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抗维生素是新抗生素吗？
zhpd55 2020-8-27 21:20
抗维生素是新抗生素吗？ 诸平 据德国哥廷根大学（ University of Göttingen ） 2020 年 8 月 24 日提供的消息，研究人员开发出抗细菌感染药物的方法。有朝一日，抗维生素（ Antivitamins ）有可能取代抗生素 （antibiotics），以解决抗药性难题。有报道称： 如果我们不创新，到2050年，由于抗生素抗药性将使1000万人丧生 。 抗生素是现代医学最重要的发现之一，自从大约 100 年前发现青霉素以来，已经挽救了数百万人的生命。由细菌感染引起的许多疾病（例如肺炎，脑膜炎或败血病）已成功使用抗生素治疗。但是，细菌会产生对抗生素的抗药性，这使得医生们难以找到有效的治疗方法。尤其成问题的是病原体，其产生多药耐药性并且不受大多数 ​​ 抗生素的影响。这导致受影响患者的疾病任其恶化，无药可救，只能坐以待毙——眼巴巴地看着具有致命后果的到来。因此，全世界的科学家都在寻找新的抗生素。现在，研究人员描述了一种有前途的新方法，其中涉及以 “ 抗维生素 ” 来开发新型抗生素。 该研究由哥廷根大学哥廷根分子生物科学中心（ Göttingen Center for Molecular Biosciences at the University of Göttingen ）的凯·蒂特曼（ Kai Tittmann ） Kai Tittmann 博士 小组 与哥廷根的马克斯 · 普朗克生物物理化学研究所（ Max Planck Institute for Biophysical Chemistry Göttingen ）的 伯特·德·格鲁特的计算生物分子动力学小组 （ Bert De Groot's Computational Biomolecular Dynamics Group ）以及美国得克萨斯 A ＆ M 大学的塔格·贝格利 小组 （ Tadhg Begley's group from Texas AM University in College Station, Texas ） 合作完成的。 相关研究结果已经在《自然化学生物学》（ Nature Chemical Biology ）杂志网站上发表—— Fabian Rabe von Pappenheim, Matteo Aldeghi, Brateen Shome, Tadhg Begley, Bert L. de Groot, Kai Tittmann.Structural basis for antibiotic action of the B1 antivitamin 2′-methoxy-thiamine. Nature Chemical Biology , 2020; DOI: 10.1038/s41589-020-0628-4 。 实际上，抗维生素是抑制真正维生素生物学功能的物质。一些抗维生素与阻止或限制其作用的实际维生素具有相似的化学结构。在这项研究中，哥廷根大学哥廷根分子生物科学中心的凯·蒂特曼教授等人， 他们一起研究了天然存在的维生素 B1 抗维生素在原子水平上的作用机理。一些细菌能够产生这种重要的维生素 B1 的有毒形式，可以杀死竞争细菌。 凯·蒂特曼教授领导的研究小组，使用高分辨率蛋白质晶体学（ high-resolution protein crystallography ）研究了抗维生素如何抑制细菌中心代谢中的重要蛋白质。研究人员发现，通常在功能蛋白中可以观察到的 “ 质子舞蹈 ” 几乎完全停止了功能，并且该蛋白不再起作用。凯·蒂特曼教授解释说： “ 在复杂的齿轮系统中，抗维生素仅多一个原子就像沙子一样起作用。 ” 有趣的是，人类蛋白质能够相对很好地抵抗抗维生素并继续发挥作用。化学家伯特·德·格鲁特和他的团队使用计算机模拟来找出原因。 “ 人类蛋白质根本不与抗维生素结合，或者以不会被 “ 中毒 ” 的方式结合。” 随着病原体抵抗力的增强，科学家们正在寻找一类可以替代抗生素的药物。正在研究关闭细菌中维生素的抗维生素。科学家一直在努力了解天然存在的抗维生素如何发挥作用。 尽管我们许多人从未听说过抗维生素，但自从爱德华 · 梅兰爵士（ Sir Edward Mellan ）在 20 世纪 30 年代末 发现第一种 抗维生素（尽管他称其为 “ 毒素 ” ）以来，科学家们就知道了所谓抗维生素，实际上就是阻止维生素起作用的物质。随着细菌对神奇药物产生快速抵抗的步伐，抗生素时代即将结束时，研究人员正在密切关注抗维生素，将其作为可能替代抗生素治疗细菌感染的新型药物的基础。 对于抗维生素研究的第一步，是搞清楚抗维生素是如何起作用的。例如，使维生素 B1 无效的抗维生素与维生素的区别仅在于一个原子，而对此看来似乎并不重要。 B1 抗维生素是天然存在的，由细菌产生，可以杀死竞争细菌。它的关键原子出现在一个似乎不重要的位置，加深了其神秘感。为了了解单个原子是如何做到如此有效的，研究人员使用 高分辨率蛋白质晶体学 （ high-resolution protein crystallography ）对其进行研究。这使他们能够在原子水平上观察 B1 抗维生素和 B1 之间的相互作用。 他们看到的是，抗维生素完全中断了功能蛋白中的 “ 质子舞蹈 ” 。凯·蒂特曼（ Kai Tittmann ） 说 ： “ 在复杂的齿轮系统中，抗维生素仅使一个多余的原子像沙粒一样起作用，就会阻止其微调的机理。 ” （凯·蒂特曼小组是第一个在 2019 年 记录此 “ 舞蹈 ” 的人。） 抗维生素不会打扰人类 此研究的一项特别重要的发现是，尽管 B1 抗维生素可以阻止 B1 在细菌中起作用，但它不会干扰人类的维生素。这为研究者提供了希望，可以开发出靶向和中和病原体而不会对患者造成伤害的抗维生素。 伯特·德·格鲁特的团队创建了计算机模拟，以了解为什么人类不受错误原子的影响，并发现： “ 人类蛋白质根本不与抗维生素结合，或者以不被中毒的方式结合。 ” 抗维生素可能随时准备介入并替代失效的抗生素的可能性并不是完全意外的。 实际上 ， 抗 维生素被 用于 开发抗生素和 抗增殖 药已有先例，例如百浪多息（ prontosil ）和氨喋呤（ aminopterin ）。而且已经有一些抗维生素药物在使用，特别是维生素 B12 、维生素 B9 和维生素 K 的拮抗剂。更多信息请注意浏览原文或者 相关报道 。 Abstract The natural antivitamin 2′-methoxy-thiamine (MTh) is implicated in the suppression of microbial growth. However, its mode of action and enzyme-selective inhibition mechanism have remained elusive. Intriguingly, MTh inhibits some thiamine diphosphate (ThDP) enzymes, while being coenzymatically active in others. Here we report the strong inhibition of Escherichia coli transketolase activity by MTh and unravel its mode of action and the structural basis thereof. The unique 2′-methoxy group of MTh diphosphate (MThDP) clashes with a canonical glutamate required for cofactor activation in ThDP-dependent enzymes. This glutamate is forced into a stable, anticatalytic low-barrier hydrogen bond with a neighboring glutamate, disrupting cofactor activation. Molecular dynamics simulations of transketolases and other ThDP enzymes identify active-site flexibility and the topology of the cofactor-binding locale as key determinants for enzyme-selective inhibition. Human enzymes either retain enzymatic activity with MThDP or preferentially bind authentic ThDP over MThDP, while core bacterial metabolic enzymes are inhibited, demonstrating therapeutic potential.
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麦克马斯特大学Nature|新化合物新靶点-糖肽类抗生素靶向自溶素，抑制细菌细胞壁肽聚糖重塑
taoxiaohua 2020-2-18 22:42
