\0 \0 6 月8日，Hookipa Biotech 公司与 Gilead Sciences 联合宣布达成研发合作和许可协议。根据这项协议，Gilead 获得使用 Hookipa 公司基于沙粒病毒载体（arenavirus vector）的疫苗接种技术平台的独家授权，开发针对艾滋病毒（HIV）和 乙肝 病毒（HBV）的新疗法。通过这次合作，Hookipa 公司总计将获得 4 亿美元的付款，并可能从未来的产品销售额中获得分成。 Hookipa 公司是一家致力于开发 best-in-class 创新主动免疫疗法（active immunization therapy）来治疗癌症和传染病的临床期生物技术公司。该公司的独创技术平台称为 Vaxwave 和 TheraT，是基于淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）载体的疫苗开发平台。LCMV 是沙粒病毒的一种，它天然容易感染树突状细胞（dendritic cells），因而与其它病毒载体相比，更容易激发基于 CD8+ T 淋巴细胞的免疫反应。Hookipa 公司开发的基于 LCMV 载体的疫苗不但能够引发宿主高水平的中和抗体反应，还能够激发高水平的 T 细胞反应。而后者在目前的大多数疫苗和免疫疗法中无法实现。 Hookipa 公司开发的 LCMV 载体为复制缺陷型病毒载体，基于这一载体生成的疫苗在激发免疫反应之后无法进行复制，从而保障了疗法的安全性。而且临床前研究表明，LCMV 载体不会激发宿主的免疫系统产生中和载体的抗体。这意味着宿主可以多次接种同一疫苗，从而进一步增强对宿主的免疫保护。目前，Hookipa 公司开发的预防巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）的疫苗已经完成临床 1 期试验。 \0 \0Gilead 目前针对 HIV 和 HBV 的研发产品线（图片来源：Gilead 官方网站） “Gilead 在开发治疗病毒疾病的创新疗法领域处于全球领先地位，它是我们理想的合作伙伴。这一合作关系是对我们的独特疫苗技术的肯定，它将帮助我们进一步开发药物管线，为患者造福。”Hookipa公司的 CEO Joern Aldag先生说：“在HIV和 HBV项目方面的合作与我们在传染病领域的研发使命非常一致。” “Gilead 致力于推动治愈 HIV 和乙肝病毒的创新疗法，”Gilead 研究执行副总裁 Bill Lee 博士说：“Hookipa 公司的独特疫苗技术在临床1期试验中已经表现出良好的安全性和免疫原性。我们确信它和 Gilead 在这两个疾病领域开发的其它疗法能够起到相辅相成的作用。我们最终的目标是让全球上百万名患者不再需要终身接受抗病毒疗法。” 期待两家公司的合作能为HBV和 HIV 感染者带来创新疗法，让这两种疾病的治疗出现突破性进展。 参考资料： Hookipaand Gilead Enter into a Collaboration and License Agreement to DevelopImmunotherapies Against HIV and Hepatitis B Hookipa Biotech 官网 Development of replication-defective lymphocytic choriomeningitisvirus vectors for the induction of potent CD8+ T cell immunity
来自北京协和医院感染内科等处的研究人员发表了题为“Immunological and virological responses to cART in HIV/HBV co-infected patients from a multicenter cohort”的文章，在国际上率先报告了中国艾滋病（HIV）感染人群中14.6%合并乙肝感染（HBV），但高共感率并未影响到目前国产一线抗艾药物的疗效和药品造成的肝毒性。相关成果公布在全球艾滋病领域著名杂志AIDS上。这项研究由北京协和医院李太生教授等人完成，早在2008年，李太生便带领课题组从全国12个医疗中心募集了550名艾滋病感染者纳入该项研究，结果发现，艾滋病毒感染人群中14.6%合并感染慢性乙肝，合并感染者免疫水平相对较低。经过长期规范的“鸡尾酒”治疗后，艾滋病患者体内病毒得到有效控制，由机会性感染引发的艾滋病患者死亡率逐年下降。