果名称及研制单位 161 国家卫生部、国家科委、国家医药管理总局、总后勤部联合颁发奖状的 523 单位 172 全国疟疾防治研究领导小组颁发个人荣誉证书名单 179 中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会名单 181 一位外国学者的感言 183 注 189

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[转载]吴毓林：青蒿素 --- 历史和现实的启示

twsliu 2010-3-20 08:38

感谢吴毓林研究员提供原文。为方便阅读，摘录部分内容如下。原文：吴毓林-化学进展-青蒿素-2009 青蒿素 --- 历史和现实的启示吴毓林（中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室上海200032）化学进展，2009年21卷11期，2365 - 2371. 摘要青蒿素类抗疟药物的发现是全球抗疟药物发展史上继奎宁之后的又一里程碑，它是在科研计划组织下，全国多部门、多学科尽心协作、相互配合取得的重大成果，是继承发扬我国传统医药宝库的成功范例。青蒿素以其独特的分子结构和突出的生物活性显示出它是一有深远影响的研究对象，不仅对于药学，而且对于植物化学、生源合成、有机合成化学、化学生物学等学科都是一个可以大有作为的课题。30年来国外已做了不少工作，但是还有更多的问题有待探索，机不可失、时不再来。期待着在青蒿素的故土上结出更多的果实。关键词青蒿素疟疾中药过氧化合物自由基团队研究中图分类号：029：R284 文献标识码：A 文章编号：1005-281X （2009）11-2365-07 上世纪青蒿素和青蒿素类抗疟药物在中国大地上诞生以来已经过去了30多年，随着时间的推移青蒿素这一研究成果不仅没有被人们遗忘，相反却越来越显示出她是中国科学家在近代对人类社会、健康卫生事业的一项杰出贡献。疟疾是由寄生虫疟原虫引起的疾病，自古以来一直是一种危害人类的流行性疾病，直至今天仍是全球感染人数最多的疾病，每年2-3亿人感染，200万人死亡。人类社会一直致力与疟疾的抗争，19世纪从南美洲金鸡纳树皮中得到的奎宁曾成为最有效的药物，治愈了众多的疟疾患者；20世纪二次世界大战后模仿奎宁基本结构而合成的一批新药如氯喹、伯喹也在那个年代救治过无数的病人。但是20世纪60年代出现抗药性疟原虫后，以往常用的抗疟药（如氯喹、磺胺、奎宁等）的效果不再，以致于造成了无药可医的局面；特别在东南亚、非洲地区更为严重。因此青蒿素和青蒿素类抗疟药物的出现，正是解决了这一抗药性的问题，成为治疗疟疾最有效的手段。自20世纪80年代我国正式批准生产以来，已在国内和世界范围内救治了上亿疟疾病人。中国研发的蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿甲醚本芴醇复方得到了世界医疗卫生界的公认，分别在1997，2002和2003年由世界卫生组织（WHO）先后列入了第9、11和12版基本药物目录（Essential Medicine List）。青蒿素类药物正在为救治感染人数最多疟疾的病人作出贡献，也成了中国人民对当今疟疾最高发的非洲人民一种最好的支援。前两年国外一篇介绍青蒿素发现的文章中，该文作者感到不解，20世纪60，70年代正是中国动乱时期，却在抗疟药物上取得了世界瞩目的成就。2003年泰国Mahidol亲王医学卫生奖在授予抗疟药物青蒿素及其衍生物成果前，也曾来信询问青蒿素是如何发现的。其实对国人来讲这也是一个值得深思的问题。当年由于偶然的机会本文作者有幸接触了青蒿素的化学结构测定工作，后来参加了青蒿素的合成工作，80年代后又陆陆续续地做了一些青蒿素化学方面的探索工作，一直到最后退休。因此回顾往事也感触良多，值此化学进展创刊20周年纪念专辑征稿之际，愿写上一些个人的思考，从一个化学科研工作者的角度谈一下由青蒿素研究工作中得到的启示，是否言之有物，当请读者批评指正。 1. 青蒿素的发现是团队协作的成果要回答青蒿素如何发现的这一问题，就不得不先提到当年的越南战争。热带丛林地区疟疾肆虐，成为部队大量减员的主要原因。为此越南方面向中国提出了协助解决疟疾困扰的要求，中国领导人接受了这一要求，在他们的指示下国家科委和解放军总后勤部于1967年5月23日召开了疟疾防治药物研究工作协作会议，由此确立了由全国多部门参加的、以疟疾防治药物研究为任务，代号523的紧急军工项目。523项目的下达也使得在当时到处停工的医药研究单位留下了一支队伍，也使后来青蒿素的发现有了可能。523任务涉及了疟疾防治的多个方面，其中在解决抗药性的问题方面除注意化学合成新化合物外，更特别期望从中药中寻求突破。