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一桩遗传病引发的“谋杀案”
Bitcyte 2020-5-23 09:40
一、“抗冻剂谋杀案” 帕特里夏·斯托林斯是 80 年代中期美国密苏里州圣路易斯一家便利店的店员。她和丈夫戴维的第一个儿子瑞安，出生于 1989 年 4 月。但出生仅 3 个月，瑞安就因为呕吐和呼吸困难，被送到红衣主教格伦儿童医院，住进了儿科重症监护病房。 医生们在瑞安血液中发现高浓度的化学物质“乙二醇”，怀疑婴儿是中了“抗冻剂”的毒——抗冻剂主要成分就是乙二醇。同年 8 月 31 日，斯托林斯被允许短暂探望她的儿子，但瑞安的病情似乎在探望 4 天后复发，于是 9 月 5 日斯托林斯因攻击罪被捕。随后，瑞安接受了针对乙二醇中毒的治疗，但两天后死亡；由此，对斯托林斯的指控改为一级谋杀。 二、失败的辩护 斯托林斯在狱中等待审判时，于 1990 年 2 月 17 日又生下了一个儿子小戴维，仅仅一个月内，就出现了跟瑞安类似的症状，最终确诊为“甲基丙二酸血症”（ MMA ）——一种体内积累丙酸的罕见遗传病。 在调查和审判过程中，斯托林斯的辩护律师试图提出瑞安死于 MMA 的理论，但检察官认为弟弟的诊断与瑞安的死亡无关，法官也不允许在没有任何证据表明瑞安实际是受到了 MMA 影响的情况下提出这个理论。斯托林斯被定罪为一级谋杀，判处终生监禁。 三、转折 1990 年 5 月，斯托林斯的辩护律师获得了助理检察官的笔录副本。记录显示，宣布瑞安死亡的医生曾考虑过 MMA 诊断的可能性，但他当时也没有对瑞安进行检查。在发现这张字条后，检察官认为丙酸和乙二醇之间有重要区别——毕竟，丙酸（ C3H6O2 ）与乙二醇（ C2H6O2 ）是结构不同的化学物质，虽然分子式仅有一个碳原子的差别。所以即使瑞安患有 MMA ，他仍然可能被投毒了。 斯托林斯案在一个叫做“未解之谜”的电视节目中出现，正好被圣路易斯大学的生物化学家威廉·斯莱看到了。他愿意检测之前保存的瑞安的血样，并把样本交给了圣路易斯大学代谢筛查实验室主任詹姆斯·肖梅克博士。肖梅克博士立即证实瑞安患有 MMA 。 然而，问题在于即使患有 MMA ，乙二醇也不是人体自然代谢物！乙二醇怎么会出现在瑞安的血液中呢？ 四、真相大白 在这个案子出现在“未解之谜”节目之后又过了很久，肖梅克博士向检察官询问了用来检测瑞安血液中乙二醇的方法，检察官提供了相关信息，结果发现，当该方法用于瑞安和小戴维的血检时， MMA 产生的“丙酸”很容易让粗心的实验员误认为是乙二醇！ 为了做进一步的验证，肖梅克博士随后将掺入丙酸盐的血液样本送到了几个实验室，这些实验室都用与斯托林斯案相同的方法进行了检测。结果，将近一半的实验室真的得出了错误的结论，认为血样反映的是乙二醇中毒。在斯莱和肖梅克博士的要求下，耶鲁大学的一位科学家也研究了这个病例，同样得出了瑞安死于 MMA 的结论，他的证词有助于使检察官相信瑞安并没有被投毒。 1991 年 7 月，在被监禁近两年后，斯托林斯获释，等待重新审判。 9 月，检察官向斯托林斯道歉，撤销了对她的指控。此后，斯托林斯起诉了红衣主教格伦儿童医院和检测瑞安血液的实验室，最终达成庭外和解。 小戴维康复后被寄养，但于 2013 年去世，年仅 23 岁。 五、遗传病 前面提到甲基丙二酸血症是一种遗传病。 什么是“遗传病”呢？ 遗传病是由基因组中一个或多个异常导致的疾病。它可以由单基因或者多基因突变，或者染色体异常引起，但通常主要指的是基因或染色体中具有 单一遗传原因 的疾病。致病的基因突变可以自然发生于胚胎发育之前，也可以从携带缺陷基因的父母，或者患病的父母那里遗传。还有些遗传病是由 X染色体上的突变引起的（“X连锁遗传”），而通过Y染色体或线粒体DNA遗传的则相对很少。 已知有超过 6000种遗传病 ，医学文献中还在不断描述新的遗传病种。大约每 50人中就有1人受到已知 单基因遗传病 的影响，而大约每263人中就有1人受到 染色体遗传病 的影响。 虽然大多数遗传病本身是罕见的——也称为“罕见病”，通常发病率不到 1/2000——但由于种类众多，大约每21人中就有1人受到影响。 加上多基因病的话，总的来说，大约 65%的人由于先天基因变异/突变而存在某种健康问题！ 注意：癌症是由基因突变引起的，但不叫遗传病，因为尽管存在易感基因和遗传性癌症综合征，大多数癌症都由衰老、致癌物等后天因素引起，而不是先天遗传的。 六、甲基丙二酸血症 MMA通常出现在婴儿早期，有的影响轻微，有的则严重到危及生命。患儿可能会出现呕吐、脱水、低血压、发育迟缓、嗜睡、肝肿大、体重增加和发育不良。长期并发症包括进食问题、智力障碍、慢性肾病和胰腺炎。如果不进行治疗，在某些情况下会导致昏迷和死亡。 ​ MMA的根源，是身体无法正确处理某些蛋白质和脂类。这个过程涉及很多种“酶”，就像一条生产线上的复杂机器，任何零件出了故障，都会影响生产线的正常运行。下面列举几个主要的相关基因： 1. MMUT基因突变 大约 60%的MMA是由MMUT基因突变引起的。MMUT基因指导合成“甲基丙二酰辅酶A变位酶”（简称MCM），如果发生基因突变，就会改变酶的结构，或者减少酶的产量，造成几种氨基酸、某些脂质和胆固醇无法正常分解，导致一种叫做“甲基丙二酰辅酶A”的物质和其他潜在的有毒化合物在组织、器官中积累，引起甲基丙二酸血症的症状和体征。 一些 MMUT基因突变导致无法产生任何有功能的酶，这类MMA叫做“mut0”，是最严重的MMA类型，预后最差。另外一些MMUT基因突变会改变酶结构，但不会完全消除其活性，这类MMA称为“mut-”，通常不那么严重，比mut0表现出更多不同的症状。 MMUT基因突变导致的MMA补充维生素B12无效。治疗手段包括一种高热量的特殊饮食（异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸 含量低的蛋白质） 。 2. MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC基因突变 MCM酶需要“辅酶”，也就是帮助实现MCM酶正常功能的分子。上面提到的维生素B12，其实是MCM的辅酶“腺苷钴胺（AdoCbl）”的原材料。MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC等基因指导合成的蛋白质，负责运输或者转化维生素B12成为“腺苷钴胺”。这些基因如果发生突变，也会损害MCM活性，导致MMA。不过这类MMA可以通过补充维生素B12缓解。 3. MCEE基因突变 MCEE基因指导合成的酶（“甲基丙二酰辅酶A差向异构酶”），像前面提到的MCM酶一样，也在氨基酸、某些脂质和胆固醇的分解中发挥作用，如果功能受损，会导致轻度MMA。 所以呢，同样都是叫做“甲基丙二酸血症”，背后的致病基因可能是完全不同的，只有基因检测才能确定病因，指导制订相应的治疗措施。
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读博记语（421)- 重视罕见病
zjzhaokeqin 2018-11-19 20:50
读博记语（ 421)- 重视罕见病 赵克勤 读科学网 杨守京 博文《中国戈谢病的现状与未来 》 ， （ 链接地址 http://blog.sciencenet.cn/blog-548274-1146881.html    ） ， 记语与评论如下： “ 在目前已经确认的五千多种罕见病中，只有约1%是可以治疗的，绝大部分都是无药可治。但是这1%的罕见病药价钱确实昂贵，在没有任何医疗报销制度的帮助下，很少家庭能承担这个费用，而在美国、欧盟等国则加大了罕见病药的相关法律保障。在美国，戈谢病患者只需每年支付1000美元的保险费，就可以免费使用治疗药物，所有费用由保险公司承担。希望我国对于罕见病诊治的基础研究能制定相应的倾斜资助措施，并将逐步提高对罕见病患者医疗保障和社会救助水平。 ” 评论：罕见病虽罕见，但有 5000多种，要重视罕见病。
个人分类: 读博记语|801 次阅读|0 个评论
儿童健康，中国梦的开始|《中国科学:生命科学》儿童罕见病专刊
sciencepress 2017-7-19 17:01
罕见病是一类慢性严重性疾病，半数罕见病患者在出生时或者儿童期即可发病，病情通常进展迅速，死亡率高。目前我国对罕见病认知严重不足，易误诊漏诊，部分罕见病无药可医，给患者诊治带来巨大阻碍。 推进儿童罕见病诊疗研究的发展，是儿童健康事业发展的重要内容之一，对于保障和改善民生、提高全民健康素质、实现中华民族伟大复兴的中国梦具有重要意义。为此， Science China Life Sciences （《中国科学：生命科学》英文版）特邀相关领域专家撰文，共同聚焦儿童罕见病，深入思考、探讨儿童罕见病的发生发展、诊断、治疗等疑难问题，为攻破儿童罕见病进行有益的探索。文章集成“ Frontiers in rare diseases ” 专刊 （“儿童罕见病专刊”）， 于 2017 年 7 月正式出版。 篇目如下，敬请关注 EDITORIAL The challenge and promise of rare disease diagnosis in China REVIEW Towards efficiency in rare disease research: what is distinctive and important? RESEARCH PAPER ►Genome-wide analysis of differential DNA methylation in Silver-Russell syndrome ►AR mutations in 28 patients with androgen insensitivity syndrome (Prader grade0–3) ►Clinical feature and waveform in infantile nystagmus syndrome in children with FRMD7 gene mutations ►DICER1 mutations in twelve Chinese patients with pleuropulmonary blastoma ►Detection of FOXO1 break-apart status byfluorescence in situ hybridization in atypical alveolar rhabdomyosarcoma ►Correlation between BRAF V600E mutation and clinicopathological features in pediatric papillary thyroid carcinoma ►Whole-exome sequencing identified compound heterozygous variants in MMKS in a Chinese pedigree with Bardet-Biedl syndrome ►The clinical and genetic characteristics in children with mitochondrial disease in China ►Gene mutations and clinical phenotypes in Chinese children with Blau syndrome ►Analysis of genotypes and phenotypes in Chinese children with tuberous sclerosis complex LETTER TO THE EDITOR ►Berry syndrome: a rare cardiac malformation with extra-cardiac findings ►Detection of mycobacterial and viral DNA in Kikuchi-Fujimoto disease: an analysis of 153 Chinese pediatric cases ►Analysis of diagnosis and treatment of lipoblastomatosis 欢迎免费下载阅读： http://engine.scichina.com/publisher/scp/journal/SCLS/60/7?slug=Browse
个人分类: 《中国科学》论文|4159 次阅读|0 个评论
公益创投开发稀罕病孤儿药的成功之道
热度 2 jinwsapa 2017-4-21 08:54
通过公益创投方式,募集基金资助稀有疾病的药物创新研发,在国外是比较流行的. 美国有好多支疾病相关的公益基金. 最大的基金当然是比尔盖茨基金会.世界上最富有的二位大佬，比尔盖茨夫妇和巴菲特分别出资几百亿美元。大部分疾病相关的基金会是民间非盈利性机构。管理得好的基金会财务相当稳健。理财投资和民间捐赠确保基金会可以长期维持，并每年给与足够的捐赠和投资。并形成良性循环。 健点子前一期曾经报道了采访CureDuchenne公益创投基金及管理人支持DMD药物开发的案例和实践。这是非常值得赞赏和推崇的做法。 该机构自成立之日起，就以支持开发复制DMD疾病相关的药物和治疗为己任。获得了民间和患者家属的大力支持。 早在2004年,CureDuchenne就投资了130万美元,支持Prosensa Holdings母公司的发起成立.2014年8月11日, CureDuchenne再度追加700万美元.增持了Prosensa的股份,幸运的是,3个月后, BioMarin出资6.8亿美元现金,一次性支付,收购了Prosensa. 作为该公司的最早投资者和长期支持者, CureDuchenne得以高价退出.获利巨大. 用这笔获利的现金回报,发起成立了旗下第一公益创投基金.并请专业投资人打理该基金的投资和管理. 注： 2014年11月, BioMarin药业出资6.8亿美元,按每股17.75美元现金收购了Prosensa公司,另外还有二笔分别与美国何欧盟药物批准为条的二个8000万美元的里程碑支付. 但这些里程碑支付,并没有兑现.因为FDA最终没有批准这家公司所开发的DMD药品, 有了这笔资金,CureDuchenne发起成立了CureDuchenne Venture.风险基金,这是该非盈利组织旗下的公益创投基金. 投资管理有方.该基金截至至2017年4月,已先后投资参股和支持了12家公司和项目.有三个已成功退出. 并且已撬动了13亿美元的风险投资机构,生物技术公司和大药厂的资金.用于支持DMD疾病相关的创新研发. CureDuchenne设立于2003年,其创始人兼CEO是Debra Miller, 这是全球最大的DMD患者群公益服务机构.专注于投资和扶植,DMD药物开发企业以及科研机构创新研发.该机构的资金来源主要来源于爱心人士和机构的慈善捐赠,后期逐渐演变成,有自己的公益创投,通过早期支持和投资生物科技公司,获得股权投资收益,再进一步反哺DMD研发公司和项目.形成良性循环和可持续发展. 当然CureDuchenne不是最早和唯一的疾病相关的健康公益慈善加公益创投机构, CF是美国著名的疾病相关的非营利性机构,囊肿性纤维化基金会. 它在2015年签约完成了一件重大事件.于其资助合作伙伴,Vertex药业签署33亿美元的销售提成权的转让.也就是说Vertex药业一次性买断了Kalydeco的销售提成权.,一举成为全球基金相关慈善基金中,净资产最高和最有钱的慈善医疗基金会. Prosensa:是基于挪威 Leiden 大学创新发明的知识产权,通过授权所剥离出来的资产创办的生物技术公司, 美国CF基金会,创办于1955年,多年来一直是资助学术界研究,寻求治疗CF方面的药物和发明.不求经济回报.直到1994年,当 Beall成为CF基金会的CEO之后,资助模式才发生重大改变. CF基金会开始尝试直接资助生物科技公司,寻找和开发治疗CF相关疾病的药物.作为交换条件,基金会获得所资助公司的股权,或产品销售的提成.在得到董事会认可批准后, Beall在1998年开始进行电话营销,随机打电话给潜在合作方.最后只有一家公司回电,它是位于圣地亚哥的Aurora Biosciences,后来成为Vertex的一部分.经过协商,CF基金会同意出钱资助Aurora Biosciences公司的新药合成和筛选项目.公司同意支付相关产品产业化之后的销售提成. CF基金会随后与Aurora(后来的Vertex公司) 签约合作,开始资助该公司的CF新药研发,其中一项最终成为FDA批准的新药 Kalydeco, CF因为早期投资介入,获得巨大的投资收益和回报. 据报道,该新药的开发.CF基金会一共提供了1.5亿美元的持续支持. 当Vertex药业通过技术转让获得该药独家经销权后, 销售稳步上升并开始逐渐扭亏为盈时,该公司下狠心,付高价,以33亿美元的价格,从CF基金会手中买断了Kalydeco 药的销售提成权。 盖茨基金会也是有与疾病相关的公益创投扶植项目。而且是全球最大的公益慈善基金。它先后投资了许多生物技术公司。也在某些生物科技公司的投资的早期投资中赚取丰厚的投资收益。比如该基金会投资500万美元，参股Anacor公司，三年后辉瑞以52亿美元收购该公司，盖茨基金会获得8670万美元的投资回报。眼光和运气都不错， 无论是以上几个案例，还是其他非营利组织在健康产业中的公益创投，失败的就作为慈善捐赠，成功地就拿一大笔回报。这还是合情合理的。因为毕竟这是冒了风险，付出代价的。但也不乏批评者，认为这样的非营利性组织通过股权投资获益，其实也增加了患者的治疗负担。这不是真正的公益。而公益性组织如果没有必要的赚钱手段和理财模式，其财务状况会变得极为糟糕。长此以往，任何一个公益基金都会遇到资金不足，难以维系的问题。当年诺贝尔基金不做及时调整，允许专业化市场化的投资理财，恐怕诺贝尔奖基金会将山穷水尽，无法支持每年渐升的各类奖金。 既然国外非营利性基金可以这么灵活而专业地投资理财，并用市场化的手段获得公益慈善的收益，反过来持续支持健康产业研究与开发。并撬动更多资金，这样美好的事，为什么不能发生在中国。 笔者认为，这也许与现今中国的工商，税务和立法有关。中国不乏有爱心的公益捐赠和赞助。但中国公益创投还只是在初始阶段。许多相应的优惠政策和立法并没到位。设立民间非营利性机构十分困难。稍微一不小心，就有可能有非法集资，触及违法违纪的雷区 那么怎么才能促进中国的公益创投，鼓励更多的富人能人投身于公益慈善事业？ 最重要的是立法，保证这样的公益事业及机构的合法性，给与必要的税务减免和抵扣。同时要鼓励和支持商业上成功人士，不仅出钱，而且出力从事公益慈善和公益创投。现在中国已有公益创投机构和公益创投人士，但规模很小，落户困难。加上红十字基金的管理不善，慈善基金的不合理使用和低效配置，使得民间捐赠的积极性受挫。中国还没有相应的遗产税实施，没有很好的捐赠文化和理念，使得国内的慈善捐赠和公益创投发展缓慢。举步艰难。 笔者希望，这方面的立法要尽快启动和试验性实施，尤其是对生物科技和健康产业的高风险投资要网开一面。给与必要的放行和鼓励政策。借鉴国外的经验，结合国内实际情况，有步骤地开放和试行公益慈善和公益创投事业，不要养样事都要政府包办。相信民间的力量和百姓的智慧。能办好更多更好的公益性事业和项目。，