但与此同时，合并肝脏、肾脏、心血管及神经系统的疾病以及糖尿病等代谢性疾病，正成为困扰艾滋病患者健康状况的主因。其中肝脏疾病是艾滋病患者经有效“鸡尾酒”治疗后死亡的第一原因。在这篇文章中，研究人员在国际上率先报告了中国艾滋病（HIV）感染人群中14.6%合并乙肝感染（HBV），但高共感率并未影响到目前国产一线抗艾药物的疗效和药品造成的肝毒性。研究人员曾发现艾滋病毒感染人群中14.6%合并感染慢性乙肝，合并感染者免疫水平相对较低，他们分析认为这种结果可能为二者感染途径相同、艾滋病病毒感染后免疫力的下降使乙肝感染率提高所致。不过研究人员也指出，值得欣慰的是，研究同时发现，目前国产一线抗艾药物对艾滋病感染的治疗效果并不受是否感染乙肝病毒的影响，这些药物产生肝毒性的几率也较小。
来自中科院武汉病毒研究所，德国埃森大学等处的研究人员发表了题为“Amino acid substitutions at positions 122 and 145 of hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) determine the antigenicity and immunogenicity of HBsAg and influence in vivo HBsAg clearance”的文章，与此前NEJM临床结果相互印证，获得了乙型肝炎病毒表面抗原变异研究新进展。相关成果公布病毒学核心期刊Journal of Virology上。 乙型肝炎病毒表面抗原（Hepatitis B Surface Antigen, HBsAg）是位于乙型肝炎病毒（HBV)包膜表面的重要结构蛋白，能诱导机体产生保护性免疫应答。由HBsAg第124-147位氨基酸组成的“a”决定簇具有复杂的空间构象，含有多个重要的免疫表位。发生在“a”决定簇或其周围的变异影响HBsAg与抗体的结合，引起病毒的免疫逃逸。K122I取代和G145R取代是“a”决定簇上最为经典的氨基酸取代。研究发现，G145R突变株可稳定存在，并可持续数年保持高滴度的复制水平，此外还能在人群中及家族内进行水平传播。虽然在122和145位点还发现了其他氨基酸形式的取代，如K122N、G145A、G145K等，但是这些取代形式的出现频率和影响程度远低于K122I取代和G145R取代。不过，其中的机制并不明了，对于病毒变异及进化的意义尚不清楚。 在这篇文章中，研究人员采用免疫荧光染色及小鼠尾静脉高压水注射模型，开展了一系列体内外研究，证明了除氨基酸所在的位置之外，其侧链的理化特性也是影响病毒发生免疫逃逸的重要决定因素，阐释了K122I取代和G145R取代频繁出现对病毒变异及进化的意义，更证实了有效的抗体应答对于中和并清除病毒起着关键作用。研究结果还发现，抗体应答对不同基因型病毒的清除效率也有不同，因此针对某种基因型病毒的正常的抗体应答可能并不能有效防御不同基因型病毒的感染。该发现与近期发表在New England Journal of Medicine杂志上的临床结果相互印证（Stramer SL, et al. N. Engl. J. Med. 2011, 364:236-247），为指导临床HBV疫苗的使用提供了有力的理论依据。
科学松鼠会 发表于 2010-12-27 09:10 作者：萧汲（花栗鼠） 如果你的母亲是乙肝病毒（HBV）携带者，结果你从出生起就被乙肝病毒感染。从此以后你在升学、就业时处处碰壁；谈恋爱的时候也顾虑重重，担心会传染给你的TA；当你年纪大了以后，又饱受乙肝病毒感染带来的诸多健康问题的折磨。不知你会不会怨恨当初你的父母为什么要把病毒传染给你呢？ 纵使你不怨恨，想必你的父母也会深感内疚吧。当然歧视乙肝病毒携带者的行为理应受到谴责，但是你可曾想过，这一切悲剧本来是可以避免的。即使是携带有乙肝病毒的父母，也完全可以生下未受感染的健康宝宝。只要通过严格把关造人过程中的各个环节，就能达到这个目的，确保宝宝有一个健康的人生。这对妈妈来说将会是一段艰难的历程，但是为了宝宝的未来着想，所有的付出都将会是值得的。 了解你和你的伴侣 根据中国卫生部的流行病学调查（1），我国至少有8亿人感染过乙型肝炎，而我国人群中的乙肝表面抗原的携带率高达10.34%，也就是说，我国约有 1.2亿人为乙肝病毒携带者，占全球感染人数的1/3，其中约3000万人为乙型肝炎患者。这份调查报告触目惊心，意味着我们身边的任何一个人都有可能曾经感染过HBV，甚至有可能你或你的爱人就是HBV的携带者。 