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[转载]美国批准第一款治疗所有类型丙肝的药片: 热度 1 fqng1008 2016-7-15 10:28; 美国FDA批准了第一款可以治疗所有主要类型丙肝的药片 Epclusa。该药物由吉利德科学公司开发，可用于治疗存在或不存在肝损伤的患者。　　适应症广泛可能使这款新药相比其他五款近期获得美国FDA批准的药物更加容易使用。其他五种药物分别针对不同的病毒菌株或不同阶段的肝病。　　吉利德科学公司之前的两款肝炎药物取得了数十亿美元销售额，它们取代了过去需要结合药片与注射的药效更低的联合疗法。但高昂的定价也让吉利德科学公司面临来自全球患者组织、保险商和政客的抨击。　　吉利德科学公司表示，Epclusa一个疗程（12周）的费用为74,760美元，约合一片药890美元，定价低于该公司上个药物Harvoni的初始价格（一片1125美元）。吉利德科学公司的第一款丙肝药物Sovaldi售价约1000美元/片，引发了美国国内对药价猛涨的全国性争议。　　自2014年以来，美国FDA已经批准了艾伯维、默克和百时美施贵宝等公司开发的竞争药物，帮助抑制了药价。　　据美国疾病防治中心统计，2014年美国至少有270万丙肝患者，导致超过1.9万人死亡。丙肝在几十年的时间里进展缓慢，许多人在出现肝损伤、肤色发黄、小便黄赤和疲劳的症状之前都没意识到受感染。一些人发展成了肝癌或肝硬化，需要进行肝移植，但许多人都在找到匹配之前死亡。婴儿潮期间出生的人比其他年龄阶段的人患丙肝的几率高5倍。　　吉利德科学公司的新药结合了Sovaldi以及一款利用不同机制攻击病毒的新药。临床试验数据显示，该药片可以在三个月期间通过日常服用来治疗六种基因亚型的病毒，治愈率达到95%。该药物旨在与一款上市较早的抗病毒药物利巴韦林联用。Epclusa的主要副作用包括头痛以及疲劳。　　虽然医疗专业人士建议将吉利德科学公司的药物作为治疗丙肝的一线疗法，但美国参议院去年进行的一项调查显示，高昂的药价导致2014年只有不到3%的潜在合适的美国医疗补助计划参保者得到治疗。美国医疗补助计划是专门针对低收入人群推出的联邦医疗保险。　　据艾美仕医疗统计，2015年，Harvoni是世界第一大畅销处方药，在全球实现了180亿美元销售额。Sovaldi排第八，销售额66亿美元。; 个人分类: 肝病手记|1212 次阅读|3 个评论

[转载]韩国荣：高危乙肝育龄女性孕期抗病毒策略: fqng1008 2016-6-28 07:49; 亚太地区是慢性乙肝感染高发区，其主要传播途径是母婴传播。据统计，中国每年有100万乙肝孕妇分娩，有10万~15万新生儿因免疫失败而感染。我们医院在2000年开始对这部分孕妇及婴儿进行系统管理，推行规范的婴儿联合免疫，并根据病毒载量和孕妇疾病状态评估其高危因素。自2006年起对高危人群进行抗病毒治疗的系列研究，临床上依据患者疾病状态和药物特点进行个体化精准治疗，获得很好的母婴阻断效果和安全性，现注册在美国抗逆转录酶药物妊娠登记处（APR）的治疗病例已千余例。2012年欧洲及亚太乙肝防治指南以此为重要证据，建议将抗病毒治疗用于妊娠乙肝的防治。中国育龄乙肝病毒（HBV）感染人群基数大，国内一些其他医院也先后积累了较大样本的研究成果和临床实践经验。基于这些循证医学证据，2015年中国乙肝防治指南及美国肝病防治指南亦将抗病毒治疗写入妊娠乙肝防治，对控制妊娠期肝炎及消除母婴感染起了重大的推动作用。 2012年美国纽约大学潘启安教授和我们国内多家医院合作，在中国进行了多中心、前瞻性、随机对照替诺福韦（TDF）母婴阻断研究，获得了很好的治疗效果和安全性，经过团队4年多的艰辛努力和付出，最新研究成果发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med），这一成果非常令人欣喜，这为中国乙肝孕妇母婴传播防治提供更加有力的循证医学证据，亦为慢乙肝孕妇多了一个治疗药物选择，更为推动全球减少慢性乙肝及相关肝脏疾病发生、最终消灭乙肝产生重要影响。育龄期妇女慢性HBV感染现状及对母婴的影响目前我国育龄妇女慢性HBV 感染率约为7.18%，这增加了HBV 母婴垂直传播风险，而感染HBV 时的患儿年龄是影响疾病慢性化的最主要因素，围产期感染HBV者中的90%将发展成慢性感染，因此，阻断围产期HBV传播是预防HBV 感染的重要工作。对新生儿采用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的主被动免疫措施是预防HBV 母婴传播安全而有效的措施，然而即使采取上述免疫接种措施，仍有5%~10%的HBeAg阳性孕妇所生的婴儿感染HBV。目前国家二胎政策放开，对慢性HBV感染的育龄妇女的风险因素评估和管理就尤为重要，如何保证母婴平安、减少HBV阳性母亲传染给下一代，是医生不可回避的问题和挑战，更是全社会关注的问题。母婴平安首要问题是确保肝功能正常，然而，处在免疫清除期(肝炎活动)的患者，如果不接受抗病毒治疗，则很难保证肝功能正常。通过抗病毒治疗稳定肝功能，创造良好的内环境既有利于胚胎发育、生长，又可以减少母亲肝炎恶化，从而避免一系列并发症发生。同时对高病毒载量孕妇亦如此，可进一步提高HBV 母婴阻断成功率。因此此类人群的治疗目标是：母体妊娠期疾病稳定无肝炎活动，新生儿不感染HBV。育龄期女性孕期抗病毒药物的策略抗病毒治疗在育龄期妇女中的应用是目前肝病专家讨论和关注的热点话题，迄今已有较多循证医学证据证实妊娠期给予口服抗HBV药物的有效性和安全性。2012年亚太、欧洲肝炎防治指南和2015年中国慢性乙肝(CHB)防治指南都进行了相关推荐。干扰素有增殖抑制作用，属妊娠X级药物，禁止在妊娠期使用，应用者需停药半年后方可怀孕。可用于妊娠妇女的美国食品与药物管理局(FDA)认证的妊娠B级抗病毒药物有LDT和TDF, 鉴于拉米夫定(LAM)在临床应用中的安全性数据不断增加，美国国立卫生研究院(NIH)将LAM 升为妊娠B 级的药物，即妊娠期可选择的药物有LDT、TDF、LAM。核苷类抗病毒药物可以抑制HBV DNA复制，降低体内HBV 含量，同时可使HBeAg下降并促进HBeAg血清转换，减少肝脏坏死炎症的活动并使转氨酶水平恢复正常，延缓或阻止肝硬化的发生。临床上，对妊娠期抗病毒治疗，医生不仅需要思考慢乙肝患者抗病毒治疗中妊娠处理、HBV感染者妊娠过程中出现肝炎活动的治疗以及高病毒孕妇为阻断母婴传播妊娠晚期核苷类药物的应用的路径(见图)，还应了解药物选择及其安全性。药物的选择建议上述药物在降低病毒载量效率方面，LDT、TDF优于LAM，LDT对减少血清e抗原含量及e抗原血清学转换具有优势;耐药发生率方面，LAMLDTTDF。对于既往没有核苷类药物治疗史的e抗原阳性、病毒载量高的慢乙肝孕妇可先选LDT;如有核苷类药物治疗史，须评估有无病毒变异和发生耐药风险，根据情况选择药物。TDF被认为是妊娠期LDT 、LAM耐药的较好选择。妊娠期应用抗病毒治疗的安全性全球艾滋病母婴阻断计划提供了较多妊娠期抗病毒治疗的母婴疗效和安全性数据。研究显示，在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染孕妇中应用核苷类似物治疗可有效地将HIV围产期感染率从25%~30%降至2%，并有良好的安全性。同样，对HBV感染的孕妇，目前已有较多循证医学证据表明，口服抗HBV 药物是有效和安全的。现FDA认定的妊娠B级的两个抗HBV 药物为LDT和TDF。根据美国抗逆转录酶药物妊娠登记处(APR)最新发布结果显示，妊娠期单独或联合使用抗HIV 和抗HBV 药物不增加孕妇及婴儿的风险，新生儿出生缺陷发生率与美国监测的人群出生缺陷发生率无明显差异。国内易(Yi)等报道的92名孕早期应用LAM孕妇、刘(Liu)等报道的86例全程使用LDT 治疗慢性HBV感染孕妇，研究结果均获得良好的母婴安全性及疗效。我们的研究对256例妊娠中晚期孕妇应用LDT，随访1 年发现母婴安全性指标与对照组无显著差异，同时对其中202例婴儿随访5 年，观察其生长发育和智能指标及出生缺陷发生率，结果与中国同龄儿童无差异。总之，妊娠期妇女抗病毒治疗需要个体化评估母婴的风险获益比。其中抗病毒治疗获益包括：降低高病毒血症孕妇的垂直传播概率;管理CHB孕妇急性加剧和重度纤维化/肝硬化进展;使肝炎及肝硬化患者获得妊娠。; 个人分类: 肝病手记|1492 次阅读|0 个评论

[转载]抗HBV治疗与妊娠: fqng1008 2016-5-4 09:47; 妊娠期间乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)的感染处置方式较为复杂。因为婴儿时期感染HBV经常发展成为慢性感染，阻断围产期或垂直传播是主要目的。全球范围内，垂直传播仍是最主要的传播途径，在流行地区，20%的育龄妇女可能感染HBV。这些妇女构成了围产期传播的主要传染源，导致了高比例的慢性HBV感染。如没有免疫阻断措施，HBeAg阳性母亲所生的婴儿中，90%将成为HBV慢性感染者。然而通过产前检查和广泛的新生儿主被动免疫措施，HBV传播率急剧下降。但即使有乙肝免疫球蛋白(HBIG)和疫苗接种措施，高病毒载量和HBeAg阳性母亲所生婴儿中仍有较高的垂直传播概率。研究曾发现在高病毒负荷的母亲中，传播危险性高达28%。HBV DNA载量大于107copies/ml是重要的传播危险因素。Wiseman近期研究了298例慢性HBV感染妇女及其所生婴儿，这些婴儿都接受了主被动免疫措施。在婴儿9月龄时检测发现，病毒负荷大于8log10copies/ml的母亲下一代感染率在8.5%。如按照规范进行主被动免疫，无需在分娩时行会阴侧切。影响育龄妇女治疗措施选择的因素包括妊娠期间安全性、哺乳安全性、药物疗效、耐药抵抗程度，以及最重要的方面，即为什么要治疗，是治疗进展期肝病的母亲，还是为了阻断传播给下一代。如近期计划怀孕，谨慎起见暂缓治疗直到妊娠结束。这就需要对肝脏纤维化程度和肝脏疾病活动度进行仔细分析。尽管不能用于妊娠妇女，但对于其他育龄妇女可使用干扰素治疗，因为该药疗程固定，大多患者可获得临床缓解。相比之下，口服抗病毒药物需要长期服用，只有少部分患者达到HBeAg血清转换，HbsAg清除者则更少。没有批准任何一种抗病毒药物在妊娠期间使用。如果一名正在抗病毒治疗的妇女怀孕，那就需要决定是继续在整个妊娠期维持抗病毒治疗，还是立即终止治疗。面对此抉择时，需要对母亲和胎儿的健康风险分别考虑。从母亲的因素考虑，终止或更换治疗方案是否会对短期或长期肝脏疾病结局产生影响。如果母亲已有严重的肝脏纤维化，终止治疗将可能导致肝炎再度活动，甚至进展为失代偿肝病。对母体健康的影响也可能作用于胎儿健康。妊娠期间是否开始抗病毒治疗同样必须权衡母亲和胎儿所承受的风险和益处。此外，在妊娠哪一阶段开始治疗也需要谨慎考虑。干扰素有抗细胞增殖效应，因而妊娠期禁忌使用。DNA聚合酶抑制剂可能干扰线粒体代谢，导致乳酸酸中毒。尽管乳酸酸中毒在成人罕见，对于发展中的胎儿有何影响尚不清楚。抗病毒药物对胎儿的作用是多样性的，各种毒性反应可能影响器官发育。用于治疗慢性HBV感染的核苷(酸)类似物中，除了替诺福韦和替比夫定外均被FDA定义为妊娠安全风险C级。妊娠期间应用经验最多的是拉米夫定。已有超过4600人在妊娠第2期或第3期接受过拉米夫定治疗，这些临床应用结果均上报了“妊娠期间抗逆转录病毒临床试验注册”机构(APR)。APR监督了美国妊娠期间妇女服用抗逆转录病毒药物的安全性，药物包括可替诺福韦、恩曲他滨、拉米夫定等。尽管招募了大量患者，并且可信地证明了服用这些药物无明显出生缺陷，但数据仍存在缺陷，原因在于随访时间过短，仅记录了出生缺陷。在成长过程中才能逐渐显现出的一些缺陷(如心血管、神经系统缺陷)可能被漏报。类似的由制药企业赞助的一些临床试验严重受制于受试对象的招募，其提供信息的意义十分有限。在APR中，妊娠第1阶段或妊娠第2/3阶段开始服用任何抗病毒药物的不良反应发生率无明显差异(2.7% vs 2.5%)，同非HIV感染未接受治疗的总体人群相比也无差异。即使拉米夫定被FDA评为妊娠C级，其妊娠缺陷发生率较基础水平一致。一个包含了10个随机对照临床试验、951名HBV携带者母亲的系统评价检验了拉米夫定阻断宫内传播的效率。用于评价的临床试验中，新生儿接受了免疫预防措施，母亲在妊娠24-32周开始服用拉米夫定，直到妊娠结束后1月。接受拉米夫定治疗的新生儿组宫内HBV暴露率相比之下下降13-24%，9-12月的感染率明显下降。该系统评价的结果受制于纳入临床试验的质量。另一方面，在2011年EASL的一片学术报告上，Ayres等人发现尽管拉米夫定治疗使病毒载量下降3log10IU/ml，20%的妊娠妇女仍有较高病毒负荷(1×107IU/ml)，治疗3月后即见病毒耐药变异。两个被FDA评级为妊娠B级的药物中，只有替诺福韦的分类是依据于人体试验的。还没有其他发表的研究涉及恩替卡韦、恩曲他滨、阿德福韦用于阻断垂直传播。如果怀孕，应该马上将上述药物替换。 APR中关于替诺福韦在妊娠妇女应用的经验包括了606名在妊娠第1阶段暴露的妇女，和336名妊娠第2阶段暴露的妇女，两组出生缺陷率(2.3 vs 1.5)与总体人群相似。替比夫定B级分类基于动物实验，迄今还很少有临床试验注册。在2011年12期的Journal of Hepatology中，Han的前瞻性研究评价了替比夫定在230名HBsAg阳性、HBV DNA大于1×106copies/ml的妊娠妇女中，阻断新生儿传播的功效。研究显示替比夫定加疫苗较单纯HBIG加疫苗更有效(0% vs 8%)。该研究印证了早些在中国31名妊娠妇女的试验，这些人在妊娠第28到32周开始服用替比夫定，直到产后30天结束。所有的婴儿都接受主被动免疫，接受替比夫定治疗者感染率为0%，而没有接受者感染率13.3%。 Han研究的优势是使用了替比夫定，一个比拉米夫定更加强效且耐药风险较低的药物，招募了更多的受试者。劣势是随访时间过短，仅为产后7月，缺乏病毒学突破和耐药的数据。此外，这不是一个随机对照的临床试验，患者依照自己意愿选择，治疗开始时间在妊娠第2阶段或第3阶段开始，没有明确的时间点。不清楚为什么高病毒载量的患者较低病毒载量的患者开始用药时间更早。(如果研究中没有高低病毒载量患者在不同时间点开始治疗的差别)，本还可以观察除了HBV DNA载量，开始用药时间与阻断效果的关系。研究的主要观察指标是出生时和出生后7月不可测出HBsAg和HBV DNA，这对于观察HBV母婴传播时间过短，至少需要观察1年时间。然而，我们还是获得了极为有限的在妊娠妇女应用DNA聚合酶抑制剂安全性的信息，也支持了替比夫定B级分级。妊娠期间终止治疗而非更换药物有时是更合适的选择，尤其对那些希望避免胎儿任何潜在风险的母亲而言。完全终止治疗会造成什么结果？妊娠期间HBV感染的自然病程有何变化还不清楚。有限的数据发现在妊娠晚期罕见HBV感染的严重并发症，有少量报道此前无症状者出现肝衰竭。专门论及妊娠期间终止治疗的数据还没有充分证据支持。总体来说，妊娠期间继续抗病毒治疗的风险很低。然而，为了避免胎儿持续暴露于药物，妊娠第1阶段可以终止治疗并密切观察母亲。如果患者没有显著的肝纤维化，这样的风险更低。当在妊娠第3阶段决定开始治疗时，可参考既往妊娠围产期传播结局。如果既往妊娠没有导致围产期传播，那就依照病毒载量是否大于1×107copies/ml来决定(同初产妇)。如果既往妊娠发生了围产期传播，那再次发生的概率也增加，无论妊娠第2阶段结束时病毒载量多少，都强烈推荐妊娠第3阶段开始治疗。尽管美国儿科协会申明，在充分主被动免疫婴儿的条件下，未服用核苷类药物的HBV携带者母亲可以母乳喂养。但作者认为如正在进行抗病毒治疗，不推荐母乳喂养。根据处方信息，为了避免产后HIV-1传播，不建议服用拉米夫定和替诺福韦的母亲进行母乳喂养。已知拉米夫定和替诺福韦能分泌到乳汁，但行母乳喂养时两种药物的暴露程度不得而知。因而在服用抗病毒药物的情况下，我们对母乳喂养的总体安全性所知甚少。总体来说，妊娠期间HBV的治疗仍是一大挑战，必须仔细权衡利弊，我们在这方面的知识还有很大空缺。治疗高病毒载量的母亲用于阻断传播，以及治疗有进展期肝纤维化的患者防止肝炎爆发，这两种情况下患者受益较多。目前可用的治疗措施包括拉米夫定、替诺福韦和替比夫定。其中，拉米夫定和替诺福韦有较多的妊娠情况下的人体临床试验数据和安全性证据，替比夫定的安全性证据也在逐渐增加。; 个人分类: 肝病手记|1285 次阅读|0 个评论