个人分类: 风险投资|6680 次阅读|2 个评论
罕见病与孤儿药
wangfeid88 2017-3-4 20:00
一、什么是罕见病 罕见病是发病率低，但病种繁多、症状严重的一类疾病。根据中华医学会医学遗传学分会提出的中国罕见病定义，罕见病即患病率低于1/500000或新生儿发病率低于1/10000的疾病。目前国际较为公认的罕见病已近7000种，我国尚无罕见病种类的统计数据和病种目录。由于各地区医疗水平的差异，罕见病的诊断和防治也存在较大差异。目前罕见病主要涉及儿科、医学遗传科、儿童内分泌科、神经内科、骨科等专业。约有80%的罕见病由基因缺陷导致，仅有不到5%的罕见病能有效干预或治疗。 2016年2月5日 上海市卫计委出台了《上海市主要罕见病名录(2016年版)》共纳入56种罕见病 （ 表 1 ） ，这是我国第一部由地方出台的罕见病名录。这一首创举动将会为这些入选的罕见病的患者提供更多可借鉴的专业诊断和治疗方法。 2016年9月23日中国罕见病发展中心（CORD）特别发布了《中国罕见病参考名录》共有147种疾病被列入这一名录（ 表2 ）。 二、 孤儿药 孤儿药即 治疗罕见病的药物。目前，全球已有近400种孤儿药上市，另有450种药物在研发中。我国上市的孤儿药仅有约130个，远远不能满足治疗需求。由于国内对孤儿药缺少优先审批、简化流程等法案和措施，因而发达国家的孤儿药进入中国市场程序复杂、遥遥无期。 近年来，随着公众社会认知度提高、国家支持政策出台、诊断及治疗手段增多，罕见病领域风向正在转暖。路透社有关数据显示，过去10年间孤儿药销售额年均增长率优于非孤儿药。据Igeahub预测，2018年全球最畅销10大孤儿药中，利妥昔单抗、来那度胺、依库珠单抗将位列前三（ 表3 ）。届时，孤儿药领域市场规模将 达到1270亿美元，约占处方药总销售规模的16%。而EvaluatePharma也预测，到2020年孤儿药全球年销售额将高达1760亿美元，在世界处方药市场中的份额(不计仿制药)将达到19.1%。 表 1 中国罕见病参考名录列表 序号 中文名称 英文名称 1 苯丙酮尿症 Phenylketonuria (PKU) 2 肝豆状核变性 Wilson disease (WD) 3 杜氏肌营养不良症 Duchenne muscular dystrophy (DMD) 4 糖原累积病 Glycogen storage disease (GSD) 5 粘多糖贮积症 Mucopolysaccharidosis (MPS) 6 范可尼贫血 Fanconi anemia (FA) 7 血友病 Hemophilia 8 戈谢病 Gaucher disease (GD) 9 先天性肾上腺皮质增生症 Congenital adrenal hyperplasia (CAH) 10 原发性肉碱缺乏症 Primary carnitine deficiency (PCD) 11 甲基丙二酸血症 Methylmalonic academia (MA) 12 大疱性表皮松解症 Epidermolysisbullosa (EB) 13 遗传性进行性肾炎（Alport综合征） Alport syndrome 14 马凡综合征 Marfan syndrome 15 亨廷顿舞蹈症 Huntington disease (HD) 16 脊髓性肌萎缩症 Spinal muscular atrophy (SMA) 17 半乳糖血症 Galactosemia 18 脊髓小脑性共济失调 Spinocerebellar ataxia (SCA) 19 先天性高胰岛素性低血糖血症 Familial hyperinsulinemic hypoglycemia (HHF) 20 成骨不全症（脆骨病） Osteogenesisimperfecta (OI) 21 常染色体隐性多囊肾病 Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) 22 软骨发育不全 Achondroplasia 23 脊髓延髓肌肉萎缩症（肯尼迪氏症） Spinal and bulbar muscular atrophy (Kennedy disease) 24 枫糖尿症 Maple syrup urine disease (MSUD) 25 尿素循环障碍 Urea cycle disorder 26 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) 27 白化病 Albinism 28 结节性硬化症 Tuberous sclerosis complex (TSC) 29 法布雷病 Fabry disease 30 雷特综合征 Rett syndrome 31 普拉德—威利综合征 Prader-Willi syndrome (PWS) 32 威廉姆斯综合征 Williams syndrome (WS) 33 小儿X连锁无丙种球蛋白血症 X-linked agammaglobulinemia (XLA) 34 神经纤维瘤 Neurofibromatosis (NF) 35 异戊酸血症 Isovalericacidemia (IVA) 36 β-酮硫解酶缺乏症 Beta-ketothiolase deficiency 37 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH） 38 肢带型肌营养不良 Limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) 39 尼曼—匹克氏病 Niemann-Pick disease (NPD) 40 戊二酸血症 Glutaric academia (GA) 41 重症联合免疫缺陷 Severe combined immunodeficiency (SCID) 42 酪氨酸血症 Tyrosinemia 43 多发性硬化 Multiple Sclerosis (MS) 44 脂肪酸氧化作用缺陷 Fatty acid oxidation defect 45 家族性痉挛性截瘫 Hereditary spastic paraplegia (HSP) 46 X连锁肾上腺脑白质营养不良 X-linked adrenoleukodystrophy (XLD) 47 努南综合征 Noonan syndrome (NS) 48 瓜氨酸血症 Citrullinemia 49 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCADD) 50 特发性肺动脉高压 Primary Pulmonary Hypertension (PPH) 51 肌萎缩侧索硬化症 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) 52 视网膜色素变性症 Retinitis pigmentosa (RP) 53 佩梅病 Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD) 54 腓骨肌萎缩症 Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) 55 白塞病 Behçet disease 56 克罗恩病 Crohn''s disease 57 热纳综合征 Asphyxiating Thoracic Dystrophy (Jeune syndrome) 58 淋巴管肌瘤病 Lymphangioleiomyomatosis (LAM) 59 肢端肥大症 Acromegaly 60 早发性帕金森病 Early-onset Parkinson disease 61 多发性骨髓瘤 Multiple myeloma 62 掌跖角化症 Palmoplantarkeratoderma 63 生物素酶缺乏症 Biotinidase deficiency 64 原发性慢性肉芽肿病 Chronic primary granulomatous disease 65 先天性角化不良 Dyskeratosiscongenita 66 丙酸血症 Propionic academia 67 四氢生物蝶呤缺乏症 Tetrahydrobiopterin deficiency 68 X-连锁高IgM综合征 X-linked hyper IgM syndrome 69 低碱性磷酸酯酶血症 Hypophosphatasia 70 脆性X染色体综合征 Fragile X syndrome (FX) 71 Leber遗传性视神经病变 Leber hereditary optic neuropathy (LHON) 72 地中海贫血 Thalassemia 73 卡尔曼综合征 Kallmann syndrome 74 天使综合征 Angelman syndrome (AS) 75 视网膜母细胞瘤 Retinoblastoma 76 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作（MELAS综合征） Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS) 77 先天性红细胞生成障碍性贫血 Congenital dyserythropoietic anemia (CDA) 78 生长激素缺乏症 Growth hormone deficiency 79 婴儿严重肌阵挛性癫痫（Dravet综合征） Dravet syndrome 80 永久性新生儿糖尿病 Permanent Neonatal Diabetes Mellitus 81 体制性肝功能不良性黄疸（Gilbert综合征） Gilbert''s syndrome (GS) 82 季肋发育不全 Hypochondroplasia 83 非典型溶血性尿毒症综合征 Atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS) 84 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 Pulmonary Langerhans cell histiocytosis (PLCH) 85 烟雾病 Moyamoya disease 86 家族性低血钾症 Familial Hypokalemia 87 林岛综合征（VHL综合征） Von Hippel–Lindau disease (VHL syndrome) 88 硬皮病 Scleroderma 89 红细胞增多症 Erythocytosis 90 先天性肌无力综合征 Congenital Myasthenic Syndromes (CMS) 91 视神经脊髓炎 Neuromyelitisoptica (NMO) 92 遗传性血管性水肿 Hereditary angioedema (HAE) 93 全羧化酶合成酶缺乏症 Holocarboxylasesynthetase deficiency 94 低磷性佝偻病 Hypophosphatemic rickets 95 侏儒综合征 Laron syndrome 96 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症 Lysosomal acid lipase deficiency 97 重症先天性粒细胞缺乏症 Severe congenital neutropenia 98 卟啉病 Porphyria 99 Aicardi-Goutières综合征 Aicardi-Goutières syndrome （AGS） 100 动脉肝脏发育不良综合征 Alagille syndrome 101 轴前肢端骨发育不全 Nageracrofacialdysostosis (Preaxialacrodysostosis) 102 多发性骨骺发育不良 Multiple epiphyseal dysplasia 103 进行性骨化性肌炎 Myositis ossificansprogressiva (MOP) 104 色素失禁症 Incontinentiapigmenti 105 遗传性果糖不耐受症 Hereditary fructose intolerance 106 无脑回畸形 Lissencephaly 107 竹节状毛发综合征（Netherton综合征） Netherton syndrome 108 遗传性出血性毛细血管扩张症 Heriditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) 109 Rubinstein-Taybi综合征 Rubinstein-Taybi syndrome 110 隐眼—并指（趾）综合征 Cryptophthalmos-syndactylysyndrom 111 指甲髌骨综合征（Turner-Kieser综合征） Nail-patella syndrome (Turner-Kieser syndrome) 112 谷固醇血症 Sitosterolemia 113 自身免疫性肠病第Ⅰ型 Immune dysregulation-polyendocrinopathy-enteropathy-X-linked syndrome （IPEX） 114 高前列腺素E综合征（巴特综合征） Hyperprostaglandin E syndrome (Bartter syndrome) 115 先天性Cajal氏间质细胞增生合并肠道神经元发育异常 Congenital Interstitial Cell of Cajal Hyperplasia with Neuronal 116 先天性胆酸合成障碍 Inborn errors of bile acid synthesis 117 弗里曼—谢尔登氏综合征 Freeman-Sheldon syndrome (FSS) 118 躯干发育异常 Campomelic dysplasia（CD） 119 Lennox-Gastaut综合征 Lennox-Gastaut syndrome (LGS) 120 神经病—共济失调—色素性视网膜炎综合征 Neuropathy - ataxia, and retinitis pigmentosa (NARP syndrome) 121 肌强制性营养不良 Myotonic dystrophy (MD) 122 面肩胛肱型肌营养不良症 Facioscapulohumeral muscular dystrophy 123 共济失调—毛细血管扩张症 Ataxia-telangiectasia (AT) 124 低血钾型周期性麻痹 Hypokalemic periodic paralysis 125 线粒体肌病 Nemaline myopathy 126 再生障碍性贫血 Aregenerative anemia 127 高苯丙氨酸血症 Hyperphenylalaninemia 128 特纳综合征 Turner syndrome 129 X联锁鱼鳞病 Recessive X-linked ichthyosis 130 镰刀型细胞贫血症 Sickle cell disease 131 骨髓增生异常综合征 Myelodysplastic syndromes (MDS) 132 歌舞伎面谱综合征 Kabuki syndrome 133 假性软骨发育不全 Pseudoachondroplasia 134 进行性家族性肝内胆汁淤积症 Progressive familial intrahepatic cholestasis 135 新生儿呼吸窘迫综合征 Neonatal respiratory distress syndrome 136 囊性纤维化 Cystic fibrosis (CF) 137 遗传性多发脑梗死性痴呆 Hereditary multi-infarct dementia (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL) 138 Gitelman综合征 Gitelman syndrome 139 Joubert综合征 Joubert syndrome 140 McCune-Albright综合征 McCune-Albright syndrome (MAS) 141 家族性高胆固醇血症 Familial hyperchylomicronemia （FH） 142 黑斑息肉综合征 Peutz-Jeghers syndrome (PJS) 143 庞贝氏症 Pompe disease 144 腹膜假黏液瘤 Pseudomyxoma peritone (PMP) 145 克氏综合征 Klinefelter syndrome 146 重症肌无力 Myasthenia gravis (MG) 147 猫叫综合征（5P-综合征） cri-du-chat syndrome (5p-syndrome) 表 2 上海市主要罕见病名录（ 2016年版） 序号 系统 中文疾病名称 英文疾病名称 诊断方法 主要治疗原则 1 内分泌与代谢疾病 精氨酸酶缺乏症 Arginase deficiency 生化 / 基因等 药物 / 饮食干预 / 移植等 2 肾脏疾病 非典型溶血性尿毒症 Atypical hemolytic uremic syndrome 生化 / 基因等 药物等 3 内分泌与代谢疾病 β - 酮硫解酶缺乏症 Beta-ketothiolase deficiency 生化 / 基因等 饮食干预等 4 内分泌与代谢疾病 生物素酶缺乏症 Biotinidase deficiency 生化 / 基因等 药物等 5 免疫疾病 Chediak-Higashi 综合征 Chediak-Higashi syndrome 基因等 移植等 6 免疫疾病 原发性慢性肉芽肿病 Chronic primary granulomatous disease 免疫 / 基因等 药物 / 移植等 7 内分泌与代谢疾病 瓜氨酸血症 Citrullinemia 生化 / 基因等 药物 / 饮食干预 / 移植等 8 内分泌与代谢疾病 先天性肾上腺皮质增生症 Congenital adrenal hyperplasia 生化 / 基因等 药物等 9 内分泌与代谢疾病 先天性肾上腺发育不良 Congenital adrenal hypoplasia 生化 / 基因等 药物等 10 内分泌与代谢疾病 先天性高胰岛素性低血糖血症 Congenital hperinsulinemic hypoglycemia 生化 / 基因等 药物 / 手术等 11 血液疾病 先天性纯红细胞再生障碍性贫血 Diamond-Blackfan anemia 骨髓 / 基因等 药物 / 移植等 12 血液疾病 先天性角化不良 Dyskeratosis congenita 基因等 移植等 13 内分泌与代谢疾病 法布雷病 Fabry disease 生化 / 基因等 药物等 14 血液疾病 家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis 血液 / 基因等 移植等 15 血液疾病 范可尼贫血 Fanconi anemia 血液 / 基因等 移植等 16 内分泌与代谢疾病 半乳糖血症 Galactosemia 生化 / 基因等 饮食干预等 17 内分泌与代谢疾病 戈谢病 Gaucher's disease 生化 / 基因等 药物 / 移植等 18 内分泌与代谢疾病 戊二酸血症 I 型 Glutaric acidemia I 生化 / 基因等 饮食干预等 19 内分泌与代谢疾病 糖原累积病 Glycogen storage diseases 生化 / 基因等 药物等 20 血液疾病 血友病 Hemophilia 凝血 / 基因等 输血 / 药物等 21 消化疾病 肝豆状核变性 Hepatolenticular degeneration 生化 / 基因等 药物 / 饮食干预等 22 皮肤疾病 遗传性大疱性表皮松解症 Hereditary epidermolysis bullosa 病理等 药物等 23 内分泌与代谢疾病 全羧化酶合成酶缺乏症 Holocarboxylase synthetase deficiency 生化 / 基因等 药物等 24 骨骼疾病 低碱性磷酸脂酶血症 Hypophosphatasia 生化 / 基因等 药物等 25 骨骼疾病 低磷性佝偻病 Hypophosphatemic rickets 生化 / 基因等 药物等 26 心血管疾病 特发性肺动脉高压症 Idiopathic pulmonary arterial hypertension 影像等 药物等 27 内分泌与代谢疾病 异戊酸血症 Isovaleric acidemia 生化 / 基因等 饮食干预等 28 内分泌与代谢疾病 莱伦氏综合征 Laron syndrome 生化 / 基因等 药物等 29 内分泌与代谢疾病 长链 3- 羟酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency 生化 / 基因等 饮食干预等 30 内分泌与代谢疾病 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症 Lysosomal acid lipase deficiency 生化 / 基因等 药物 / 饮食干预等 31 内分泌与代谢疾病 枫糖尿症 Maple syrup urine disease 生化 / 基因等 饮食干预等 32 内分泌与代谢疾病 中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency 生化 / 基因等 饮食干预 / 药物等 33 内分泌与代谢疾病 甲基丙二酸血症 Methylmalonic acidemia 生化 / 基因等 饮食干预 / 药物等 34 内分泌与代谢疾病 黏多糖贮积症 Mucopolysaccharidoses 生化 / 基因等 移植 / 药物等 35 内分泌与代谢疾病 多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency 生化 / 基因等 药物 / 饮食干预等 36 内分泌与代谢疾病 尼曼匹克病 Niemann-Pick disease 生化 / 基因等 药物 / 移植等 37 五官疾病 非综合征性耳聋 Non-syndromic deafness 基因等 手术等 38 内分泌与代谢疾病 Noonan 综合征 Noonan syndrome 生化 / 基因等 药物等 39 内分泌与代谢疾病 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症 Ornithine transcarbamylase deficiency 生化 / 基因等 饮食干预 / 药物等 40 骨骼疾病 成骨不全症 Osteogenesis imperfecta 基因等 药物等 41 血液疾病 阵发性睡眠性血红蛋白尿 Paroxysmal nocturnal hemoglobinuia 血液免疫等 药物等 42 内分泌与代谢疾病 苯丙酮尿症 Phenylketouria 生化 / 基因等 饮食干预等 43 内分泌与代谢疾病 Prader-Willi 综合征 Prader-Willi syndrome 基因等 药物等 44 内分泌与代谢疾病 原发性肉碱缺乏症 Primary carnitine deficiency 生化 / 基因等 药物 / 饮食干预等 45 内分泌与代谢疾病 丙酸血症 Propionic acidemia 生化 / 基因等 饮食干预 / 药物等 46 免疫疾病 重症联合免疫缺陷 Severe combined immunodeficiency 血液免疫 / 基因等 移植等 47 血液疾病 重症先天性粒细胞缺乏症 Severe congenital neutropenia 血液 / 基因等 移植等 48 血液疾病 先天性中性粒细胞减少伴胰腺机能不全综合征 Shwachman-Diamond syndrome 血液 / 基因等 移植等 49 内分泌与代谢疾病 Silver-Russell 综合征 Silver-Russell syndrome 基因等 药物 / 手术等 50 内分泌与代谢疾病 四氢生物蝶呤缺乏症 Tetrahydrobiopterin deficiency 生化 / 基因等 药物等 51 内分泌与代谢疾病 酪氨酸血症 Tyrosinemia 生化 / 基因等 饮食干预 / 移植等 52 内分泌与代谢疾病 极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 Very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency 生化 / 基因等 饮食干预 / 药物等 53 免疫疾病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 Wiskott-Aldrich syndrome 基因等 移植等 54 免疫疾病 X- 连锁无丙种球蛋白血症 X-linked agammaglobulinemia 血液免疫 / 基因等 药物等 55 免疫疾病 X- 连锁高 IgM 血症 X-linked hyper IgM syndrome 基因等 移植等 56 免疫疾病 X- 连锁淋巴增生症 X-linked lymphoproliferative disease 基因等 移植等 （注 :名录按英文疾病名称首字母排序。） 来源：上海市卫生和计划生育委员会 ，沪卫计妇幼〔 2016〕005号 表3 2018年最畅销孤儿药TOP10 （ 数据来源：Igeahub ： Top 10 Orphan Drugs and Their Economic Power ）
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并不孤独的孤儿药(下篇): 孤独在中国
热度 6 wsyokemos 2015-9-7 10:56
和欧美孤儿药研发火爆现状截然不同，目前我国的孤儿药研发和欧美相比实在是冰火两重天，中国本土自主研发成功的孤儿药微乎其微，深圳微芯的西达苯胺算是一个罕见的亮点，今年年初获批上市的首个适应症是复发及难治性外周 T 细胞淋巴瘤，是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。由于像西达苯胺这样用于治疗罕见病的中国本土孤儿药比罕见病本身要罕见的多，所以中国患者和家属只能期待国外药品公司在中国尽快获得罕见病药物的注册。因此孤儿药在中国是真正意义上的孤儿，中国的罕见病患者大都有一把心酸泪。笔者个人认为，我国在孤儿药政策制定、研发水平和欧美比，大概要落后几十年，要追赶上去，还有很长的路要走。 首先从孤儿药政策法规上看，早在 32 年前（即 1983 年）美国就专门制定了孤儿药法案，这大大促进了孤儿药的研发（详见： 并不孤独的孤儿药 ( 上篇 ): 孤儿药概述 ）， 此后不久，欧盟也通过了类似法案，另外就全球看，澳大利亚和亚洲的日本、韩国、新加坡和我国台湾都有相关的孤儿药法案，全球至少有 40 多个国家和地区通过了孤儿药相关法案。 2009 年初，我国《新药注册特殊审批管理规定》颁布实施，将罕见病用药审批列入特殊审批范围。今年 8 月份，国务院发布了《 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，该文件明确指出“ 加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药”， 尽管这些都是我国孤儿药研发的政策利好，然而迄今中国尚没有一部专门的孤儿药法律出台，这自然从法律政策层面严重阻碍了我国孤儿药的研发。孤儿药的认定是基于罕见病的认定的，然而中国罕见病流行病学数据严重缺乏，而这方面的基础数据显然不是短时间内可以完成的，所以这也就意味着，短期内（至少 5 年内）中国的孤儿药法律无望出台。 但是在专门的孤儿药法律出台以及中国罕见病流行病学数据完善之前，中国在国家层面在罕见病的认定上也可以有所作为，笔者建议： CFDA 也许可以先认定一批欧、美、日药品监管监管机构都认定的罕见病，也就是先找到三方都认定的罕见病病种的交集。 另外，值得一提的是，山东医学科学院的几位学者今年发表学术论文，专门详细讨论了中国罕见病的认定问题，他们建议将中国病人数在 30-50 万人（美国是 20 万人）的病种认定为罕见病，相信这一数据会成为我国以后制定罕见病认定法规的重要参考。 另外，我国虽然也将一些比较常见的罕见病，如血友病等纳入大病医保范畴。但是，绝大多数已在我国上市的孤儿药都没有被纳入医保范围，这也导致我国大多数罕见病患者即使有药可治也治不起。而我国据估计至少有上千万的罕见病患者，所以这也导致相当大的社会问题。 对于我国孤儿药的尴尬现状，财新网曾在 2013 年 ３月份刊登了财新《新世纪》记者蓝方的报道，标题就是 尴尬 “ 孤儿药 ” ，虽然两年过去，孤儿药在我国尴尬现状并无多大的改变，所以该报道仍然有必要特别提及。该报道也是笔者所看到的有关我国孤儿药现状最有深度的报道。为了这篇报道，该记者背后一定做了许多工作，采访了许多人，也查阅了许多资料，写的很有专业水准。除了本文上面提到的问题和尴尬现状外，该报道提到的问题还主要有： 1 ）救命的孤儿药不可及，文中提到 “ 从 2000 年到 2010 年，美国上市了 64 种 “ 孤儿药 ” ，中国仅有 16 种；其中，中国市面上的 “ 孤儿药 ” 有 10 种完全依赖进口，一种以进口为主。具体以白血病为例，美国在 1983 年到 2009 年上市的 20 种白血病用药中，只有 11 种在中国上市，平均上市时间比美国晚了 6.6 年。 ” 我国做为人口第一大国，拥有世界最大的罕见病药物市场（当然是指人口而非销售额），大多数 “ 孤儿药 ” 制药企业都想进入中国。但他们的产品要被引入，却困难重重。该报道也深度分析了困难的原因，在此不再赘述。 2 ）我国孤儿药现状的另一问题是：研发缺乏动力，而对于欧美的 “ 孤儿药 ” 制药企业而言，他们有足够的动力来投巨资研发，这在美中药源的另一篇文章 — 并不孤独的孤儿药（中篇）：群雄逐鹿 ， 有过较详细的论述。据上述报道， “ 中国的投入非常有限。丁锦希等学者研究统计，从 1999 年到 2007 年，中国国家自然科学基金共资助 32 种罕见病 366 个科研项目 , 计 8935.8 万元，资助力度仅为美国十分之一 ” 。我觉得这低估了美国的在孤儿药的研发经费，由于美国的药物研发经费大头是私营企业（也没有听说有什么公营的制药企业）投资的，所以如此算，中美在孤儿药的投资差距就更大。 3 ）还有一个因素，就是上面也提到的孤儿药谁来埋单的问题，在欧美，虽然大头是由保险公司买单，不是由纳税人埋单，但是由于 “ 美国从立法上做出规定，任何商业保险公司不能拒绝罕见病患者的投保，罕见病患者只需每年比一般人多支付 1000 美元的保费，就可以使用任何药物，所有费用由保险公司承担。 ” 所以，保险公司成本增加，必然增加普通人的保费，所以最终还是 “ 多数人的钱少数人花 ” 。另外， “ 中国台湾地区则对罕见病人使用的药物及维持生命所需的特殊营养品费用，施行全额报销。在日本，罕见病人会得到直接的政府补助，收入越低，得到的补助越多，没有经济收入的患者由政府全包。 ” （上述引号内内容皆直接引自上述财经网报道）。