近日和ＣＣＤＣ的专家交流了一下我近日对2篇文献调研的小发现。 他们的看法和我的发现是一致的。 另外，与此相关，他们也提及活性很高的药物分子通常是不会于一种高能的构型存在于蛋白的活性中心。这实际是在讲药物设计中的一个常见的策略：那就是尽量避免药物分子以高能量的构型和靶体相结合，因为由它引起的分子与蛋白的结合能（活性）的损失对药物分子的结合效率（-log(活性)／分子量）是有害的。 很明显,要达到同样的活性,高能量构型分子的必须增大分子量。 而高分子量却可能是给很多药物分子带来负作用的罪恶之源。 分子量一大, 水溶性往往变差, 进入体内各种生物膜的机会也通常会减小,和各种常见的非靶体蛋白 (如PGP, HERG, CYP450,等等) 结合的可能性却增加而带来副作用，因此，高分子量是药物设计的一大禁忌。 而针对一个分子的模型，又该如何判断它是低能的，还是高能的，多高才算是太高？ 这种理论上看来似乎很容易却几乎没有人能把它算准确的问题， 在实际中也为很多研究人员所困扰。对高能结构的误判也是药物设计中最容易犯的一个错误，尤其是对经验不足的新手。正如博文 里面提及的2个案例，那种问题对于专家来说，也不是容易的事情。说到底，还是理论物理化学的根基没有打好，而这一条对于生物类科研人员来说通常是不容易的。这也说明了不同学科之间加强合作的必要性。就算你是大牛，稍微离开了本行，你就可能是白痴。 8个字对本文提及的药物设计经验进行小结，那就是：瘦身省事，低能维稳。即分子量尽量小，分子的生物活性结构尽量处于低能状态。再省点CO2的排放，可以改成4个字，即 “低分低能”。 参考 博文： 《细胞》杂志里头一个严重错误的发现 http://blog.sciencenet.cn/blog-437346-586563.html Lipinski 的“5 规则” C.A. Lipinski; F. Lombardo; B.W. Dominy and P.J. Feeney (2001). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Adv Drug Del Rev 46 : 3–26 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X00001290 Jorgensen 的“算不准原理” (我瞎编的) Tirado-Rives， T.; W. L. Jorgensen (2006) Contribution of Conformer Focusing to the Uncertainty in Predicting Free Energies for Protein−Ligand Binding. J. Med. Chem. , 49 (20): 5880–5884 http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm060763i
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