[转载]魏来：EASL 2016——丙型肝炎抗病毒治疗进展: fqng1008 2016-4-26 07:47; DAA在真实世界的有效性本届年会报告了一项来自以色列的多中心真实世界研究结果。研究者观察了paritaprevir/ritonavir(PTV/r) 联合ombitasvir(OMB)和dasabuvir(DSV)在基因1型进展性肝纤维化患者的治疗经验。结果显示，661例患者中，410例(62%)为肝硬化，平均年龄60 岁，基因1b 型占93%。肝硬化患者中，28%有食管胃底静脉曲张 ;10%患者终末期肝病模型(MELD)评分10。截至大会报告时，487 例患者完成治疗。在有效性方面，320例(96%)患者在治疗结束时获得病毒学应答，在达到治疗12周的58 例患者中，55 例(96%)获得持续病毒学应答(SVR)12。在安全性方面，28例(4.5%)发生严重不良事件，严重贫血11例，严重感染5例。17例患者停止治疗，其中7例因发生腹水或胆红素增高而停止治疗，发生时间为治疗启动第2天至8周。另一项是来自英国的多中心真实世界研究，研究人员观察了索非布韦(SOF) 联合ledipasvir( LDV )或daclatasvir(DCV)在进展性肝硬化患者中的有效性和安全性。497 例患者中主要为基因1型和3型感染者，88%为既往或现在为失代偿，平均MELD评分为11。以上方案联合利巴韦林(RBV)者，SVR 12在基因1型和基因3型分别为90%和69%，高体质指数和治疗12 周时HCV RNA阳性为治疗失败的主要相关因素。与未治疗者相比，接受治疗的患者MELD评分显著改善，较少发生再次失代偿(18%对28%);但是，两组间在肝癌发生和肝移植方面无显著差异。结合年会发布的其他真实世界研究，提示DAA在真实世界可以获得和临床试验相似的安全性和有效性。基因3型慢性丙肝的新治疗方案随着DAA的发展，基因3 型慢性丙肝(CHC)患者成为新的难治人群。此次会议报告了两项基于ABT-493(蛋白酶抑制剂)联合ABT-530(NS5a 抑制剂)的泛基因型方案在基因3型的临床研究结果。一项是针对基因3型无肝硬化患者的Ⅱ期临床研究，患者SVR 12 为97%。另一项是针对基因3型肝硬化患者，SVR 12为100%，不良事件发生率在对照组和治疗组相似，主要是头痛。在SOF 联合velpatasvir(VEL)治疗获得高SVR之后，这将是一个新的基因3型CHC治疗方案。特殊人群DAA疗效研究肾移植患者本届会议上，有学者报告了SOF联合LDV治疗12周或24周，对于基因1 型和基因4 型HCV感染的肾移植患者的安全性和有效性。研究纳入患者114例，平均年龄58岁，72%为非-CC IL 28B基因型，91%为基因1型，69%为初治患者，15%为代偿性肝硬化，中位估算肾小球滤过率( eGFR )为56 ml/min(35~135 ml/min)。在能够接受4周治疗的92例患者中，均获得SVR 4。严重不良事件发生率11%，3例和治疗方案有关。常见不良事件为头痛和乏力。青少年人群会议还报告了一项SOF联合LDV治疗青少年基因1型初治患者的安全性和有效性研究。该研究共纳入100例患者，在80 例初治患者中，SVR12 为96%(77/80，另外3例失随访)，20例经治患者均获得SVR 12。治疗期间，无患者发生3~4级不良事件和严重不良事件，无患者因不良事件而停止治疗。总之，年会报告的多项研究均显示，DAA 在特殊人群中的疗效与一般人群相似，提示各种丙型肝炎病毒感染者都可能从DAA中获益。 HCV耐药相关变异株会议报告了欧洲HCV 耐药相关变异株(RAVs)数据库中DAA初治和经治患者中RAVs的发生率和特点。研究者共分析了3305 例欧洲HCV 感染者直接测序的数据，38%的初治患者在治疗前存在RAVs(即为预存RAVs);telaprevir、boceprevir和聚乙二醇干扰素(PEG IFN)/RBV 治疗的人群中，预存RAVs分别占36%、26%和34%;在SOF/RBV±PEG治疗失败人群中未发现RAVs;在SOF 联合simeprevir(SMV)、DCV或LDV治疗人群中，观察到较高的RAVs(分别为64%、84%和60%)，在PTV/r/OMB/DSV 治疗失败人群中，RAVs为100%。因此，对于预存RAVs 的人群，选择另外靶点的DAAs 方案仍然是可行的。但是，如果患者对多种DAAs 方案失败，现在方案的使用可能受限。会议还报告了SOF联合VEL，联合或不联合利巴韦林24周用于既往含NS5A方案失败者的再治疗的研究。结果显示，在再治疗患者中，59%基线有NS5A RAVs存在，再治疗后，95%在4 周时达到HCV RNA低于定量下限。没有因不良事件出现治疗停药。另一项关于ABT-493 联合ABT-530对于基因1 型既往DAA治疗失败者的再治疗的研究结果显示，84%为基因1a型，66%接受过含有2~3个DAA的治疗方案，深测序显示，82%(41例)基线具有RAVs，15 例在NS3，10例在HS5，16例在NS3和NS5两个区都存在RAVs。在到达SVR12 时间点的患者中，不同剂量和联合利巴韦林组再治疗获得95% ~100% 的SVR 12。2例治疗失败，其中1例出现突破。不良事件主要为头痛和恶心，1例严重不良事件和治疗无关。可见RAVs不是完全意义上的耐药，RAVs 在临床中的意义以及如何应用，还需要进一步研究才能更加明确。; 个人分类: 肝病手记|1809 次阅读|0 个评论

[转载]段钟平：妊娠与抗乙肝病毒治疗管理的修改意见: fqng1008 2015-10-14 17:03; 修改建议建议修订的内容对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗期间意外妊娠，建议终止妊娠。如应用口服抗病毒药物意外妊娠的患者：若应用的是妊娠B级药物，在充分沟通、权衡利弊的情况下，治疗可继续；若应用的是恩替卡韦（ETV）、阿德福韦酯（ADV），在充分沟通、权衡利弊的情况下，需要换用替诺福韦或替比夫定继续治疗，不建议终止妊娠。建议增加的内容为了减少母婴传播，对于高病毒载量的妊娠妇女，在妊娠后3个月可以用替比夫定或替诺福韦治疗。但由于目前研究仍有限，而且该方案对孕妇尤其是婴儿的长期安全性尚不明确，因此，建议在知情同意的情况下应用。修改依据抗病毒治疗期间发生意外妊娠相关内容的修改依据①干扰素是妊娠禁忌证。②2012欧洲肝病学会（EASL）慢性乙肝防治指南中指出，口服ADV和ETV等妊娠分类C级药物发生意外妊娠患者，应当改为B类药物;其中TDF具有强效、高耐药屏障和妊娠期安全数据，建议首选。③《2015WHO慢性乙型肝炎感染患者的预防、护理和治疗指南》也指出，基于注册登记的、人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性孕妇接受TDF和（或）LAM，或恩曲他滨抗逆转录病毒治疗的研究，TDF在HBV阳性孕妇中有更多的安全性数据，并且耐药屏障高，推荐首选。④ETV妊娠期应用的安全性仍然未知。新增内容的依据：①研究显示，对于高病毒载量（血清HBVDNA2×106-7IU/ml）孕妇，即使采用乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白防止乙肝病毒（HBV）母婴传播，但阻断失败率仍可能高达10%。②目前一些随机对照或观察性研究显示，在孕期末三个月应用LAM或LdT，与未治疗或安慰剂组相比，可有效减少乙肝母婴传播的风险。③2012年版EASL慢性乙肝指南指出，对血清HBVDNA载量2×106-7IU/ml乙肝表面抗原（HBsAg）阳性孕妇，在妊娠后三个月可以考虑应用LdT、LAM或TDF，以阻断HBV围产期或宫内传播。④新修订的2015年亚太肝病学会（APASL)乙肝指南也指出，对于高病毒载量的妊娠妇女，在妊娠晚期可以用LdT或TDF治疗。但由于目前关于对HBVDNA高载量的孕妇进行抗病毒治疗减少母婴传播的研究仍比较有限，如对孕妇尤其是婴儿的长期安全性等尚不明确，因此，建议在知情同意的情况下予以应用而不作为常规推荐。; 个人分类: 肝病手记|1569 次阅读|0 个评论