如上所述，我国绝大多数市场上的孤儿药都没有纳入基本药物目录 / 医保范围，这个问题也引起我国不少有识之士和人大代表们的关注和呼吁，其中最为著名的要算是全国人大代表、安徽大学物理与材料科学学院院长孙兆奇了，他已经连续 10 年在人代会上呼吁完善罕见病医疗保障制度。他介绍说，罕见病药物几乎全部依赖进口，药价很高，不是普通家庭能承受的，必须探索建立罕见病的救助体制，将罕见病的治疗纳入医保体系。每年高昂的医疗费别说我国的普通老百姓付不起（许多罕见病患者家庭因病致贫），即使是在美国，相信 99% 的罕见病患者家庭也无财力自掏腰包， 孤儿药在美国平均每个病人每年的花费是 13.8 万美元。全国人大常委会委员、全国人大财经委委员乌日图也曾建议在国家药品储备中增加治疗特殊疾病、罕见疾病的 “ 孤儿药 ” 品种，并通过储备库及时调剂此类药品，保证医院此类药品的供给，但是这个建议的一个可能问题是：由于孤儿药相当多是生物药，和化学药相比，除了本身价格更高外，保质期更短，储存条件也更苛刻，所以即使是储备的话，成本也会很高。 尽管我国孤儿药早晚会纳入医保体系，但是我个人认为，在可以预见的将来，恐怕都很难，尽管我国已是世界第二大经济体，但是人均以后，家底还是相当薄。另外，目前我国销售的孤儿药基本都是进口的，价格不是一般的贵，且患者一般需要终身用药，在此情况下，将孤儿药都纳入医保体系，我国现在显然难有此财力。 另外，对于我国目前生物医药研发现状来看，未来我国的孤儿药研发在以后至少 10-20 年内，笔者个人认为还是会以仿制欧美已经过了专利保护期的孤儿药为主，从我国的 “ 十二五 ” 生物制药领域的规划来看， “ 十二五 ” 期间药物研发还是以我国重大疾病为主。这个从国家层面也可以理解，我国连重大疾病都是以仿制药为主（或者说基本都是），就更没有财力和精力来研发孤儿药了。但是即使是仿制，由于孤儿药以生物药为主，仿制难度和成本都远非化学仿制药可比。所以，孤儿药的仿制也需要我国政策上的扶植，不然我国以后连仿制的孤儿药恐怕都不会有。当然另外一个方式就是和国外大公司合作研发创新孤儿药，这对于想进入中国市场的孤儿药企业而言是一个双赢的合作。这样的试水已经开始，如 2012 年 10 月，跨国制药企业赛诺菲与中国医药工业研究总院签署合作备忘录，共同进行我国首个罕见病领域疾病诊断及治疗的联合研究。赛诺菲就是全球最大的专门生产、研发孤儿药的健赞（ Genzyme) 的东家。正如有的中文报道所呼吁的 , 我国 “ 政府应支持类似的国际合作创新，借助政产学研联合支持一批 “ 孤儿药 ” 研发项目，同时鼓励制药企业大力研发 “ 孤儿药 ” 。尽管我国的孤儿药、罕见病患者目前在我国很孤独，我国的孤儿药领域任重而道远，但随着我国在生物制药领域每年超过 20% 的快速增长，我国的孤儿药未来是光明的（但道路是曲折的）。 笔者最后还要特别介绍中国罕见病和孤儿药领域有重要影响的一个中心和一个联盟。一个中心就是中国罕见病发展中心，主办中国罕见病网 (hanjianbing.org), 该网站的内容、使命等多方面，非常类似于美国的 National Organization for Rare Disorders (NORD ，罕见病国家组织， http://www.rarediseases.org ) ，两者的英文名称也类似：中国罕见病发展中心的英文名称为 ： Chinese Organization for RareDisorders(CORD) 。 中国罕见病网 “ 是 中国第一家罕见病综合信息交流平台 ，由瓷娃娃罕见病关爱中心和中国社会福利基金会瓷娃娃罕见病关爱基金共同创办。 ” 该网有关罕见病的信息内容非常全面，有许多志愿者、爱心人士参与运作，笔者觉得这个网站对于罕见病患者及其家属会非常有帮助。而对于瓷娃娃罕见病，又称为成骨不全症（又叫脆骨病），也是一种基因缺乏症，从名字就可想象得此病的儿童的悲惨生活。而瓷娃娃罕见病关爱基金，据中国罕见病网介绍， “ 是 2009 年 8 月由瓷娃娃罕见病关爱中心发起，在中国社会福利基金会正式成立的，为开展救助成骨不全症等罕见病患者及家庭等相关医疗生活救助、社会服务工作而设立的专项基金。 是中国第一个专门服务于罕见病群体的专项基金 ” 。 中国罕见病发展中心为推动中国的罕见病各项事业的发展做了大量卓有成效的工作，笔者借此机会对于以中心主任 黄如方先生为代表的全体中心员工和志愿者表示深深的敬意。 该中心已经连续成功主办了三届中国罕见病高峰论坛，这个月的 18 日将举办第四届中国罕见病高峰论坛。 一个联盟就是中国孤儿药创新联盟，这个联盟是由南京应诺医药的创始人和董事长郑维义博士发起成立的，该联盟有一微信群，该群几乎每天都有活跃的专业学术讨论，笔者作为该微信群的一员，也见证了这个联盟众多专业人士的对于中国罕见病和孤儿药那份激情、爱心和执着，最近，该联盟利用微信平台成功举行了一个网络会议，会议达成多项倡议和共识，主要有： 1 ）呼吁卫计委或 CFDA 牵头建立国家级罕见病数据库和诊断中心； 2 ）在中国孤儿药研发方面： “ 在国家政策暂未明确落地之前，有两条路可以先走起来：一是对于创新药：可考虑立足本土进行药学研发，放眼全球进行临床试验以及上市申请。这样可以利用本国的研发优势，和欧美国家对于罕见病药物的支持政策，让研发药企最大程度获益；二是对于仿制药，可以仿制国外专利到期孤儿药或者获得国家强制许可仿制临床急需孤儿药。 ” 详情可参见美中药源的报道： 44 号发文苦未迟，罕见病药正当时 。尽管 目前中国真正做孤儿药的企业和机构几乎没有，但也有几家在做（或者至少是声称在做），如天力士和北京五加和分子医学研究所（专注基因治疗药物）、侧重基因检测公司如药明康德和华大基因，也有些公司有孤儿药药物研发的如华领医药和德益阳光等，还有一些做仿制药的公司。但中国出现像健赞这样的孤儿药巨头显然还有很长的路要走 。 美中药源原创文章，转载注明出处并添加超链接，商业用途需经 书面授权 。 ★更多深度解析访问 《美中药源》 ~
个人分类: 生物制药|14702 次阅读|11 个评论
【罕见病专题4】脊髓性肌肉萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA
arthurw321 2013-7-27 14:36
脊髓性肌萎缩症因脊髓前角细胞和脑干运动核退变致使神经根和肌肉萎缩，是发生在婴幼儿的一组较为常见的神经源性肌肉疾病（ICD-10-G）。SMA为常染色体隐性遗传，由5号染色体长臂（5q13.1）上的运动神经原存活基因（survival motorneuron,SMN1）突变所致，90%以上的SMA患者存在SMN1基因外显子7的纯合缺失，在这个区域还存在与SMN1同源性非常高的假基因SMN2，测试敏感性高达95％，特异性近100％。其发病率为4～10/100,000，也有的据估计是1/ 6000~ 1/10000.人群携带者的频率估计约为1/40～1/60。 从流行病学上来说，在西方，SMA是仅次于囊性纤维化的第二个常染色体隐性遗传病。 【临床表现】 SMA主要临床特征为躯干和肢体近端肌肉无力和肌张力降低，受累肌肉逐渐发生萎缩。肌无力呈对称性,下肢明显重于上肢,近端重于远端，深腱反射缺失或减弱，但是灵敏度保留。咽部、颈部、躯干的肌肉同样受累，患儿表现为肢体绵软，不能抬头。心肌、平滑肌极少累及。但是在过去的几年中已经有越来越多的证据表明在某些情况下，严重的SMA0- I型（一般携带副本SMN2）可能有心脏缺陷，主要是心房和心室间隔缺损，可能产生心律失常和猝死。随着病情进展，球麻痹越来越明显，舌肌萎缩和震颤也突出，吸吮吞咽困难。吸入性肺炎是发病和死亡的一个重要原因。腱反射减弱到消失。面部肌肉不受累，婴儿表情正常。浅感觉正常，无智能和括约肌障碍。 临床上SMA分5种类型： SMA 0，为先天型，有严重的关节挛缩、面瘫和呼吸衰竭；常常会出现自发性骨折和极其瘦弱。 SMA I型，6个月前发病； 有时也将0和1归为一个型。这两个型占所有患者人数的50%。如果没有治疗一般生存期不会超过2年。 SMAII型，6至18个月发病；有一些能坐，部分能站，但是大多不能行走。深腱反射消失、上肢细震颤、关节挛缩和脊柱后侧凸都是常见的症状，咀嚼肌也会受累。有时会产生呼吸衰竭需要机械通气。 SMA III型，18个月后儿童期发病；也被称为Kugelberg Welander病，有很强的临床异质性，通常能发育，但是婴儿期近端肌肉通常会出问题。童年时很多患者就需要轮椅来代步了，但是还是有很多患者能行走，只是有轻微无力。能够行走到多大是分型判断的依据之一。但是一旦卧床不起，肥胖和骨质疏松就会成为问题。 SMA IV型，成人型。 虽然有这么多表现和类型，但是问题都出在同一个基因上。说明不同的基因差错会出现不同的表现。 SMA I型在出生后2～3个月出现症状，婴儿会突然丧失肢体运动能力，发病急，进展快。常见表现为双腿关节屈曲，两腿外展，膝关节屈曲如蛙腿状。重者哭声小，吞咽因难，因肋间肌麻痹而呈腹式呼吸。一般在出生时就表现为严重的肌张力低的婴儿，极少生存超过一年。而6个月后出现肌无力的婴儿，进展较为缓慢，有些甚至可以有暂时性的好转。本病预后不佳，56%患者起病后一年内死亡，80%在4岁内死亡，多数死于肺部感染。发病年龄愈小，病情发展愈快者，其预后愈差。 【诊断】 根据患者典型的临床症状和肌电图神经源性损害还有大脑核磁共振，可以进行临床诊断。如果孩子身体很软力量很弱而且智力和注意力正常，就要高度怀疑了。其他的临床特征包括：控制头部能力差，哭声弱，咳嗽，吞咽和喂养困难，腹式呼吸。 肌肉活检可以发现问题，但是很多疾病会产生干扰，如先天性强直性肌营养不良，先天性肌无力综合征，代谢肌病，先天性神经元和外周神经病（先天性hypomyelinating神经病），以及非神经肌肉的条件，包括如遗传综合征，普拉德Willi综合征，急性缺血缺氧性脑病，新生儿败血症和运动障碍或代谢条件。 一些临床症状可能提示诊断，包括关节挛缩，近端而不是远端，早期呼吸无力，膈肌麻痹，脑桥小脑变性。基因诊断可以确诊。 CK可能不会升高。也不会有其他的神经肌肉疾病。 其它运动神经元疾病，如脊髓性肌萎缩症呼吸窘迫（SMARD1），X-与脊髓性肌萎缩症，远端SMA和少年肌萎缩性脊髓侧索硬化症都有可能干扰诊断。 有SMA患者生育史的夫妇，再次生育时有25%的生育患儿的风险，应通过SMN1基因缺失检测进行产前诊断。即便是没有生育过的人在面临生育时也应该进行遗传检测，因为有一些高危因素会导致新突变的产生。怀孕第11周和第13周可以进行绒毛膜检测。 新生儿筛查就更重要了。婴幼儿期是治疗的关键窗口期。 在后期多学科的介入是必须的，包括肺，胃肠病学/营养，骨科护理。肺病是致死的一个极为重要的因素，肺部基本护理方法与假肥大性肌营养不良相同，见本人的上一个帖子。 http://www.guokr.com/post/472343/ 但是应该尽量避免气管切开。 【分子遗传学与病因】 有两个几乎相同的SMN基因。一个是5q13：1染色体上存在的靠近端粒的SMN1基因，这是脊髓性肌萎缩症确定基因，另一个是靠近着丝粒的SMN2基因。SMN2基因的编码序列的不同之处在于它把SMN1中840位的C替换成了T。，这不会改变氨基酸的序列，但会导致外显子7 的选择性剪切出现问题。SMN2的转录产物是一个比正常略短的序列（SMN-fl），mRNA中有时直接就没有外显子7 (10% to 50%, SMN-del7)。这就产生了一个不完整和不稳定的蛋白质。约95%的患者拥有一对纯合的有问题的SMN1，问题通常是碱基缺失、重复或者SMN1也变成了SMN2。大多3%的患者是杂合子，虽然有一个正常的SMN1，但是依然会出现微小的突变。大多数患者有2-4个SMN2，至少1个。SMN1出问题代表发病，但是严重程度与SMN2数量有关系。SMN2越多，病症越轻。 运动神经元表达SMN基因特别多。在细胞核内，SMN蛋白质集中在相关联的点状结构：线圈（卡哈尔）机构，名为“宝石”（双子盘绕机构）。 【发病假说】 1、 SMN蛋白质可以参与核糖体小亚基的组装以及snRNP的生成。 （1） SMN蛋白可能在运动神经元细胞内发挥关键独特的功能。 （2） SMN蛋白可能与β-肌动蛋白以及突触和轴突神经传导有关。 【治疗】 给予神经营养因子、神经保护剂，有规则的锻炼和依赖辅助器械的功能锻炼，可以提高患者运动神经的生存能力。 1、药物疗法：有文献报道，酪氨酸钠、丙戊酸、丁酸苯酯、羟基脲和SAHA可以改善SMA的临床症状。前4种药物国外已进入I期临床试验，有望对SMA患者进行治疗。 利鲁唑、沙丁胺醇 、反义寡核苷酸、喹唑啉衍生物、氨基糖甙类抗生素、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、鼠曲古抑菌素A，丁酸钠和丙戊酸抑制剂都在研究中。 2、 基因治疗：目前的方法也是使用腺病毒载体AAV。实验还限于小鼠，有的实验已经进行到了食蟹猕猴。目前来看效果在实验动物婴儿期显著，但是一旦超过一定年龄就不再起效，这提示了窗口期的重要性。且发现鞘内注射比全身注射AAV更有效。 3、 干细胞治疗：目前唯一在实施的是脊髓干细胞和间充质干细胞移植，但是效果不明。神经干细胞目前能确定在小鼠身上起效，但是来源是个问题。未来iPS细胞将是重要的一步。 @深夜坐家 中华慈善总会罕见病救助办公室，世界卫生组织遗传病社区控制合作中心，中国健康教育中心罕见性遗传病知识手册，2010.1 DLAmico A, Mercuri E, TizianoF D, et al. Spinal muscular atrophy . 2011. 图片来自网络 以及 http://news.qq.com/zt2012/living/sma.htm?pgv_ref=aio2012pt 如果你不幸得了罕见病，没关系，你并不孤单。活着，是最大的勇气。加油！
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【罕见病专题3】X连锁——假肥大性肌营养不良（Duchennemuscular
热度 1 arthurw321 2013-7-27 14:34
假肥大性肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD） 假肥大性肌营养不良，也称杜氏肌营养不良症，又称杜显氏肌肉萎缩症、杜氏肌肉萎缩症，又名为假性肥大型肌肉萎缩症，是最常见的一类进行性肌营养不良症，属遗传性肌肉系统疾病（ICD-10-G）, 为症状最严重的肌肉萎缩症。 发病率约为1/3500男婴。大多数女性DMD携带者无症状。然而，有2-20％的女性有临床上明显的肌肉无力症状。症状经常是轻度至中度的，而且不对称。有的女性报告肌痛或绞痛。 50-60％的女性患者有肌酸激酶水平异常。心脏损害是常见的问题，尽管这样，这些女性患者没有出现寿命减少或心源性猝死的风险增加。心肌病的发病年龄还不清楚，但被认为是在成年早期。 肌肉无力的程度和心肌病的程度之间不存在关联。大约20％的女性患者有不正常的抗肌萎缩蛋白。 由于位于X染色体短臂（Xp21）编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的DMD基因的突变所引起，这个基因有2.3万个碱基，是人体最大的基因之一，占人类基因组的0.1％。该基因的突变还可引起另外一种轻型的肌营养不良——贝克氏肌肉萎缩症（英文：Becker's Muscular Dystrophy,BMD）。为X-连锁隐性遗传，多为男孩发病，约 1/3 患者无家族史，由基因新突变造成，占出生男婴的20-30/100,000。 以下为蛋白质组学内容： 抗肌萎缩蛋白定位于骨骼肌肉肌膜（细胞质膜的细胞质一面）， 是一个很大的糖蛋白复合物。抗肌萎缩蛋白的N-末端的肌动蛋白结合域有四个重复单元，其次是富含半胱氨酸的结构域和C端结构域。半胱氨酸丰富的域穿过alpha和betadystroglycan蛋白结合层粘连蛋白-2，因此，作为其之间的机械连接，抗肌萎缩蛋白还与细胞骨架的肌动蛋白和细胞外基质相连。 以下为基因组学内容： DMD 基因包含79个外显子。开放读码框的规则解释DMD和贝克型肌营养不良症（BMD）的表型差异：突变破坏了开放读码框，导致异常和截短的抗肌萎缩原因DMD，而突变的基因为了维持开放读码框，从而在较低的分子量下只能让抗肌萎缩蛋白有部分功能，导致骨密度降低。90％的DMD和BMD病例符合这个开放读码框规则。大多数突变是基因内缺失，占所有DMD患者的65-72％。大多数缺失发生在“热点”地区，跨越外显子45-53，7％的患者被发现在45-47外显子有缺失。单或多碱基重复一般坐落在一个小热点，跨越外显子2-20。点突变，小缺失或插入没有缺失或重复的患者占20％。大多数是重复，移码突变或剪接位点突变是极其罕见的错义突变。 抗肌萎缩蛋白的缺乏导致肌纤维变性的确切机制尚不清楚。细胞骨架合成被破坏，膜不稳定性增加，机械应力的易感性增加，以及改变膜透性和钙稳态异常被认为是发挥了作用。 