1 遇见 摘要 要解决持续的抗生素危机，就需要发现具有新颖作用机制的化合物。本文利用生物合成基因簇结合缺乏已知自抗性基因 的系统发育分析，预测发现了具有新的作用机制的糖肽类抗生素： Corbomycin和Complestatin ，并通过定向进化发现了二者的作用靶标。本文研究显示，通过结合肽聚糖， Corbomycin和Complestatin 能够抑制生长过程中细胞壁重塑所必需的肽聚糖水解酶(自溶素)，从而 阻断细菌增殖 。体外抗药性实验以及 小鼠模型的 皮肤MRSA感染中， Corbomycin和Complestatin 均表现出良好的抗性水平，且耐药性水平较低，具有良好的应用前景。 1. 往期推荐 3 为该课题组文章，该课题组在糖肽以及微生物耐药性方面拥有深厚的经验，感兴趣的话可以访问他们课题组主页； 2. 在整个进化过程中，生物合成基因簇（BGC）很可能受到自身代谢产物生物学活性的选择性压力影响。 因此，具有进化差异的BGC也可能产生具有新生物活性的天然产物。 很多抗生素BGC不仅编码化合物的生物合成，还编码抗性基因以保护自身免受伤害(解毒相关文章请看文章底部往期推荐 2 )。 以上事例表明通过鉴定系统发育上缺乏已知自抗性基因的BGC，可能会发现具有不同且可能是新作用机制的抗生素； 3. 本文使用系统发育分析，将完整BGC中多个基因的信息而不是单个序列标签的信息整合在一起，跟踪完整GPA的BGC系统进化史；该策略还提供了有关非核糖体肽合酶中结构域的分组和位置的信息，以及纯化Corbomycin的重要结构预测；本文对 缺乏已知自抗性基因的BGC进行系统发育分析的方法可推广到具有特定抗性机制的任何种类的抗生素； 4. 自 溶素可以降解细菌细胞壁，也主要是指降解细菌细胞壁的肽聚 糖。 许多细菌都能产生自溶 素 ，它参与细菌的繁 殖、细胞分裂、隔膜的生成、鞭毛形成、遗传感受态及基因转移 等重要生理活动。 当细菌进行繁殖时，自溶 素(LytA、LytB、LytC)通过水解亲代细菌的细胞壁中的肽聚 糖，给子代细菌合成自身细胞壁提供原料，形成水解旧的肽聚 糖而使新的肽聚糖得以延伸的模式，从而满足细菌能够继续生 长繁殖的空间原料需求； 当细胞进行分裂时，白溶素可以精准 定位于分裂隔膜，并把此处的肽聚糖水解，从而让子代细胞 彻底分开（ 谢兴凤, 罗红. (2016). 肺炎链球菌自溶素与自溶相关性研究进展. 中国病原生物学杂志 , 11 (12), I0002-I0004. ）。 5. 本文将往期推荐置于文章底部，往期推荐是小编对一些和本文有关联的往期内容回顾，有兴趣的朋友可以点击。 2 遇见/ 内容 糖肽家族 抗生素(glycopeptide antibiotis, GPAs) 具有BGC多样性、高度后修饰和自抗性基因等特征，本文从课题组自有基因组序列和公共数据库中收集了71个 GPAs的 BGC，构建了基于这些BGCs的系统发育树，随后将自抗性基因纳入这些树中，作者发现含有常见自抗性基因（如 抗生素的 vanHAX 和 vanY 基因 ，二者靶向脂质II的D-Ala-D-Ala）的BGC属于同一进化枝（图1a），但其他 有明显共同祖先的BGC却在其他分支上 ，这些进化史上不同的进化枝缺乏任何已知的GPA自抗性基因，这暗示它们可能具有不同的生物学活性。这些分歧进化枝中的一个包含已知化合物complestatin（图1b），随后研究人员从土壤 Streptomyces sp. WAC01325中纯化了complestatin。但第二个分歧进化枝的BG C没有明显特征 ，于是作者使用系统发育树进行结构预测，并指导从 Streptomyces sp. WAC01529中纯化得到代谢产物corbomycin。 Fig. 1 | Phylogeny-guided discovery of complestatin and corbomycin. Corbomycin和complestatin主要表现出对革兰氏阳性细菌的活性(包括 MRSA )，最小抑菌浓度（MIC）为0.5至4 μg/mL，与万古霉素相当。作者通过靶标过表达、敲除和外源脂肪酸回补等试验，发现 complestati和corbomycin不是靶向 S. aureus or Bacillus subtilis 的脂肪酸合成。鉴于糖肽类抗生素对细胞壁有活性，研究人员测试了Corbomycin和complestatin对肽聚糖代谢 的影响 ，发现在Corbomycin和complestatin作用下，肽聚糖代谢在转糖基化下游受到影响，但对 肽聚糖合成 没有明显影响。尽管所有阻断肽聚糖合成的抗生素都会通过肽聚糖合成与降解之间的不平衡促使细胞裂解，但complestatin和Corbomycin与各种细胞壁和膜活性抗生素都没有协同作用，但彼此具有叠加作用。因此，Corbomycin和Complestatin可能通过类似的机制靶向肽聚糖代谢，但该机制与以前报道的任何抗生素均不同。 Fig. 2 | Corbomycin and complestatin affect peptidoglycan metabolism. Microscopy of B. subtilis grown in 0.6 × MIC corbomycin orcomplestatin. 自溶素是一种正常肽聚糖代谢必不可少的 多样化肽聚糖降解酶，它能够将新物质插入现有的细胞壁中，并在分裂间隔处裂解肽聚糖实现细胞增殖。透射电镜（TEM）显示 B. subtilis 细胞中隔结构异常，鞭毛缺失，细胞壁“蓬松”和增厚以及细胞质变形。这种独特的表型不同于几种对照抗生素，但与自溶素缺陷的 B. subtilis 相匹配。 研究人员以 corbomycin和complestatin 为选择压力，对 B. subtilis 168 和 S. aureus ATCC 29213 进行自抗性突变体的定向进化。获得了 B. subtilis 在亚MIC水平的耐药性突变株 （图3a） 。随后作者全基因组测序鉴定了 B. subtilis 抗性突变体的蛋白质编码区中的突变（图3b）。研究人员进行突变基因的单个敲除表征，但它们仅使对Corbomycin和Complestatin的敏感性降低两倍左右，表明 Corbomycin和Complestatin可能具有多蛋白靶标。 基于耐药突变和表型证据，作者认为Corbomycin和complestatin会阻断自溶素的功能。 自溶素会使肽聚糖降解并导致细胞壁裂解， 作者 使用叠氮化钠处理细胞，使得 B. subtilis 细胞膜旁pH值升高， 自溶素 活性增强导致细胞壁裂解。随后发现： Corbomycin和complestatin可以保护细胞壁免受叠氮化钠诱导的裂解，而氯霉素则不能（图3c）。对于通过抑制肽聚糖合成引起的金黄色葡萄球菌的裂解，观察到了相似的结果。这表明Corbomycin和complestatin抑制全细胞中自溶素的活性。接下来，研究人员纯化并测试发现 Corbomycin和Complestatin 对两种 B. subtilis 内肽酶-CwlK（YcdD）和CwlO（YcvE） 都有抑制作用 （ 因为它们在营养 B. subtilis 生长过程中均具有活性， 作者 选择这些酶代表生理相关的自溶素，二者靶向不同的键并具有不相关的催化结构域 ，图3d+ 3e ）。说明Corbomycin和Complestatin具有广泛 的 肽聚糖水解酶抑制活性，且与酶种类无关。 Corbomycin和Complestatin抑制各种结构不相关的自溶素，表明抑制来自抗生素与肽聚糖之间( 而不是抗生素与酶之间 )的相互作用。作者通过将抗生素与不溶性肽聚糖孵育，并用HPLC定量剩余的可溶性抗生素。结果发现 B. subtilis and S. aureus 肽聚糖以剂量依赖的方式与Corbomycin和complestatin结合并从溶液中去除（图4a）。为了进一步可视化肽聚糖的结合，研究人员合成了具有荧光标记并 保留靶向活性 的corbomycin-BODIPY和complestatin-BODIPY的加合物，染色后发现二者确实与肽聚糖结合（图4b，c）。 目前，complestatin和corbomycin是第一个抑制肽聚糖重塑的化合物，该家族的不同成员可能具有稍微不同的肽聚糖结合位点，这可能解释了Corbomycin和Complestatin之间活性的细微差异。Corbomycin和Complestatin对多药耐药的临床分离株具有活性，显示出低耐药性，并且对皮肤感染 MRSA 的小鼠模型有效，这对药物开发是一个值得开心的事情！ 附上: Proposed biosynthetic pathway for corbomycin. 3 遇见/ Gerard D. Wright 往期推荐(点击可直接进入) 1 南海所鞠建华组Commun Biol|海洋链霉菌产蒽环类抗生素自我解毒的抗性机制 2 遇见新年系列6-解毒、防御、互作 3 麦克马斯特大学Nat Biotech|CRISPR挖掘策略-深究藏在常见抗生素背后的那些基因簇 4 墨尔本大学ACS Catal | 磺化醛还原酶的催化机制-硫循环重要中间体DHPS的生物合成研究 本期参考文献：https://sci-hub.tw/10.1038/s41586-020-1990-9
个人分类: 新靶点|7067 次阅读|0 个评论
世界提高抗菌药物认识周 | 着眼未来·停止过度使用和误用抗菌药物
rankfirst 2019-11-21 08:43
世界提高抗菌药物认识周 | 着眼未来 · 停止过度使用和误用抗菌药物 每年 11 月第三周是世界卫生组织确定的 世界提高抗菌药物认识周 。 11 月 13 日，国家卫生健康委医政医管局网站发布消息称，于 11 月 18 日～ 24 日组织开展 2019 年提高抗菌药物认识周活动，主题为 “ 着眼未来 · 停止过度使用和误用抗菌药物 ” 。 1 、什么是抗菌药物？ 抗菌药物是用来治疗细菌真菌感染的一类药物，它们可以杀灭细菌真菌或抑制细菌真菌生长，我们俗称的抗生素、抗菌素等指的就是 “ 抗菌药物 ” 。 但是首先要明确，抗菌药物不等于消炎药，很多炎症并不是细菌真菌感染引起的，关节炎、过敏性鼻炎等不是细菌真菌感染引起的炎症，使用抗菌药物治疗是无效的甚至对身体有害。 2 、常见的抗菌药物有哪些？ 为了用好抗菌药物，我们需要学会识别常用的抗菌药物。首先，开处方的时候，医生会告知您这是抗菌药；其次，药盒上也有会标注，比如在 “ 适应症 ” 里会写到治疗某些病原体（细菌真菌）引起的感染。大家熟知的青霉素类（如阿莫西林）、红霉素、头孢菌素、环丙沙星、左氧氟沙星等都是抗菌药物。 3 、为什么要慎用抗菌药物？ （ 1 ）乱用抗菌药物对身体有害 抗菌药物分为很多种，每种抗菌药物可以杀灭的细菌真菌种类不同，所以针对不同细菌真菌感染，需要使用的抗菌药物也不一样。如果不按医生处方选用抗菌药物，不仅治疗无效，还会发生药物自身带来的不良反应。抗菌药物的不良反应涉及身体的每一个系统，例如，损害肝脏、肾脏功能，导致儿童听力受损，甚至致残致死。 抗菌药物可以杀灭细菌，但不会识别 “ 好 ” 的细菌和 “ 坏 ” 的细菌。在我们的皮肤、鼻咽、肠道等部位存在着许多细菌，正常情况下处于一种平衡状态，不会对健康产生危害。 当我们服用抗菌药物时，身体内对健康无影响或者有益的细菌和导致疾病的细菌都会被杀灭，正常细菌的平衡状态被打破，其中一些细菌大量生长，会使身体处于再次感染的危险之中。 （ 2 ）滥用抗菌药物会使抗菌药物失效，导致无药可用 我们第一次使用抗菌药物时，抗菌药物能够杀灭细菌，但是会有些抵抗力强的细菌侥幸存活，剩下的就是 “ 强壮 ” 的细菌，这些 “ 强壮 ” 的细菌大量繁殖生长；当我们再次使用抗菌药物时，细菌的抵抗能力就会越来越强，抗菌药物的效果就会越来越差。这就是我们常说的耐药性。 实际上，现在很多细菌已经对大多数抗菌药物产生了耐药性，面对这些细菌的感染，很难找到有效的抗菌药物，也没有新的更有效的抗菌药物被研发出来，医生们束手无策，疾病变得难以治愈，因为细菌对抗菌药物的耐药而丧失的生命越来越多。如果我们不慎用抗菌药物，很快就没有可用的有效抗菌药物可以对抗细菌，今后 , 普通感染和轻微伤害就可能致命。 4 、我们应该怎么做？ （ 1 ）不要随意购买抗菌药物 抗菌药物是处方药，要凭医生处方购买和使用。 例如，感冒后不要自行购买抗菌药物治疗，约 90% 的感冒由病毒引起，用抗菌药物是无效的；对于少数由细菌引起的感冒，也需要检查，使用合适的抗菌药物。 （ 2 ）遵医嘱，只用对的抗菌药，按正确的方法用药 服用抗菌药物前，请务必咨询医务人员，经过医生的专业诊断才能确定是否需要抗菌药物，需要哪一种抗菌药物。 贵的药不一定是最好的，适合自己病情的药才是最好的。 遵守医生的处方，即使病情好转，也请按照完整的处方服药。足量足疗程使用抗菌药物，避免细菌耐药。 （ 3 ）爱卫生 经常洗手，保持卫生，避免细菌感染。 （ 4 ）多运动 多运动，强身健体，增强免疫力。 （5）寻找抗菌药的替代物 以我国感染人数最多的幽门螺杆菌为例，目前根除幽门螺杆菌常用四联疗法，需服用胃黏膜保护剂（铋剂）、抑制胃酸的药物（PPI，奥美拉唑、泮托拉唑等）、两种抗菌药物（阿莫西林、克拉霉素等），共计四种药物，每日2次，连服10日或14日。 近几年研究发现，源于海洋的天然藻类多糖——岩藻多糖，具有生物亲和、靶向清除幽门螺杆菌的作用，效果显著，无耐药性。 1995年，瑞典隆德大学（University of Lund）微生物学家Torkel Wadstrom教授在《Immunology and Medical Microbiology》期刊上首次发表了岩藻多糖能够与幽门螺杆菌结合，抑制幽门螺杆菌的黏附作用（Siiri Hirmo, Meeme Utt, Torkel Wadstrom, et al. Immunology and Medical Microbiology, 1995, 10, 301-306.）。2015年，韩国研究人员Kim T. S.等选取幽门螺杆菌阳性人群进行临床试验，结果显示，每天服用1克岩藻多糖，持续8周，幽门螺杆菌的阳性率下降为只有30%（Kim T S, Shin K, Jeon J H, et al. Laboratory Animal Research, 2015, 31: 7-12.）。 2019年，岩藻多糖食品生产许可终获国家食品药品监督管理局认证，并授予青岛明月海藻集团，这意味着明月海藻集团深耕海洋五十余载，在岩藻多糖提取纯化技术上已发展成熟，并取得官方认证。明月海藻集团已建成年产10吨的岩藻多糖生产线，未来将充分发挥其“药食同源”功效，在大健康产业功能食品领域发光发热。 这些口号请牢记 ✦ 滥用抗菌药物，危害无穷。 ✦ 抗菌药物不是万能药，感冒发烧恐无效。 ✦ 使用抗菌药物，能口服不肌注，能肌注不输液。 ✦ 抗菌药物是把双刃剑，对症时是药，不对症是毒。 ✦ 理性看待抗菌药物，既不滥用也不盲目拒绝。 ✦ 抗菌药物勿滥用，遵医嘱是良方。 ✦ 遵医嘱按疗程，安全可靠防耐药。 ✦ 为了您和子孙后代的健康，请慎用抗菌药物。 ✦ 合理使用抗菌药物，不随意买，不任意服，不随便停。 ✦ 遏制和延缓细菌耐药，今天不采取行动，明天就无药可用。 部分内容来源：国家卫健委医政医管局
个人分类: 岩藻多糖|2602 次阅读|0 个评论
抗生素的使用与教师的按劳取酬
热度 19 fdc1947 2017-6-17 08:23
抗生素的使用与教师的按劳取酬 说起20世纪的科技成就，我看化学合成药物可以算是影响最大的成就之一。20世纪初，人们的平均寿命不过三四十岁，现在，多数国家的人均寿命都是七八十岁了。过去的人均寿命短，婴儿和产妇的死亡率高大概是其中一个重要的原因。人们受细菌感染是影响人们健康的重要因素。这里，化学合成药物特别是抗生素的作用功不可没。所以，有人认为以青霉素为代表的抗生素的发现和使用应当说20世纪最重要的科技成果之一，我看是有道理的。 世界上的事情，都有自己的对立面。有矛就有盾。有导弹，就有人研究出反导系统。有抗生素就有具有耐药能力的细菌。 拿青霉素来说，我小时候，配尼西林（就是青霉素，不知道什么时候开始称盘尼西林的）是很灵验的，基本上都是肌肉注射。后来，就换打吊针静脉点滴了。注射的剂量大了好多倍，还是常常不管用，要换其他较新的抗生素。 从化学成分说，青霉素属于beta-内酰胺类化合物，它可以阻碍细胞壁的合成，从而使细菌的细胞壁缺损而死亡。哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以，青霉素对细菌的选择杀灭作用是很好的。但是，有些细菌能够产生beta-内酰胺酶，在这种酶的作用下，beta-内酰胺类化合物容易被水解，这样，药物的有效成分被去除，也就起不到抗菌的作用了。这是细菌对青霉素类药物产生耐药性的一类重要的机理。 并不是所有的细菌都产生耐药性的，也就是说，不同细菌产生耐药性的大小不同，甚至不同细菌个体产生耐药性也可能不同。这样，我们用青霉素杀灭细菌，有可能仅仅把耐药性略差的细菌种类或细菌个体杀灭了。留下了少数耐药性强的种类或个体。在一定的条件下，这些细菌又会大量繁殖它们的后代。由于遗传的因素，这些后代细菌的抗药性很可能仍然是强大的，统计地说，他们的抗药性应当强于那些前代的细菌。如果这样的过程，一次又一次地进行，细菌的抗药性将会越来越强大，青霉素的药力就会越来越差。 人要用药物杀灭细菌，细菌产生耐药性。这种耐药性，并不是细菌自己有意识地产生的。而是“自然选择”的结果，也就是“适者生存”的结果。这种“自然选择”实际上是人工用药的结果，因而也可能说是“人工选择”。 当然，人们不会听任这种事情的泛滥。人们就寻找出新的抗生素，这种抗生素的杀灭细菌的机理与青霉素有所差别，于是，原来对青霉素产生抗药性的那些细菌就抵挡不住新的抗生素。于是，它们就可能被大量杀灭。 然而，上面所说的“人工选择”的过程，将又一次发生，其结果就是产生对新抗生素耐药性的细菌，于是，在一段时间之后，人们又将启用更新的抗生素。 只要有细菌危害人的健康，人类就一定会想办法杀灭这些细菌，而细菌也一定还要被“人工选择”成为具有抗药的能力，人们也就要想新的办法。这个过程将不会完结。 这就是说，人类在与细菌正进行着竞争：看人类找到新抗生素的速度，能不能赶上细菌产生耐药性的速度。我们希望这个过程能够漫长一点，不要让细菌的抗药性产生得这么快，要让寻找杀灭细菌办法的人员能够更加从容一些。 现在的办法之一就是减少抗生素的滥用，因为滥用抗生素的结果就是使得“人工选择”产生“超级细菌”的过程变得很短。 以上这些话，说的都是现在宣传的科普常识。其实， 类似于抗生素与细菌抗药性这样相互对立竞争的问题在世界上到处都是 。 比如说，有人不喜欢抗虫棉，说转基因抗虫棉会培养出可以食用抗虫棉的昆虫，从而破坏环境。实际上，任何企图杀灭昆虫的办法都会“人工选择”出与该办法相对抗的品种。如果人们一直用紫外线灯（所谓黑光灯）诱杀昆虫，我相信也能够“人工选择”出对紫外线没有趋光性的害虫。用任何化学或生物杀虫剂，也都可以“选择”出对抗这种杀虫剂的品种。即使用老祖宗最原始的办法，用人工去捕捉杀灭，也会选择出人们不容易看清楚的具有保护色的害虫。所有用单一办法去“抗虫”的，必然产生能够躲避这种办法的昆虫。 广而言之，世界上解决问题的任何方法都有它的局限性，都有它在空间和时间上的适用范围。超出其适用空间或时间，使用某一个办法去处理某一类问题，一定会“选择”出对抗这种办法的办法 。 如果说，像细菌、昆虫等生物有待于“适者生存”这样的“选择”，从而需要一定的时间才能够产生“耐药性”等抵抗被杀灭的办法，那么，在社会管理的领域，由于人的能动作用，人们能够很快想办法来应付或对抗管理者提出的办法。 教师的工作量制度是80年代就恢复了的，不过，那时候只是供考核之用，并不怎么当真管用。到了90年代，政策逐渐放宽，上面不给学校增加多少经费，但是给“政策”，允许并鼓励学校自行“创收”。教师的收入也一涨再涨，但是，大多数增加的收入都是创收而得。这样，学校对于教师的管理便采用了“记工分”的办法，据说这就是按劳取酬，为的是“奖勤罚懒”。 按劳取酬、奖勤罚懒是完全应当的事情 。在80年代也确实存在“大锅饭”现象，学校里的教师干多干少一个样（那时候没有多少“奖金”，即使有一点也基本上平均分配）。随着基本工资之外的创收收入的增加，如果继续搞大锅饭，那确实会伤害努力工作的教师的积极性。 按劳取酬、奖勤罚懒是好事，但是，具体到完全采用“记工分”这个办法就引发了很多问题。最重要的问题恐怕有两个。 一个问题是使学校的教学水平大大下降 。众所周知。教书的好坏是难以量化的，能够量化的只是上课的数量。因而所有单位所记教学工作量只能是上课的多少。一门高质量的课与随便“糊弄”的课相比，实际工作量可以相差不知多少倍，但是，如今记录在案的工作量却是一样的。这样，原来希望能够奖勤罚懒的“记工分”实际上变成了“奖懒罚勤”。如今各大学教学质量的下降，其主要原因之一就是这种“奖懒罚勤”造成的教师对教学质量的不负责任。 另一个问题是大量引发科研中的不正之风 。应当说，一开始的几年里，在有较好科研习惯和传统作风的教育部直属高校，大多数教师和科研人员能够尊崇自己的传统，珍视自己的名声，在论文中弄虚作假的情况还比较少见。但是，随着按照论文数量“记工分”制度的逐步实行，人们看到了有人耍弄手段能够得到的好处，立刻也就跟了上去，这也是立竿见影的事情。 一开始是论文的灌水，发一篇论文给多少工分于是，把可以在一篇文章中都写进去的材料，分成两篇文章。原来只得一个工分的，现在可以得两个工分。后来，管理者一看问题不好，于是改变办法，“记工分”时加上了论文发表刊物的影响因子，这样，鼓励大家改投影响因子高的刊物。这就像青霉素不大灵验，改用新的抗生素。但是，人们还是可以想出来新的应付办法，那就是投稿热门刊物，研究热门课题。 如今，做热门课题的人越来越多。热门课题论文容易发，但是，在热门课题里真正能够“标新立异”的实在不多，大多数都是跟风。实际上，真正能够在科学上有开创性贡献的，往往不是热门课题，而是不知道什么地方。这种课题往往失败的次数比成功的多不知道多少倍。而在如今的“记工分”的制度下，失败就是没有收入。这样的事情，就连孔夫子也受不了，也要哀叹： “ 吾岂匏瓜也哉？