慢乙肝患儿的抗病毒治疗: fqng1008 2015-9-30 09:47; 中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年发布我国首部《慢性乙型肝炎防治指南》，并于2010年进行修订。近年来，随着临床实践的进一步积累以及新证据的出现，我国肝病及感染病学界也将迎来乙肝指南再次修订工作。最近，《中国医学论坛报》专辟《中国慢乙肝指南修订大讨论》栏目，并特约庄辉院士为栏目主任编委，为广大读者提供讨论平台，欢迎对乙肝指南的修订提出宝贵意见和建议。浙江大学第一附属医院李克洲教授和解放军302医院张鸿飞教授对“慢乙肝患儿抗病毒治疗”分别提出了建议。 1. 李克洲教授的建议（1）具有抗病毒治疗指征的儿童CHB应积极建议尽早抗病毒治疗，治疗前充分评估治疗风险和效益，根据患儿疾病现状优选治疗方案。用于治疗儿童CHB患者的药物有普通IFNα或NA。普通IFNα适用于1周岁以上儿童患者，剂量为5-10MU/m2体表面积，每周3次，皮下注射，疗程一般1年，延长疗程可提高疗效。HBeAg阳性伴ALT水平升高的患儿，推荐优选普通IFNα。（2）ETV或TDF作为儿童CHB患者一线推荐用药，2-11岁ETV剂量为0.5mg/d，餐前2小时口服。TDF用于初治与经治的12岁青少年患者，剂量为300mg/d，口服。低耐药屏障的NA 易导致药物耐药，不推荐首选，可作为二线用药。NA用药过程中一旦发现耐药，应尽早给予救援治疗。LAM用于3岁以上儿童患者，口服，剂量为3mg/（kg.d），最大剂量为100mg/d。ADV用于12岁以上青少年患者，口服，剂量为10mg/d。儿童CHB患者抗病毒治疗停药依据及治疗监测参照成人方案。 2. 李克洲教授的依据：（1）2013年欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会（ESPGHAN）、2015年WHO、APASL等指南均指出，凡具有抗病毒治疗指征的儿童CHB需要抗病毒治疗。指南强调对中重度或明显的肝纤维化的儿童患者，无论ALT水平高低，需考虑抗病毒治疗；重度HBV再活动的儿童，无论HBVDNA水平高低，应立即予以治疗；代偿期或失代偿期乙肝肝硬化的青少年和儿童患者，无论其ALT水平，HBeAg状态，HBVDNA水平如何均需接受治疗（强烈推荐，中等质量证据）。尽早抗病毒治疗可阻止疾病进展，并逆转肝纤维化和肝硬化，改善预后。（2）FDA批准IFNα可用于1岁以上，LAM3岁以上，ADV12岁以上，ETV2岁以上，TDF12岁以上儿童CHB的抗病毒治疗。IFNα是儿童CHB抗病毒一线用药，对于HBeAg阳性伴ALT水平升高的患儿，有限疗程的干扰素α抗病毒治疗是首先选择。（3）荟萃分析显示，CHB患儿应用IFNα治疗，20%-40%HBeAg血清转换和ALT复常，耐受性比成人好。2015年WHO指南和APASL指南将TDF和ETV作为儿童CHB一线抗病毒治疗药物推荐。美国乔纳斯（Jonas）等研究（2015）应用ETV治疗CHB儿童患者，ETV治疗组第48周时的主要终点（HBeAg血清学转换和HBVDNA50IU/mL）发生率显著高于安慰剂组，患者儿对ETV的耐受性良好，未观察到不良事件或生长变化的差异。穆雷（Murray）等报道（2012）TDF用于12岁青少年患者的双盲、随机、对照临床研究结果，治疗至72周，TDF治疗组89%患者获得病毒学应答，显著高于安慰剂组（0，P0.001），ALT恢复正常比例为74%，亦显著高于安慰剂组（31%，P0.001），未检测到TDF耐药，安全耐受性良好。 3. 张鸿飞教授的建议需要治疗的儿童首选干扰素抗病毒治疗。1岁以上可使用α-干扰素，疗效及安全性与成人相似，剂量为3-6MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2，强调个体化用药，1-5岁儿童在有经验的专科医生指导下用药。疗程48周，延长疗程可提高乙肝 e抗原（HBeAg）和乙肝表面抗原（HBsAg）清除率。儿童在知情同意的基础上可以选择聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα），剂量为PEG-IFNα-2a104μg/(M2体表面积.周)，疗程48周。儿童如果使用口服核苷（酸）药物（NA）抗病毒治疗，3岁以上可以口服LAM、3mg/(kg.d)，2岁以上可选恩替卡韦（ETV），12岁以上可选用ADV或替诺福韦酯（TDF）。儿童口服核苷（酸）药物抗病毒治疗一般不作为单独用药和首选，因发生耐药后选择药物更困难，但疗程及停药指征与成人相似。 4. 张鸿飞教授的依据中国儿童抗病毒治疗应结合国外权威指南和中国儿童特点。（1）2010年《美国儿童慢性乙型肝炎的选择和治疗》、2012年版亚太肝病学会(APASL)《慢性乙肝管理专家共识》均建议：1岁以上儿童可以使用α-干扰素，3岁以上可以口服LAM，12岁以上可以口服ADV。（2）荟萃分析显示，儿童乙肝病毒（HBV）感染后应用αIFN抗病毒治疗20%-40%的患儿HBeAg血清转换和丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常。（3）张鸿飞等的一项αIFN治疗儿童CHB506例的临床研究结果为，HBeAg阴转率36.5%，HBVDNA检测不到为15.4%；不良反应与成人相似。（4）2013年版英国国立优质卫生保健研究所(NICE)《儿童、青少年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》建议，如证明有明显的肝纤维化或经连续2次检测ALT异常，给予抗病毒治疗。抗病毒治疗方案与成人相同，考虑PEG-IFNα-2a为一线治疗方案。（5）我们报告了PEG-IFNα-2a治疗45例儿童HBeAg阳性CHB，结果显示疗效明显，而不良反应与标准αIFN相似。（6）PEG-IFNα治疗儿童慢性丙肝在美国和欧洲均批准在3岁以上使用，疗效及不良反应与成人相似。（7）2013年版NICE指南建议，如PEG-IFNα-2a一线治疗方案失败后可以使用TDF或ETV或LAM。（8）2015年世界卫生组织（WHO）《慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南》建议：对于有抗病毒治疗指征的所有成人、青少年及大于12岁的儿童CHB患者，推荐使用具有高耐药屏障的核苷（酸）类似物TDF或ETV。2-11岁儿童推荐使用ETV。（9）LAM在3岁以上、ADV在2岁以上、TDF在12岁以上及ETV在2岁以上儿童国外Ⅲ期临床试验证明，其在儿童CHB抗病毒治疗中的疗效及安全性。（10）美国食品与药物管理局(FDA)及欧洲药品管理局均已批准LAM在3岁以上、ETV在2岁以上、ADV及TDF在12岁以上儿童中使用。但中国CHB儿童不同于欧美，在指南修改中不能完全照搬国外经验。; 个人分类: 肝病手记|2677 次阅读|0 个评论

WHO：慢性乙肝病毒感染者的建议: 热度 1 fqng1008 2015-5-21 08:22; 5月15日，《世界卫生组织乙肝预防治疗指南》中国发布会在北京举行。该指南是首个针对慢性乙肝患者进行预防、关怀和治疗的世界卫生组织指南。从全球情况看，约有2.4亿人携带慢性乙肝病毒，非洲和亚洲的感染率最高。慢性乙肝感染者面临的死于肝硬化和肝癌的危险更高。已有可防止罹患这些疾病，从而延长其生命的有效药物，但存在这类药物需求的大多数人尚无法获得药物，或者只能得到非规范治疗。出现这种境况的一个原因就是在什么人应当得到治疗以及应当使用何种药物方面缺少面向各国（尤其是低收入和中等收入国家）的以证据为基础的清晰指导。该指南建议是按照慢性乙肝患者连续一体关怀体系的结构编写，从初始对疾病分期和治疗指征的评估，开始一线抗病毒治疗，对疾病进展、药物毒性及肝细胞癌发生的监测，到治疗失败时改用二线药物，建议涵盖各年龄段及各种族成人患者。指南建议，应用简单的非侵入性诊断方法评估肝病分期及治疗指征，推荐首先高耐药屏障核苷（酸）类似物替诺福韦和恩替卡韦作为一线治疗。指南建议详见如下（图1-4）： 1 2 3 4; 个人分类: 肝病手记|3182 次阅读|2 个评论

DDA的临床应用与丙型肝炎治疗的指南更新: fqng1008 2015-3-13 07:53; 2014年，丙型肝炎的治疗进步让我们看到，人类征服病毒性疾病的奋斗又取得了一个里程碑式的进步。直接抗病毒药物（DAA）的问世，注定地要载入史册。但遗憾的是，我国众多的丙型肝炎患者至今无法享受这一现代科技的成果，以至于无法进行丙型肝炎治疗的指南更新。我想，我们的中华医学会肝病分会、感染病分会，以及中国中西医结合学会肝病专业委员会、传染病传染病专业委员会的专家们一定相当尴尬，一定非常期望让这些人类进步的共同财富早日服务于广大患者。因此，强烈呼吁政府相关部门以人民利益为重，为了广大丙型肝炎患者的康复，尽快引进DAA。据悉，2014年9月，吉利德（Gilead）宣布，已经与印度多家仿制药商达成合作协议，生产丙肝明星药物Sovaldi（Sofosbuvir，索非布韦）的仿制药及另一种实验性药物，销往91个发展中国家（预计本月上市）。就在这几天的3月9日，声称为孟加拉国第二大公司的Incepta药业在所在国推出了吉利得科学公司丙型肝炎重磅产品Sovaldi的拷贝产品，售价10美元。该公司还准备以自己的方式向世界其它地区销售，以获取利益。包括吉利得公司没有申请专利或获得专利授权国家和地区，如泰国、马来西亚、摩洛哥等等。前天，来自《国际肝病》意大利巴勒莫大学 Antonio Craxì的文章《丙型肝炎治疗的现状和展望》，DAA对治疗HCV感染应用以来的临床现状进行了述评。在大型临床试验研究的前提下，多个抗HCV药物接连获得了欧洲药品管理局（EMA）、美国食品和药物管理局（FDA）的批准，随即欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）、世界卫生组织（WHO）和欧洲艾滋病临床学会（EACS）等均在 2014年对HCV指南或推荐意见进行了更新。摘要如下： DAA药物提高治疗疗效全世界范围内约有1.85亿人感染HCV，不同地区的HCV基因型和亚型分布各异。目前，尽管治疗水平不断提高，治疗或治愈的丙型肝炎患者却仅占所有患者的很小部分。研究数据表明，在诊断丙型肝炎的所有患者中，考虑为符合治疗条件、开始治疗和完成治疗的比例分别为39%、19%和13%，最终只有3%的患者获得持续病毒学应答（SVR）。与原有的聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）+利巴韦林（RBV）治疗方案相比，目前批准的直接抗病毒药物（DAA）治疗方案具有许多优势：疗程较短、SVR约90%、口服药、无干扰素甚至不需要RBV。大量研究证据表明，无干扰素的新型联合治疗对基因1型HCV患者非常有效，对2014年N Engl J Med杂志上发表的8项Ⅲ期临床研究进行总结，包括初治、经治和肝硬化的患者对治疗方案的耐受性良好，疗程8 ~ 24周，SVR率高达96%。预计至2016 ~ 2017年，会有更多的DAA组合进入临床，每日1粒药丸的方案、无RBV、可覆盖全基因型、4 ~ 8周的极短疗程，可让所有患者可获得95%的SVR率，并且适用于疾病的所有阶段。丙型肝炎治疗指南更新 2014年，多个抗HCV药物接连获得了欧洲药品管理局（EMA）、美国食品和药物管理局（FDA）的批准，随即欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）、世界卫生组织（WHO）和欧洲艾滋病临床学会（EACS）等均对HCV指南或推荐意见进行了更新。 EASL和AASLD-美国传染病学会（IDSA）关于HCV治疗指征的推荐意见基本一致，分别为：所有初治或经治的代偿期HCV患者均应考虑治疗（A1）以及推荐治疗慢性感染HCV的患者（ⅠA）。对于代偿期肝硬化或F3期肝纤维化，EASL强烈推荐治疗（A1），AASLD-IDSA的治疗推荐意见也是最高优先级（ⅠA）；对F2期肝纤维化的治疗推荐意见，分别为合理的（A2）和高优先级（ⅠB）；对F0 ~ 1期肝纤维化的推荐意见，分别为可以个体化考虑治疗指征及时机（B1）和个体决策（ⅠB）。对于未列入肝移植名单的失代偿期肝硬化，EASL的推荐意见为只能在临床试验、扩大受试者计划内或者在经验丰富的中心给予无干扰素的治疗方案（B1），AASLD-IDSA的推荐意见为由经验丰富的内科医生与肝移植中心协力，给予治疗。对于伴血管炎的冷球蛋白血症以及HCV相关性免疫复合物肾病，EASL和AASLD-IDSA的推荐意见分别为应该优先治疗（A1）和最高优先级（ⅠB和ⅡaB）；对于实体器官移植受者，EASL无特殊优先（A2），考虑个体决策，而AASLD-IDSA的推荐意见为最高优先级（ⅠB）；对于血液透析患者，EASL推荐应该考虑治疗（B1），而AASLD-IDSA推荐优先考虑治疗，以达到减少传播的获益（ⅡaC）；对于同时感染HIV的患者，EASL的治疗推荐意见为无特殊优先（A1），考虑个体决策，而AASLD-IDSA的治疗推荐意见为基于可用的资源，高优先级（ⅠB）。 DAA治疗应答的影响因素病毒和宿主因素影响HCV的治疗应答，其中病毒因素包括：基线病毒载量、HCV基因型、基线时对DAA耐药、同时感染HIV或HBV；宿主因素包括：年龄、性别、种族、之前对治疗的应答、肥胖、糖尿病/胰岛素抵抗、存在肝硬化、IL-28B、IP10等遗传学特征、接受移植、肝脏失代偿、药代动力学以及药物之间的相互作用（DDI）等。2015年之后，影响HCV治疗应答的病毒因素仅有HCV基因型和DAA治疗后的耐药相关变异(RAV)，宿主因素仅包括肝硬化、肝移植后状态、药代动力学以及DDI。有多项临床试验研究了各种DAA方案治疗HCV的疗效和影响因素。 ION-3试验表明，Ledipasvir（LDV）/SOF治疗8周或12周，HCV患者的SVR率相似，但是，对于基线HCV RNA较高（6×106 IU/ml）者，12周的疗程可使停药后的复发率显著降低。 COSMOS队列2试验表明，是否联合应用RBV，对SMV/SOF治疗后的HCV RNA下降幅度并无显著影响。对基因1型HCV患者应用ABT-450/r/Ombitasivir+Dasabuvir±RBV治疗的6项Ⅲ期临床试验进行合并分析，需要较长的时间首次达到病毒抑制（HCV RNA15 IU/ml）与基线HCV RNA水平较高、较高龄、基因1a型和肝硬化有关，但是，并不影响SVR率。SOF+SMV治疗基因1b型患者的SVR率达到100%，而Q80K变异使基因1a型患者的SVR12率稍有降低。对来自8项SOF和5项LDV/SOF试验、总共408例病毒学失败患者的数据进行分析，基因1a型、1b型、2型和3型患者出现L159F的比例分别为10%、7%、16%和15%，出现V321A的比例分别为6%、0、0和6%。对Ombitasivir/ABT-450/r/ +Dasabuvir±RBV的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验、总共超过2500例患者合并分析，总体病毒学失败率仅为2.9%，几乎均发生于基因1a型，对发生病毒学失败的所有74例患者，包括20例病毒学突破和54例复发者进行研究，基线时RAVs对SVR率并无影响。应用LDV/SOF治疗基因1型患者的一项研究表明，基因1b亚型患者的SVR率稍稍高于基因1a型患者；PEARL试验结果表明，联合应用RBV可使基因1a型初治患者的SVR率由90%显著提高至97%。真实临床情况下，基因1型初治或经治患者应用SOF+SMV±RBV治疗的SVR4率为85% ~ 89%，基因1型初治患者的SVR12率为83%，其中，1a和1b亚型初治患者的SVR12率分别为80%和92%。初治或经治的基因1型代偿期肝硬化患者应用LDV/SOF±RBV治疗12周或24周，SVR12率为90%或以上，尤其是LDV/SOF±RBV治疗24周的所有患者的SVR12率达到100%。但是，血小板计数75000/mm3肝硬化初治和经治患者的SVR12率分别仅为90%和82%。应用PTV/RTV/OMV+DSV+RBV治疗基因1型代偿期肝硬化患者的研究显示，SVR12率的影响因素包括IL28B TT基因型、之前对PEG-IFN/RBV无效和基因1a型等。 DAA治疗的不良反应及其他问题基因1型失代偿期肝硬化患者应用LDV/SOF+RBV的不良事件发生率很高，其中，Child B级和C级患者治疗24周的严重不良事件发生率分别高达34%和42%。肝功能不全可影响各种DAA的药代动力学，并且DAA和其他药物之间可发生相互作用。总之，无干扰素的DAA方案已成为治疗的主流，使适合治疗的患者增多，真实临床情况下，基于SOF的方案非常有效，并且在无肝硬化和代偿期肝硬化患者中都显示了良好的安全性。长期随访研究表明，包括肝硬化和同时感染HIV的所有患者通过基于干扰素的治疗获得SVR，与5年时发生死亡或肝细胞肝癌（HCC）的风险降低有关；对应用PEG-IFN/RBV治疗的440例HCV肝硬化患者平均随访7.7年，无论治疗前是否存在食管静脉曲张，获得SVR患者的生存率均显著提高，由于HCC或肝功能失代偿的死亡率显著降低。初治或经治基因1型患者应用各种DAA方案获得SVR的花费各异。对早期或进展期肝纤维化患者应用LDV/SOF治疗的健康转归进行评估，和F3 ~ 4期开始治疗相比，于F0 ~ 1和F2期开始治疗可减少患者一生中的治疗费用，获得每例SVR的花费较低。; 个人分类: 肝病手记|2970 次阅读|0 个评论