维基百科：基因突变缺陷导致肌肉细胞不能正常产生一种称为Dystrophin抗肌萎缩蛋白的蛋白质，会使钙离子渗入细胞，引发瀑布反应，导致患者全身肌肉无力，又因肌肉细胞内缺少Dystrophin，导致细胞组织肌肉纤维变得无力且脆弱，经长期的伸展后该缺失肌肉细胞组织将产生机械性伤害..等等因素而破坏，最终导致肌肉细胞死亡。 【临床表现】 患儿出生时无异常，婴儿期活动如抬头、坐姿等均正常，自1岁以后开始逐渐出现站立和行走困难，首先影响骨盆带肌肉，以后累及肩胛带肌肉。但是之后三-五年就逐渐显现症状，语言或者全身发育减缓。 患儿动作笨拙，易跌倒，走路摇摇晃晃，登楼梯或由坐、卧位起立困难。随着病变的进展，臀中肌无力导致行走时呈特殊的鸭步，患儿从仰卧位起立时需先翻转为俯卧，再以双手支持地面和下肢缓慢地站立，称为Gower’s征。 患儿双侧腓肠肌逐渐呈假性肥大，腱反射减弱或消失。最终会发展到抬不起头，无力抬腿，更不能跳起来。脊柱弯曲也会消失。 部分患者表现为行为异常。病变呈进行性加重，常到10岁时已不能行走，大多数患儿最终卧床不起，并发痉挛、褥疮、肺炎而在20岁前死亡。 大多数患者会患上心脏疾病，包括扩张型心肌病，由心肌纤维化等。临床上明显的心肌病是首先体现在10岁后，会影响三分之一年龄14岁的患者，目前在所有年龄超过18岁的患者身上都有体现。临床上6岁的患儿有25%有心脏病，表现为心动过速。 由于限制性肺疾病，呼吸道并发症和慢性呼吸功能不全是所有患者不可避免的。在发病的第一个十年，阻塞性呼吸暂停也是个问题。在第二个十年，患者通常会出现通气不足的问题。 此疾病容易出现高碳酸血症和慢性呼吸衰竭，分为四个阶段，通常描述：第1阶段，没有高碳酸血症和睡眠呼吸障碍;第2阶段，睡眠呼吸障碍与高碳酸血症在快速眼动（REM）时期出现3，在 REM和非REM时间都出现睡眠呼吸障碍与高碳酸血症；第4阶段，整天如此。 约 1/4 的患儿有智力低下，血中磷酸肌酸激酶总酶（CPK）及肌型同工酶（CPK-MM）浓度显著升高，肌电图显示肌源改变伴有较轻的失神经支配电位；肌肉活体组织检查可见肌纤维坏死与再生同时存在，并有结缔组织增生。 外部症状总结： · 容易跌倒 · 步伐不稳 · 跑步和跳不擅长 · 愈来愈严重的行动困难 · 行路能力通常在12岁时消失 · 容易疲劳 · 轻度智能障碍（大概30%的患者） · 骨骼发育畸形（有些个案为脊椎侧弯） · 肌肉发育畸形 · 小腿肌肉异常肿大 【诊断】 · 一般在5岁以前发病； · 临床特点为进行性对称性肌无力，以肢体近端受累多见，起病常于下肢开始； · 体查无肌颤，无感觉障碍，多伴有腓肠肌假性肥大； · 血清肌酸肌酶（CK）增高数十或数百倍；由于无症状时也会升高，出生时的高CK水平可以是新生儿筛查DMD的基础。随着年龄的增加，由于营养不良性肌纤维逐渐丧失，CK水平逐渐下降，在儿童3岁以后血清CK都不到正常水平的数十倍。目前把血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平作为替代诊断，因为其往往与CK水平相关。其他的检测还包括醛缩酶和乳酸脱氢酶。 · 肌电图呈肌源性损害；但是其实并不是特异性很强的诊断。 · 肌活检表现为肌纤维长短不一，出现坏死与降解，纤维透明化，出现结缔组织与脂肪组织代偿增生，免疫组化分析可见dystrophin蛋白缺失；这一项和基因检测一样是DMD的金标准。 · 肌肉磁共振成像也就是肌肉MRI通常不作为DMD诊断依据，但随着时间的推移可能是一个用来评估肌肉受累进展的有用非侵入性工具。异常信号，MRIT1和T2图像上看到，臀大肌，股四头肌，股二头肌，股直肌和肌肉gastrocnemii的初始选择性参与。 · 有家族史，呈X连锁隐性遗传； · 病情进行性加重。 · 根据患者特有的症状和体征，结合血CPK酶学检查和肌电图检查结果，一般不难做出诊断。 · 分子遗传学检测是现有诊断方法的中流砥柱。60%的患者是由于基因缺失、5%为基因重复所致，可以通过多重PCR技术检测，其余30%为点突变或微小缺失/重复，检查较为困难。直接进行DMD基因全序列分析目前还比较昂贵和麻烦，但是也有一些正在开发的方法，如利用基因芯片。 · 对于家族性病例或确诊而突变未明确的病例，可用多个STR位点进行连锁分析，进行携带者的检测和产前诊断。 【治疗】 患者通常在12岁左右坐上轮椅，十几岁到二十出头死于心肺并发症，通常年龄不会超过35岁。 10岁的患儿就应该开始进行心脏病监测。评价应包括心电图及经胸超声心动图，甚至心脏MRI。 应该在8至9岁开始呼吸系统疾病基线肺功能测试和呼吸系统评估。除了 肺活量测定，清晨和白天的二氧化碳水平也应测量。如果有的话，每年的多导睡眠检测睡眠呼吸紊乱和夜间通气不足也应在定期进行。所有患者应接受肺炎球菌疫苗，每年接种流感疫苗。急性呼吸道感染恶化需要早期用抗生素，胸部理疗，有时呼吸支持。 这些情况护理人员应该从早期阶段就和病人和他们的家人讨论，提供有关通气和姑息治疗方法的信息供选择。夜间无创间歇正压通气（NIPPV）是一种安全，有效的治疗方法。无创正压通气的优点包括提高生活质量，症状减轻，减少和延迟日间高碳酸血症的发病，提高寿命。 X光片监控脊柱侧弯应该从九岁开始每年进行。脊柱侧弯手术的平均年龄为14-15岁。要符合手术指征，脊柱侧弯应大于25度，肺活量大于30％。心脏和呼吸系统功能，必须事先评估。脊柱侧弯手术的优点包括预防严重畸形和不适，也许有些改善呼吸功能，增加寿命。维持骨质密度，预防骨折是很重要的，特别是如果患者使用糖皮质激素治疗。监测维生素D水平和补充钙和维生素D，是所有患者应考虑的。便秘是一种常见的问题，高纤维饮食，听从医嘱使用泻药。行为问题是一个重大的问题，特别是围绕下床活动和独立时间的损失，有时需要心理学家或精神科医生的帮助。可能有很多患者是抑郁症，应该得到承认和适当的治疗，在课堂上提供额外的教育和物质帮助是很重要的，应该让DMD患者上正常学校，而不是一所特殊教育学校。这种教育理念的变化是自20世纪80年代以来的主要进展之一。尽管如此，由于患者的平均智商在85左右，仍然有一些儿童的身体和智力有问题，他们需要一种特殊的教育环境。一些青少年能够继续通过普通中等教育和高等教育。如何获得有意义的工作，仍然是一个主要的问题。 类固醇治疗可以帮助延缓并发心脏病。皮质类固醇如强的松龙，强的松，地夫可特，已被证明是迄今唯一有效的DMD药物。 他们应该提供给所有患者，但只有在短期与长期潜在风险和利益平衡讨论后才可以使用。 皮质激素治疗DMD的具体机制尚不清楚，但已经提出了各种可能性。这些包括改变调节肌纤维的基因，减缓骨骼肌肉分解率，减少T细胞的细胞毒性，降低细胞内游离钙离子的浓度，增加肌肉修复。氢化泼尼松/泼尼松改进肌肉力量能维持长达18个月，在3个月内是最大的。测试包括功能测试（例如时间出现从仰卧到站立，时间走九米）的显着改善和肌肉质量以及尿肌酐排泄量。 氢化泼尼松/泼尼松的最佳剂量是0.75毫克/公斤/天，而较低剂量0.3毫克/公斤/天仍然可以改进肌肉强度和功能，如果需要减少副作用的话。1.5毫克/公斤/天或每日剂量1.25 mg / kg和2.5毫克/公斤，并没有额外好处，所以量不能太大。没有可靠数据说明开始皮质类固醇治疗的最佳年龄或最佳治疗时间。已报告使用间歇性皮质类固醇激素治疗的孩子小于5岁。地夫可特，唑啉强的松，可在一些国家作为泼尼松的替代。治疗剂量为每日0.9毫克/公斤/天地夫可特。 糖皮质激素也对DMD相关的并发症有积极的作用。随机和非随机研究表明呼吸肌力的保存和咳嗽效率随使用激素而提高。心功能也更好地维持。 脊柱侧凸的患病率和严重性也降低，随后脊柱手术的需要延迟和减少了。 最常见的皮质类固醇的副作用是体重增加和库欣氏症候群的外观。75％至80％的患者有体重增加。尽管这样，体重增加不会对功能产生不利影响。一个小规模的随机试验表明与较低的并发症发病率和严重程度相比体重增加并不是很重要。经过长期皮质激素治疗可能出现生长抑制。 白内障（通常是无症状）在经过激素治疗的患者中发病率较高。 其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤，环孢素也进行了研究。硫唑嘌呤没有任何好处，而环孢素对肌肉强度有改善。一水肌酸可以使肌力轻度增加，但没有显着改善功能。其他未能显示出效果的药物包括硝苯地平， 亮氨酸， 硒和维生素E，麦角新碱 和苯噻啶。 目前对于DMD尚无有效疗法。需鼓励患儿进行适当体力活动，物理疗法可帮助保持肌肉张力和柔韧度。 基因治疗目前还没有太大进展。腺病毒载体因为DMD基因太大，还在构建中。控制免疫也是个问题。非病毒质粒载体如反义寡核苷酸静脉注射法已经小范围取得成功，但是推广还需要时间。 PTC124是一种新的口服药物，能促进核糖体通读终止密码子，让翻译蛋白的过程的延续。PTC124已显示能恢复mdx 小鼠的抗肌萎缩蛋白水平，改善肌肉功能，减少CK水平。 阶段1在健康成人志愿者身上的研究表明，这种药物口服生物利用度和耐受性良好。第2阶段研究发现26个男孩表现出抗肌萎缩蛋白的表达与CK水平下降，但无功能或肌肉强度的显着改善。此药物还在研究中。 国外正在进行将正常人类肌纤维母细胞植入患儿的临床试验。经过基因校正的自体肌源性干细胞和骨髓干细胞也是个不错的方法，但是如何获取足够的量是个问题。 对高风险胎儿和有遗传病史的母亲可进行产前诊断。 中华慈善总会罕见病救助办公室，世界卫生组织遗传病社区控制合作中心，中国健康教育中心罕见性遗传病知识手册，2010.1 Dec G W. Steroid TherapyEffectively Delays Duchenne’s Cardiomyopathy . Journal of the American College of Cardiology, 2013, 61(9):955-956. Yiu E M, Kornberg A J. Duchenne muscular dystrophy . Neurology India, 2008,56(3): 236.
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【罕见病专题2】常染色体遗传——重型地中海贫血（thalassemiama
arthurw321 2013-7-27 14:33
重型地中海贫血与疟疾的传播有直接关系。 重型地中海贫血，是一种严重的溶血性贫血疾病（ICD-10-D）。在我国多见于南方沿海地区——广东、广西、云南、贵州、湖南、湖北、四川、福建和台湾地区。主要由于红细胞中血红蛋白的珠蛋白肽链（主要为α或β链）基因缺陷，使一种或几种珠蛋白数量不足或完全缺乏，导致红细胞变小、容易受到破坏而产生贫血症状。地中海贫血依受累基因不同，分为α地贫及β地贫，均属于常染色体隐性遗传疾病。 【临床表现】 （1）α地中海贫血：主要是位于第16号染色体的α-珠蛋白肽链基因缺陷所致。依据缺失的α珠蛋白基因的数目，重型的α地中海贫血分水肿胎儿综合征和血红蛋白H病。前者在胎儿时期即有症状，约于子宫内20周左右出现严重的 溶血、贫血、组织缺氧、胎儿水肿、肝脾肿大、胸腔积水、腹水以及全身皮肤水肿等现象 ，大部分出生后不久即死亡，少数会胎死腹中。后者表现为严重贫血，血红蛋白电泳分析可检测血红蛋白H。 （2）β地中海贫血：主要是位于第11号染色体的β-珠蛋白肽链基因缺陷所致。此型在胚胎及胎儿时期无显著异常，出生3至6个月后开始出现贫血、发育不良、生长迟缓现象等症状，同时有 肝脾肿大、额头或双颊骨突出、牙齿咬合不正、鼻梁凹陷等库理氏（Cooley's）脸型 ， 骨骼变薄而易发生骨折 等。 【诊断】 此病的诊断依靠症状体征及辅助检查。地中海贫血呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不均，可见异形、靶形红细胞，网织红细胞增多，红细胞渗透脆性降低，血红蛋白电泳谱异常，应用这些临床血液学指标，可以进行临床诊断和杂合子筛查。X线显示掌骨、指骨骨髓腔增宽，长骨皮质变薄，以后可见颅骨骨板变薄、颅板间有放射状骨刺。基因检测可有珠蛋白链基因部分缺失或突变。 【治疗】 一、地中海贫血是临床常见的遗传性溶血性贫血，广东、广西、云南、贵州和海南等地区是该病高发地区。规范性终身输血和去铁治疗是重型β地中海贫血的关键性治疗措施，而造血干细胞移植（HSCT）是目前根治儿童重型β地中海贫血的惟一途径。 二、国内专家建议重型β地中海贫血患儿血红蛋白低于90 g/L时即应启动输血计划，每2～5周输血1次，每次输浓缩红细胞0.5～1.0 单位/10 kg，输血后血红蛋白维持在90～140g/L。建议每3～6个月进行体内铁负荷评估，常用检查方法有血清铁蛋白、磁共振T2*（MRI-T2*）等。近年来发展起来的MRI-T2*技术，对肝脏、心脏铁过载状态有良好评估作用，可有效地指导对患者的去铁治疗。当输血次数超过10～20次，或血清铁蛋白＞1000 μg/L时，建议行去铁治疗。目前临床上应用的铁螯合剂主要包括去铁胺、去铁酮和地拉罗司。对于单独应用去铁胺或去铁酮疗效不佳的患儿，可两种药物联合应用。 但英国的调查报告显示：地贫患儿从１０岁开始，生存期出现恒定的下降，有５０％以上的患者在３５岁前死亡，主要的原因是静脉输注去铁胺（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）的顺应性太差．目前虽然有２个新的口服除铁剂（去铁酮ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ和地拉罗司ｄｅｆｅｒａｓｉｒｏｘ）已经使用于临床，但其长期的疗效有待进一步证实．对于一个终身输血的地贫患者，即使采用严格的除铁治疗，亦只能大体上减少而未能根除铁的过载． 三、脾切除或脾栓塞PSE 脾切除对血红查白 H 病和中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差。脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证。 四、经过了２０多年的研究，实验和临床的资料显示，地贫的基因治疗可能引起许多不良反应．尽管在动物实验有所进展，但进入临床应用尚无时刻表。现有研究还是仅在基因检测和新基因发现领域，对于产前检测和婚前检查等预防措施极为有用。 五、造 血 干 细 胞 移 植 ( hematopoieticstem cell transplantation , HSCT)是目前根治重型地中海贫血(简称地贫)的最佳方法，也是唯一能根治的办法。包括骨髓移植(BM T) 、脐血移植(UCB T)宫内造血干细胞移植、外周血造血干细胞移植(PBSCT) 。 许吕宏, 方建培. 儿童血液疾病研究进展 . Chinese Journal ofPractical Pediatrics, 2013, 28(5). 中华慈善总会罕见病救助办公室，世界卫生组织遗传病社区控制合作中心，中国健康教育中心罕见性遗传病知识手册，2010.1 图片来自网络。 实例： http://www.chinanews.com/sh/2013/06-26/4971460.shtml http://roll.sohu.com/20130624/n379634524.shtml http://news.hsw.cn/system/2013/02/25/051612620.shtml http://health.xinmin.cn/jkzx/2013/05/03/20058825.html http://news.hexun.com/2013-06-21/155384252.html http://news.baidu.com/ns?cl=2rn=20tn=newsword=%E9%87%8D%E5%9E%8B%E5%9C%B0%E4%B8%AD%E6%B5%B7%E8%B4%AB%E8%A1%80ie=utf-8
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[转载]【罕见病专题1】何谓罕见病
arthurw321 2013-7-27 14:31