523项目中的中医中药专业组各参加单位从民间调查、中外古今文献调研开始，再在植物化学和药理研究配合下，进而对得到的中草药材提取筛选，甚至对其中的活性成分再进一步进行结构改造。据事后各单位的粗略统计，先后曾筛选了数以百计的中草药药材，从中获得了一批有抗疟活性的化合物，其中后来在杂志上发表的如青蒿（Artemisia annua L.）中的青蒿素（1）［ 1 ］，鹰爪（Artabotrys hexapetalu L.F. Bhand）中的鹰爪甲素（2）［ 2 ］，常山（Dichroa Febrifuga Lour.）中的常山乙碱（Febrifugine）（3）［ 3 ］，仙鹤草（Agrimonia pilosa L.）中的仙鹤草酚（Agrimols）（4）［ 4 6 ］，大叶桉（Eucalyptus robusta Sm）中的大叶桉酚甲（Robustanol）（5）［ 7 ］，南天竹（Nandina domestica T.）中的普鲁托品（Protopine）（6）［ 8 ］，鸦胆子（Brucea javanica L. Merr）中的鸦胆子苦素D（Bruceine D）（R，R = O）（7），鸦胆子苦素E（Bruceine D）（OH, R = H）（8）［ 9 ］，陵水暗罗（Polyalthia nemoralis A. DC.）中的暗罗素（9）［10］。在这些成分中，从毒性或植物资源方面的考虑后，青蒿素最终才脱颖而出。 523项目的系统工程成就了从中草药中筛选出青蒿素，不仅如此，进一步青蒿素纯品的获得、大量样品的提供、青蒿素结构的确定，以至抗疟活性和临床应用的肯定也都是在这一系统工程的安排之下，发挥了各参加单位的特长，以团队协作的方式完成的。523项目开展40周年前夕，当年523办公室的老同志撰写了523项目与青蒿素研发纪实的回忆录［ 11 ］，书中详细真实地记录了青蒿素发现到成为今天抗疟药物的这一值得纪念的全国大协作过程。这里作者将从学术层面，主要还是化学的角度，对青蒿素的发现作一些解读。青蒿素的发现，从提取、分离到结构测定基本上属于天然产物化学或天然药物化学领域，60、70年代国际上由于众多新的分离、分析技术的出现，质谱仪、核磁共振仪乃至X衍射分析仪的普及，天然产物化学有很大的发展，但是处于动乱中的中国实验室则很少有这些先进的设备；另一方面当时中国的科研人员，不管年轻的还是年长的都需要更新知识来适应这一发展，因此如果没有全国范围的大协作，青蒿素的发现是不可能的。先从青蒿素的分离、提取说起，青蒿素在药材青蒿中的存在有其特殊状况，中药药材包括两种植物：黄花蒿（Artemisia annua)和青蒿（Artemisia apiacea）或甚至更多，现在知道仅在黄花蒿中含有青蒿素，而黄花蒿中青蒿素的含量与产地大有关系，中国北方产的黄花蒿中青蒿素含量极低。60年代就有单位进行过中药青蒿的分离研究，但未有所获，有可能所取药材不对。1971年北京中药所发现市售青蒿用乙醚提取得到的提取液残渣对鼠疟原虫的抑制率可达100%，而且在初步的临床试验中也取得了较好的效果，但是继续提取到的青蒿素II却效果不佳，也许与其前后采用的药材产地不同有关。有幸的是523项目内部的信息交流使北京中药所的研究结果启发了山东中医药研究所、云南省药物研究所等单位的工作人员，他们利用当地的植物资源，从黄花蒿中分离得到了高效的抗疟单体，称之为黄花蒿素或黄蒿素，也即现在的青蒿素。而云南药物所更发现了四川，现重庆酉阳产的黄花蒿含有较其它地区高得多的青蒿素，所以后来在酉阳建立了第一家吨级规模的青蒿素生产厂。青蒿素的结构测定由北京中药所和上海有机所在上海进行，虽然当时这两个单位都还没有结构测定必要的核磁共振仪和高分辨的质谱仪等仪器设备，但藉助于523项目大协作的机制，从国内仅有的几台先进仪器设备获得了青蒿素所有当时能测得的波谱数据。与此同时，有机所和中药所的研究人员作了大量化学反应的研究，从另一方面探索青蒿素的结构信息。1975年初，综合这两方面的研究结果时，已经能得出其结构的大致状况了，如青蒿素是分子式为C 15 H 22 O 5 的倍半萜内酯化合物，不含羟基和双键；但仍然留下不小的困惑，从青蒿素的核磁共振谱看来仅有1个氢原子与氧原子连在同一碳原子上，在此要求下也就很难在15个碳原子的骨架上排列下5个氧原子，当时也曾想到分子中间是否可能存在过氧基团，但青蒿素是一种很稳定的化合物，甚至在150℃左右的熔点时都未见分解，这与一般过氧化合物的性质并不相符。也是有幸于523项目内部的信息交流，医科院北京药物所在4月的成都会议上报告了鹰爪中鹰爪甲素的结构，鹰爪甲素是过氧化合物，这一信息启发了有机所，当即通过定性和定量分析，证明青蒿素确实也是一种过氧化合物。