一般来说，乙型肝炎患者才会表现出诸如黄疸、乏力、胃口差等症状，但大部分乙肝病毒携带者都没有任何症状。甚至很多病毒携带者自己都不了解自己身上携带有病毒。因此，当你和你的TA坠入爱河之前，也许应该先了解一下彼此身上是否带有乙肝病毒。如果你确实携带有病毒，也请坦诚的告诉你的爱侣，不仅是因为爱人之间理应互相坦诚，也是为了保护你和你的爱人、你的孩子的健康所必须的。 检测乙肝病毒最常用、也最有效率的方法就是血清乙肝抗原抗体的检测，也就是俗称的两对半，包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗 -HBs）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（抗-HBe）和乙肝核心抗体（抗-HBc）五种指标。通常HBsAg、HBeAg、抗-HBc三项指标阳性代表病毒复制处于活跃期，传染性强，即俗称大三阳；HBsAg、抗-HBe、抗-HBc三种指标阳性，HBeAg阴性则代表乙肝病毒处于休眠期，传染性弱，俗称小三阳；单纯抗-HBs阳性则代表既往感染过乙肝病毒，或者注射过乙肝疫苗，不具传染性，并且对乙肝病毒感染有一定的抵抗力。 表1.乙肝病毒抗原抗体检测 HBsAg 抗 HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc 大三阳 + +/- + +/- + 小三阳 + +/- - + + 既往感染 / 注射疫苗后 - + - - - 对于慢性乙型肝炎以及大三阳的乙肝病毒携带者来说，治疗的目的是使得HBeAg转阴，即令病毒进入休止期。对于病毒处于活跃增值期的人来说，无论是造人还是怀孕都是非常危险的。当然，如果那个人不幸是你的爱人的话，并不意味着你需要立即甩了TA。绝大多数乙肝活动期的病人经过规范的治疗，HBeAg都能转阴。 如何做爱做的事 虽然性接触是乙肝病毒最重要的传播途径，不过万幸的是，不同于HIV/AIDS，我们已经有了非常有效的针对乙肝病毒的疫苗。疫苗的主要成分是乙肝病毒表面抗原（HBsAg），通过刺激人体制造抗-HBs来起到防御乙肝病毒入侵的作用。通常这种疫苗起效较慢，但是效果能保持5~10年。有些人注射疫苗后，查抗-HBs仍然是阴性的，说明他对疫苗的反应较差，疫苗对他不能起到保护作用。这个时候可以直接给注射抗乙肝病毒的免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin , HBIG）。HBIG可以直接给人提供保护，起效迅速，但是持续时间非常短，仅适用于短暂接触传染源的时候临时应用。 在与爱人做最爱做的事之前，你必须确认你和对方是否感染有乙肝病毒。无论哪一方携带有病毒，健康的一方都必须接种乙肝疫苗，并且注射HBIG作为保护。在疫苗和免疫球蛋白的保护下，性行为的安全性才可能得到保证。尤其是有造人计划限制了安全套的使用时，它们是最后的防线。 当然，即使有造人的计划，安全套仍然是你值得依靠的防护工具。有一部分人对乙肝疫苗的反应很差，另一些人虽然有反应，但是抗-HBs抗体下降的非常快，难以形成有效的防护。无论是否接种疫苗，越少的体液接触意味着越少的感染机会。有研究表明（2），在实验室条件下安全套可以隔绝所有的病毒，而在实际应用中，安全套可以降低性传播疾病传播的机会约4~5倍。因此，即使你在造人中，也应当在除了排卵期前后的受孕高峰期以外的时间使用安全套，以减少传染乙肝病毒的风险。 即使双方都已经感染了HBV，安全套仍然是必须的。 HBV的变异速度非常快，无保护的性行为会增加交叉感染的机会，促进不同变异株的HBV遗传物质的交流，从而大大增加病毒耐药的机会。假使夫妻双方都感染有HBV，丈夫对A药物耐药，妻子对B药物耐药。那么他们体内的病毒通过无保护的性行为交流以后，夫妻二人就会同时对A、B两种药都耐药。 十月怀胎一朝分娩 在生一个健康宝宝的造人计划中，十月怀胎，一朝分娩是最举足轻重的步骤。对携带有乙肝病毒的准妈妈来说，在整个怀孕期间，宝宝都时时刻刻暴露在病毒的威胁之下。所幸的是，医生对此并非无计可施，荷兰的一项研究表明（3）， 给妊娠最后一个月的孕妇使用抗病毒药：拉米夫定（Lamivudine），可以使宝宝出生后感染HBV的几率降低近三倍。 应用此疗法的孕妇和胎儿都未发现有任何不良反应。 拉米夫定可以抑制乙肝病毒DNA的合成，但是对人体DNA的合成却没有明显的抑制作用。虽然接受拉米夫定治疗预防乙肝母婴传播的病例中未有发现不良反应，但是拉米夫定对母亲和胎儿的长期影响仍然不清楚，这种疗法的安全性仍然有待检验。 