罕见疾病简称“罕见病”，又称“孤儿病”。顾名思义，罕见病是指患病率很低、很少见的疾病。世界卫生组织(WHO)将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰-1‰之间的疾病或病变，而各国(地区)对罕见病认定的标准上存在一定差异。美国的罕见病定义是患病人数少于20万人(约占总人口的0.75‰)的疾病；日本的罕见病定义是患病人数少于5万人(约占总人口的0.4‰)的疾病；澳大利亚的定义是患病人数少于2000人(约占总人口的0.1‰)的疾病；欧盟的罕见病定义是患病率低于0.5‰的疾病。各国对罕见病的不同定义，与其对罕见病药物研发的激励政策及对罕见病诊疗费用的覆盖范围有关。 随着现代医学和生物学的发展，已能识别越来越多的罕见病。然而，由于不同人种的遗传背景、生活习惯及环境的不同，人群中疾病的发生率也可能不同。所以，在一个人种中被认为是罕见病的疾病，在另外人种中可能不属于该类疾病的定义范围。同时，随着人群患病率的变化，某种疾病是否属于罕见病的范围也会发生改变。例如，艾滋病在流行初期，由于发病率极低应归属于罕见病，但随着人群患病率的增加，该病在多数国家已不属于罕见病定义的范围。 中国专家对罕见病的共识:成人患病率低于五十万分之一，新生儿中发病率低于万分之一的遗传病可定为罕见遗传病。(出自中国循证儿科杂志 2011年3月第6卷第2期) 罕见性遗传病 多数罕见病是慢性严重性疾病，通常会危及生命。约有80%的罕见病是由遗传缺陷引起，因此罕见病一般是指“罕见性遗传病”。国际上已发现5000多种罕见病，大约占人类疾病种类的10%。约有50%的罕见病在出生时或者儿童期即可发病，病情常进展迅速，死亡率很高，给患者家庭造成的痛苦巨大。 除了其发病率极低以外，罕见性遗传病的发生、发展、遗传规律、诊断方法等与一般的遗传病均无大的差异。但是，由于它的罕见性，一般综合医院的医生通常不容易认识、诊断出遗传性罕见病。由于常有不同系统的临床表现，根据出现各系统症状的先后顺序，罕见病患者常分别到儿科、血液科、神经科、骨科等不同的科室就诊。因此，当临床医生遇到一些不能用常见病来解释的“怪病”，应该怀疑到是否有罕见病的可能，并应及时召集相关科室的医师联合会诊，以尽早做出明确诊断。 像罕见病常被称为“孤儿病”一样，治疗罕见病的药物常被称为“孤儿药”。长期以来，绝大多数制药企业考虑到罕见病药物的市场需求量小、研发费用昂贵、在未来的销售中可能无法收回研发成本等因素，不愿进行对其开发。直到近年来，随着生物技术的发展，并在美国、欧盟等国的孤儿药相关法律的保障下，国际上才研制出少数罕见病的治疗药物，包括美国健赞公司生产和合作的治疗戈谢氏病的伊米苷酶、治疗法布雷病的阿加糖酶β、治疗粘多糖贮积症I型的a-L-艾杜糖醛酸酶、治疗粘多糖贮积症II型的艾杜糖硫酸酯酶、治疗庞贝病的a葡萄糖苷酶等。目前，世界各国的成千上万名罕见病患者正在接受这些药物治疗，使这些罕见病患者的病情及生活质量得到了大大改善，并正在像正常人一样为社会做贡献。 尽管如此，至今仍仅有极少数的罕见性遗传病有特效的治疗方法，而多数罕见病只能依靠对症治疗。而且，由于延误诊断、获得药物困难等原因，许多患者开始治疗的时间较晚，导致病变已经不可逆转，给患者本人及其家庭造成了终身遗憾。因此，早期发现、早期诊断、早期干预，是预防和治疗罕见性遗传病、防止患者发生不可逆转的严重后遗症的重要手段。 罕见病分类 与一般遗传性疾病一样，目前，罕见性遗传病主要基于2007年版的国际疾病分类法（ICD-10）、根据疾病的症状及发生机制来进行临床分类。为规范国际罕见病分类方法，世界卫生组织已成立了罕见病分类顾问小组（Topic Advisory Group），并已开始修改对罕见疾病的分类方法。新的分类方法将主要根据疾病的病因进行分类，并将在2014年公布的ICD-11中使用。 遗传性先天性代谢缺陷（属ICD-10-E类）、神经系统发育及功能异常（属ICD-10-G类）、先天性畸形和染色体异常（属ICD-10-Q类）等是较常见的罕见性遗传疾病。其中，在婴儿期内起病的遗传性代谢病，种类繁多，涉及机体各系统组织器官。一些遗传性代谢病（包括溶酶体贮积症）已有特效治疗方法，早期诊断、早期治疗对降低病死率、减少远期神经系统后遗症具有重要意义。因此，以下对此类疾病做一重点介绍。 遗传性代谢病是遗传性生化代谢缺陷的总称，是由于基因突变引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。 遗传性代谢病种类繁多，目前已达数千种，常见有400～500种。可根据先天性缺陷所累及的生化物质再对遗传性代谢病进行分类，包括溶酶体贮积症(包括各种神经鞘脂贮积症 粘多糖贮积症 粘脂贮积症等) 过氧化体病(如肾上腺脑白质营养不良 ALD) 糖代谢病(如半乳糖血症 糖原贮积症) 氨基酸和有机酸代谢病(如苯酮尿症 高血氨症等) 核酸代谢病(如Lesch-Nyhan综合征) 脂蛋白代谢病(如棘状细胞增多症) 重金属代谢病(如肝豆状核变性 Menkes病)等 约80%的遗传性代谢病属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。 由于单一病种患病率较低，部分遗传代谢病（包括溶酶体贮积症）属于罕见性遗传病。 来自中国罕见病网 http://www.chinararedisease.cn/index.php
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并不孤独的孤儿药(下篇): 孤独在中国
热度 5 wsyokemos 2013-4-30 00:16
和欧美孤儿药形势一片大好不同，孤儿药在我国是真正的孤儿，目前我国尚没有自主研发成功任何一种孤儿药，患者只能期待国外药品公司在中国尽快获得罕见病药物的注 册， 所以孤儿药在我国是真正的孤儿，我国的罕见病患者大都有一把心酸泪。我个人认为，我国在孤儿药政策制定、研发水平和欧美比，大概要落后几十年，要追赶上去，还有很长的路要走。 首先从孤儿药政策法规上看，早在３０年前美国就专门制定了孤儿药法案，这大大促进了孤儿药的研发（详见我的另一博文 并不孤独的孤儿药 ( 上篇 ): 孤儿药概述 ）， 此后不久，欧盟也通过了类似法案，另外就全球看，澳大利亚和亚洲的日本、韩国、新加坡和我国台湾都有相关的 孤儿药法案，全球共有 40多个国家和地区通过了孤儿药相关法案。2009年初，我国《新药注册特殊审批管理规定》颁布实施，将罕见病用药审批列入特殊审批范围。然而迄今尚没有一部专门的孤儿药法律出台，这自然从法律政策层面严重阻碍了我国孤儿药的研发。另外，我国虽然也将一些比较常见的罕见病，如血友病等纳入大病医保范畴。但是，绝大多已在我国上市的孤儿药都没有被纳入医保范围，这也导致我国罕见病患者即使有药可治也治不起。而我国据估计至少有上千万的罕见病患者，所以这也导致相当大的社会问题。 对于我国孤儿药的尴尬现状，财新网曾在今年 (2013)３月份刊登了 财新《新世纪》 记者蓝方的报道，标题就是 尴尬 “ 孤儿药 ” （感谢 汤森路透的 宁笔 先生的热情推荐） ，这也是我所看到的有关 我国孤儿药现状最有深度的报道。为了这篇报道，该记者背后一定做了许多工作，采访了许多人，也查阅了许多资料，写的很有专业水准。除了本文上面提到的问题和尴尬现状外，该报道提到的问题还主要有： 1 ）救命的孤儿药不可及，文中提到 “ 从 2000 年到 2010 年，美国上市了 64 种 “ 孤儿药 ” ，中国仅有 16 种；其中，中国市面上的 “ 孤儿药 ” 有 10 种完全依赖进口，一种以进口为主。具体以白血病为例，美国在 1983 年到 2009 年上市的 20 种白血病用药中，只有 11 种在中国上市，平均上市时间比美国晚了 6.6 年。 ” 我国做为人口第一大国，拥有世界最大的罕见病药物市场（当然是指人口而非销售额），大多数 “ 孤儿药 ” 制药企业都想进入中国。但他们的产品要被引入，却困难重重。该报道也深度分析了困难的原因，在此不再赘述。 2 ）我国孤儿药现状的另一问题是：研发缺乏动力，而对于欧美的 “ 孤儿药 ” 制药企业而言，他们有足够的动力来投巨资研发，这在我的另一博文 — 并不孤独的孤儿药（中篇）：群雄逐鹿， 有过较详细的论述。据上述报道， “ 中国的投入非常有限。丁锦希等学者研究统计，从 1999 年到 2007 年，中国国家自然科学基金共资助 32 种罕见病 366 个科研项目 , 计 8935.8 万元，资助力度仅为美国十分之一 ” 。我觉得这低估了美国的在孤儿药的研发经费，由于美国的药物研发经费大头是私营企业（也没有听说有什么公营的制药企业）投资的，所以如此算，中美在孤儿药的投资差距就更大。 3 ）还有一个因素，就是上面也提到的孤儿药谁来埋单的问题，在欧美，虽然大头是由保险公司买单，不是由纳税人埋单，但是由于 “ 美国从立法上做出规定，任何商业保险公司不能拒绝罕见病患者的投保，罕见病患者只需每年比一般人多支付 1000 美元的保费，就可以使用任何药物，所有费用由保险公司承担。 ” 所以，保险公司成本增加，必然增加普通人的保费，所以最终还是 “ 多数人的钱少数人花 ” 。另外， “ 中国台湾地区则对罕见病人使用的药物及维持生命所需的特殊营养品费用，施行全额报销。在日本，罕见病人会得到直接的政府补助，收入越低，得到的补助越多，没有经济收入的患者由政府全包。 ” （上述引号内内容皆直接引自上述财经网报道）。如上所述，我国绝大多数市场上的孤儿药都没有纳入基本药物目录 / 医保范围，这个问题也引起我国不少有识之士和人大代表们的关注和呼吁（ 2-4 ），其中最为著名的要算是 全国人大代表、安徽大学物理与材料科学学院院长孙兆奇了，他今年 (2013) 第 8 次带着 “ 呼吁完善罕见病医疗保障制度 ” 的建议参会。 “ 他说，罕见病药物几乎全部依赖进口，药价很高，不是普通家庭能承受的，必须探索建立罕见病的救助体制，将罕见病的治疗纳入医保体系。 ” （ 4 ）每年高昂的医疗费别说我国的普通老百姓付不起（许多罕见病患者家庭因病致贫），就是在美国，相信 99% 的罕见病患者家庭也无财力自掏腰包。 最近，全国人大常委会委员、全国人大财经委委员乌日图建议在 国家药品储备中增加治疗特殊疾病、罕见疾病的 “孤儿药”品种，并通过储备库及时调剂此类药品，保证医院此类药品的供给，但是这个建议的一个可能问题是：由于孤儿药大多是生物药，和化学药相比，保质期更短，储存条件也更苛刻，所以即使是储备的话，成本也会很高 。 尽管我国孤儿药早晚会纳入 医保体系，但是我个人认为，在可以预见的将来，恐怕都很难，尽管我国已是世界第二大经济体，但是人均以后，家底还是相当薄，尽管我国公款吃喝的钱即使拿出十分之一也足够为孤儿药埋单了，但是，人家公务员如果再不能吃点、喝点，公务“员”就更只能是公务“远”了。另外，目前我国销售的孤儿药基本都是进口的，价格不是一般的贵，且患者一般需要终身用药，在此情况下，将孤儿药都纳入医保体系，我国现在显然难有此财力。 另外，对于我国目前生物医药研发现状来看，来我国的孤儿药研发在以后至少 10-20年内，我个人认为还是会以仿制欧美已经过了专利保护期的孤儿药为主，从我国最近公布的“十二五”生物制药领域的规划来看，未来几年“十二五”期间药物研发还是以我国重大疾病为主。这个从国家层面也可以理解，我国连重大疾病都是以仿制药为主（或者说基本都是），就更没有财力和精力来研发孤儿药了。但是即使是仿制，由 于孤儿药以生物药为主，仿制难度和成本都远非化学仿制药可比。 根据 生物探索网站的一篇报道 ， “ 生物仿制药通常研发需要 8-10 年，比化学药仿制药 3-5 年要长很多；研发经费通常需要 1-2 亿美元，远高于化学仿制药的 100-500 万美元；生物药物是特征复杂的大分子药物，具有复杂的空间结构，细胞培养的条件 ( 温度和营养 ) 、产品的加工、纯化、储存和包装都会影响产品的生产，整个过程中的微小差别会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生巨大的影响。 所以，孤儿药的仿制也需要我国政策上的扶植，不然我国以后连仿制的孤儿药恐怕都不会有。当然另外一个方式就是和国外大公司合作研发创新孤儿药，这对于想进入中国市场的孤儿药企业而言是一个双赢的合作。这样的试水已经开始， 如 2012 年 10 月，跨国制药企业赛诺菲与中国医药工业研究总院签署合作备忘录，共同进行我国首个罕见病领域疾病诊断及治疗的联合研究。如我在另一博文提及的，赛诺菲就是全球最大的专门生产、研发孤儿药的健赞（ Genzyme) 的东家。正如有的中文报道所呼吁的 , 我国“政府应支持类似的国际合作创新，借助政产学研联合支持一批“孤儿药”研发项目，同时鼓励制药企业大力研发“孤儿药” 。 尽管我国的孤儿药、 罕见病患者目前在我国很孤独，我国的 孤儿药领域任重而道远，但随着我国在生物制药领域每年超过 20%的快速增长， 我国的 孤儿药未来是光明的（但道路是曲折的）。 后记：在本文完稿后，偶然看到中国罕见病网 (hanjianbing.org ), 这个网站的内容、使命等多方面，个人感觉很类似于我在另一博文提到的 美国的 National Organization for Rare Disorders (NORD ，罕见病国家组织， http://www.rarediseases.org ) 。 根据中国罕见病网官网介绍，该网“是 中国第一家罕见病综合信息交流平台 ，由瓷娃娃罕见病关爱中心和中国社会福利基金会瓷娃娃罕见病关爱基金共同创办。”该网有关罕见病的信息内容非常全面，有许多志愿者、爱心人士参与运作，我觉得这个网站对于罕见病患者及其家属会非常有帮助。而对于瓷娃娃罕见病，又称为成骨不全症（又叫脆骨病），也是一种基因缺乏症，从名字就可想象得此病的儿童的悲惨生活。而瓷娃娃罕见病关爱基金，据中国罕见病网介绍，“是 2009 年 8 月由瓷娃娃罕见病关爱中心发起，在中国社会福利基金会正式成立的，为开展救助成骨不全症等罕见病患者及家庭等相关医疗生活救助、社会 服务工作而设立的专项基金。 是中国第一个专门服务于罕见病群体的专项基金 。（博主评论：这个值得一赞）” 今年 2月28日，瓷娃娃罕见病关爱中心联合李连杰的壹基金等慈善组织共同 主办了第二届中国罕见病高峰论坛，所以罕见病和孤儿药在我国也引起了越来越多的关注。 参考资料 1. Orphan Drugs: Big Pharma’s Next Act? : http://www.lifescienceleader.com/magazine/past-issues3/item/3561-orphan-drugs-big-pharma%E2%80%99s-next-act 2. 罕见病发病率上升 “孤儿药”产业亟待政策支持: http://www.yigoonet.com/2013/zixun_0109/1478.html 3. 有 300名患者的“孤儿药” 你何时才能不“孤独” ？ : http://gcontent.oeeee.com/4/92/492ac8e3c1194431/Blog/64f/7fd092.html 4. 让 “ 孤儿药 ” 不再孤单 代表委员关注罕见病治疗用药 : http://www.yybnet.com/www/news/12/102869.html 相关阅读： 并不孤独的孤儿药(上篇): 孤儿药概述 并不孤独的孤儿药（中篇）：群雄逐鹿， 全文完 本文部分内容发表于 2013年5月29日《中国科学报》，标题为“ 孤儿药如何不孤独 ”。 孤儿药本系列博文的主要内容发表于《中国医药技术经济与管理》杂志 2013 年第 4 期（略有删改）, 标题为：并不孤独的“孤儿药”。 （王守业写于 2013 年 4 月 29 日,最后修改于 2013 年 4 月30 日，文首图片来自网络，致谢作者 ）
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中国罕见病研究文献分析报告
xupeiyang 2011-6-15 11:19