至此从所有这些部分结构的信息，再参考南斯拉夫从同一植物中分到的青蒿乙素（Arteannuin B, 10）结构［ 2,13 ］，提出了过氧基团处于内酯位的可能结构11。这一推测的结构可以解释波谱数据和化学反应，但未能确定其立体结构。事后看来，除过氧基团的位置外，11还是给出了正确的平面结构，为当时生物物理所的计算提供了有益的参考。当然，完整的、确切的青蒿素结构还是由生物物理所在化学推断的基础上于1975年底通过单X射线衍射分析定了下来，1978年再由反常散射的X射线衍射分析确定了青蒿素的绝对构型［ 14 ］。青蒿素的结构报道后，当年从Artemisia Annua L.（黄花蒿）中分得青蒿乙素的前南斯拉夫化学家曾一再声称，他们当时除青蒿乙素外也已分离到了青蒿素，只是因没有确切地定下结构，因而未正式报道。对此他们很遗憾，他们错过了这一重大发现。据我们事后看到的他们刊登在国际会议论文集上的摘要，他们分离得到了一种新化合物，并认定其为臭氧化合物，现在看来此化合物的分子式虽然与青蒿素相同，但另一些数据和反应情况与青蒿素则有些出入。其实他们所采集的当地黄花蒿中青蒿素含量很低，分到青蒿素的难度较高，更重要的是他们从事纯天然产物方面的自由研究，即使发现了青蒿素，也不易由此发展出新一代的抗疟药物来。总而言之，青蒿素的发现确实是我国天时、地利、人和的产物，最重要的是人和，是当时数以百计多方面的研究人员在团队合作的组织形式下高速完成的。虽然30年后的今天我们也听到了一些不和谐的声音［15，16］，从他们的字里行间看不到523项目参加人员的协作奋斗，但是这改变不了青蒿素是团队协作成果的事实，没有523项目，没有523项目的系统工程，中国的抗疟药，乃至世界的抗疟药很可能还会在含氮杂环化合物中摸索。（省略：青蒿素带动了系列学科的发展） 3 结语 --- 青蒿素的启示上述两节简要地回顾了青蒿素的发现以及随后一系列科学研究，尤其是化学相关领域研究的展开。在这系列过程的叙述中也曾穿插提及了一些作者个人的感想，现在在本文结束之际还是想汇总一下对青蒿素研究的看法和30年来感受到的启示。青蒿素确实说明了中国传统药物是一个伟大的宝库，中草药、天然产物的研究还是大有可为。新药的发现，以及其它功能分子的发现都有可能是在向自然学习、探索中获得成功。现代重大科研成果的取得已不可能由个人自由研究来完成，而是需要多学科团队合作来进行，对发展中国家来讲，由于科研的基础薄弱、设备条件不足，则更只能依靠多学科、多单位的通力协作，青蒿素的发现和青蒿素类药物的成功开发充分证明了这一点。相对于60，70年代的艰难条件，我国的科研环境、设备条件、人员经费已经显著改善，但是当年科研项目的组织、系统工程式的协调，尤其是团结奋斗的精神仍然是值得发扬的。重大科研成果的意义通常不仅仅在于成果的本身，而且还在于对周围学科发展的影响和促进。青蒿素分子发现后，523项目即安排药物合成实验室开展青蒿素衍生物的合成，从而成就了新一代的抗疟药物，这是青蒿素成果第一步工作成功的扩展。从药物化学角度下一步工作是从青蒿素过氧化合物这一特征出发研究含过氧基团的青蒿素类似物，这方面主要是国外实验室开展了不少工作，取得了一些很好的结果，虽然现在还只在实验室的阶段，但也不排除将来可能会超越青蒿素衍生物。随着青蒿素类化合物其它药理研究的展开，出现一类有多种药用的青蒿素类药物或过氧化合物药物也不是不可能的，我们的研究人员、科研规划部门也许可以给予多一些的关注。青蒿素过氧化合物这一特征是很值得探讨的科学问题，植物体生源合成中过氧基团是如何引进的，这不仅是一个基础研究的课题，而且也可能是青蒿素生产的问题。青蒿素的化学合成迄今还只是纯学术的课题，主要还是因为缺少高产率引入过氧基团的方法，有机合成化学家应该来迎接发展方法学的挑战，在有机合成中开拓出一个新的领域。青蒿素的作用机制、化学生物学研究应该也是一个有深远影响的工作，如果确证青蒿素药物的作用是由在现场形成的碳自由基多靶点进攻疟原虫蛋白酶的话，那么是不是就可以减少或甚至消除对产生抗药性的担心；青蒿素类化合物体外有抗癌活性，但体内大多无效，如果活性也是由于形成的碳自由基，那么也有可能找到体内也能生效的方法；与此同时也可能为青蒿素找到更多的用途。生物体内生物分子间通过自由基发生的作用应该说研究得还不是很多，因此青蒿素作用机制的探索，对整个学科是大有意义的。青蒿素是在中国大地上开放出来的奇葩，也结出了丰硕的果实，但是回顾起来我们还是没有把握好这一机遇，以此带动学科更多的发展，取得更好的成果。90年代以后青蒿素研究在国内冷冷清清，成了难于获得资助的昨日黄花，但国际上反而出现了研究热潮，成了墙内开花墙外香的局面。今天在感慨之余也还看到青蒿素仍然留下不少的科学问题有待探索，而今天中国的科研条件已有了翻天覆地的变化，有了知识面更广的一代新人，希望他们能在多学科的精心合作下，在绽放青蒿素的故土上结出新的果实。