焉能系而不食？”另外，知识分子，即使能够容忍“一箪食，一瓢饮，在陋巷”的生活条件，也难以忍受因“无能”而排名末位的羞辱。所以，如今在“记工分”管理制度下的高校教师，肯去像爱因斯坦所说的那样找“厚木板”打孔的人是很少很少的了。 与给“厚木板”打孔相反，在“无本万利”的诱惑之下，弄虚作假的却越来越多。为了把自己的学校“搞上去”，搞出成绩，很多学校的管理者对于发表论文给予高额奖励，越是落后的高校，这种奖励的金额越高。正如马克思所说“ 有百分之三百的利润，它就敢犯任何罪行，甚至冒绞首的危险。”有些人就是这样的，为了名和利，他们铤而走险，捏造数据、剽窃他人，弄虚作假的手段无所不用其极。前些年，井冈山大学的两个所谓教师，竟然论文造假达70篇之多。最近这些年来，虽然人们像对过街老鼠那样对于弄虚作假高声喊打，但是论文弄虚作假者仍然“前赴后继”，层出不穷。虽然有时候改头换面，花样翻新，企图躲避被查，但弄虚作假的实质仍然不变。究其原因，像“记工分”这样的管理手段仍然是重要原因之一，而学校的排名是从来不管是否弄虚作假的。 用抗生素来对抗危害人类健康的细菌，这是完全需要的，功莫大焉，但是，滥用了抗生素，却会迅速“选择”出耐药性细菌，这是不适当使用抗生素的结果。同样，在收入分配中采用按劳取酬的办法，奖勤罚懒，也是十分必要的，但是，如果管理制度设计得不合理，应用得不恰当，就会适得其反，成了“奖懒罚勤”，使得教师不认真教学，更给了不守规矩的人钻营取巧的机会。所以，我们做一件事情，光有好的动机不行，光有一般的原则也不行，还也要有切实有效的具体办法，要有适合各处情况的有弹性的灵活措施，才可以把事情做好。不管是医生看病，还是学校的管理，光靠把几个指标输入计算机是不行的。
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对“沈建英给国家自然基金委的公开信”的几点说明
热度 4 JaneShen 2017-3-17 11:31
我在 3 月 15 日 撰写了“ 青蒿素中心原副主任沈建英给国家自然基金委的公开信 ”的博文。随后我发现有些人理解上有偏颇。 我做几点说明： 1. 国家自然基金还是国内最透明的基金。通过网上的联系方式我已经跟国家自然基金委沟通，可以退出，就是得走程序。这个沟通过程只用了几分钟。我写这封公开信，只是借此公开我遇到的特殊情况。 2. 国家已经大力资助了青蒿素研究，至于下面如何操作执行的，纳税人有监督的权利和义务。 3. 我是《重大研究计划立项设想 - 青蒿素的用药基础与拓展研究》 的发起者之一（另一位是周兵老师）和主要撰写者，也是提交者和任务书的主要完成者。我不是答应参与了别人的课题，而是主导申请了这个课题。这项资助的负责人是屠呦呦，目前的实际操作者是谁可能得问主任助理。我已经完全靠边站了。 4. 其他：就多了 … 青蒿素的耐药性问题，作用机理问题和新适应症的开发等是在我进入中心之初就面临的工作，只是苦于没有经费和条件去做。 因为在我入所之前，院内支持青蒿素中心的 300 万科研经费已经立项分配完了。为了研究耐药性的问题，我写了标书“青蒿素耐药性的机制研究”，通过老专家带着找到院里领导（所里明确没有给青蒿素的特别资助），希望能获得 100 万经费支持。几天后，因为越级申报受到批评。但是青蒿素耐药性的研究还是得做，于是联系所里原来做抗疟的老师，但是说原来建起来的耐药虫株因为年代太久没有保存下来。后来得知军科院有耐药虫株，因为那边是老专家，还是屠老师打了招呼（屠呦呦对我没有开展这个课题应该是有意见的）。于是约了时间，亲自（光杆司令的形容太确切了）去取。军科院那边的老师也想得周到，怕把冻存的给我，路上时间太长影响活性，毕竟是很多年前冻存的。于是先接种在小鼠身上。因为小鼠已经离开了 SPF 环境，我不可能再放进动物房，我打算等虫血症出来就采血保存。于是因为“在所里养老鼠”被所内多方领导邀请谈话，要求立即处死老鼠（我是犟了一下的，那时语言不当可能得罪了人自己并没有意识到。反正已经上纲上线了，没有人为我说话，也没有人为那几只可怜的老鼠说话）。那时拉斯克奖的余热已经快没有了，诺贝尔奖遥遥无期，不断引进的新人需要实验空间 … 谁也不关心老鼠是接种耐药虫株还是空白对照的。一个海外归来人员无帮无派，在与老专家谈话时，感受到的是青蒿素领域的深深责任和殷殷期盼，但是他们无权给你任何资助，在你诉苦的时候只是说：你现在的条件比我们当年好多了。一走出办公室的门，要面对的是现实的冷酷和复杂。那时真希望自己是个不食人间烟火的超人，上下班路上唱着《猴哥》给自己打气。 青蒿素的课题大大小小申了近 10 项，因为没有工作基础（我从来没有用过屠呦呦这个名字，我连问都没有问过她）和像样的团队多没有成功。后来把那份越级申报的标书用来申报留学回国人员启动经费，获得了 3 万多元的资助。但是鼠的耐药虫株已经没有了，人的耐药虫株后来联系上了，需要 P2 实验室饲养。杯水车薪，两年来这钱都没敢用。 因为所里引进的新人多了，需要实验空间的人也多了。所里提出一个十三五前瞻性平台建设项目，择优资助。因为自己有神经精神药理学背景，而没有青蒿素研究背景，而且中药脑科学在世界脑科学飞速发展的今天（两年前，美国、欧洲和日本相继提出脑研究计划的时候）就写了中药神经精神药理学平台，函审得到了专家的认可，但是在上会的前一天，有位领导对我说：我们找你来是让你做青蒿素的，你要申请中药神经精神药理学平台，我第一个不同意。我知道他不同意的真实理由, 因为他课题组也申请了，但是我确实来这儿就是做青蒿素的，我知道我背上的十字架，于是我连夜改写了内容，改成了青蒿素药理学研究平台，结果可想而知。而就是这位领导，在青蒿素获得国家资助后，摇身一变，领着一帮人马都做起青蒿素来，完全忘了我是引进来做青蒿素的；在上周找他理论时，竟然像忘了这事似的。 国内的科研界，我不明白的是，同样一帮人能在 雾霾的时候做PM2.5，在脑科学热的时候做脑科学，在青蒿素热的时候做青蒿素。这是什么样的团队？这是苍蝇团队，苍蝇逐臭有这样的本事！
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不是一个菌在战斗，抗生素耐药基因水平转移网络催生“超级细菌“
热度 3 hongkuan15 2016-9-19 07:47
这几天，细菌攻克1000倍浓度抗生素成为“超级细菌”的文章刷爆了朋友圈。这是人们第一次直观的看到超级细菌的演变，也让人们意识到抗生素这个对抗细菌的利器正在逐步丧失其优势。随着抗生素的广泛使用、甚至是滥用，细菌的抗药性正在逐步增强。 虽然，英国医生弗莱明(Alexander Fleming)于1928年发明了青霉素（盘尼西林）并且在改变现代人医疗卫生上做出了巨大的贡献，使人类进入了抗生素的时代。 但是，抗生素也是一把双刃剑。近年来，细菌耐药已经成为全球公共健康所面临的重要挑战。携带NDM-1、MCR-1等耐药基因的“超级细菌”大量出现令人闻之色变，而人类研发抗生素的速度远远赶不上细菌的耐药性的出现。 细菌出现耐药，与大量耐药基因的出现有关。 一个菌出现耐药基因并不可怕，可怕的是它会把这个基因再提供给其它细菌，提供给其它细菌也就算了，更可怕的是一旦转移到致病菌身上就可能引起抗生素控制不住的疾病。 耐药基因还能够在细菌，人体和动物肠道菌群之间传播。目前，人们并不清楚耐药基因尤其是具有水平转移能力的高风险等级的耐药基因是如何传播的。 近期，中科院微生物所朱宝利研究员作为通讯作者发表在美国微生物学会(ASM)旗下期刊Applied and Environmental Microbiology上的文章揭示了具有水平转移能力的耐药基因在细菌，人类和动物体内的传播网络。 他们对23000余个已知细菌基因组、980万个已公布人体肠道细菌基因、测序获得的30万个养殖动物肠道细菌基因中的高风险等级可移动性耐药基因进行了全面分析。 研究发现，可移动性耐药基因主要存在于4个细菌门当中的790个细菌种之中，其 丰度和转移频率在变形菌门中显著富集 。这些耐药基因在细菌间的近期转移形成了一张巨大的网络，由703个细菌种、16859个种间配对所组成。 对该网络进行解析，发现细菌个体间耐药基因的转移 由细菌种属进化关系所主导，又同时受制于生态屏障 ；这一规律同样适用于耐药基因在人体和动物肠道细菌群体水平上的转移。 进一步分析发现，41个人体和动物肠道菌群间相互转移的耐药基因中的33个存在于多种人体病原细菌中。 研究发现， 系统发生学及生态学是移动性抗生素耐药基因传播的动力， 人类及动物肠道菌群共享的移动性抗生素耐药基因在许多人类致病菌中也存在。 该研究首次以基因组学大数据为依托，深入解析了耐药基因在细菌间的传播网络和规律，对深入认识细菌耐药性的进化、细菌耐药的形成机制等具有重要意义。 朱宝利课题组长期致力于细菌耐药基因组学研究，先后在Nature Communications、Lancet Infectious Diseases等杂志发表系列研究工作，揭示了耐药基因在病原细菌、人体肠道菌群中的分布及传播途径和机制等。 2013年，朱宝利课题组胡永飞、杨犀等对来自三个不同国家（丹麦、西班牙、中国）的162个健康人肠道微生物元基因组（Metagenome）中的耐药基因进行了深入分析。从他们构建的人体肠道微生物基因的数据集中鉴别出1093个耐药基因，发现，人体肠道微生物中耐药基因的比例最高，耐药基因更倾向于存在某些特定的细菌门，如变形菌门。中国人肠道中含有70个耐药基因型，丹麦人45个，西班牙人49个。中国人肠道微生物耐药基因的丰度最高，西班牙人居中，丹麦人最低。对耐药基因单核苷酸多态性的聚类分析表明中国人肠道耐药基因不同于丹麦和西班牙人，进一步分析发现，无论在哪个国家人群中，四环素耐药基因型的丰度都是最高的。 文章中图片部分来自网络，部分来自论文。 参考资料： Hu Y, Yang X, Li J, et al. The transfer network of bacterial mobile resistome connecting animal and human microbiome. . Applied and environmental microbiology, 2016. 88-22. Hu Y, Yang X, Qin J, et al. Metagenome-wide analysis of antibiotic resistance genes in a large cohort of human gut microbiota. . Nature Communications, 2013, 4(2):405-415.