好在拉米夫定并不是唯一的救命稻草，我们还有两件强有力的武器乙肝疫苗和HBIG。前面说过，乙肝疫苗可以提供起效缓慢而长久的保护，而 HBIG则提供快速而短效的保护。对于母亲健康的宝宝来说，只需要注射乙肝疫苗就可以了。但是对乙肝病毒携带者的宝宝来说，出生时体内可能已经携带有 HBV了，单用乙肝疫苗就不能起到短期防护的作用。两者同时注射则可以取长补短，HBIG可以速效对抗病毒感染，乙肝疫苗则可以长期提供保护。有证据表明（4），为宝宝注射乙肝疫苗+HBIG较之两者分别单用，能更有效的起到预防感染的作用。 除了妊娠，分娩的方式也是非常让感染HBV的妈妈们非常头痛的问题。理论上讲，顺产的宝宝在经过妈妈产道的途中，接触母体分泌物的机会更多，暴露在病毒威胁下的可能性也更大。不过上海的一项研究（5）显示，对于出生后接种乙肝疫苗+HBIG的宝宝来说，生产方式对病毒的感染率没有影响。也就是说，在宝宝做好免疫接种的前提下，无论顺产还是剖腹产都是HBV妈妈可以选择的生产方式。 母乳喂养不是梦 尽管如今的高档配方奶粉的营养成分已经无限接近于母乳，但母乳仍然是新生儿最佳的食物。尤其是母亲的初乳，不仅营养丰富，而且富含免疫细胞和免疫球蛋白，能够提高宝宝的抵抗力。但是对乙肝妈妈来说，母乳中还富含一种成分，那就是HBV。这让不少乙肝妈妈对母乳喂养望而却步。好消息是，James B. Hill（6）等人的一项研究表明，乙肝妈妈所生的宝宝，在已经接种乙肝疫苗和HBIG的前提下，母乳喂养并不会增加他们感染HBV的几率。 不过值得注意的是，不少治疗乙肝的药物（包括前述的拉米夫定）都可能进入乳汁，因此生完孩子以后开始治疗乙肝疗程的妈妈并不适合母乳喂养。尽管如此，对于绝大多数初为人母的乙肝病毒无症状携带者来说，这仍然是一个福音。 乙肝疫苗和HBIG的联合接种可以很大程度的阻断乙肝病毒从母亲至婴儿的传播，无论在妊娠、分娩还是哺乳方面都能起到很好的防护作用。在它们的保护下，乙肝妈妈完全可以让宝宝过上健康无忧的生活。 对于乙肝携带者来说，生个健康的宝宝是一个漫长而艰苦的过程，从造人过程的最开始就要注意防护。好在漫长的努力换来的是甜美的果实，看到自己健康幸福的宝宝时，谁不会相信所有的艰辛都是值得的呢？ 特别鸣谢： 李清晨 参考文献： （1）关注乙肝2009年中国乙肝现状调查报告；http://www.qqyy.com/jibing/ganbing/090805/20289_1.html （2）BRIAN A.P. MORRIS, MID. CCFP；How safe are safes? ; Can FhmlPysan 1993;39:819-827. （3）M. van Zonneveld, et al. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection; Journal of Viral Hepatitis, 2003, 10, 294297 （4）Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C. Hepatitis B immunisation for newborn infants of hepatitis B surface antigen-positive mothers. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD004790. DOI: 10.1002/14651858.CD004790.pub2. （5）Wang, et al. Effect of delivery mode on maternal-infant transmission of hepatitis B virus by immunoprophylaxis. Chin Med J 2002; 115(10): 1510-1512 （6）James B. Hill, et al. Risk of Hepatitis B Transmission in Breast-fed Infants of Chronic Hepatitis B Carriers. The American College of Obstetricians and Gynecologists.VOL. 99, NO. 6, JUNE 2002; 1049-1052
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