[转载]戴明明：丙肝疗效突破后的商战: 热度 1 fqng1008 2014-12-30 14:56; 此前新康界报道了艾伯维的丙肝新药 KirVieaPak 对吉利德的索菲布韦的冲击。吉利德的股票价格，在FDA批准消息后，已经接连3天下滑。丙肝治疗药物市场，未来竞争白热化已经是铁定的事情。近日，汤森路透发表丙肝治疗进展报告，总结了近年来的丙肝治疗变迁，同时预测了丙肝用药市场，将是未来增长快速的一个领域，这一点与此前Evaluate Pharma发布的一份报告不谋而合。Evaluate Pharma指出，丙肝治疗领域将会是2015年十大治疗领域之一，市场规模将高达212.8亿美元，仅排在二型糖尿病、高血压、类风湿关节炎和HIV之后。根据汤森路透的分析，传统治疗丙肝主要干扰素联合利巴韦林，这两种药物目前已经专利过期，目前市场主要由仿制药占据，但是丙肝新药的推出，将改变原有的仿制药格局，因为新药的治愈率高达90%，而传统疗法的治疗效果并不好。对此，汤森路透认为，未来疫苗和新药，如果能满足那些未被满足的临床需求，将会获得巨大成功。吉利德面临的问题自始至终不是其疗效问题，品牌药品的价格标签显着影响了索菲布韦的市场准入，进而影响了该药的市场渗透率。从丙肝药物的案例来看，近期丙肝药物新进者还是可以改变市场格局的，美国最大的医药福利管理公司Express scripts日前表示公司将采用艾伯维新获批的丙肝药物，而不再采用吉利德的丙肝药物。汤森路透报告指出，目前丙肝的传播途径主要是血液传播、针头感染及药物感染等。80% 丙肝病毒感染者会发展成为慢性丙肝，另外60%的未治疗病人会发展成为肝硬化。从患者人群来看，男性患病的比率是女性的两倍，55%的新增患者在25-44岁之间。目前已知的丙肝病毒有7种。其中60%的新增病例是1型。部分国家丙肝发病率(单位：1/100000) 有数据显示，目前全球发病率最高的国家是埃及，目前全球每年新增病例350万，每年死于丙肝的患者高达35万。鉴于目前丙肝患者主要集中发展中国家，考虑到吉利德和艾伯维丙肝药物不菲的价格，未来丙肝治疗带来的治疗负担压力不小。各类丙肝药物治疗费用(美元) 丙肝治疗变迁 2011年： Victrelis（波普瑞韦胶囊）800mg（一日三次) + 干扰素A + 利巴韦林；仅用于基因1型的治疗，未治疗或者先期治疗无效的；治疗持续期较短（24-32周），能够持续降低病毒载量。 2011年： Incivek（特拉匹韦片）750mg（一日三次) +干扰素A + 利巴韦林；用于基因1型，未治疗、先期治疗无效、复发或局部反应；明显缩短治疗时间（ 12周）；显着提高反应率。 2013年： olysio（simeprevir）750mg（一日三次）+干扰素A + 利巴韦林；用于基因1型，未治疗、复发或者肝硬化；明显缩短治疗时间（12-24周）。 2013年： Sovaldi（索菲布韦）400mg（每日一次），基因1型或3型，未治疗、复发或者肝硬化；明显缩短治疗时间（12-24周）。 2014年： Harvoni（索菲布韦+ledipasvir）（每日一次）；显着缩短治疗时间（仅需8周）； 90%的治愈率。 2014年： olysio+ Sovaldi（一日一次）；显着缩短治疗时间（仅需8周）； 90%的治愈率。; 个人分类: 肝病手记|1913 次阅读|1 个评论

乙肝抗病毒和中医药疗效：即将发表的两篇小科普: 热度 1 fqng1008 2014-11-21 07:48; 最近，两个编辑先后就我的博文约稿，我按照他们的要求做了初步修改（后一篇经编辑加工），成文如下：抗病毒还是等待：给一位乙肝患者的母亲解惑一、患者来信早几天，我的邮箱收到这样一封来信：两个月来，我一直在考虑抗病毒治疗一事。但决心一下，眼泪就止不住地流出来了。迟迟不敢踏上抗病毒治疗这条前途未卜又没有归期的“贼船”，主要出于三方面原因：（ 1）对耐药和病毒变异的恐惧与经济条件的制约：一旦耐药出现或病毒变异，就意味着后续治疗的复杂化和经济成本的增加，这样就我的家境来说，随时可能因经济条件限制终止治疗。儿子今年24岁，终身服药太可怕。抗病毒治疗要靠我们夫妻提供资金保障，而我俩现平均年龄54岁，有生之年还有多久？目前，恩替卡韦五年内耐药问题还是可以放心的，但如果 24周评估应答不好的话，上述的问题就会出现。现在的ALT值是140，在上限的3-4倍内，距5倍以上的理想值还差点，是否是影响疗效的因素之一？（ 2）面临依从性与生活现状的实际问题：清除期的出现恰遇毕业求职的节骨眼上，目前工作无着落，毕业后去哪里没确定，找工作是否顺利？体检的关怎么过？是否遭遇乙肝歧视？这是要面对的第一项“精神压力”。即便找到了工作，工作强度是否吃得消是第二项“身体压力”。当他发现谋生、治病、交际、婚恋、成家处处要钱花又都迫在眉睫时，又将遭遇“经济压力”。总之，会比常人有更多的不如意要面对。抗病毒治疗，即便我把坚持服药的重要性强调再多些，身边没人督促的话，他能坚持多久？我放不下心。所以让他了解掌握一些有关乙肝知识，认识坚持服药的重要性还需时日。我认为能拥有一份工作对依从性的建立和保持具有十分重要的意义。暂缓抗毒治疗是想找一份工打，先服用保肝药（水飞蓟），有培养服药习惯之意。（ 3）自发清除的侥幸心理与对医学发展的期待：能自发清除的报道鼓舞人心，但对于母婴垂直感染者有几分可能？至今还未见到有关研究的数据统计报道。在清除期的开始就实施阻止肝损害（保肝）行动，先抵挡一阵子（0.5-1年），是我自以为是的想法，不知是否保险？我理解抗病毒治疗应该是同时具备适应症、依从性、经济条件三项的，而且缺一不可。还有，据说我国研发的乙肝新药——异噻氟定和乐复能已获得了国外的专利，那么国内临床用得怎样呢？是否比核苷类药更有优势？总之，现在是抗病毒治疗的适应症已具备；资金十年之后难保；依从性目前心中无底。但不尽快抗病毒治疗，我更是惶恐不安。附：近 4年检测数据（略）我的回复看了你的邮件，让人非常感动，我从另一个角度更进一步理解了“可怜天下父母心”的涵义！的确，你看了很多资料，对本病的治疗也有了很多了解，几乎可以说是“儿病成良医”。但所谓临床经验，实际上就是能够抓住主要矛盾，权衡利害得失，将“指南”所确立的治疗方案恰如其分地落实到每一个具体的患者身上。按照你儿子的情况，我还是坚持认为应该考虑抗病毒治疗，主要是超声波提示肝回声增粗，分布不均，这是肝纤维化的表现，而且长期肝功能异常又是肝硬化和肝癌的促进因子，不是护肝治疗就能够解决的问题。关于治疗，目前的诊疗指南是国际性的，那些没有纳入“指南”的治疗药物或疗法不是临床证据不足，就是没有可靠疗效，因此我们一般不予考虑。尽管如此，我们目前仍然认为“慢乙肝是治不好的”（相对于慢丙肝可以治好而言），那些短期内抗病毒治疗停药没有病毒学反弹的患者，往往是借助自身的免疫清除，而完全靠药物控制必须是长期治疗。但是，虽然抗病毒治疗不能短期彻底治愈乙肝，目前的抗病毒治疗却能够明确地控制病情，阻止疾病进展（临床证据 1级），这是抗病毒治疗诞生之前无法做到的。记得 25年前，文献提示其乙型肝炎肝硬化5年存活率55%；也有文献表明，代偿性肝硬化6年存活率54%，失代偿性肝硬化6年存活率21%。现在，虽然没有药物可以撼动慢性HBV的复制模板cccDNA，即不能彻底治愈慢性乙型肝炎，但核苷（酸）类似物的问世也是里程碑式的进步。早期肝硬化规范抗病毒治疗，完全可以将病情静止下来而不进展到失代偿，肝癌的发病率也大幅度下降。至于慢性乙型肝炎，通过规范地治疗和随访，完全可以避免肝硬化的发生。我们现在已经从其上游（预防接种）和下游（控制HBV DNA复制）两面包抄，最终征服慢性乙型肝炎的征战已经开始：就预防而言，几代人之后，慢性HBV感染将变成小概率事件；就治疗而言，失代偿肝硬化、肝癌等恶性事件正在减少之中。我的看法不一定准确，你可以再咨询一些其他专家（一定要是传染病专业的）。从中医看疗效问题我读研究生时，一位同学常抱着各种“医案”看得如痴如醉。看他那么用功，我也借来几本读读，发现其中问题很多。有的叙述简单，虽有医理分析，疗效并未交待；有的疗效神奇，但一看就知道是自愈现象；有的随意为之，临床表现和用药经历挂一漏万；有的简直就是天方夜谭，荒唐之至。于是，我再也不借医案书看了。随着人类认识的进步，今天我们已经知道影响“疗效”的因素很多。首先，疗效好坏与不同疾病关系密切。我院的司机班长曾告诉我，他舅舅治疗狂犬病效果很好，救活了不少病人，能不能进一步研究他的药方。我说：不要很多，只要救活1例就是世界奇迹。这样吧，如果他很有信心就来感染病房试试。但后来就没了消息。事实上，我们的古代医家也是这样，他们区分不了“狂犬病”与“狗咬伤”（狗咬伤并不一定会得狂犬病），又怎么能够知道“狂犬病”的死亡率100%，而“狗咬伤”很少死亡？于是弄出点“疗效很好”的药方也就不足为奇了。其次，疗效好坏与疾病不同阶段关系密切。我当住院医师的时候，就发现了一个“常识性”秘密：医学发展到今天，我们对疾病的干预能力仍然非常有限。黄疸一直是肝功能损害的重要标志，古代医家就十分重视，自古至今积累了大量“退黄”经验以及各种各样的疗法，因此临床上有些专家自认为“退黄”很有一套。其实，无论中西医的各种退黄疗法，对于黄疸的干预能力非常有限，在疾病进展（黄疸上升期）的时候，无论什么疗法都事倍功半，甚至是“帮倒忙”；而当黄疸消退期的时候，无论什么疗法都事半功倍。过去有一种说法叫做“运气好的治病尾，运气不好的治病头”，也是这个道理。此外，疗效好坏与人们的主观意图关系密切。23年前，《中西医结合肝病杂志》创办之初，稿件非常困难，审稿也缺乏临床经验。中医药治疗慢性肝炎，乙型肝炎表面抗原阴转率达到90%，丙型肝炎抗体阴转率达到70%。这是明显的编造数据而编辑审稿竟然毫无察觉，使之堂而皇之地刊出。当然，这也不限于一本初创的杂志，闻名全球的临床杂志《柳叶刀》也出现过类似事件。最后，疗效好坏与研究资料的完整性关系密切。某种疾病的疗效不是医生说了算，也不是病人说了算，而必须是科学家说了算。你必须提供严谨而完整的研究资料让专家评审，甚至必须通过严谨设计、严格实施的临床试验或者实验研究才能证实。之前，我带了两家民间研究机构的负责人到北京找到牵头相关国家项目的首席专家，他们拿出自己的研究资料，专家们并不理睬。我接过来一看，果然资料很不完整，没有一份合格病历（也居然通过了某中医大学副校长牵头的专家鉴定，为国内领先水平），一切必须从头再做。其实，疗效解释的随意性远远不止这些，甚至进展到当代还有很多难题有待克服。医学研究中有一个术语叫“偏倚”（bias），是指从研究设计、到实施、到数据处理和分析的各个环节中产生的系统误差，以及结果解释、推论中的片面性，导致研究结果与真实情况之间出现倾向性的差异，从而错误地描述暴露与疾病之间的联系。可以说，现代科学研究很大程度上就是在克服“偏倚”。因为在研究工作中完全避免误差几乎是不可能的，但对于研究中可能存在的各种误差，我们要在临床研究工作的各个环节中尽量加以控制和预防，以使研究结论更符合实际情况。现代临床试验为什么那么严格，就是因为我们曾经轻易得出的一些结论并不可靠。因此，临床试验过程包括设计、测量和评价（简称DME）三大步骤，其每一步骤必须遵循一定的原则。例如，设计就要遵循“分层、区组随机化分组，可比性（均衡）的平行对照，盲法，可重复性（样本量足够）”这四大原则。这样做的一切原因，都是为了排除偏倚，使实验结果真实可靠，干预效应客观一致，可重复性强。但这是近代才逐渐发展起来并仍然在完善中的方法，在古代的医疗实践中是不可想象的。因此，谈疗效并不轻松！; 个人分类: 临床研习|3294 次阅读|2 个评论