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五二三办没有在河南开过会

twsliu 2010-3-14 21:44

继续评议屠呦呦编著，化学工业出版社 2009 年出版的《青蒿及青蒿素类药物》一书。原书中有关青蒿素衍生物和双氢青蒿素工作描述中都提到了河南会议： (p3) 523 办公室在河南组织召开的全国抗疟药物协作会议上，中药所做了青蒿素构效关系规律的报告，促使 1976 年后青蒿素衍生物研究在国内的全面开展，兄弟单位相继研发了青蒿琥酯和蒿甲醚。 (p44) 进行衍生物研究，以确定其官能基团，为确定 C12 羰基的存在，屠呦呦及其研究组发现青蒿素经硼氢化钠还原后，羰基峰消失，印证了分子中羰基的存在，首次制成衍生物 --- 双氢青蒿素， .. 进一步又做了双氢青蒿素的乙酰化等衍生物。由于在青蒿素结构中引进了羰基。。由此制备了多种衍生物，为着手研究青蒿素的构效关系创造了条件。 1975 年在河南召开的 523 全国会议上，中药研究所作了该构效关系规律的报告，促使国内于 1976 年和 1977 年开始从事这一青蒿素衍生物研究领域的工作。 (p187) 双氢青蒿素创制成功后，科研组即开展青蒿素构效关系，经 1975 年在河南召开的抗疟研究内部会议公开报告，即为国内 1976 年后开展的衍生物研究打开局面。而根据五二三办公室老同志们的回忆以及《迟到的报告 --- 五二三项目与青蒿素研发纪实》一书，都没有这次会议的说法。而从屠呦呦的书中描述，这次会议对开发衍生物和双氢青蒿素都有非凡的意义。值得追踪这次会议资料和内容！请掌握有这次会议资料的人将其公开。