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新的抗生素耐药性细菌登陆美国
热度 9 punpy 2016-5-31 09:01
新的抗生素耐药性细菌登陆美国 一位妇女感染了能抵抗最后一道抗感染抗生素的细菌 ——普通感染也可能变得不能治愈 根据最近在 Antimicrobial agent and chemotherapy 上报道的，一种新的抗生素耐药性细菌已经进入美国。美国国防部的研究员报道一个尿路感染的宾夕法尼亚妇女感染了一种有多粘菌素耐药性的细菌，这个细菌同时有 15 个对其他抗生素产生耐药性的基因（对抗生素的耐受性和其质粒编码的耐药基因见表 1 和表 2 ） (McGann et al., 2016) 。目前，很多的细菌对多粘菌素敏感，尽管他们对其他的抗生素有耐受性，而这种抗生素耐受性很容易在细菌中传播，这给科学家们敲响了警钟：常见的感染可能很快也不可治愈。 之前就已经细菌对多粘菌素耐受性的报道。但是这次的不同之处在于：之前的耐受性削弱老人细菌，而且抗性基因位于基因组 DNA 上，不容易在细菌间传播。在 2015 年 11 月，中国和英国科学家报道了一个多粘菌素抗性基因 mcr-1 ，在中国的动物和人体内存在。这个基因位于细菌的质粒 DNA 上，当细菌间相互接触时，质粒就可能相互传播，导致抗性基因的快速广泛的传播。多粘菌素只在中国的肉用动物中使用，“人中出现的 mcr-1 很可能是因为在肉用动物中滥用抗生素，这是另一个滥用抗生素反过来危害人类的例子”。明尼苏达大学的感染性疾病专家 JamesJohnson 解释说。 在中国的报道之后，很快欧洲和加拿大就报道他们也发现了 mcr-1 导致的多粘菌素抗药性。现在，因为国防部的监控，在美国也发现了。在 WalterReed 军事研究院和 WalterReed 军事医疗中心的很多研究者开始在不同医院的病人中分离的大肠杆菌的抗药性。这也是他们发现这里军事医疗中心的门诊中发现的这个尿路感染的妇女。在一份公告中，美国农业部和卫生和人类服务部宣布在一份猪肠的样品中检测到多粘菌素抗性细菌。 人类可能通过多种途径感染这种细菌，包括食物。尽管导致尿道感染的大肠杆菌往往在尿道就死亡了，但是研究者猜测这种细菌往往会感染生肉。 2010 ，一个合作性的政府项目，美国抗生素抗药性检测系统，报道超过 75% 的零售鸡肉和火鸡肉感染了大肠杆菌，而且很多的大肠杆菌对多种抗生素有抗性。 2011 年另一项基于这些数据的研究报道在家禽肉类中超过 20% 的大肠杆菌在食物处理不当时脱离肠道导致严重的感染如尿路感染。 最后，令人担忧的是，新发现的 mcr-1 基因将被其他多抗生素耐受性细菌，如碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（ Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae ,or CRE ）获得。这些细菌对碳青霉烯类抗生素有抗性，而碳青霉烯类的药物一直被认为是对细菌的最后一道防线：它们是最后一批既常用，又能对抗在医院发生的复杂感染的药物。感染 CRE 将变得越来越普遍，华盛顿大学梅肯公共卫生研究院主持抗生素耐药性研究中心的微生物学家 LancePrice 说道，而 多粘菌素是目前能治疗 CRE 的几种抗生素之一。如果 CRE 最后在人或者动物的中，或者生肉中，与含有 mcr-1 的细菌混杂，人类或许会突然面对泛耐药性细菌，二者可能已经发生了，而我们无从察觉。那么它就像皇家同花顺，无从治疗。 翻译自科学美国人 参考资料： 1. MelindaWenner Moyer. Dangerous New Antibiotic-ResistantBacteria Reach U.S. http://www.scientificamerican.com/article 2. McGann, P., Snesrud, E.,Maybank, R., Corey, B., Ong, A.C., Clifford, R., Hinkle, M., Whitman, T.,Lesho, E., and Schaecher, K.E. (2016). Escherichia coli Harboring mcr-1 andblaCTX-M on a Novel IncF Plasmid: First report of mcr-1 in the USA.Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 3. Liu, Y.-Y., Wang, Y., Walsh,T.R., Yi, L.-X., Zhang, R., Spencer, J., Doi, Y., Tian, G., Dong, B., Huang,X., et al. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 inanimals and human beings in China: a microbiological and molecular biologicalstudy. The Lancet Infectious Diseases 16, 161-168. 4. Maryn McKenna. 多粘菌素抗药性出现，“最后一道防线”岌岌可危 . http://www.guokr.com/article/440968/
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两种新分子帮助β-内酰胺类灭杀耐药菌
zhpd55 2016-3-11 21:13
Science Translational Medicine ： 两种新分子帮助β-内酰胺类灭杀耐药菌 诸平 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) poses a major public health crisis worldwide. Researchers now identify new non-antibiotic compounds that can restore the bug’s susceptibility to antibiotics, offering a potential combination strategy against MRSA. Credit: V. Altounian / Science Translational Medicine (2016) 金黄色葡萄球菌是临床上常见的毒性较强的 细菌 ，自从 20 世纪 40 年代青霉素问世后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到较大的控制，但随着青霉素的广泛使用，有些金黄色葡萄球菌产生 青霉素酶 ，能水解 β- 内酰胺 环，表现为对青霉素的耐药。科学家研究出一种新的能耐 青霉素酶 的半合成青霉素，即 甲氧西林 (methicillin) 。 1959 年应用于临床后曾有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株的感染，可英国的 Jevons 就首次发现了耐 甲氧西林 金黄色葡萄球菌 (MRSA) ， MRSA 从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内和社区感染的重要病原菌之一。 MRSA 具有不均一耐药性、广谱耐药性以及生长特殊性等特性。 不均一耐药性是指 MRSA 菌落内细菌存在敏感和耐药两个亚群，即一株 MRSA 中只有一小部分细菌约 10 -4 ~10 -7 ，对 甲氧西林 高度耐药，在 50 μg/ml 甲氧西林条件下尚能生存，而菌落中大多数细菌对甲氧西林敏感，在使用抗生素后的几小时内大量敏感菌被杀死，但少数耐药菌株却缓慢生长，在数小时反又迅速增殖。而 广谱耐药性是指 MRSA 除对 甲氧西林 耐药外，对其它所有与甲氧西林相同结构的 β- 内酰胺类和头孢类抗生素均耐药， MRSA 还可通过改变抗生素作用靶位，产生修饰酶，降低膜通透性、产生大量对氨基苯甲酸（ para aminobenzoic acid 缩写 PABA ）等不同机制，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药，唯对万古霉素敏感。 MRSA 生长特殊性是因为其生长缓慢，在 30 ℃ ，培养基（ pH=7.0 ）及高渗 (40 g/L NaCl 溶液 ) 条件下生长较快。在 30 ℃ 时，不均一耐药株表现为均一耐药和高度耐药，在 37 ℃ 又恢复不均一耐药。均一耐药株在 37 ℃ 或 pH5.2 时，均一耐药性可被抑制而表现为敏感。增加 NaCl 浓度，低温孵育和延长时间，可使不均一耐药株群体中敏感亚群中的耐药性得到充分表达，即能耐受较高浓度的 甲氧西林 ，而对其中耐药亚群无影响。但也有报道，高渗下延长培养时间，会影响 MRSA 的检出结果，因为在高盐情况下，培养 48 h ，对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 (methicillin sensitive Staphylococcusaureus ， MSSA) 易产生大量 β- 内酰胺酶，可缓慢水解甲氧西林，导致细菌生长，而误认为 MRSA 。所以一般 MRSA 在高盐环境孵育 24 h ，而耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 (MRCNS) 由于耐药亚群菌数少于金葡菌，应孵育 48 h 观察结果。 MRSA 的耐药机理可以分为固有耐药和获得性耐药两种。 固有耐药是由染色体介导的耐药，其耐药性的产生与细菌产生一种青霉素结合蛋白 (PBP) 有关。产生五种 PBP(1 ， 2 ， 3 ， 3′ 和 4) ，它们具有合成细菌细胞壁的功能。它们与 β- 内酰胺类抗生素有很高的亲和力，能共价结合于 β- 内酰胺类药物的活动位点上，失去其活性导致细菌死亡，而 MRSA 产生了一种独特的 PBP ，这种分子量增加了 78~1000 道尔顿的 PBP ，因其电泳率介于 PBP2 与 PBP3 之间，故称为 PBP2a 或 PBP2′ 。 PBP2a 对 β- 内酰胺类抗生素亲和力很低，因而很少或不被 β- 内酰胺类药结合。在 β- 内酰胺类抗生素存在的情况下，细菌仍能生长，表现出耐药性。 PBP2a 的产生是受染色体 甲氧西林 耐药基因 (mec A) 来调节的。 MRSA 与 MSSA 根本区别在于它们的 PBP 不同。对于 MRSA 获得性耐药而言，是质粒介导的耐药。某些菌株通过耐药因子产生大量 β- 内酰胺酶，使耐酶青霉素缓慢失活，表现出耐药性，多为临界耐药。这些在网上 “ 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 ”的百科条目之下均可看到。 虽然耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 构成了全球主要的公共卫生危机，但是，研究人员现在确定了新的非抗生素化合物（ non-antibiotic compounds ），这些化合物可以恢复 MRSA 对抗生素的敏感性 , 对于灭杀 MRSA 提供一个潜在的组合策略。 据 MedicalXpress 网站 2016 年 3 月 10 日报道， 制药巨头默克公司（ Merck ）的 一 研究团队 曾经研究发现了一种特殊方法，可以促使抗微生物制剂失去杀灭特殊类型细菌的能力，使得细菌变得更加厉害；而近日在 《 科学：转化医学 》（ Science Translational Medicine ） 上的一项研究报道中，该研究团队描述了他们的最新研究成果，文章中研究者发现了一种特殊分子，可以干扰细菌对抗菌制剂产生耐药性的特殊防御机制，而且这种分子或可帮助 β- 内酰胺类抗生素再次杀灭耐药菌。 细菌对抗生素形成耐药性已经是众所周知之事了 , 特别是其中一种类型即 金黄色葡萄球菌 （ Staphylococcus aureus ） , 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 已成为特别令人烦恼的病原菌之一， 其引发的耐药性尤为严重，这种耐药菌是引发金黄色葡萄球菌感染中最常见的一种，而且其对 β- 内酰胺类 （ ß-lactams ） 抗生素的攻击越来越具有免疫力， β- 内酰胺类抗生素是包含青霉素在内的一类抗生素。 研究表明 , 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌能够抵御 ß- 内酰胺类药物 攻击的方式之一 , 就是 使用了被称之为磷壁酸（ teichoicacid ）构件模块强化了细菌的细胞壁。 而 以前的研究也发现过在其后期，能够破坏其构建的细胞壁的分子 , 但是，到目前为止，并没有被证明对于减少抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是有效的。而发表在《 科学：转化医学 》杂志的这项新的研究结果 , 研究人员对于在早期阶段就能够干扰细胞壁发育的所有分子进行了一次详尽的搜索，并对每一种有可能会起作用的分子，一一与另一种已知具有抑制细胞壁后期生长的化合物一起进行试验。 通过研究来寻找可以干扰耐药性细菌细胞壁形成的分子，随后研究者开发了名为 tarocin A 和 tarocin B 的两种分子，这两种分子可以在细菌细胞壁形成早期阶段干扰细胞壁的形成，随后研究者就开始强化所开发分子的能力，并且进行多种实验来检测这两种分子治疗细菌性感染的能力，研究者发现，这两种分子结合后可以有效抵御 MRSA 和 MRSE （耐甲氧西林表葡菌）这两种耐药性细菌的感染，前者达到了 82% ，而后者达到了 72% 。同时研究者还检测了这两种分子对感染 MRSA 的小鼠的治疗作用，结果显示，进行双倍剂量疗法的小鼠机体细菌性感染的症状明显减轻了，而仅适用一种分子进行治疗并不会明显改善小鼠的感染症状，后期研究者将会继续深入研究来探索新型分子是否会对人类细胞产生有害效应。 更多信息请浏览： S. H. Leeet al. TarO-specific inhibitors of wall teichoic acid biosynthesis restore-lactam efficacy against methicillin-resistant staphylococci, Science Translational Medicine (2016). DOI:10.1126/scitranslmed.aad7364 Abstract The widespread emergence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)has dramatically eroded the efficacy of current β-lactam antibiotics andcreated an urgent need for new treatment options. We report an S. aureusphenotypic screening strategy involving chemical suppression of the growthinhibitory consequences of depleting late-stage wall teichoic acidbiosynthesis. This enabled us to identify early-stage pathway-specificinhibitors of wall teichoic acid biosynthesis predicted to be chemicallysynergistic with β-lactams. We demonstrated by genetic and biochemical meansthat each of the new chemical series discovered, herein named tarocin A andtarocin B, inhibited the first step in wall teichoic acid biosynthesis (TarO).Tarocins do not have intrinsic bioactivity but rather demonstrated potentbactericidal synergy in combination with broad-spectrum β-lactam antibioticsagainst diverse clinical isolates of methicillin-resistant staphylococci aswell as robust efficacy in a murine infection model of MRSA. Tarocins and otherinhibitors of wall teichoic acid biosynthesis may provide a rational strategyto develop Gram-positive bactericidal β-lactam combination agents activeagainst methicillin-resistant staphylococci.