[转载]琲乐：吉列德瞄上中国丙肝患者的钱包: fqng1008 2014-9-24 09:25; 去年吉列德公司（Gilead Sciences in Foster City, California）的新型丙肝药物Sovaldi在美国市场上以8.4万美元/疗程的天价推出后，今年9月15日，吉列德宣布与印度迈兰公司（Mylan）达成非排他性授权协议，生产Sovaldi及其新版本的仿制药，以低廉的价格销往91个北非、中亚和东亚的发展中国家，而这91个国家却没有包括全球丙肝患者最多的中国和其他中等收入国家！　　全球都在寻找一款廉价抗HCV药物　　HCV病毒于1989年被发现，主要经血液传播，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。　　据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例，其中80%的患者来自中低收入国家，每年有大约35至55万人死于与此相关的肝癌或肝硬化等疾病。　　在中国，约有1000万丙肝病毒感染者，卫生部《2011年度全国法定传染病报告发病、死亡统计表》显示，2011年，我国报告的丙肝发病数量超过17万例，比2010年增长了13.1%，是乙肝的5倍。　　在全球HCV感染者中，绝大部分都没有得到合适的医疗干预和处置，这主要是由于目前的医学干预措施都不是十分管用，而且价格也相对较高。使用抗病毒药物利巴韦林（ribavirin）和免疫调节剂干扰素（interferon）联用的治疗方案治疗一年，只能达到不到50%的治愈率，并会出现疲惫、恶心和抑郁等副作用。　　Sovaldi的出现，无疑成为了广大丙肝患者的救命草。据估计，全球将有220至320万患者会使用Sovaldi治疗丙肝，但这个药物昂贵的价格却让人无福消受。美国Molina Healthcare的CEO J. MarioMolina则认为，该药的定价不应超过4.5万美元/疗程，以拯救更多患者。　　无缘中国的廉价Sovaldi仿制药　　本次，吉列德公司在推出更昂贵的新版Sovaldi的同时，还与仿制药公司Cipla、兰伯西（Ranbaxy Laboratories）、Cadila Healthcare、迈兰（Mylan）、SeQuent Scientific、Strides Arcolab和Hetero达成协议，生产低价的Sovaldi仿制药，销往91个北非、中亚和东亚的发展中国家，然而，中国却并未被包含在内。　　英国利物浦大学的课题组于今年2月在《临床感染疾病》杂志发表了一篇分析文章，比较了生产仿制药的成本，据他们估计，如果使用仿制药生产企业出产的药物，完成12周的疗程一共只需要100-250美元。同样是丙肝大国，为何印度就能够享受到如此优惠呢？　　 “强制许可”改变药企销售对策　　根据世界贸易组织相关协议，成员国发生公共健康危机，如艾滋病、疟疾、肺结核和其他流行疾病时，可考虑实施药品专利强制许可，仿制生产仍在专利期限内的药物来解决公众危机。　　巴西、南非、泰国等国就曾对治疗艾滋病等传染病的二线药物实施过强制许可。而在2012年3月，印度政府批出了有史以来的第一个抗癌药物的强制许可，允许本土制药商生产德国制药商拜耳（Bayer）公司抗癌药物Nexavar的仿制版药物，这一强制许可，允许印度的Natco制药将每月剂量以8800卢比（约160美元）的价格销售Nexavar仿制药，与拜耳公司的原药相比降价幅度达到97%。　　这条强制许可的出现，使外国制药公司对新兴市场药物知识产权保护的缺乏产生了担忧，同时也改变了在新兴市场的销售策略以减少自身损失。因此，吉列德公司为了防止印度再次以强硬手段生产仿制药影响自身利益，特别允许印度等91国在协议范围内制造和销售仿制药。　　而在中国，自2012年5月1日国家知识产权局更新《专利实施强制许可办法》施行至今，虽然中国民间对乙肝、艾滋病等相关治疗药物申请强制许可的呼声不断，但无一款药物获得国家批准。这是政府的保守还是政策的疲软？　　 “最惠国待遇”或能造福全球？　　既然“强制许可”暂无力实施，那作为世界贸易组织（WTO）的成员国，我国是否有机会享受最惠国待遇（most-favored-nation treatment，MFN）呢？　　《路透金融词典》将最惠国待遇定义为：双边贸易协定中的一项承诺，规定缔约国的一方若给予第三国某种优惠待遇，缔约国的另一方即时获得相同的优惠待遇。放到吉列德问题上说就是：吉列德公司给予印度的低价药物，其他WTO成员国都应同时获得相同的待遇。　　新药Sovaldi在欧美的售价是5.7万美元/疗程，在埃及只有1800美元/疗程，都远低于美国的8.4万美元/疗程，这样的卡特尔行为已经违反了“最惠国原则”，对此，WTO成员国或可要求吉列德公司按照“最惠国待遇”原则执行，给予全部WTO成员国以同样优惠价格。　　患者等不起，中国该何去何从？　　1000万中国丙肝患者正在等待Sovaldi的拯救，事实上中国患者急需的类似Sovaldi高价药还有很多种，中国该何去何从？　　首先政府完全可以从国民的生命健康高于一切的立场出发，和相关药企展开单独谈判，毕竟中国市场巨大，议价能力还是有的。只要给压力，相信问题能解决，看看印度就知道了。　　其次，谈判不成也可以从印度等国进口药品。　　事实上，目前国内药品走私案屡见不鲜，且来源大多都是印度，原因无非是印度的仿制药比国内进口原药便宜。但是，由于这些仿制药均没有获得中国进口批准注册，被查获后往往只有销毁一途，无法用于患者。因此，我们急需政府放开制度，允许个人及医院采买仿制药。　　因为中国目前尚处于发展阶段，人均GDP不足7千美元，医疗技术和自主研发能力都相对薄弱，医保制度也仍不完善，为了人民群众的生命和健康，政府必须坚持强硬的态度，尽最大努力让公民有权且有能力接受药物的治疗，而非坐以待毙，完全听由他人指挥行事。　　值得欣慰的是，9月18日中国国家主席习近平在访问印度时表示，中国愿意扩大进口印度生产的药品。　　期待政策上能够取得快速突破，因为患者们实在是等不起了。　　本文为“医学界杂志”微信号原创，转载请注明出处！; 个人分类: 肝病手记|1637 次阅读|0 个评论

[转载]筱玥编译：穷人难以用上最新的抗HCV药物: fqng1008 2014-9-22 07:57; 印度民众正在抗议，要求使用上更加便宜的丙型肝炎治疗药物　　抗病毒治疗指南使低收入国家医护人员和患者难以支付昂贵抗病毒药物的问题凸显。　　上周公布的丙型肝炎病毒（ HCV ）治疗指南，以及最新出现的，能够治愈大部分病毒感染者的新药让公共卫生研究人员都有一种似曾相识的感觉。　　经过了30年的努力，才将艾滋病治疗药物的价格给降了下来（从1990年代时每名患者每年需要1万美元，降低到2000年代中期时每名患者每年只需要不到100美元），可是现在，我们又要再一次面临同样的问题，如何才能够让这种救命的药物走向老百姓，让广大普通患者都能够享受到最新科技进步带来的福利。　　世界卫生组织全球肝炎项目（global hepatitis programme at the World Health Organization）的负责人，同时也是这本指南的主要撰写人Stefan Wiktor无奈地表示，他们已经经历过这一切了。英国利物浦大学（University of Liverpool, UK）的药理学家Andrew Hill则指出，如果政府能够做点什么，抗艾滋病毒药物所经历的降价过程也能够重现。　　HCV于1989年被发现，估计全世界大约有1.85亿名感染者，其中超过80%都来自中低收入国家。比如在埃及，有大约15%的人就是HCV感染者。HCV这种通过血液途径传播的病毒也是导致肝癌和肝硬化的首要原因。　　在全球这些HCV感染者中，绝大部分都没有得到合适的医疗干预和处置，这主要是由于他们所能够接受到的医学干预措施都不是十分管用，而且价格对他们而言也是一个相对不小的负担。使用抗病毒药物利巴韦林（ribavirin）和免疫调节剂干扰素（interferon）联用的治疗方案治疗一年，也只能达到不到50%的治愈率，而且这种疗法还会带来疲惫（fatigue）、恶心（nausea）和抑郁（depression）等副作用。　　不过这一切现在都有望获得改变。首先，美国和欧洲的药品管理部门已经在2011年批准了一款新型抗病毒药物上市，这种药物能够直接杀伤HCV，能够让HCV感染者的治愈率上升到75%左右，而且还不能完全取代利巴韦林和干扰素。最近几个月来，管理部门又批准了另外两款抗丙肝病毒新药，使用这两种药物3个月之后，几乎能够达到100%的治愈率，而且在很多情况下都不需要再使用干扰素。　　但是这些新药的价格也和它们的效果一样让人吃惊，即便是在医疗费用基本上都由医疗保险和公共福利系统负担的西方国家也是相当高的。在去年12月上市的Sofosbuvir是由美国加利福尼亚州的Gilead Sciences公司（Gilead Sciences in Foster City, California）生产的抗丙肝病毒新药，一粒药的价格就达到了1000美元，完成为期12周的疗程总共需要8.4万美元。而比利时Janssen制药公司（Janssen Pharmaceuticals, based in Beerse, Belgium）生产的抗丙肝病毒新药simeprevir一个疗程的费用也需要6.6万美元。这种价格是中低收入国家的患者们完全不能承受的。Wiktor也表示，不知道这些药物的价格如何才能够降低到中低收入国家能够接受的水平。　　在非政府机构、学术科研机构和患者组织的压力下，用于治疗艾滋病的抗逆转录病毒药物已经接近欠发达国家的消费水平。仿制药（Generic-drug）生产企业也已经向世人证明，他们可以生产出便宜又好用的药物，而且全球抗击艾滋病、结核病和疟疾基金会（Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria）等公益组织也开始购买这些药物，免费分发给有需要的人群。巴西、泰国等国家甚至给仿制药生产企业颁发了“强制执照（compulsory licences）”，允许他们无视专利保护法，可以生产抗艾滋病毒仿制药。　　Wiktor说道：“我们当然也可以这么对抗丙肝病毒药物。充分竞争和仿制药绝对可以降低抗丙肝病毒药物的价格。” 　　今年3月，Gilead公司宣布与埃及政府合作，将sofosbuvir药物为期12周的疗程总费用降低到900美元。Hill认为这是具有重大意义的第一步，但这也仅仅是第一步而已。Hill继续补充道，如果为埃及的每一位HCV感染者提供药物，那么埃及的公共卫生系统将为此支付45亿美元。　　Gregg Alton是Gilead公司医学事务部和运营部的副总裁，据他介绍，Gilead公司正在与好几家印度制药公司开展谈判，允许他们生产sofosbuvir仿制药。但是根据巴黎Médicins du Monde慈善基金会的报道，世界上60个最低收入国家都可以获得仿制药，但是很多HCV感染负担也很重的中等收入国家却无法得到这种药物。与此同时，美国纽约的非盈利机构——医药、知识获得组织（Initiative for Medicines，Access Knowledge）也和印度专利办公室签署了一份协议，以求阻止Gilead公司在印度为sofosbuvir获得专利保护权。　　便宜的抗丙肝病毒仿制药似乎已经近在咫尺了。Hill的课题组于今年2月在《临床感染疾病》（Clinical Infectious Diseases）杂志发表了一篇分析文章，他们比较了生产仿制药的成本，同时也根据他们的分析估算了使用抗HCV药物的潜在费用（A. Hill et al. Clin. Infect. Dis. 58, 928–936; 2014）。据他们估计，使用仿制药生产企业出产的药物，完成12周的疗程一共只需要100~250美元。但是即便如此，如果没有充分的市场需求，这些仿制药厂家还是不愿意生产这种抗丙肝病毒的仿制药。　　主要的慈善机构还没有表示愿意购买这种药物。位于日内瓦的UNITAID组织对世界卫生组织出台的最新治疗指南表示欢迎，但是他们也指出，使用新药还取决于开发出新的、更加便宜的诊断技术。据Wiktor介绍，各国很有可能最终会开展他们自己的资助项目，这就是一个最主要的限制因素。　　Jennifer Cohn是Médecins Sans Frontières慈善基金会药物供应项目的医学官，她指出，中等收入国家面临的困难是最大的。因为各个慈善机构正在慢慢退出这些国家，而Gilead这样的制药公司也将这些国家看作是他们最大的市场，所以不会允许这些国家生产仿制药。　　Cohn表示，这些国家也应该考虑“强制执照”制度。世界贸易组织在某些特定的情况下也允许这种行为，比如在为了保证公众健康时就可以用这种方法生产价格较低的仿制药物。　　但是价格还不是唯一的障碍。大多数国家的医疗保健系统还不足以覆盖所有人群，为他们提供诊断服务，并且发放药品。Wiktor认为，如果全球医疗保健系统想不出好办法——如何将药物准确、有效地送到患者手里，就会错过这个治疗良机。他说道：“人们正在面临肝癌和肝硬化的威胁，但是这种情况完全是可以避免的。” 　　原文检索：　　 Ewen Callaway . Hepatitis C drugs not reaching poor . Nature, 17 April 2014；doi ： 10.1038/508295a 来源：lifeomics 附魏来：多项丙肝研究结果揭晓　　4月9-13日，第49届欧洲肝脏研究学会（ EASL ）年会在英国伦敦举行。近几年的EASL年会总会涌现出多项丙型肝炎抗病毒治疗的新研究结果，本届年会也不例外。　　本文主要介绍丙型肝炎治疗进展，特别是基因1型丙肝的最新研究结果，研究人群覆盖了初治、经治（甚至包括含有蛋白酶抑制剂的经治）以及肝硬化患者等（表）。值得一提的是，本次会议主办方与《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）配合默契，有六项最新研究都在报告当天于N Engl J Med同时发表。　　 SAPPHIRE-Ⅰ研究　　对基因1a型和基因1b初治无肝硬化患者，12周疗程无干扰素方案的SVR均达95%。　　4月11日加拿大菲尔德（Feld）教授介绍了一项多中心、随机、双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验（SAPPHIRE-I）结果。研究评价了ABT-450（蛋白酶抑制剂）ritonavir冲击（ABT-450/r）联合ombitasvir（ABT-267，NS5A抑制剂)以及dasabuvir（非核苷类RNA聚合酶抑制剂，ABT-333）和利巴韦林（该联合治疗方案简称3D+RBV）对初治基因1a和基因1b患者的疗效和安全性。　　631例患者按照3:1随机分为研究药物组和安慰剂组（B组，12周后转为开放接受A组方案），疗程为12周，两组在12周后均随访48周。　　持续病毒应答率（SVR）12为主要研究终点，并与历史对照比较，安全性以12周双盲期两组不良事件发生率为评价指标。　　结果显示，A组的SVR12为96.2%（95%CI：94.5~97.9），优于历史对照，抗病毒治疗失败率为0.2%，治疗后复发率为1.5%。其中基因1a型SVR12为95.3%，基因1b型为98%。因不良事件停药发生率在两组均为0.6%。A组恶心、瘙痒、失眠、腹泻和无力发生率显著高于B组。血红蛋白下降均为1级或2级，A组发生率分别为47.5%和5.8%；B组的发生率分别为2.5%和0%。　　该研究4月11日在线发表于N Engl J Med。　　 SAPPHIRE-Ⅱ研究　　对经治基因1型无肝硬化患者,无干扰素12周疗程获得95%以上SVR。　　在本届年会上，德国学者措赛穆（Zeuzem）报道了一项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究（SAPPHIRE-Ⅱ），评价3D+RBV（具体方案见SAPPHIRE-I）对既往聚乙二醇干扰素联合RBV治疗失败的基因1型无肝硬化患者的疗效和安全性。　　394例患者（包括既往治疗复发、部分应答或者无效应答）按照3:1比例将既往治疗失败者随机分组，分别接受3D+RBV治疗（A组）或安慰剂治疗（B组），疗程为12周。结果为，297例入组3D+RBV；97例接受安慰剂治疗。A组SVR12达96.3%，疗效优于历史对照。SVR12在既往治疗复发、部分应答或者无效应答者分别为95.3%（82/86），100%（65/65）和95.2%（139/146）。A组皮肤瘙痒发生率显著高于B组（13.8%对5.2%），有3例患者因不良事件停止用药。该研究4月10日在线发表于N Engl J Med。　　 ION-3 研究　　初治无肝硬化的基因1型慢性丙型肝炎患者，接受8~12周无干扰素无利巴韦林治疗的SVR可达93%~95%。　　美国学者柯德勒（Kowdley）报告了一项Ⅲ期开放研究（ION-3）结果，评价了ledipasvir（LDV，NS5A抑制剂）联合sofosbuvir（SOF）±利巴韦林对于初治无肝硬化患者的疗效。　　在研究中，LDV和SOF包装在一片药中（FDC，fixed-dosecombination），每日口服1次。647例基因1型初治无肝硬化患者随机接受FDC8周疗程，或FDC+RBV8周疗程，或FDC12周疗程，SVR分别为94%、93%以及95%。FDC+RBV组不良事件发生率显著高于另两组，各组均无患者因药物不良反应而停止治疗。该研究提示，对于初治无肝硬化的基因1型患者，LDV联合SOF的8周疗程可获得高SVR，联合RBV或者延长疗程至12周并未显著提高SVR。　　该研究4月11日在线发表于N Engl J Med。　　 ION-2研究和ION-1研究　　ION-2研究　　对于既往干扰素为主治疗方案（包括联合蛋白酶抑制剂）未获得应答的基因1型患者，无干扰素无利巴韦林方案（同ION-3）治疗可获得90%以上的SVR。　　法国学者阿夫达哈尔（Afdhal）报告了一项Ⅲ期随机开放研究（ION-2）观察FDC±RBV对既往干扰素为主方案（包括联合蛋白酶抑制剂）未获得应答的基因1型患者的疗效。440例患者（20%肝硬化，79%为基因1a型）接受随机分组，其中109例接受FDC12周疗程，111例接受FDC+RBV12周疗程，109例接受FDC24周疗程，111例接受FDC+RBV24周疗程。　　结果为，4组患者均获得高SVR12，分别为94%、96%、99%和99%。无患者因不良事件停药，常见不良事件为乏力、头痛和恶心。　　该研究4月12日在线发表于N Engl J Med。　　ION-1研究　　对于初治基因1型丙肝患者，12周无干扰素无利巴韦林方案（同ION-3）可获得95%以上的SVR。　　Afdhal教授还进行了一项Ⅲ期开放研究（ION-1），其观察FDC±RBV对既往未治疗的基因1型患者的疗效和安全性。865例患者（16%有肝硬化，12%为非洲裔，67%为基因1a型）按照1:1:1:1比例随机接受FDC12周，FDC+RBV12周疗程，FDC24周疗程，FDC+RBV24周疗程。4组患者均获得很高的SVR12，分别为99%、97%、98%和99%。研究4月12日在线发表于N Engl J Med。　　 TURQUOISE-Ⅱ研究　　对经治或初治肝硬化患者，12~24周无干扰素方案SVR达到90%以上。　　美国学者波尔德（Poordad）报告了一项Ⅲ期开放研究（TURQUOISE-Ⅱ）评价了3D+RBV（具体方案见SAPPHIRE-I）对经治或初治基因1型肝硬化的疗效。　　380例Child-Pugh评分A级的肝硬化患者随机接受12周或24周3D+RBV治疗。疗效评价为SVR12，并与估计的含有telaprevir的SVR比较（47%）。在208例接受12周疗程的患者中，191例获得SVR12（91.8%）。172例接受24周疗程的患者中，165例获得SVR12（95.9%）。12周和24周疗程SVR12均优效于历史对照，常见不良事件为乏力、头痛、和恶心。血红蛋白10g/dl在12周组和24周组分别为7.2%和11.0%。2.1%的患者因不良事件而停止用药。该研究是迄今为止报告的第一个无干扰素、多靶点药物在肝硬化患者中获得超过90%SVR的研究。该研究在4月12日下午作为最新揭晓（Late break）报告，当天在线发表于N Engl J Med。　　肝硬化门脉高压患者的Ⅱ期研究　　肝硬化门脉高压（伴有或不伴有失代偿）患者对于SOF联合利巴韦林治疗的耐受性好。　　Afdhal还介绍了一项Ⅱ期研究结果，观察了肝硬化门脉高压（伴有或不伴有失代偿）对SOF联合RBV的安全性和有效性。50例患者（19例基因1a型，15例基因1b型，3例2型，10例3型，3例4型）中76%为男性，90%为白种人，80%既往接受过抗病毒治疗，40%的肝硬化（CTP）评分为5~6分，60%CTP为7~10分，20%终末期肝病模型（MELD）评分≥14。　　25例患者随机接受48周开放SOF联合RBV，25例作为对照组。至报告时，35例患者（25例研究组，10例对照组）接受平均18周治疗，快速病毒学应答（RVR）4为89%，RVR8为97%。研究组CTP评分平均下降1分。常见不良事件为恶心、乏力和眩晕。该研究还在进一步随访中。; 个人分类: 肝病手记|2396 次阅读|0 个评论