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中国的疟疾：五二三项目的大背景

twsliu 2010-2-6 20:13

开创中国抗疟新药研究的五二三项目的背景，除越南战争外，还有中国本身的疟疾状况也不容乐观，这就验证了毛泽东主席在会见越南领导人时所说的解决你们的问题，也是解决我们自己的问题话。而在1970年代左右五二三项目没有因越南战争结束而解散，也是由于当时国内疟疾形势依然严峻，周恩来总理为此有明确的指示。如下资料引自：《中国疟疾的防治与研究》编委会编著，中国疟疾的防治与研究，人民卫生出版社， 1991 年 8 月疟疾是一种古老的寄生虫病，在我国流行的历史十分久远。公元前 17-11 世纪的商殷时代，甲骨刻辞中就有了象形疟的文字，表明 3 千多年前，我国中原地区已有疟疾在当地流行。《黄帝内经》中描述疟疾蓄作有时；汉时《礼记》述说：孟秋行夏令，则民多温疟。隋代《诸病源候论》详录此病生于岭南，带山瘴之气，其状发寒热，休作有时，皆由山溪源岭瘴湿毒气故也。(p4) 疟疾是我国一种主要的寄生虫病，有 3 千多年的流行历史。北自黑龙江流域，南抵海南岛山地，西起新疆伊犁河谷地，东至台湾岛平原。千百年来，这种疾病严重危害人民生命健康，影响工农业生产，妨碍社会进步发展。新中国建立前夕，疟疾依然在各地猖獗流行，约有 70% 以上的县有疟疾流行， 3.5 亿人口受到疟疾威胁，约占当时全国人口的 70% ，每年发病人数估计超过 3 千万，病死率约达 1% 。(p ) 由于战后人口流动，自然灾害和文化大革命等原因，解放后全国 50 年代初、 60 年代初和 70 年代初，曾出现三次大面积疟疾发病率大幅回升（暴发流行）。 60 年代初由于中部地区疟疾暴发流行，国务院曾在 1965 年和 1966 年连续两年拨款 1000 万元作为抗疟经费。到 1966 年，冀、鲁、豫三省疟疾发病率比 1964 年分别下降 79.4% ， 51.1% 和 82.7%(p307) 。 1960 年疟疾暴发流行之后，由于当时尚未能大量生产氯喹和伯氨喹，因此主要采用乙胺嘧啶和环氯胍治疗病人和进行化学预防 (p48) 。 70 年代初，由于文革期间大批疟防人员被调离改行，抗疟措施停顿，再次发生大面积的疟疾暴发流行。 (p306) 至 1969 年疟疾疫情已上升到 1958 年的 24 倍。 (p367) 1966 年下半年开始的文化大革命，迫使五省疟疾联防解体，疟疾防治工作处于无人过问状况，以致传染源积累、扩散，终于从 1970 年起，再次酿成包括苏、鲁、豫、皖、鄂五省境内的黄淮平原，南阳盆地和汉江平原的大面积疟疾暴发流行。据疫情统计， 1970 年五省共发病 2198.4 万人，占全国疟疾发病总数的 91.2% 。 (p295) 联防 10 年（ 1974-1983 ）五省 10 年内共支付抗疟经费 1.54 亿元（包括购买抗疟药、杀虫剂和劳务经费等），每年平均 0.154 亿元，按五省 3 亿人口计算，平均每人每年只有 0.05 元，而抗疟工作取得了巨大效益。 (p354) 1980 年后卫生部与世界卫生组织共同举办疟疾控制、疟疾流行病学、抗氯喹恶性疟原虫的测定和防治等学习班，培训了一大批高级疟疾防治研究人员。 (p306) 1960 年和 1970 年分别达到 155.4/ 万和 296.1/ 万，经过努力， 1986 年全国平均为 3.48/ 万，较 1954 年下降 97.2% ，已达到建国以来的最低水平。 (p349) 抗疟药情况：解放初期开展了抗疟药生产，重点引进和试制氯喹、伯氨喹、乙胺嘧啶等重要抗疟药， 1958 年上述药物试制成功 (p156) 。自 60 年代以来，我国已能大量生产供应常用抗疟药氯喹、伯氨喹和乙胺嘧啶，不仅满足国内需要，而且可以出口支援第三世界一些国家 (p296) 。以前这些药品供应不足时常使用效果较差的氯胍和环氯胍 (p42) ， 60 年代中期以后，各地普遍使用氯喹治疗病人 (p352) 。 1967 年到 1980 年这一时期是我国抗疟药发展的第二阶段，是全面开展寻找抗疟新药的研究阶段。这个阶段是由仿制走向创制的发展阶段 (p156) 。 1981 年至 1987 年，是我国抗疟药研究发展的第三阶段，是抗疟药实验室研究日趋完整、研究水平日益提高、科研工作深入开展的提高阶段 (p157) 。

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