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抗生素与我们的生活
热度 9 zhengqf08 2016-1-14 11:26
抗生素与我们的生活 郑庆飞 中国科学院上海有机化学研究所生命有机国家重点实验室 E-mail ： zhengqf@sioc.ac.cn 1928 年，英国微生物学家亚历山大·费莱明首次从青霉菌中发现了具有抗金黄色葡萄球菌活性的青霉素，从此进入了抗生素的黄金时代。在第二次世界大战中，青霉素作为一线药用抗生素拯救了成千上万人的性命，大大降低了由于伤口处细菌感染而引起的死亡几率，因此名声大噪的“神药”青霉素的价格曾一度比黄金还要昂贵。此后，赛尔曼·瓦克斯曼于 1943 年从链霉菌中分离得到了链霉素并首次系统性地定义了“抗生素”这个概念，作为青霉素后第二个进入临床使用的抗生素，链霉素拯救了无数结核病患者，使得中国古代望而生畏的“痨病”真正意义上地得到了有效治愈。然而，曾经立下“汗马功劳”的抗生素在近年来却屡屡遭受媒体和百姓的非议，“超级耐药菌”、“抗生素残留”、“抗生素滥用”等话题层出不穷，那么究竟什么是抗生素？抗生素真的有传说中的危害那么大吗？生活中应该如何正确使用抗生素？抗生素发展的未来又将如何？笔者将从自己的观点和研究经验出发，为大家解答这些问题。 在生活中，很多人认为具有“抗菌消炎”作用的药物就是抗生素。而目前科学上抗生素（ antibiotics ）较为完整和准确的定义是指由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。因此，从定义上我们可以知道抗生素是一类天然来源的化合物，因此 1932 年由格哈德·多马克发现能够有效抗菌的人工合成磺胺类药物——百浪多息，并非真正意义上的抗生素；另外，抗生素的功能也不仅仅局限于“抗菌消炎”，临床一线抗癌药物柔红霉素，放线菌素和博来霉素等都属于抗生素；基于天然产物化学骨架通过人工化学半合成进行结构修饰、改造的化合物也隶属于抗生素，其中包括基于青霉素结构骨架的氨苄西林、羧苄西林和基于红霉素结构骨架的罗红霉素和阿奇霉素等。因此，从定义上来看，大多数抗生素确实能够满足很多消费者的“纯天然来源”消费观，但是纯天然的对人体就完全无害吗？实际上，如何有效避免抗生素对人体的副作用，长久以来都是药物化学和生物化学科研工作者的重要研究课题之一，由于大多数病原微生物（支原体、衣原体、细菌、放线菌等）是与人体真核细胞构造不同的原核生物，基于这些显著的差异性，目前抗生素的研发一般都针对于原核生物所特有的细胞结构作为靶点，从而避免药物与人体真核细胞的相互作用。也正是因此，对于结构与人体细胞相近的真核病原微生物（真菌、原生动物等）、寄生虫和没有典型细胞结构的病毒，到目前仍然缺乏广谱、有效的抗生素药物。 实际上，到目前为止人们发现的不同来源、具有生物活性的天然抗生素已经超过两万余种，但是其中真正成药的却远没有这么多，大多数抗生素在基础研究阶段就被发现具有对实验动物的副作用，因此也就停止了后续的成药研究。我国科学家在早期寻找抗生素的研究中也取得了辉煌的成就，但正是由于当时的历史原因和难以避免的药物毒副作用，我国科学家所发现的抗生素并没有和青霉素、链霉素一样进入临床使用。早在 1944 年，上海丙康药厂任厂长和研究室主任汪猷先生（后任中国科学院上海有机所的所长）偶然听说世界上有人发现了一种特效的、从霉菌里培养出的抗生素（青霉素），于是他开始刻苦学习微生物学、发酵等方面的知识，决心在中国开拓出抗生素的研究道路。经过几年的实验研究，克服种种困难，他终于从橘子果皮上生长的一类霉菌中成功分离得到了一种新型的抗生素——“桔霉素”，并写了桔霉素的相关论文。该论文于 1947 年在美国著名杂志《科学》（ Science ）上发表后，美国一家通讯社从旧金山发出电讯，报道中国化学家汪猷制得一种新型抗生素的消息。汪猷先生后来又针对桔霉素进行了深入的研究，发表了十余篇论文，但是后续的研究却发现桔霉素具有显著的肾毒性，因此无法进入临床药用。因此，一种抗生素从被发现到真正作为一种药物被使用，需要经过漫长的研究周期和大量的经费投入，每一种今天我们正在使用的抗生素不但是大自然的无私馈赠，更是由无数科研工作者付出了无数汗水所换来的。另一方面，我们也可以看出，抗生素毒副作用的问题由来已久，毕竟自然界的生物生产抗生素的初衷是作为自身防御的武器，而不是为了给人类用来治病。直到今天，科研工作者仍然在努力试图通过使用构效关系解析、化学半合成、抗体偶联等方法解决抗生素副作用的问题，这仍是一个任重而道远的过程。 除了抗生素天然存在的毒副作用，抗生素耐药性问题是当今社会面临的重大问题之一。根据世界卫生组织（ WHO ）统计，感染类疾病是目前世界范围内威胁人类生命健康的第二大杀手。由于抗生素滥用等原因，临床耐药菌的不断出现使得这一现状更为严峻，多重耐药“超级细菌”的出现曾一度引起社会的恐慌，而目前新型抗生素的研发速度远慢于临床中耐药菌的产生速度，每当推出一种能够临床安全应用的抗生素，很快就能检测到对其耐药的病原菌，如此往复下去很可能造成最终对感染性疾病“无药可用”的境地。为什么抗生素滥用就会导致耐药菌的出现？“感冒了，硬挺着不吃药，就能防止自己身上出现耐药菌”，这样的观点又是否正确呢？抗生素的滥用的确是导致耐药病原体频频出现的直接原因，根据达尔文进化论的自然选择学说，由于遗传过程中的基因突变，具有不同基因型的病原菌同时生活在一个种群中，然而具有耐药基因型的病原菌需要表达耐药基因或改变自身正常的构造，因此在正常的生活条件下耐药菌的生长在整个种群中并没有优势，仅能以极低的比例存在；然而，当抗生素在这些病原菌的生长环境中出现时，本来处于生长优势的“野生型”病菌被大量杀死，而那些少量的“突变型”耐药病原菌则得到存活，由此大量繁衍生息成为庞大的耐药菌种群。在大自然漫长的进化过程中，有“矛”就必有“盾”，抗生素固然是大自然产生的有效武器，但是大自然也必然保留着相应的“破解方法”。科研工作者通过研究目前已经发现了数十类病原体耐受抗生素的抗性调控机制，能够有效应对环境中出现的不同类型的抗生素。分裂生长速度越快的病原体，基因突变率就越高，其耐药性产生的速度也就越快，因此生长、分离迅速的癌细胞和艾滋病病毒过快的耐药性产生同样也是目前世界范围内的重大科研难题之一。据统计，在人类使用抗生素之前和使用初期，世界范围内的耐药菌出现速度远远慢于当今，随着不同种类抗生素的不断开发，临床上耐药菌开始呈指数级地出现。这种现状是十分容易理解的，正如同宠物、农作物、观赏植物种类产生的速度在一直加快一样，由人类“插手”的“人工筛选”速度远远快于“自然筛选”，人类为了得到有利于自己生产、生活的新基因型物种，通过杂交、嫁接、转基因等方式大大加快了仅仅依靠基因突变而产生新物种的速度。而人们对于抗生素的滥用，正是在对耐药菌进行着无形的“人工筛选”。而如今世界范围内发达的交通运输，使得这些“人工筛选”得到的耐药菌可以快速传播；即使你得了病也坚持不用抗生素，体内确实没有“筛选”出大量的耐药菌，但是仍然有可能“躺枪”，因为世界上任何一个滥用抗生素的地区的患者身上的超级耐药菌都可能以“迅雷不及掩耳”的速度到达我们身边，而这些病原体一但感染了人体，将难以通过现有的临床药用抗生素进行治疗。因此，单靠社会上一两个人坚持不服用抗生素类药物，是根本不可能避免世界范围内抗生素耐药性问题的。但是话说回来，感冒了坚持不用抗生素，一点作用都没有吗？实际上，作用还是有一些的，因为对于一些类型的抗生素，人体自身也会将之作为半抗原并产生抗性（从而将该药物快速降解或使之失活），长期服用某些抗生素即使身体中的病原菌没有产生耐药性，人体自身也可能产生对于这类药物的耐受性。那么，得了病就不能吃药了吗？当然不是，得了病还是需要科学服药的，但是应该严格按照医嘱而不是自己随意在药店买药乱吃。造成“发热发炎”等感冒症状的原因很多，如果是由于流感病毒所引起的症状，使用针对细菌的抗生素（例如头孢、红霉素等）是完全没有效果的，不但不能有效治疗疾病，还会无形中帮助了耐药菌的产生；另外，不要长期只使用一种药物进行治疗，在产生相应的耐药菌之前就适当地更换使用其他种类的抗生素（类似于“鸡尾酒疗法”），有助于避免耐药菌的快速产生。 虽然知道了抗生素滥用所带来的危害，然而仍然有很多情况使我们防不胜防，这就不得不提一下“抗生素残留”的问题。近年来，媒体新闻不断揭露鸡蛋、牛奶和一些肉制品中的抗生素残留问题。实际上，农用抗生素使用已久，动物在生长过程中也难以避免感染病原菌，针对这些感染性疾病，人们研发了专门的兽用抗生素。而国内很多农产品企业为了经济利益和省时省力，无论动物是否患病都在饲料中加入了过量的抗生素，这些抗生素不但可能在家畜体内筛选得到耐药菌而产生“人畜交叉感染”，更可能在代谢过程中流入相应的农产品中而进一步被人类服用。因此，抗生素残留的问题根源正是农产品企业对于抗生素的滥用。值得指出的是，目前常用的抗生素（包括人用和兽用）对于人体本身的危害并不很大，少数毒副作用较大的抗生素（如具有耳毒性的链霉素和具有肾毒性的多粘菌素等）仅会在医院得到正确使用，而不会做成非处方类药物流入市场和药店；同时，科研工作者也正为消除、减弱这些抗生素的毒副作用做着努力。但是，滥用这些对于人体本身危害不大的抗生素所产生的有害影响却是十分长远和可怕的，当多重耐药性的超级病原体大规模爆发之时，很可能将会成为人类的末日。 虽然抗生素滥用的后果十分可怕，但是我们也完全不必杞人忧天和坐以待毙。首先，我们应该从每个人做起，不要感冒发烧后就“自己给自己开药”，应该遵循医嘱、科学合理用药；其次，我们应该呼吁社会中医药和食品行业不要乱用抗生素，毫无节制地滥用抗生素无异于人类在自掘坟墓。另一方面科研工作者也在日以继夜地做出着努力，除了挖掘新的抗生素资源，寻找和研究新型的抗生素作用机制也是一条有效的方案。其中，我国工作者做出了重要的贡献：去年的诺贝尔生理和医学奖颁发给了发现抗疟药青蒿素的我国科学家屠呦呦，和发现抗寄生虫药物阿维菌素的威日本科学家大村智和爱尔兰科学家廉·坎贝尔，屠呦呦在领奖时发表了题为《青蒿素的发现：传统中医给世界的礼物》的获奖感言，从我国和世界范围内的传统药材中进一步发现和挖掘新型抗生素将成为未来的研究潮流之一；去年，中国科学院上海有机化学研究所的研究人员还发现了一类古老的生物活性肽类抗生素——硫链丝菌素所具备的新型“双重”抗菌作用机制，这是目前发现的唯一一类能够主动作用于宿主（人体细胞）和胞内寄生菌，并在杀灭病原菌的同时提高宿主免疫防御能力的抗生素，改变了人们此前开发抗生素过程中试图完全避免其与人体细胞相互作用的传统思路，这样一种同时作用于宿主和寄生菌的独特抗菌作用模式比起传统药物的抗菌机制更不易产生耐药性，也将为未来抗感染药物的设计和研发给出新的启示。 总之，抗生素并不应该成为令人“谈虎色变”的洪水猛兽，而是大自然为我们提供的瑰宝。在抗生素诞生之前，人们只能依靠迷信活动和用烙铁烫发炎伤口的办法治疗感染性疾病，而今天抗生素的出现让人类的平均寿命大大延长。我们应该学会感恩，一包价格并不昂贵的抗生素不但凝聚着大自然的鬼斧神工，更凝聚着其背后一代代科研工作者的辛勤汗水。今天，我们的生活早已经离不开抗生素，但更不能让未来毁于抗生素的滥用。杜绝抗生素滥用，应该从我们每一个人做起。
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为防抗生素滥用，禁止门诊输液管用吗？
热度 12 hongkuan15 2015-11-19 22:52