罕见病，又称“孤儿病”，是指盛行率低、少见的疾病，但世界各国对于罕见疾病的定义不尽相同， 世界卫生组织 将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65％～1％之间的疾病或病变。 多位专家呼吁：尽快启动国家层面的罕见病研究 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2011/6/248406.shtm 信息分析平台和数据来源 http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB01aq6p1lz31o9lI19I2fI0 检索策略 Rare Disease China 检索结果 1,848 of 128,080 documents semantically analyzed top author statistics Term: China Description: The country China 文献的年代分布 Top Years Publications ‍ 2010 365 ‍ 2009 274 ‍ 2008 223 ‍ 2011 163 ‍ 2007 153 ‍ 2006 142 ‍ 2005 111 ‍ 2004 90 ‍ 2003 72 ‍ 2002 51 ‍ 2000 38 ‍ 1999 35 ‍ 1998 35 ‍ 2001 32 ‍ 1997 22 ‍ 1995 19 ‍ 1994 19 ‍ 1996 18 文献的国家和地区分布 Top Countries Publications ‍ China 1,848 ‍ USA 2 ‍ Australia 1 ‍ Monaco 1 1 2 3 4 5 文献的城市分布 Top Cities Publications ‍ Beijing, China 425 ‍ Laizhou 266 ‍ Shanghai, China 241 ‍ Guangzhou 118 ‍ Hangzhou 101 ‍ Chengdu 81 ‍ Wuhan 56 ‍ Nanjing 54 ‍ Changsha 41 ‍ Tianjin, China 37 ‍ Chongqing, China 28 ‍ Xi'an 28 ‍ Shenyang 27 ‍ Suzhou 17 ‍ Hefei 17 ‍ Changchun 16 ‍ Jinan 12 ‍ Harbin 12 ‍ Kunming 12 ‍ Wenzhou 11 1 2 3 4 5 1 2 3 ... 33 文献的期刊分布 Top Journals Publications ‍ World J Gastroentero 49 ‍ Chinese Med J-peking 46 ‍ Zhonghua Nei Ke Za Zhi 36 ‍ Zhonghua Yi Xue Za Zhi 36 ‍ Zhonghua Er Ke Za Zhi 31 ‍ Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 31 ‍ Przegl Lek 30 ‍ Ai Zheng 30 ‍ Pol Merkur Lekarski 29 ‍ Otolaryngol Pol 29 ‍ Wiad Lek 27 ‍ Hepatobiliary Pancreat Dis Int 24 ‍ Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 23 ‍ Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi 20 ‍ Ginekol Pol 19 ‍ Zhonghua Wai Ke Za Zhi 19 ‍ Pneumonol Alergol Pol 19 ‍ Neurol Neurochir Pol 16 ‍ Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 15 ‍ Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 15 1 2 3 ... 33 1 2 3 ... 436 文献的研究主题分布 Top Terms Publications ‍ Humans 1,461 ‍ Patients 1,224 ‍ Diagnosis 911 ‍ Adult 803 ‍ Middle Aged 666 ‍ Neoplasms 403 ‍ Aged 394 ‍ Asian Continental Ancestry Group 333 ‍ Prognosis 324 ‍ Adolescent 303 ‍ Recurrence 302 ‍ Genes 294 ‍ China 291 ‍ Rare Diseases 290 ‍ Child 280 ‍ Hospitals 275 ‍ Hospitalization 274 ‍ Surgery 264 ‍ Diagnosis, Differential 253 ‍ Retrospective Studies 241 1 2 3 ... 436 1 2 3 ... 358 文献的作者分布 Top Authors Publications ‍ Zhang X 13 ‍ Yang S 12 ‍ Cui Y 12 ‍ Huang W 10 ‍ Liu Y 10 ‍ Gao M 9 ‍ Zhao M 9 ‍ Wang H 8 ‍ Li M 8 ‍ Kong X 7 ‍ Zeng C 7 ‍ Zou W 7 ‍ Xue S 7 ‍ Zhang Y 6 ‍ Wu Y 6 ‍ Guo Z 6 ‍ Zhang Y 6 ‍ Xue Y 6 ‍ Wei M 6 ‍ Li L 6 1 2 3 ... 358
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寻找孤儿病
songshuhui 2011-3-1 11:54
青方 发表于 2011-03-01 10:04 一般来讲，孤儿病就是罕见病，指发病率小于20万分之一的病，但孤儿病的概念比罕见病更广，也包括一些不是很少见，但被人们忽视的“没有家”的疾病，被忽视的原因是多方面的，一是这些疾病的确少见，人们对此缺乏足够的认识；二是这些疾病“无利可图”，药厂和医疗机构没有开发治疗方法和药物的经济动力。但对于患有这些“孤儿病”的人和家庭来说，这些病对于他们来说就不再是“罕见”的，患病的人需要也应该被关注。 因为少见和人们对这类疾病的认识不足，所以怎样在人群中寻找这些病人是一个很大的挑战。很多孤儿病，如果能够早期发现，及时做预防性的干预治疗，患病的人可以有和正常人一样的生活，否则当疾病进展到严重威胁健康的时候，或是已经出现严重症状的时候，再到医院就医，再按照传统的方法发现诊断这类疾病，对于很多人来说可能已经太晚了。 于是人们开始在新生儿中寻找，从新生儿的脚后跟上取几滴血，检测血液中是否有异常成份的堆积，这个方法叫做新生儿筛查。 新生儿筛查 从美国新生儿筛查项目的进展情况看，这是一非常漫长的过程，尽管人们40几年前就意识到这是一个也许是最好的早期诊断罕见病的公共健康措施，但实施起来非常困难，因为这个涉及到经费问题，政治问题，伦理问题等等。从一个先天性脂肪酸代谢障碍（MCAD）的情况看，2001年美国只有6个州筛查这个病，在40万新生儿中发现了16例，发现比例是千分之0.039。到2006年，对这个病的筛查扩大到超过半数的州，筛查了超过350万新生儿，发现了222例病人，发现比例也上升到千分之0.062。这个结果对这222例新病人来说，是命运彻底的改变，因为没有发现自己患有MCAD的病人，最常见的首发症状是“猝死”，发现之后，保证及时进食，避免因为饥饿动员自己身体里的脂肪酸代谢，这些病人可以有和正常孩子一样的生活。事实的确如此，对MCAD的筛查推广之后，该病的死亡率从不知情时候的25%下降到知道后的接近于零。现在美国新生儿筛查已经覆盖到全国所有的地方，2011年在美国出生的新生儿，都必须做检查，覆盖的疾病不同的地方也不一样，从近30种核心疾病到近60种覆盖几乎所有医生们推荐的需要筛查的疾病，例如新泽西州查59种疾病，花费是70到120美元不等。 中国卫生部2008年底公布了《新生儿疾病筛查管理办法》，自2009年6月1日起施行。卫生部要求到2012年基本建立以省为单位的新生儿疾病筛查服务网络。随着新生儿筛查工作的推广，全国各类新生儿出生缺陷发现率都有所上升。在广州，先天性甲状腺功能减低症病例数比去年增加了三分之一；长春市新生儿出生缺陷发生率达到了14.14‰至21.67‰；而在南京，新生儿出生缺陷率已逼近7‰，每年出生的先天性缺陷儿超过千人。这项工作对于中国来说才刚刚开始，很多地方需要改进，例如人员培训，设备更新，筛查方法的统一，覆盖疾病数量需要增加，也需要宣传推广，让更多的人知道这样做的意义，等等。 孕前基因筛查 随着分子生物学研究的突飞猛进，基因检测成为寻找孤儿病新的手段。这里的一个真实故事讲述了基因筛查的希望与未来。1994年7月4日，这是美国的国庆日，这一天Lisa生下了她和丈夫Jack结婚以来的第一个孩子，孩子的名字叫Molly。当Lisa抱起婴儿的时候，她发现这个孩子很不对劲儿，哭声无力，小手竟然还缺一个手指头，Lisa是一位护士，她马上意识到这个孩子有什么疾病，于是开始翻书，很快她确认自己的孩子患上了罕见的范可尼（Fanconi）贫血，最后医生确认了她的判断，孩子患病的原因很明确，因为她和她的丈夫都是同一个范可尼（FA)突变基因的携带者。 到目前为止，FA突变基因共发现了14个，属于隐形遗传基因，就是说如果父母双方携带同一个FA突变基因，孩子成为纯合子，就是患上范可尼贫血的机会是25%，显然Molly就是这个25%。有效的治疗方法只有一个，就是骨髓移植，现在美国一些治疗范可尼贫血的医疗中心已经能为60%的患儿进行骨髓移植，不能接受移植的原因是无法找到配型合适的骨髓。Molly就一直无法找到合适的骨髓，看着自己的孩子病情一天天加重，Lisa和Jack想到了一个办法，再生一个孩子，这个孩子可以为Molly提供骨髓从而挽救她的生命，但问题是显然的，再生一个孩子，还是有25%的可能生一个和Molly一样的病孩子。 但Lisa和Jack选择了一个有巨大争议的但很稳妥的办法，他们求助于试管婴儿技术，让多个Lisa的卵子和Jack的精子在体外受精，然后在移植回到Lisa子宫之前从受精卵里取出一个细胞，进行基因检测，看这个受精卵是否患有范可尼贫血，最后他们成功地生下一个健康的儿子，他们给他起了一个名字加“亚当”，之后亚当给姐姐移植了自己的骨髓，挽救了Molly的生命。 抛开伦理的争论，这个故事本省告诉我们，现在的分子生物学技术已经很深入有效地运用到了临床实践中，在知道夫妇双方都是某个遗传疾病基因的携带者的情况下，还是有可能生下一个健康的孩子，不用冒任何“可能性”的风险。但显然，这项技术的费用是非常昂贵的。 2008年，德克萨斯奥斯汀的Craig 和 Charlotte Benson夫妇，发现他们的孩子Christiane视力有问题，到医院检查，Christiane的视力问题不是简单的近视，而是患上了他们从来没有听说过的一种罕见遗传病Batten病，绝大多数的Batten患儿都会出现失明，目前没有任何有效的治疗方法。之后的检测发现Craig 和 Charlotte都是突变基因的携带者，当然结婚的时候，怀孕的时候他们都不知道。这对Craig的打击是巨大的，他在一家生物技术公司工作，他说服了自己的同事，开始寻找一种便宜的检测方法，使得孕前基因筛查能更容易推广。经过几年的努力，科学家能用不到400美元的钱检测448种严重的儿童遗传病，如果父母双方都是突变基因的携带者，他们在怀孕的时候就能意识到他们的孩子有多大的患病风险，然后可以选择避免的方法。一是可以采用Lisa和Jack的体外受精加基因检测的方法，还可以在怀孕后检测胚胎的基因，如果发现胚胎在出生后一定是病孩子，要么决定终止妊娠，要么在心理上准备好要抚养患遗传病的孩子。 从这两个故事，我们可以看出基因检测和遗传学诊断是未来医学发展特别是孤儿病发展的一个方向，这个也必将成为寻找孤儿病新的方法。 可以说对孤儿病关注的程度和研究水平可以成为衡量一个国家的公共健康和医疗水平的重要标志，对于这类疾病的研究是需要国家，社会的普遍关注和鼓励的。 您也可能喜欢： 专题：罕见病 科学低碳帮的16个环保问题 被冤枉的托勒密——天文学史中流行的一个谬误 爱德华兹：试管婴儿荆棘路 阿里巴巴的零知识证明 无觅
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罕见病信息分析报告 1950 - 2010年
xupeiyang 2010-5-4 08:07
http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/WEB16OWEB10O0 All Rare Diseases Rare Diseases 6,642 of 59,578 documents semantically analyzed 1 2 3 Top Years Publications 2008 828 2007 704 2006 653 2009 639 2005 557 2004 411 2003 347 2002 204 2010 177 2001 177 2000 138 1995 130 1999 127 1998 123 1996 118 1997 116 1994 102 1993 99 1991 87 1990 87 1 2 3 1 2 3 ... 7 Top Countries Publications USA 1,143 Germany 580 France 413 Japan 350 Italy 334 United Kingdom 252 Turkey 223 Spain 203 India 165 South Korea 116 China 115 Canada 108 Netherlands 98 Switzerland 94 Taiwan 83 Greece 77 Belgium 76 Australia 76 Brazil 65 Israel 58 1 2 3 ... 7 1 2 3 ... 53 Top Cities Publications Paris 123 New York 89 Ankara 68 Seoul 65 Madrid 65 London 62 Tokyo 55 Boston 52 Laizhou 51 Munich 50 Bethesda 48 Rome 47 Taipei 46 Milan 43 New Delhi 40 Toronto 39 Berlin 39 Athens 37 Chicago 36 Philadelphia 35 1 2 3 ... 53 1 2 3 ... 98 Top Journals Publications Presse Med 62 J Pediatr Surg 50 Ann Thorac Surg 47 Skeletal Radiol 42 Hno 35 Lancet 34 Ann Pediatr (paris) 33 Hautarzt 32 Pediatr Radiol 31 J Dermatol 29 Pediatr Dermatol 29 J Thorac Imag 29 Clin Nucl Med 27 J Am Acad Dermatol 27 Wien Klin Wochenschr 26 Rev Med Interne 26 Australas Radiol 26 Acta Radiol 25 J Comput Assist Tomo 25 Orphanet J Rare Dis 24 1 2 3 ... 98 1 2 3 ... 597 Top Terms Publications Rare Diseases 6,642 Humans 6,300 Patients 3,143 Diagnosis 2,468 Adult 2,197 Middle Aged 1,740 Diagnosis, Differential 1,265 Child 1,080 Aged 1,044 Syndrome 1,039 Treatment Outcome 934 Neoplasms 849 Follow-Up Studies 821 Tomography, X-Ray Computed 816 Biopsy 709 Adolescent 708 Women 644 Magnetic Resonance Imaging 638 Risk Assessment 635 Recurrence 603 1 2 3 ... 597 1 2 3 ... 1309 Top Authors Publications MALENCHINI M 16 RESANO J 15 Cordier J 7 Remuzzi G 6 Merletti F 6 Olsen J 6 Gunel P 6 Ahrens W 6 Taruscio D 5 Guillevin L 5 Holland S 5 Haffner M 5 Daina E 5 Kaerlev L 5 Hardell L 5 Peltonen L 5 Leufkens H 4 Lang B 4 Knight A 4 Campistol J 4 1 2 3 ... 1309 最新研究报道 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2010/5/231660.shtm 中国上千万人患罕见病 8成由遗传缺陷引发 据统计，在十万棵苜蓿草中会出现一株四叶草，因为十分罕见，人们将它视作幸运。在我们周围的人群中也存在四叶草，他们身患罕见疾病，因遭遇误诊、漏诊而得不到治疗，许多人每天忍受着病魔带来的痛苦。和自然界的四叶草相比，他们是不幸的，也是无奈的。 中华慈善总会、中国健康教育中心、清华大学不久前在北京主办的2010罕见疾病学术研讨会透露：中国的罕见病患者约有千万之多，远高于我国现肿瘤患者的总人数。其中，80%的罕见病由遗传缺陷引起，50%的罕见病在出生时或儿童期会发病，而仅有1%的罕见病拥有有效的治疗药物。 这次研讨会还邀请了医学、法律、伦理等各界人士，共同探讨如何让全社会关注罕见病人，让他们拥有平等的生命权。 瓷娃娃 打个喷嚏、提个被子，甚至一个深情的拥抱，都可能让他们骨折 成骨不全症 在这次研讨会上，中国瓷娃娃协会会长王奕鸥作为病人代表获邀参加。这个27岁的姑娘有一双碧蓝、清澈的大眼睛，倘若忽略她一米多一点的身高，她绝对是个迷人而可爱的女孩。 王奕鸥得的病叫脆骨病，医学名称为成骨不全症，那双蓝色的眼睛，是典型症状之一蓝色巩膜。正常人的骨密度为1000左右，而成骨不全严重者竟然测不出骨密度。由于先天骨质薄脆，打个喷嚏、提个被子，甚至一个深情的拥抱，都可能让他们骨折，所以他们又被称作瓷娃娃、玻璃人。王奕鸥从1岁到16岁，共经历了六次骨折。她说：我还算幸运的，有的病人甚至发生几十次，甚至上百次骨折。 