慢性乙型肝炎的“长治久安”: fqng1008 2014-9-11 08:33; 今年5月，《消化道》（Gut）在线发表了我国香港地区的一项研究表明，在乙型肝炎e抗原阴性的亚洲慢性乙型肝炎（CHB）患者中，按照亚太肝脏研究学会（APASL）指南停药标准停用恩替卡韦，可导致高病毒复发率，提示核苷（酸）类似物（NA）抗病毒治疗可能需要无限期应用，或者直至公认治疗终点——乙型肝炎表面抗原阴转。鉴于此，中华医学会感染病分会主委侯金林教授在《中国医学论坛报》发表了特约评论“慢性乙型肝炎长治才能久安”，介绍了我国当前抗病毒治疗的临床决策、主要问题以及应对和思考。目前，我国超过80%的HBV患者选择口服NA抗病毒治疗，尽管NA能够快速而有效地抑制HBV NDA复制（作用于HBV复制过程的逆转录环节），但无法将其复制模板——肝细胞内的共价闭合环状DNA（cccDNA）彻底清除，因此大部分患者仍需接受长期、乃至有可能终生抗病毒治疗，即如侯金林教授总结的“ 长治才能久安”。的确，我们过去的“指南”以及“共识”制定了一些有关NA治疗CHB的停药标准，但通过近几年的实践和研究，按照标准停药后的复发率仍然有40%-90%，这似乎表明现阶段的策略只能是通过“长治”达到“久安”。当然，当代医学并不满足于这个现状，一方面不少科学家仍然在不断探讨其根治策略，另一方面也在探讨乙型肝炎表面抗原定量、乙型肝炎核心抗体定量和其他生物学标志物，在制定个体化停药标准中的临床意义。回顾近20年来的进步（包括乙型肝炎、丙型肝炎和艾滋病等等），相信在不远的将来，人类终究会彻底征服乙型肝炎病毒感染。; 个人分类: 肝病手记|3434 次阅读|0 个评论

见证慢性病毒性肝炎的诊疗进步: fqng1008 2014-6-11 05:52; 5 年前，我出版了一本《慢性病毒性肝炎》的专著（中国医药科技出版社2010年1月版）。从那时候起到现在，该领域又发生了许多喜人的进步，最明显的是下面的这幅图，丙型肝炎的治愈率从50%上升到95%。回想起1988年7月，硕士毕业的我因为与妻子团聚被分配在湖北中医学院附属医院传染科。那时候还没有丙型肝炎的命名，“非甲非乙型肝炎”已经是我们离开课堂后学习到的一个新鲜名词。不仅如此，那时候病房里收治最常见的是“甲肝”病人，我们采用中西医结合疗法常常能够获得好的效果（其实，它就是一种自限性疾病）；至于“乙肝”，琢磨最多的是恢复肝功能，虽然采用了“中医好，西医好，中西医结合最好”的办法，仍然有的患者折腾一两个月转氨酶还不能正常。最危重的是“重型肝炎”，死亡率居高不下。记得一位从省人民医院转来的“慢重肝”小伙子，因为住抢救病房，旁边床位的患者已经死了好几拨，神经实在受不了的他，不得不考虑转院来我院。过来后，我又管理了他八个月才出院，出院时仍然面色黧黑而虚胖。没想到两年后再见面时，他满面红光简直让人不敢相认，估计是通过那次沉重的免疫清除，乙肝病毒侥幸地静止了下来。那时候，最常见也最棘手是“肝硬化腹水”病人，利尿、补蛋白、灌肠、逐水攻下、腹水回输、肚脐温灸等等五花八门，仍然难以改变患者的最终预后。记忆最为深刻的是大约1989年初的那个夜班，我为一位25岁的大出血的年轻人抢救了一晚上，到早晨七点钟还是没能坚持熬过，只好迅速填写完“死亡通知单”、抢救记录之后，匆匆赶去给本科生上第一次课。说到乙型肝炎肝硬化，记得那时候有文献提示其预后，5年存活率55%；也有文献表明，代偿性肝硬化6年存活率54%，失代偿性肝硬化6年存活率21%。现在，虽然我们仍然不能治愈乙型肝炎，但对于这个结果已经明显得到改观。早期肝硬化规范抗病毒治疗，完全可以将病情静止下来而不进展到失代偿甚至肝癌的发病率也大幅度下降。值得回味的是，《中西医结合肝病杂志》（那时候期刊申请还没有严加管制，对创办科技期刊还是颇为鼓励，这个杂志是我一手跑下来的，1991年4月创刊号）初创之时，我们一连发表了好几篇中医药治疗慢性病毒性肝炎的临床报道，丙肝抗体、乙肝表面抗原阴转率达到90%。后来才意识到这些报道有何其荒唐，立马要求对文章的疗效报道必须慎之又慎（当然，还是远远不够，因为只有那么些来稿）。这么些年过去了，慢性病毒性肝炎的治疗发生了天翻地覆的变化。这些进步是实实在在的，而不是像我们杂志创刊时发表的文章那样，是一些来源于虚构的数据。下面是我那本书中有关这个疾病诊疗进展的几个图表：表 1-2 HVB 的发现过程时间研究者成就 1965 年 Blumberg 等在研究血清蛋白的遗传多态性时，意外发现一个澳大利亚土著人的血清中有一种抗原，这个抗原能够与曾经多次接受输血的血友病患者的血清起沉淀反应， Blumberg 称之为“澳大利亚抗原”，简称“ Au 抗原”。 1967 年 Krugman 等观察到“ Au 抗原”多见于“血清性肝炎”患者的血清，将“ Au 抗原”称为“肝炎协同抗原”（ Hepatitis Associated Antigen ， HAA ）。 1970 年 David Dane 应用电子显微镜在肝炎患者的血液中发现了 42nm 的病毒样颗粒，称之为“ Dane 颗粒”，后证实 Dane 颗粒是乙型肝炎病毒（ HBV ）颗粒。 1972 年 WHO 将 HAA 命名为乙型肝炎表面抗原（ Hepatitis B Surface Antigen ， HBsAg ）。 1973 年 Kaplan 发现 HBV 颗粒中含有 HBV 聚合酶（ DNAP ）。 1979 年 Galibert 测定了 HBV 全基因序列 1985 年建立的聚合酶链反应（ PCR ）技术，为乙型病毒性肝炎的分子病毒学研究提供了工具表 1-3 乙型肝炎防治进展时间事件 1975 年世界多个国家开始研制血源乙肝疫苗，至 1981 年血源乙肝疫苗在美国注册并在人群中大面积接种。 1976 年 α - 干扰素开始用于治疗乙型肝炎。 1986 年重组酵母乙肝疫苗（ Recombivax-HB ）在美国注册，随着基因工程乙肝疫苗的不断推广，现已取代了血源乙肝疫苗。 1991 年 WHO 建议将乙肝疫苗纳入扩大免疫规划（ EPI ）， 1992 年我国将乙肝疫苗纳入计划免疫管理（自费接种）， 2002 年 1 月起我国将乙肝疫苗纳入计划免疫（免费接种），要求免疫对象为全体新生婴儿。 1993 年拉米夫定（ Lamivudine ， LAM ）开始临床试验治疗乙型肝炎， 1999 年美国和中国先后批准拉米夫定进入市场。 2003 年聚乙二醇干扰素（长效干扰素）开始在临床上使用。 2005 年阿德福韦（ Adefovir ， ADV ）、恩替卡韦（ Entecavir ， ETV ）等药物进入临床应用。 2007 年替比夫定（ Telbivudine ， LdT ）进入临床应用。替诺福韦（ Tenofovirdisoproxil，TDF ）在美国肝病年会报告用于慢性乙型肝炎治疗。以上可以看出，尽管我们现在仍然没有药物可以撼动慢性HBV的复制模板cccDNA，即不能彻底治愈慢性乙型肝炎，但是现代诊疗已经从其上游（预防接种）和下游（控制HBV DNA复制）两面包抄，最终征服慢性乙型肝炎的征战已经开始：就预防而言，几代人之后，慢性HBV感染将变成小概率事件；就治疗而言，失代偿肝硬化、肝癌等恶性事件正在减少之中。至于慢性丙型肝炎的治疗，只是等待降低费用以及成果的推广应用了。故事说到这儿，本来可以收尾。但是想到自己本行是一名中医，而且参加了好几届中医药治疗乙型肝炎的国家科技攻关项目（我原来的单位是湖北中医学院附属医院，从1987年的“七五”攻关开始作为全国协作组的牵头单位，直至2007年的“十一五”攻关才易手于人；自己也曾经是“八五”攻关项目指南的执笔人，来深圳后继续作为协作组成员参加“十一五”、“十二五”攻关研究），可以说是见证了中医药项目的研究历程，也应该说说在这个过程中中医药有什么进展，以及对包抄围剿慢性病毒性肝炎做出来什么成绩。自从“六五”攻关开始，对于慢性乙型肝炎的中医药防治研究，一直局限在中医的理法方药范畴内，每次都是验证一两个复方的临床疗效，缺乏扎实的前期工作基础（如此大规模的临床试验确实不免轻率）。虽然每次都是提高了疗效圆满交差，但攻关成果总是发表不出来像样点的文章，更谈不上临床疗效的实质性进步。记得当年，在肝病临床上，中西医都没有突出优势而相互取长补短。如今的变化是，我们一大批中医和中西医结合医生都不知不觉地变成了抗病毒疗法的陪练者，随着循证医学的脉搏而跳动，个中滋味非经历者难以体会。不过，我仍然为抗病毒疗法的进步鼓与呼，它毕竟是广大患者的福音。; 个人分类: 肝病手记|1785 次阅读|0 个评论