作者： Doctor D 抗生素可以说是上世纪最伟大的发明之一，它的出现不仅维护了世界和平，而且挽救了无数人的生命。时至今日，抗生素带动了制药工业的发展，造就了全球无数的大型药企，推动了全球 GDP 的增长。然而，这样一种人类的发明却存在着普遍的滥用。抗生素滥用的主要危害是引起细菌的耐药性，产生 “ 超级细菌 ” ，加速了病菌的变异，可能让我们面临无药可救的境地。此外，抗生素滥用还会导致人体微生物遭到破坏，损伤人体器官，给人的健康造成很多不利影响，也就是可能 “ 顾此失彼 ” ，治了一种病，引发了多种病。已有研究发现，抗生素引起的副作用非常广泛，有些还很严重，如可能造成腹泻、过敏、自闭症、皮肤病等。近年来的研究表明，人体微生物对维持人体心理和生理健康至关重要，滥用抗生素会杀死多种人体微生物，可能会引起人体菌群的失衡，进而引起多种疾病。 今日，一则新闻引起了我的注意， 为防抗生素滥用，江苏省卫计委规定，从 2016 年 7 月 1 日开始，全省二级以上医院 ( 除儿童医院 ) 全面停止对门诊患者静脉输注抗菌药物，到 2016 年年底，全面停止门诊患者静脉输液。 首先，我为江苏卫计委的这一措施鼓掌，这是对抗生素认识的进步，为停止抗生素的滥用迈出了难得的一步。我国抗生素滥用情况非常普遍，卫生部药政司副司长姚建红曾在公开场合表示：抗生素毁掉中国一代人 , 中国人平均每年每人要挂 8 瓶水 , 我国是全球抗生素滥用最严重的国家。国家已经注意到抗生素滥用的危害，几年前就颁布了《抗菌药物临床应用管理办法 ( 征求意见稿 ) 》，当时号称是史上最严禁令，然而，这么多年过去了，也没看到有什么大的起色。江苏卫计委的这一措施可以说是一个大动作，除了表明态度，还拿出了实际行动，值得鼓励，也值得其它省学习。 其次，这一措施表面上看很给力，其实细想想也存在不少问题。这一禁令真能起到理想的效果吗？我看真的未必。这一禁令中排除了儿童医院，事实上儿童才是滥用的主力军。卫生部合理用药专家委员会委员、多年专业从事抗生素临床药理研究的肖永红教授曾表示：我国小孩抗生素的使用比例要高于成人。这是由于中国父母把孩子看的都太 “ 金贵 ” 了。孩子一有病就全家出动去医院，还要求快，医生被逼的没办法只能用短平快来解决，不得有丝毫怠慢，否则很可能引起医患纠纷。其实，孩子感冒发烧是常有的事，并且大多数时候是病毒引起的，抗生素只对细菌有作用，即使用了对治疗病毒感染也作用不大。事实上，孩子即使被病毒感染了，人体自身的免疫力也可以对抗大多数病毒，有一周左右的时间会自行恢复的，即使用药，也是一样的周期，只是减少了难受的感觉而已。抗生素对儿童的危害也要高于成人，上面已经提到抗生素滥用的危害，儿童的发育还未完善，尤其是共生微生物，根本很难承受抗生素的折腾，一旦微生物屏障被破坏将会严重影响孩子的发育，包括身体各器官以及大脑的发育。我们也观察到，很多自闭症的孩子，很多过敏以及有湿疹，皮炎的孩子大多存在抗生素滥用的问题。这个禁令把儿童医院排除在外，就是将最应该控制抗生素滥用的儿童排除了，实际起到的效果将大打折扣。 最后，防止抗生素滥用是个系统工程，单纯的禁止在门诊输液起到的作用也很有限。大医院禁止了，病人的需求不受影响，有可能病人去寻找小医院去了。而小医院抗生素滥用的情况更加严重。由于抗生素对一些病确实快速有效，小诊所为了维持良好的口碑，显示高超的医术，必须做到药到病除，他们往往超规格用药，超量用药，也就是低级抗生素能办的事非得给你用高级的，本来 1 克能搞定的非得给你用 5 克，这样虽然治好了病，但其实滥用更严重，后果也很可怕。所以，在中国，即使你到最小的诊所去看病 , 不管什么病 , 都会用抗生素。为了增加药效，一些基层医院除了使用抗生素，还会加上维生素或激素，形成所谓的 “ 三素一汤 ” （抗生素，维生素，激素加盐水）。激素的滥用危害更多，有兴趣的可以百度一下，这里不再细说。 我认为要防止滥用抗生素，首先，得加强监管，把抗生素作为管制类药物，不得随意使用，虽然已有一些这方面的规定，但缺乏实施过程的监管，只是一纸空文。另外，应建立详细的诊断和用药标准，做到 “ 精准用药 ” ，达到了使用标准，该用药时要用，到不了标准绝对不允许用。再次，很多隐含的抗生素危害也很大，对抗生素滥用的管理应该是全方位的，如在养殖业，抗生素滥用的情况比在人身上还严重，这些动物吃的抗生素积累在体内，最终被人吃了，还是会转嫁到人身上。最重要的还是要加大宣传力度，让大众认识到抗生素滥用的危害，掌握对疾病的科学认识，最终达到患者主动判断是否该使用抗生素。要做到这些并不容易，需要多个部门的协调，需要大家的共同努力。 在此，我希望看到这篇博文的兄弟姐妹们能够从自己做起，阻止抗生素的滥用，同时多多宣传，让自己身边更多的人了解抗生素滥用的危害。
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K13基因，耐药性疟疾蔓延及抗疟药物疗效监控
leimao 2015-10-25 11:18
对中国科学家来说，青蒿素发现获得2015年诺贝尔生理或医学奖是荣誉，同时也是责任。责任之一是如何宣传，鼓励合理用药以延缓疟原虫对该类药物产生耐药性，从而在新型抗疟药物或有效的疫苗问世前，我们有有效的手段来治疗疟疾并控制疾病蔓延。 青蒿素类药物耐药性已引起世界卫生组织及全球该领域专家的高度重视。 如何监控各类耐药性疟疾及蔓延途径是全球科学家和医务人员必须掌握的技术。 『新科学家』杂志在今年 2 月份发表的报道显示耐药性疟疾已经缅甸扩散至印度边境并很可能蔓延到印度，然后非洲。这些地区占世界疟疾病例 90 ％。这一 蔓延途径 同上世纪 70 年代抗氯喹类药物疟疾的蔓延途径完全一致。 这个结论基于对发病地区疟疾病人血液中的 K13 基因分析结果。耐药性主要由于疟原虫 K13 基因突变引起， 而这些基因出现在疟疾病人血液中意味着耐药性疟疾已经在该地区有快速传播，蔓延的可能性。 新的耐青蒿素疟疾首先出现在柬埔寨，而后达到了缅甸南部。最近在缅甸七个省收集的样品中有五分之一样品含K13基因， 其中有一半样品来自印度的边境仅 25公里的地区 （阐述基于『新科学家』报道 New Scientist Daily News 22 October2015 ）。 对疟疾传染区域病人的血样检测是一种监控耐青蒿素类药物疟疾的手段，从而进一步追踪其蔓延途径。这一血样检测方式同时又是检验青蒿素类（复方）药物治疗是否继续有效的指标。 疟原虫 K13 基因突变归因于不合理用药， 比如使用单一药物或者 病人在未痊愈前便停止用药，从而病症反复发作，诱导疟原虫基因突变。而将青蒿素类药物用于预防用药给予健康群体或疟疾感染后未发病的病人无疑增加了疟原虫接触该类药物的机会。如前文所述，疟原虫携带的 Sporozoites 和 Gametocytes 对青蒿素类药物并不敏感，而这一阶段的疟原虫对外界诱导发生基因突变的可能性更高。
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常用抗肿瘤药物顺铂耐药性研究的新发现
热度 1 sciencepress 2015-9-21 17:00
顺铂是一种临床常见的抗肿瘤药物，广泛应用于头颈癌、肺癌、淋巴瘤等疾病，其发现对肿瘤化疗的发展具有重要意义。顺铂目前已成为手术、放疗后系统清除肿瘤细胞的一种常规手段，甚至被誉为“抗肿瘤药领域的青霉素”。 顺铂主要通过靶向DNA复制而抑制肿瘤细胞增值并引发程序性凋亡。但是，患者接受治疗过程中容易产生顺铂耐药，影响治疗效果。顺铂的耐药机制较为复杂，该药进入肿瘤细胞后，在靶向染色体之前可能会失去活性，失活后的药物将无法与DNA络合以杀伤细胞，这是细胞产生药物耐受的可能机制之一。失活后的顺铂在细胞内以何种形式存在？这一问题尚未得到完全阐明。 最近，东南大学 顾宁 研究组与马里兰大学的 詹熙 教授等合作，在使用纳米表征手段分析顺铂处理后的肿瘤细胞时发现，顺铂治疗后的细胞内有铂纳米颗粒存在。顺铂向铂纳米颗粒的转化可能与细胞内的还原性环境及与还原相关的酶有关。同时，由于铂纳米颗粒对细胞的毒性较为有限，研究指出该类颗粒的形成与细胞对顺铂的耐药性有一定关系。 研究进一步发现细胞内谷胱甘肽转移酶可能在这一机制中起到了重要作用。数据表明，细胞可能通过将高细胞毒性的顺铂转化为低毒性的铂纳米颗粒，达到阻止药物顺铂靶向其底物的作用。 此外，借助铂纳米颗粒与细胞内蛋白等物质结合后产生的特定光学特性，除化疗应用外还可能将顺铂开发为一种新型的肿瘤检测工具，后续研究值得进一步关注。 该研究成果发表在国内新创办的英文期刊 SCIENCE CHINA Materials （《中国科学：材料科学》（原文链接： http://link.springer.com/article/10.1007/s40843-015-0073-y ， http://mater.scichina.com/EN/abstract/abstract509903.shtml ） 。研究得到了科技部973项目和国家自然科学基金国际合作项目的支持。 《中国科学》杂志社微信公众号 关注请加： scichina1950 / 中国科学杂志社 或扫描识别二维码：
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栗叶提取物可降伏致命性葡萄球菌
热度 1 zhpd55 2015-8-26 08:49
栗叶提取物可降伏 致命性葡萄球菌 诸平 The European chestnut ( Castanea sativa ), also known as the sweet chestnut, is a species of flowering plant in the family Fagaceae, native to Europe and Asia Minor, and widely cultivated throughout the temperate world. The tree attains a height of 100 feet (30 m). It has rugged, grooved bark and glossy, serrate, oblong-lanceolate leaves up to 11 inches (28 cm) in length. Image credit: Willow, Germany / CC BY-SA 3.0. 眼下正是栗子的收获季节，对于栗子的营养价值不用多说，但是您是否知道栗树叶子中含有能够降伏那些是某些抗生素也难以降伏的葡萄球菌 （ staph bacteria, staphylococcus ） 的活性物质。 Schematic of the Staphylococcus aureus accessory gene regulator system. Dr Cassandra Quave of Emory University and co-authors report the quorum sensing inhibitory activity of the chestnut leaf extract against all Staphylococcus aureus accessory gene regulator (agr) alleles. Image credit: Quave CL et al. Fig 2. Isolation scheme. (A) The bioassay-guided fractionation scheme is illustrated, demonstrating the path from raw plant material to isolated, active natural products. ( B) The corresponding HPLC chromatogram for the most active fractions illustrates how fractionation functions to increase the relative levels of active agents. Fig 3. European Chestnut leaf extracts inhibit all four S . aureus agr alleles a non-biocide manner. S . aureus agr reporter strains were treated with extracts 224, 224C, and 224C-F2 at a dose range of 0.05–100 μg mL -1 . Bioactivity guided sequential fractionation resulted in increased quenching of all 4 agr alleles in a manner independent of growth inhibition. Optical density of the culture is represented by solid black symbols; fluorescence in the agr reporters is indicated by the open symbols. The IC 50 and IC 90 for quorum quenching impact of each extract are reported in Table 3 . (A) agr I, AH1677; (B) agr II, AH430; (C) agr III, AH1747; (D) agr IV, AH1872. Fig 4. 