瓷娃娃关怀协会在完成16万字的《中国成骨不全症患者调查报告》时发现：绝大部分成骨不全症患者都属于残疾人，在生活、经济上独立能力差；个人身体行动能力差，只有三分之一的人能独立行走，有29%的人基本不外出，少数人甚至连吃饭都不能自理。 月亮孩子 被遗弃的男婴头发、眉毛雪白，皮肤有皱褶，好像白眉大侠 白化病 今年3月21日晚，一名头发花白的男婴被遗弃在青岛大学公交站的长椅上。这个出生十多天的婴儿，从外表看身体没有残疾，长得很可爱，就是头发、眉毛雪白，皮肤有皱褶，好像白眉大侠一样。男婴一双小眼炯炯有神，但就是怕光。他后来被送到福利院，工作人员只能把他放在房间内，避免光照。 这名男婴患的是白化病，属先天性遗传病，是黑色素或黑色素体生物合成缺陷。白化病的发病率在1/10000至1/20000之间。患者俗称月亮孩子，中国约有9万人，他们无法在没有防护的情况下白天出门，常伴有先天不足甚至足以致死的心脏病。据了解，我们平均每60人中有一人携带白化病基因，但不表现出症状，如果夫妇双方同时携带有该致病基因，就会遗传给子女而发病。 最美丽的一名月亮孩子是香港女孩Chiu，父母不想她受到太多关注而特地移民到北欧。后来，她被人们发现在镜头里有一种独特的美，很幸运地称为了一名国际时尚模特。 蜘蛛人症 别的孩子上半身和下半身基本一样长，可他的下半身很明显比上半身长一截 马凡综合征 小文(化名)上小学的时候，父母发现他和别的孩子不一样别的孩子上半身和下半身基本一样长，可是他的下半身很明显比上半身长一截，胸部还有点向内凹陷，又高又瘦，四肢细长。他看书的时候总喜欢趴在书跟前看，让他坐直了看，过一会儿又会自己趴下去 后来，小文被确诊患有马凡综合征，俗称蜘蛛人症，是一种先天性解体组织异常疾病，除身材特征外，患者往往深度近视，最严重的并发症就是心脏的升主动脉剥离破裂，从而猝死。 医学研究建议这类人避免剧烈运动可延缓并发症的发生，可由于他们手长腿长，又易被选入篮球队。 相传古代的刘备双手过膝，他与高瘦的美国总统林肯均被怀疑是马凡综合征患者。 渐冻人 因缺乏某种蛋白，肌细胞会萎缩、变性、原发性坏死，于是人变得无力 神经肌肉病 大连的李季峰出生时很正常，到了7岁腿脚开始变异，经常摔跤；10岁就不能走路了。医生诊断他患有进行性肌营养不良症，因缺乏某种蛋白，肌细胞会萎缩、变性、原发性坏死，于是人变得无力。随着年纪渐长，肌细胞受损的情况会愈加严重，患者最终只能眼睁睁地等待着肌营养不良症影响到心肌和呼吸肌，从而过度消耗而亡。国际医学界将此病患者俗称为渐冻人。进行性肌营养不良症是三十几种神经肌肉疾病中的一种，发病率约1/100000，无药可医。 最著名的渐冻人是物理学家霍金，他患有肌萎缩脊髓侧索硬化症，即神经发生病变，无法支配肌肉。 很多罕见病患者长期被漏诊误诊 世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65%。至1%。之间的疾病或病变。目前，已经确认的罕见病有5000至6000种，约占人类疾病种类的10%。由于我国人口基数大，每种罕见病最少也有数万名患者，按此比例，罕见病人远多于肿瘤患者。 中国：中等收入家庭也望药兴叹 目前，医务界和全社会对很多罕见病的了解都有限，大多数患者长期被漏诊、误诊。像瓷娃娃可能被误诊为缺钙、小儿麻痹；渐冻人或被误诊为脑瘫等。许多罕见病人甚至连什么病都没查出来，就早早逝去了。 我国很多制药企业或研发机构不愿从事罕见病药品的研发，因为药品上市后商业利润有限，往往很难收回巨额的药品研发费用。不少罕见病患者不得不依赖进口药，每年药费动辄十几万元甚至上百万元人民币，比如治疗法布雷病的特效药名为Fabrazyme，一年用下来需要15至20万美元。即使是中等收入的家庭也只能望药兴叹。 外国：为两患者保留一条生产线 和许多罕见病人相比，丁冉是非常幸运的。他幼年就患上了一种罕见病戈谢病，先天性的葡萄糖苷脂酶缺乏，造成相关器官病变。肚子越来越大，像个怀胎十月的孕妇，同时伴随有刀割般的骨痛。 后来，美国一家罕见药生产公司为丁冉提供了免费治疗药物，补充他体内缺乏的酶。丁冉的病情奇迹般缓解了，他开始像正常孩子一样生活、学习。如今他已成为一名优秀大学生，并成为中华慈善总会罕见病救助项目的青年志愿者，自己现身说法，呼吁社会关注罕见病患者。 为丁冉提供免费药物的美国公司透露，最初的戈谢病治疗酶是从胎盘中提取而来，现在是通过基因重组合成药物。不过由于全世界有两个戈谢病人对基因重组药物过敏，他们便保留了胎盘提取生产线，因为一停则意味着两个生命的终结。
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罕见病的定义与分类
xupeiyang 2010-5-4 07:39
　罕见疾病又称孤儿病，在中国没有明确的定义。 　　世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65％。～1％。之间的疾病或病变；国际确认的罕见病有五六千种，约占人类疾病的10%。按此比例，我国各类罕见病患者总数应有千万人之多。目前，不同国家对罕见病的定义各有不同，很多国家和地区都成立了相关的组织，制定了专门的法律法规。美国、日本分别将全国患病人数少于20万和5万的病种定义为罕见病；美国制定了罕见疾病保障法，来保障罕见疾病患者的健康权益。 　　目前，国内对罕见疾病的研究、治疗还处于初始阶段，研究罕见疾病的机构、专家很少，大部分罕见病患者长期被误诊、漏诊，不能得到及时有效的治疗；相关的药品研发起步晚，进口药品费用昂贵，患者用不起；医保目录、现行的医疗保障制度没有涵盖罕见病的治疗和用药；海关、药监部门没有罕见疾病药品进口绿色通道，造成国内无药可治，国外有药进不来的局面。 罕见病分类 　　 一、胺基酸/有机酸代谢异常中的分类 　　1.苯酮尿症(PKU) 　　2.高胱胺酸血症 　　3.遗传性高酪胺酸血症 　　4.高甲硫胺酸血症 　　5.枫糖尿症(MSUD) 　　6.非酮性高甘胺酸血症 　　7.胱胺酸症 　　8.苯酮尿症(BH-4缺乏症) 　　9.高离氨基酸血症 　　10.组胺酸血症 　　11.甲基丙二酸血症(MMA) 　　12.异戊酸血症(IVA) 　　13.丙酸血症(PA) 　　14.戊二酸血症(第一、二型) 　　15.3-氢基-3-甲基戊二酸血症(白胺酸代谢异常) 　　16.三甲基巴豆酰辅酶A梭化酵素缺乏症 　　17.多发性羧化酶缺乏症(生物素酵素缺乏症) 　　18.高脯胺酸血症 　　19.芳香族L-胺基酸类脱羧基酶缺乏症 　　 二、尿素循环代谢异常的分类 　　1.瓜胺酸血症 　　2.鸟胺酸氨甲酰基转移酶缺乏症 　　3.乙酰榖胺酸合成酶缺乏症 　　4.精胺丁二酸酵素缺乏症 　　 三、其它代谢异常的分类 　　1.肝醣储积症 　　2.黏多醣症 　　3.高雪氏症 　　4.法布瑞氏症（Fabry氏症） 　　5.Niemann-Pick氏症, 鞘髓磷脂储积症(尼曼匹克症) 　　6.短链脂肪酸去氢酶缺乏症 　　7.肾上腺脑白质失养症 　　8.脂肪酸氧化作用缺陷 　　9.亚硫酸盐氧化酶缺乏 　　10.遗传性果糖不耐症, 果酸尿症 　　11.岩藻糖代谢异常（储积症） 　　12.原发性肉碱缺乏症 　　13.MLD症候群 　　14.粒线体缺陷 　　15.紫质症（卟啉病） 　　16.威尔森氏症（肝豆状核变性病） 　　17.先天性高乳酸血症 　　18.持续性幼儿型胰岛素过度分泌低血糖症 　　19.半乳糖血症 　　20.黏脂质症 　　 四、心肺功能失调的分类 　　1.原发性肺血铁质沉积症 　　2.原发性肺动脉高压症 　　3.Alstrom氏症候群 　　4.特发性婴儿动脉硬化 　　5.囊状纤维化 　　6.Holt-Oram氏症候群 　　7.Andersen 氏症候群 　　 五、消化系统失调的分类 　　1.进行性家族性肝内胆汁滞留症 　　2.先天性胆酸合成障碍 　　3.先天性Cajal氏间质细胞增生合并肠道神经元发育异常 　　 六、泌尿系统失调的分类 　　1. 肾因型尿崩症 　　2. 性联遗传型低磷酸盐佝偻症 　　3. Lowe氏症候群 　　4. 家族性低血钾症 　　5. 多囊肾病 　　6. Bartter氏症候群 　　 七、脑部或神经病变的分类 　　1.毛毛样脑血管疾病 　　2.胼胝体发育不全症 　　3.脊髓小脑性共济失调(小脑萎缩症/企鹅家族) 　　4.亨汀顿氏舞蹈症 　　5.结节性硬化症 　　6.多发性硬化症 　　7.Zellweger氏症候群 　　8.瑞特氏症候群 　　9. 脊髓性肌肉萎缩症 　　10.Menkes氏症候群 　　11. 肌萎缩性侧索硬化症(运动神经元疾病/渐冻人) 　　12. Charcot Marie Tooth 氏症 (进行性神经性腓骨萎缩症) 　　13.GM1/GM2神经节苷脂储积症 　　14.Lesch-Nyhan氏症候群 　　15. 共济失调微血管扩张症候群 　　16.涎酸酵素缺乏症 　　17. 先天性痛不敏感症合并无汗症 　　18.下视丘功能障碍症候群 　　19. Miller Dieker症候群 　　20.神经元蜡样脂褐质储积症 　　 八、皮肤病变的分类 　　1. 遗传性性表皮分解性水疱症 (泡泡龙) 　　2. 层状鱼鳞癣（自体隐性遗传型） 　　3. 外胚层增生不良症 　　4. 胶膜儿 　　5. 斑色鱼鳞癣 　　6. 水泡型先天性鱼鳞癣样红皮症 　　7. 色素失调症 　　8. 眼睛皮肤白化症 　　9. 婴儿型全身性玻璃样变性 　　10. Meleda 岛病 　　11. Darier氏病（毛囊角化症） 　　12. 先天性角化不全症 　　 九、肌肉病变的分类 　　1. 遗传性细胞浆内体肌病变(石膏宝宝) 　　2. 裘馨氏肌肉萎缩症/贝克氏肌肉萎缩症 　　3. 肌中央轴空病 　　4. Nemaline线状肌肉病变 　　5. Schwartz Jampel氏症候群 　　6. 肌肉强直症 　　7. 肌小管病变 　　8. 面肩胛肱肌失养症 　　 十、骨头病变的分类 　　1. 成骨不全症 　　2. 软骨发育不全症(小小人儿) 　　3. 骨质石化症 (大理石宝宝) 　　4. 进行性骨化性肌炎 　　5. 原发性变形性骨炎 　　6. 锁骨颅骨发育异常 　　7. McCune Albright氏症候群(纤维性骨失养症) 　　8. 骨骼发育异常 　　9. 裂手裂足症 　　10. 假性软骨发育不全 　　11. Conradi-Hunermann氏症候群 　　 十一、结缔组织病变的分类 　　1. 马凡氏症 (蜘蛛人症) 　　2. 瓦登伯格氏症候群(蓝眼珠) 　　3. 先天结缔组织异常第四型 　　4. 毕耳氏症候群 　　 十二、造血功能异常的分类 　　1. 再生不良性贫血症 　　2. 重型海洋性贫血 　　3. 血小板无力症 　　4. 同基因合子蛋白质C缺乏症 　　5. 1-抗胰蛋白酶缺乏症 　　 十三、免疫疾病的分类 　　1. 布鲁顿氏低免疫球蛋白血症 　　2. 原发性慢性肉芽肿病 　　3. 先天性高免疫球蛋白E症候群 　　4. Wiskott-Aldrich氏症候群 　　5. 严重复合型免疫缺乏症 　　6. 补体成份8缺乏症 　　7. IPEX症候群 　　 十四、内分泌疾病的分类 　　1. 先天性肾上腺发育不全 　　2. 假性副甲状腺低能症 　　3. 同合子家族性高胆固醇血症 　　4. 家族性高乳糜微粒血症 　　5. 肢端肥大症 (大肢症) 　　6. Laron氏侏儒症候群 　　7. Kenny-Caffey氏症候群 　　8. W A G R症候群 　　9. 肾上腺皮促素抗性 　　10. 1-羟化酶缺乏症候群 　　11. Kallmann氏症候群 　　 十五、不正常细胞增生(瘤)的分类 　　1. 神经纤维瘤症候群 　　2. 视网膜母细胞瘤 　　3. 神经母细胞瘤 　　4. Beckwith Wiedemann氏症候群 　　5. 淋巴血管平滑肌肉增生症 　　6. 逢希伯-林道症候群 　　 十六、外观异常的分类 　　1. 爱伯特氏症 　　2. Crouzon氏症候群 　　3. 罗素-西弗氏症 　　4. Cornelia de Lange氏症候群 　　5. X 脆折症 　　6. CHARGE联合畸形 　　7. Aarskog-Scott氏症候 　　8. Smith-Lemli-Opitz症候群 　　9. Bardet-Biedl氏症候群 　　10. 颚裂-先天性脱位症候群 　　11. 皮尔罗宾氏症 　　12. Treacher Collins 氏症候群 　　13. 多发性翼状膜症候群 　　14. 克斯提洛氏弹性蛋白缺陷症(小黑人症) 　　15.Fraser 氏症 　　16.先天性家族性睑口狭小症 　　17. 歌舞伎症候群 　　18. 耳-腭-指（趾）症候群
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[转载]中国罕见病网诚征志愿者
loonlo 2010-3-4 01:58
不久前，中国罕见病网 http://www.raredisease.org.cn 在大家的关注之下开办了，它是一个由几位罕见疾病患者自己创办的网站，其中凝聚了他们太多的心血。虽自身罹患疾病，但不自弃，心怀更多的有着同样境遇人们，敢于为这些需要关爱的人们寻求出路，勇于靠自身的努力去改变和完善，网站的创办者拥有美好的愿望和非凡的勇气。 中国罕见病网的开办是我国罕见疾病援助领域具有开创意义的事件。此前，在我们的国家内，从没有过拥有如此宗旨的网站，也没有人把罕见疾病援助事业上升到如此的高度来认知。 中国罕见病网的宗旨是：为我国罕见疾病患者提供诊断、治疗、生活等方面的帮助和关怀。为罕见疾病患者的康复和正常生活而努力，唤起全社会对罕见疾病的广泛关注，消除对罕见疾病的社会偏见，使罕见疾病患者及其家庭能够享受与健康人平等的生活。 俗话说：单丝难成线，独木不成林。现在，这样的事业，这样的网站，都需要有志愿者来共同参与，让我们对照自身看看吧，没准需要的正是你呢，只要你乐意，我们就可以一起努力，让身边的这个世界更加美好。具体需要的有：网络编辑人员，不断的筛选编辑新的信息，以备充实到网站中去，实现网站实时更新，不停丰富；网站日常维护人员，将编辑好的各类信息充实进网站，使网站总有新内容，适应不断发展的需要，努力拓展网站功能，；专业设计及美工人员，将网站有声有色、生动而引人入胜；网站推广及策划人员，努力提高网站知名度，实现网站的良性发展，通过网站平台，策划组织相关活动，扩大网站对现实生活的影响力除此之外，网站需要更多的是建言献策、出主意想办法的智囊们，当然，最需要的还有时常点击、持续关注的热心的人们。 衷心的感谢所有关注于此、志愿于此的人们！ （欢迎大家与我们联系，亚非zhangasiaafrica@sina.com MSN：zhangasiaafrica@hotmail.com ） http://www.raredisease.org.cn/View.aspx?101
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大药厂为何热也衷于开发孤儿药？
jinwsapa 2010-2-24 00:36
如果你想知道为什么大型制药公司突然变得更有兴趣开发治疗罕见疾病的孤药，不外乎有以下可能 其一：那就是孤儿药可以卖高价。事实上，最新的福布斯调查发现，针对严重遗传性疾病患者的小群体的孤儿药的价格实在让治疗普通普通疾病的药品价格自愧不如，甚至抗癌药在价格昂贵的孤儿药面前，也该拜下风。目前世界上价格卖得最高的九个药，都是针对罕见病的孤儿药。 虽然癌症治疗的药物按一年的治疗费用计算可以按上万美元计，但对那些身价特殊的孤儿药，治疗费用可以攀登到几十万美元。拿世界上最贵的药为例，Alexion制药公司的'Soliris是世界上最昂贵的药物。这是单克隆抗体药物，用于治疗paroxysymal nocturnal hemoglobinuria （睡眠性血红蛋白尿），这大约影响到大约8,000名美国患者。根据福布斯的报道：年度治疗费用需要40.95万美元。其他三种药物，每年治疗药费超过35万美元。 其二，价格昂贵的孤儿药被药厂所看好是因为，有保险公司报销。史蒂芬-雷萨卡，Medco公司的副总裁告诉福布斯说他还没有遇到过任何一个保险计划，拒绝支付罕见疾病的治疗方法和药物。尽管，他们经常担心否是使用正确的诊断和计算正确的剂量，但从来也不会基于价格说不。 其三，过去大药厂偏好重磅药，无心过问或开发孤儿药，因为要开发一种只有不到20万病人的新药，实在难以赚钱。同时也很难让上万人的销售队伍有用武之地。但如今世道不同了。重磅药越来越难开发，开发周期和风险也越来越大。除了要证明新药安全有效，还要证明新药比老药和仿制药效果更好，不然很可能被FDA拒批。相反，孤儿药虽然针对的病人数目少，但属于Unmet Medical Need。政府不仅批得快和相对容易，而且允许卖高价，帮助企业收回投资成本。现在已有好几百种药物被批准或将要被批准。大药厂过去不喜欢的项目，现在由于Pipeline干枯，也委屈求全，做起孤儿药的买卖。这与这几年大药厂也时兴做仿制药生意一样。如果能控制成本和时间，仿制药照样可以给大药厂带来丰厚的效益和利润。
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