Lancet连续发文探讨抗病毒治疗预防HIV传播: fqng1008 2013-6-27 09:45; 最近，《柳叶刀》（Lancet）杂志连续两篇文章报道了抗病毒治疗预防HIV传播的最新研究成果。一篇是北京大学中国依赖性药物依赖研究所贾忠伟博士的文章，研究对象为2003年1月1日至2011年12月31日全国HIV流行病学和治疗数据库中接受治疗和初治的HIV感染个体，以及并未感染HIV的异性配偶。研究人员根据感染个体的治疗现状进行分级，分析了HIV阴性伴侣的年HIV感染率。Cox比例风险分析调查了与HIV传播相关的因素。在这项回顾性的观察组群研究中，研究人员针对38 862对不一致夫妻展开了调查，结果显示初治组群中14 805对夫妇HIV年感染率为2.6%，治疗组24 057夫妇HIV感染率为1.3%。计算结果显示在治疗组群中这一措施对未受感染的配偶的保护比例是26%。研究人员在几乎所有统计群体中均观察到HIV传播减少，这一保护效应在第一年尤为显著。不过相对于通过输血或异性间性交传播的HIV感染者，这一预防措施对通过注射药物感染的HIV阳性配偶并不是很有效。　　这项研究获得了中国政府“十二五”计划、国家自然科学基金以及加拿大国际发展研究中心的资金资助，项目负责人是中国CDC艾滋病首席科学家邵一鸣研究员，于 12月1日世界艾滋病日，Lancet 杂志在线报道了这项最新研究成果，美国Vanderbilt大学全球卫生研究中心Sten Vermund教授同期为该研究撰写了评论文章“中国艾滋病的治疗即预防策略（Treatment as prevention for HIV in China）”，认为这是一项“令人鼓舞”的研究结果。　　2011年美国HPTN 052计划的随机对照试验研究提示，血清单阳家庭中的艾滋病阳性配偶接受抗逆转录病毒药物治疗能够有效降低96%的配偶间的HIV传播。据此，世界卫生组织建议应对所有HIV血清单阳配偶中的阳性配偶提供抗逆转录病毒药物治疗。但是，“HIV抗病毒治疗能够有效预防传播”在目前非严格控制的临床实践中的有效性和可行性一直没有公共卫生研究的支持。由贾忠伟博士及其同事完成的研究首次验证了“治疗即预防策略”在临床治疗条件下的实效性。但是，研究同时发现，抗病毒治疗对传播的显著性保护作用仅维持一年，阳性配偶通过注射吸毒感染或CD4较高时，抗病毒治疗没有显著性的保护效果。　　该研究是首次在临床实践中证明，对血清单阳配偶进行抗逆转录病毒治疗可减少HIV传播。但是综合考虑治疗有效性及可持续性，以及研究没有进行病毒同源性检验，该研究并不支持WHO对“所有HIV血清单阳配偶中的阳性配偶提供抗逆转录病毒药物治疗”的建议。　　另一篇文章是泰国和美国的最新联合研究成果，显示每日定时服用抗逆转录病毒药物泰诺福韦，可有效降低通过注射方式吸毒者感染艾滋病病毒的风险。　　这一研究由泰国卫生部、美国疾病控制和预防中心研究人员从2005年开始共同实施，报告已发表在英国《柳叶刀》杂志上。他们从泰国首都曼谷的１７家戒毒机构选取2400多名未感染艾滋病病毒的注射吸毒者为研究对象，年龄在20-60岁之间。研究对象被随机均分为两组，一组人每日定时服用泰诺福韦，另一组只服用安慰剂。实验表明，第1组中有17人感染艾滋病病毒，第2组有33人。也就是说，每日服用泰诺福韦可使注射吸毒者感染艾滋病病毒的几率降低49％。报告说，2011年全球新增250万艾滋病病毒感染者，其中10％可能是吸毒所致。在泰国的艾滋病病毒感染者中，30％-50％的人为注射吸毒者。先前已有研究表明，泰诺福韦可有效降低高危人群感染艾滋病病毒的风险。这次研究则首次证明，这种药物对注射吸毒人群也有预防效果。; 个人分类: 临床研习|3636 次阅读|0 个评论

丙型肝炎诊疗指南解读: fqng1008 2013-6-6 07:38; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20; 个人分类: 肝病手记|3318 次阅读|0 个评论

抗病毒还是等待：给一位乙肝患者的母亲解惑: fqng1008 2013-6-4 07:40; 早几天，我的邮箱收到这样一封来信——“ 如何将科学的医疗与自身的客观现实相结合 ”（见附件），我做了如下回复：看了你的邮件，让人非常感动，我从另一个角度更进一步理解了“可怜天下父母心”的涵义！的确，你看了很多资料，对本病的治疗也有了很多了解，几乎可以说是“儿病成良医”。但所谓临床经验，实际上就是能够抓住主要矛盾，权衡利害得失，将“指南”所确立的治疗方案恰如其分地落实到每一个具体的患者身上。按照你儿子的情况，我还是坚持认为应该考虑抗病毒治疗，主要是超声波提示肝回声增粗，分布不均，这是肝纤维化的表现，而且长期肝功能异常又是肝硬化和肝癌的促进因子，不是护肝治疗就能够解决的问题。关于治疗，目前的诊疗指南是国际性的，那些没有纳入“指南”的治疗药物或疗法不是临床证据不足，就是没有可靠疗效，因此我们一般不予考虑。尽管如此，我们目前仍然认为“慢乙肝是治不好的”（相对于慢丙肝可以治好而言），那些短期内抗病毒治疗停药没有病毒学反弹的患者，往往是借助自身的免疫清除，而完全靠药物控制必须是长期治疗。但是，虽然抗病毒治疗不能短期彻底治愈乙肝，目前的抗病毒治疗却能够明确地控制病情，阻止疾病进展（临床证据1级），这是抗病毒治疗诞生之前无法做到的。我的看法不一定准确，你可以再咨询一些其他专家（一定要是传染病专业的）。附患者母亲：如何将科学的医疗与自身的客观现实相结合两个月来，我一直在考虑抗病毒治疗一事。但决心一下，眼泪就止不住地流出来了。迟迟不敢踏上抗病毒治疗这条前途未卜又没有归期的“贼船”主要出于三方面原因：一、对耐药和病毒变异的恐惧与经济条件的制约一旦耐药出现或病毒变异，就意味着后续治疗的复杂化和经济成本的增加，这样就我的家境来说，随时可能因经济条件限制终止治疗。儿子今年24岁，终身服药太可怕。抗病毒治疗要靠我们夫妻提供资金保障，而我俩现平均年龄54岁，有生之年还有多久？目前， ETV五年内耐药问题还是可以放心的，但如果24周评估应答不好的话（有报道，但还没有看到针对母婴垂直感染者的统计报道），上述的问题就会出现。现在的 A LT值是140，在上限的3-4倍内，距5倍以上的理想值还差点，是否是影响疗效的因素之一？二、面临依从性与生活现状的实际问题清除期的出现恰遇毕业求职的节骨眼上，目前工作无着落，毕业后去哪里没确定，找工作是否顺利？体检的关怎么过？是否遭遇乙肝歧视？这是要面对的第一项 “精神压力”；即便找到了工作，工作强度是否吃得消是第二项 “身体压力” ；当他发现谋生、治病、交际、婚恋、成家处处要钱花又都迫在眉睫时，又将遭遇“经济压力” ；总之会比常人有更多的不如意要面对。抗病毒治疗，即便我把坚持服药的重要性强调再多些，身边没人督促的话，他能坚持多久？我放不下心。所以让他了解掌握一些有关乙肝知识，认识坚持服药的重要性还需时日。我认为能拥有一份工作对依从性的建立和保持具有十分重要的意义。暂缓抗毒治疗是想找一份工打，先服用保肝药（水飞蓟），有培养服药习惯之意。三、自发清除的侥幸心理与对医学发展的期待能自发清除的报道鼓舞人心，但对于母婴垂直感染者有几分可能，至今还未见到有关研究的数据统计报道。在清除期的开始就实施阻止肝损害（保肝）行动，先抵挡一阵子（0.5-1年），是我自以为是的想法，不知是否保险？我理解抗病毒治疗应该是同时具备适应症、依从性、经济条件三项的，而且缺一不可。前段时间，我国好几家医院在宣传生物免疫技术“自体特异靶向攻击疗法”（自血抽取——体外分离培养——回输靶向攻击），代表单位南昌第五人民医院。基因靶向治疗前几年有专家说是个设想，相当长时间难应用于临床，怎么发展这快？可疑（还有接受HBV自愈者的骨髓移植治疗乙肝的尝试）。曾誉为中药干扰素的苦参碱前几年已有用于乙肝治疗的报道，代表单位山东济南传染病医院。今年又没进展消息了。失望还有，据说我国研发的乙肝新药——异噻氟定和乐复能已获得了国外的专利，那么国内临床用得怎样呢？是否比核苷类药更有优势？期待总之，现在是抗病毒治疗的适应症已具备；资金十年之后难保；依从性目前心中无底。但不尽快抗病毒治疗，我更是惶恐不安，原因也有三: 一、检测数据（大学期间的3.5年时间，2009/10---2013/04） ALT ：自2009到2013年，20+，30+，110，140 呈逐年上升（AST/ALT都还在0.5内，大于0.63就问题严重了是吗？） HBV-DNA ：2009到2011年，10^5，10^8，近两年没查，但ALT异常了，推测应在10的 5-8次方之间吧。总胆红素：2009年以前是个位数，从2009到2013年：10+，12+，14+，15+ 呈逐年上升。 A/G比值：在 1.43-1.87 间波动，低于1.5的两次，恰恰是B超发现结石的两次，今年异常的还有： GGT 64，TBA 10.04umol/L ，这些是否与肝内胆管结石有关？ B超：20110810诊断：1. 肝内小胆管结石（ 0.84*0.6CM ） 2. 右肾小结石 20120808诊断：肝、胆、脾、肾均正常（1.未见肝内小结石 2.右肾钙化斑）最近一次（20130427）：肝脏切面形态、大小正常，包膜光滑，实质回声增粗，分布欠均匀，肝内血管纹理清晰。肝右叶内见一枚大小约0.5*0.33CM强光斑，后伴声影，PV：1.05CM，胆总管：0.30CM，肝内外胆管未见扩张。胆囊大小：7.3*2.1CM，壁稍毛糙，囊内未见明显异常回声。脾脏厚：2.66CM，SPV：0.4CM，回声正常。双肾切面形态大小正常，包膜完整，集合系统未见分离，其内未见明显异常回声。CDFI：上述部位未见明显异常血流信号。诊断：1.肝、胆、脾、肾未见明显异常 2.肝内胆管结石。两对半：2009年为1、3项阳，这两项是始终没有变过的。二、《指南》中的硬化和HCC 高危因素分析 1.病毒载量高；2.ALT水平高；（这两项治疗可以改变） 3.持续肝脏炎症（要靠维持疗效解决） 4.HBeAg持续阳性（即便治疗也有部分运气在其中，不知母婴感染者运气怎样，治疗真不能提高血清学转换比例吗？） 5.男性；（不可变的） 6.年龄；（动态发展的） 7.嗜酒；8。黄曲霉素；9.合并感染；10.HCC家史（这四项是于己没有关系或完全可以避免的）三、从相关报道中获知的信息慢性乙肝的不良事件如反复肝功能异常波动，肝硬化、肝癌等的发生和年龄关系非常密切。一般是在慢性病变开始积累的 15-30 年以后出现，而免疫耐受期被打破一般被认为是慢性病变积累的时间起点。慢性病变积累 15-30 年后年龄又恰处在 40 岁到 60 岁之间的话，就极易出现病情恶化，不良事件的发病高峰期平均在 50 岁左右。聂教授：我和儿子染上乙肝是不幸的，有幸的是能认识和联系上您。在悲观无助的时候能向您寻求指导和帮助。以上是我平时记在文档里的零零碎碎，当有了上文的题目后，我就把碎片整理了出来。虽然不爱写也写不好东西，但强烈的交流愿望，促使我还是发出了邮件。我认为求医治病中，不仅要让医生了解患者身体上的疾病症状，还应该让医生掌握患者的心理和情绪，特别是需要长期治疗的慢性病，更应如此。我后续打算做好电子病历，为长期的治疗和评估备好案。我儿子为了谋生和发展，毕业后若要选择在外漂泊的话，治疗期间的检查就无法固定医院，只能就近（医院）解决。固定医生随访多半也只能通过邮件和手机了。所以无论我是否能在孝感选择固定的医院和医生，今后是免不了要麻烦打扰您了，让您为我的困难费心费时，我心中深感内疚和不安，但目前我也只能在此道一声谢谢！衷心地祝愿您及全家永远幸福安康！ 2013/06/01; 个人分类: 肝病手记|3226 次阅读|0 个评论

慢乙肝患者抗病毒治疗期间的妊娠问题: 热度 1 fqng1008 2011-6-13 12:59; 正在抗病毒治疗中的慢性乙型肝炎患者，常常因为妊娠问题前来咨询，特将相关问题讨论如下。一、干扰素的安全性采用干扰素治疗的慢性病毒性肝炎应该明确：干扰素除抗 HBV 外，具有抑制细胞增殖的作用，临床还作为抗肿瘤的生物治疗。我们知道，胚胎是从一团细胞经过无数次的分裂、繁殖，发育成胎儿的，所以用这类药物治疗肝炎的青年男女不能怀孕，需要怀孕的患者需要停药 3 个月后才能受孕。二、核苷类药物的说明书规定一种规范的新药必须做过动物致畸试验，才能批准临床应用，所以进口药的说明书都标明对胚胎的影响，分为三级： A （安全）、 B（动物试验无胚胎毒性和致畸性，对人类未经研究）和 C（动物试验有胚胎毒性和致畸性）。根据这类药物的临床前试验，美国食品和药物监管局将恩替卡韦、阿德福韦和拉米夫定（后来有补充资料提示已经改为B类）归 C 类，对胚胎的安全性低；替比夫定和替诺福韦归 B 类，动物试验没有发现重要问题，但没有做过人类临床试验，不能保证安全。根据道德伦理对人类也不可能做临床试验，所以当前并没有 A 类的药物。因此，核苷类药物的说明书都写着服药期间不能妊娠。三、核苷类药物对胚胎影响的试验结果拉米夫定按体表面积成人量的 130 倍，用于小鼠并不影响受精卵植入、胚胎发育和生长；用每克体重2毫克的剂量喂小鼠并无基因毒性；微生物筛检试验不致畸，但对体外培养的人淋巴细胞有很弱的致畸性。替诺福韦以 18 倍剂量喂食新生和婴幼猕猴， 3 个月内无毒性，超过 4 个月生长受限、缺磷软骨病和肾小管功能异常，但停药后病变都能恢复。美国疾病控制中心监视的一般妊娠的出生缺陷率是 2.72% 。非洲抗免疫缺陷病毒（ HIV）妊娠登记处，也登记抗 HBV 药物的胎儿致畸性，孕妇在妊娠初期始用拉米夫定的新生儿缺陷率 2.9% 、替诺福韦是 2.3% ，中末期开始用两药的相应数据是 2.6% 和 1.5% ，与疾病控制中心的数据无显著差异。两个妊娠登记处都没有替比夫定对胎儿的数据。迄今国内外已有不少临床经验，尚无证据在妊娠期服用拉米夫定或替诺福韦有致畸性或对妊娠有不良反应。而且，国外文献报告现在有几十万人在用拉米夫定，其中有些服药的患者不小心意外怀孕，还没有看到新生儿畸形的报告。四、专科医生应该怎样告诉患者面对提问，我在临床上常常告诉患者：首先，应该遵守药物说明书的规定，服用核苷类药物应该停药半年（至少3个月）才考虑怀孕。如果年龄较大或意外怀孕者又不想终止妊娠者，需自己承担部分风险，虽然有一些临床数据表明拉米夫定、替比夫定和替诺福韦的致畸率可能非常低，但作为医师，不能违背药物说明书的规定。; 个人分类: 肝病手记|3735 次阅读|1 个评论

科研创新：艾滋病抗病毒治疗后T细胞动力学的研究: 热度 1 xupeiyang 2010-7-8 15:09; 国内外相关文献对比分析结论：国内外检索到 HAART 治疗后的 HIV 感染者 CD4+T 淋巴细胞计数增高的相关文献报道，检索到 HAART 治疗后艾滋病毒感染者和艾滋病患者的病毒变化的文献报道，国外检索到艾滋病治疗期间 CD4+T 淋巴细胞的变化情况的文献报道，但未见研究抗病毒治疗后艾滋病患者在不同应答状态下， T 细胞动力学、病毒学及两者间的相关文献报道，也未见研究抗病毒治疗后艾滋病患者的 T 淋巴细胞增殖各期比例的相关文献报道。该课题的创新点： 1、在统一患者分群标准的基础上分析抗病毒治疗后艾滋病患者不同应答状态发生的机制，研究 T 细胞动力学、病毒学及两者之间的相关性。 2、艾滋病抗病毒治疗后， T 淋巴细胞增殖周期的免疫学无应答中的作用进行研究。 3、探讨中国艾滋病患者抗病毒治疗后免疫学无应答的发生机制及影响因素，为制定我国患者的治疗策略制定提供参考。编号： 2010074; 个人分类: 创新评论|3575 次阅读|1 个评论

慢重乙肝诱因、年龄、抗病毒治疗与预后的相关性分析: fqng1008 2010-3-13 09:13; 慢性重型乙型肝炎在慢性肝病中所占比例虽较小，但一旦发生，病情凶险，常规内科综合治疗效果差，并发症多，预后极差，病死率高，目前尚无特效的治疗方法。为探讨重型肝炎患者诱因、年龄分布及其与预后的关系，以及抗病毒治疗对患者短期生存率的影响，我们对我院2000年～2008年收治的522例重型肝炎患者临床资料进行分析。 1 对象与方法 1.1 对象：522例均为我院住院慢性重型乙型病毒性肝炎患者，年龄13～84岁，平均年龄为39.4岁。男性456例，占87.36%；女性66例，占12.64%。诊断标准符合2000年9月西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》，排除肝癌、肝硬化、脂肪肝、药物性肝炎、自身免疫性肝病等影响肝脏生理功能的疾病及血液系统相关疾病。 1.2 方法：对近4 年我院收治的522 例重肝患者诱因、年龄及抗病毒治疗与预后的关系进行回顾性分析。 1.3 统计学处理：用SPASS软件进行频数统计，组间比较使用Stata软件系统进行 2 检验。 2 结果 2.1 重型肝炎患者的诱因分布：见表1。表1显示，合并其他感染的发生率最高（25.67 %），疲劳的发生率其次（13.07 %），不洁饮食史、重叠其他嗜肝病毒感染位居三、四，分别为6.32%，4.02%，45.79%以上患者无明确诱因。表1 522例重型肝炎患者诱因分布诱因例数百分率劳累饮酒重叠其他嗜肝病毒感染合并其他感染服用损肝药物合并甲亢不洁饮食史妊娠引产无明确诱因 1种诱因 2种诱因 3种诱因 68 13 21 134 3 6 33 3 1 239 255 25 3 13.07% 2.49% 4.02% 25.67% 0.57% 1.15% 6.32% 0.57% 0.19% 45.79% 48.85% 4.79% 0.57% 2.2 发病诱因与预后的关系：见表2。表2显示，发生重型肝炎的诱因增多，其病死率升高。无明确诱因和1种诱因者病死率不到25 %，2种或2种以上诱因者病死率在35 %以上，但无统计学意义（ P 0. 05）。表2 522例重型肝炎患者诱因与预后的关系诱因病例数病死率无明确诱因 1种诱因 2种诱因 3种诱因 239 255 25 3 23.01（55/239） 25.88％（66/255） 32％（8/25） 66.7％（2/3） 2.3 重型肝炎患者的年龄分布：30岁以下发病率为27.0%，31～40岁发病率为37.8%，41～50岁发病率为15.3%，51～60岁发病率为3.8%，60岁以上发病率为16.1%。 2.4 发病年龄与预后的关系：见表3。表3显示，年龄在50岁以上患者病死率最高（43.27%），31～40岁病死率最低（16.75%），两者比较差异有非常显著性（ P 0.01）。表3 522例重型肝炎患者发病年龄与预后的关系年龄病例数病死率 30岁以下 31～40岁 41～50岁 50岁以上 141 197 80 104 24.82%（35/141） 16.75%（33/197） 23.57%（19/80） 43.27%（45/104） 2.5 核苷类药物抗病毒治疗与预后的关系：见表4。表4显示，采用核苷类药物抗病毒治疗者病死率17.84%，未进行抗病毒治疗者病死率29.08%，两者比较差异有非常显著性（ P 0.01）。表4 522例重型肝炎患者核苷类药物抗病毒治疗与预后的关系组别病例数病死率抗病毒组未抗病毒组 185 337 17.84%（33/185） 29.08%（98/337） 3 讨论据2004年流行病学数据显示，全球HBV感染者达3.5亿，我国更是乙肝发病大国，人群HBsAg阳性率为9.8%，至目前为止，我国约有1.2亿的HBsAg携带者。乙型肝炎病毒感染至今尚无特效抗病毒药物，在成年以前感染极易发展为慢性肝炎，继之发展为肝硬化。慢性肝炎虽经积极治疗，但临床、实验室或病理恢复都是缓慢的。在较缓慢的恢复过程中，少数慢性肝炎或肝炎肝硬化患者因各种外界因素或机体本身的免疫功能等的改变，可使病情急剧恶化加重，发展成为慢性重型肝炎，即慢性肝功能衰竭。影响慢性重型乙型病毒性肝炎预后的因素众多，本组资料显示诱因与慢重肝患者的死亡率无相关性，但是在522例患者中，有诱因者占54.21%（283/522），说明诱因对于慢重肝的发生具有影响。在诸多诱因中，合并其他感染最高（25.67%）故对慢性肝炎、肝硬化患者，要密切注意体温、外周血象及腹部体征的变化，积极防治感染，同时可给予丙种球蛋白、胸腺肽等免疫调节剂治疗。在发病诱因中疲劳占14.2%，饮酒占2.49%，药物占0.57%，故慢性肝炎、肝硬化患者，要加强休息，忌酒，同时避免使用明确肝脏损害药物，防止病情加重。重叠丙型肝炎、甲或戊型肝炎病毒感染占4.02%，特别是老年人或孕妇，感染戊型肝炎容易发展成为重型肝炎。在上述资料中我们还发现，当慢性乙肝合并甲状腺功能亢进时，可加重肝脏损害，故对于慢乙肝合并甲亢者需加强肝功能监测。年龄作为重型肝炎预后的影响因素已得到公认。1998年Dhiman等报道，重型肝炎患者年龄50岁者预后差。本组资料显示，年龄在50岁以上的重型肝炎患者病死率为43.27%，40～50岁之间病死率为23.57%，各组间比较差异有显著性（ P 0.01）。另从发病年龄看，壮年人（30～50岁）发病率最高，占53.06%，主要是因为随年龄的增长，病程随之延长，且对于曾经反复出现肝脏炎症反应者，肝脏逐步纤维化，不利于肝脏再生及修复。慢性重型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上出现肝组织大块坏死或亚大块坏死，它的发病机制复杂，目前公认其主要原因是乙肝病毒在体内持续大量复制，而致宿主机体产生过强的细胞免疫反应，造成肝细胞广泛病变和大片坏死。目前慢性重型乙型肝炎常规内科综合治疗效果差，尚无特效的治疗。核苷类药物通过竞争性抑制HBV逆转录酶活性发挥高效抗病毒作用。核苷类药物治疗HBV感染，可迅速降低患者血清HBVDNA水平，促使血清HBeAg抗原转换，改善患者的肝功能及Child- Pugh评分，国内外文献已有报告。王宇明等研究表明，早期与晚期应用抗病毒治疗患者的住院好转率以及3个月的中位生存时间均存在差异，未降低HBVDNA水平的患者死亡风险显著增加，提示早期抗病毒治疗可以有效遏制重症化过程，因此，降低HBVDNA水平可阻断肝坏死，促进肝组织修复并改善患者的预后。对于抗病毒时间早晚，目前尚无统一的界定标准。目前适应证标准逐渐放宽，临床应用从病毒载量10 5 copies/ml，以后放宽为10 4 copies/ml，甚至10 3 copies/ml。这与其早期应用获益明显、患者和医师的顾虑逐渐消除有关。但是对于具体抗病毒治疗HBVDNA水平目前尚无统一的标准，对于更低HBVDNA水平和不同病毒载量分组的抗病毒疗效及对患者生存的影响有待临床进一步观察。慢性重型肝炎影响其预后的因素诸多，如胆红素水平、PT、ALB等均有报道，与预后具有相关性，在此我们仅针对诱因、年龄、是否进行核苷类药物抗病毒对预后的影响进行简要的分析，希望能给临床医生提供帮组，减少重肝的发生，尽早认识病情的严重性，及时抗病毒治疗，积极防治并发症，提高患者生存率。参考文献 1 中华医学会. 病毒性肝炎防治方案 . 中华内科杂志， 2001，40∶62 - 68. 2 张龄霞，骆抗先. 乙型病毒性肝炎. 陈菊梅主编. 现代传染病学. 北京：人民军医出版社，1999. 249-269. 3 Dhiman RK，Seth AK，Jain S，et al. Prognostic uation of early in dicators in fulminant hepatic failure by multivariate analysis. Dig Dis Sci，1998，43：131121316. 4 顾长海. T细胞毒致乙型肝炎坏死机制 . 顾长海，王宇明. 肝功能衰竭. 北京：人民卫生出版社，2002：153- 154. 5 Hann HW，Fontana RJ，Wright T，et al. A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus- related cirrhosis . Liver Transpl，2003，9（1）：49- 56. 6 Manolakopoulos S，Karatapanis S， Elefsiniotis J， et al. Clinical course of lamivudine monotherapy in patients with decompensated cirrhosis due to HBeAg negative chronic HBV infection . AmJ Gastroenterol，2004，99（1）：57- 63. 7 张南，王宇明. 慢性重型乙型肝炎预后影响因素分析及拉米夫定抗病毒治疗对患者生存的影响. 传染病信息，2008，21 （2）：92-93; 个人分类: 临床研习|4078 次阅读|0 个评论

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