224C-F2 blocks MRSA exotoxin production. (A) 224C-F2 demonstrates a dose-dependent effect in inhibition of de-formylated and formylated delta toxin, as illustrated in this HPLC chromatogram. (B) Quantification of delta-toxin confirmed the dose-dependent inhibitory activity of extracts, and the increased activity of the refined fraction 224C-F2 over 224 and 224C. (C) Extracts quench the hemolytic activity of both the S . aureus wild type and Δ hla mutant, demonstrating that in addition to preventing production of α-hemolysin (responsible for the major share of hemolytic activity), that extracts also inhibit PSM production, responsible for the observable hemolytic activity in hla mutant strains. All treated groups are significant in comparison to the vehicle control ( p 0.001). (D) USA300 (Δ spa ) was exposed to increasing doses of 224, 224C, 224C-F2, and vehicle control for 8 hrs. Western blot for α-hemolysin on supernatants demonstrated a dose-dependent decline in protein levels. Significant differences between treatment and vehicle are represented as: *: p 0.05; ‡: p 0.01; †: p 0.001. Fig 6. 224C-F2 attenuates virulence without any detectable resistance after 15 days of drug passaging. Cultures of USA500 isolate NRS385 ( agr group I) were passaged for 15 consecutive days in the presence of 16 μg mL -1 of 224C-F2. (A) The sum total peak area of de-formylated and formylated delta toxin was quantified for the mock vehicle control (DMSO) and treated group. A significant difference (p0.05) was evident for all treatment days. (B) 224C-F2 inhibited delta-toxin production over the length of the passaging experiment in the absence of growth inhibition. Significant differences between treatment and vehicle are represented as: *: p 0.05; ‡: p 0.01; †: p 0.001. Fig 10. Putative structures of ursene and oleanene derivatives found in the most active region of 224C-F2 (retention time of 21–49 min) were determined following MS analysis and database searches. Compounds are listed by Peak number, corresponding to Table 5 . Peak 31 was determined to be C 39 H 59 O 8 or C 38 H 55 O 9 with a relative abundance of 0.34%. Putative structural matches include: ( 31a ) escigenin tetraacetate (6CI); ( 31b ) tetraacetate (7CI, 8CI) 16α, 21α- epoxy-olean- 9(11)—ene- 3β, 22β, 24, 28- tetrol; ( 31c ) tetraacetate aescigenin; ( 31d ) triacetate (8CI) cyclic 16, 22- acetal-olean- 12- ene- 3β, 16α, 21β, 22α, 28- pentol; ( 31e ) triacetate (8CI) cyclic 22, 28- acetal-olean- 12- ene- 3β, 16α, 21β, 22α, 28- pentol. Peak 32 was determined to be C 35 H 59 O 6 with a relative abundance of 0.30%. Putative structural matches include: ( 32a ) stigmastane ( Fig 11 ) and ( 32b ) (3β, 4β, 16α, 21β, 22α) -16, 21, 22, 23, 28- pentamethoxy (9CI) olean- 12- en- 3- ol. Peak 42 was determined to be C 31 H 49 O 6 with a relative abundance of 1.43%. Putative structural matches included ( 42 ) amirinic acid. Peak 52 was determined to be C 32 H 51 O 7 with a relative abundance of 0.48%. Putative structural matches include: ( 52a ) 21-acetate protoescigenin, ( 52b ) 16-acetate protoescigenin, ( 52c ) 22-acetate protoescigenin and ( 52d ) 28-acetate protoescigenin. Peak 55 was determined to be C 30 H 48 O 5 , with a relative abundance of 4.11%. Putative structural matches include: ( 55a ) 16,21-epoxy-(3β,4β,16α,21α,22β)-olean-12-ene-3,22,24,28-tetrol(9CI); ( 55b ) asiatic acid; ( 55c ) arjunolic acid; ( 55d ) isoescigenin. Peak 60 was determined to be C 30 H 48 O 6 , with a relative abundance of 6.80%. Putative structural matches include: ( 60a ) camelliagenin E; ( 60b ) brahmic acid; ( 60c ) sericic acid; ( 60d ) belleric acid; and ( 60e ) 2,3,23,24-tetrahydroxy-(2α,3β)-urs-12-en-28-oicacid. Peak 64 was determined to be C 30 H 45 O 5 , with a relative abundance of 2.91%. The putative structural match is ( 64 ) ouillaic acid. 葡萄 球菌（ staph bacteria, staphylococcus ）是一群革兰氏 阳性 球菌，因常堆聚成葡萄串状而得名。多数为非 致病菌 ，少数可导致疾病。葡萄球菌是最常见的 化脓性球菌 ，是医院交叉感染的重要来源，菌体直径约 0.8 μm ，小球形，但在 液体培养基 的幼期培养中，常常分散，细菌细胞单独存在。葡萄球菌病主要是由金黄色葡萄球菌引起的家禽的一种急性或慢性传染病，在临床上常表现多种类型，如关节炎、腱鞘炎、脚垫肿、脐炎和葡萄球菌性败血症等，给养禽业造成较大的损失。病原典型的葡萄球菌为圆形或卵圆形，常葡萄状排列，革兰氏染色阳性，无鞭毛，无荚膜，不产生芽胞，在普通培养基上生长良好。葡萄球菌在自然界中分布很广，健康禽类的皮肤、羽毛、眼睑、粘膜、肠道等都有葡萄球菌存在，同时该菌还是家禽孵化、饲养、加工环境中的常在微生物。葡萄球菌可通过多种途径侵入机体，导致皮肤或器官的多种感染，甚至 败血症 。 据物理学家组织网（ phys.org ） 2015 年 8 月 21 日 转载来自美国埃默里大学（ Emory University ）的消息，该大学的研究人员从欧洲栗树叶子中提取出可以解除致命葡萄球菌的活性成分。图 1 就是埃默里大学（ Emory University ）的民族植物学家卡桑德拉·库维夫（ Cassandra Quave ），受到传统民间医学的启发，在意大利收集栗叶。美国埃默里大学和爱荷华大学（ University of Iowa ）研究人员合作研究发现，欧洲栗树的叶子含有可以解除危险的葡萄球菌的活性成分，但是又不会增加其耐药性。此研究成果 2015 年 8 月 21 日 在《公共科学图书馆 · 综合》（ PLoS ONE ）网站发表—— Cassandra L. Quave, James T. Lyles, Jeffery S. Kavanaugh, Kate Nelson, Corey P. Parlet, Heidi A. Crosby, Kristopher P. Heilmann, Alexander R. Horswill . Castanea sativa (European Chestnut) Leaf Extracts Rich in Ursene and Oleanene Derivatives Block Staphylococcus aureus Virulence and Pathogenesis without Detectable Resistance . PLoS ONE ， published 21 Aug 2015, DOI: 10.1371/journal.pone.0136486. Fig. 1 The research of Emory Universityethnobotanist Cassandra Quave, shown collecting chestnut leaves in Italy , isinspired by traditional folk remedies. Credit: Marco Caputo 《公共科学图书馆 · 综合》（ PLoS ONE ）网站 2015 年 8 月 21 日 ，发表了的文章报道了研究者对栗叶提取物的研究发现 , 其中富含 ursene 和齐墩果烯（ oleanene ）衍生物 , 它们可封锁金黄色葡萄球菌毒性（ Staphlococcus aureus virulence ）和发病机理，而且无可检测的抗药性。 埃默里大学的民族植物学家，也是此项目的领导者卡桑德拉·库维夫，对于栗叶的研究兴趣来源于栗叶在民间传统医学中的应用。她说： “ 我们已经从这种植物中发现了一种系列化合物族 , ，而且这些化合物具有一种有趣的药用机理：并不是杀死金黄色葡萄球菌 , 而是这种植物提取物能够使葡萄球菌解除武装，改邪归正 , 本质上是关闭了 MRSA 产生毒素 , 导致组织损伤的能力。换言之，这种植物提取物已经使金黄色葡萄球菌无力造成危害。 ” 这一发现，无论是对治疗还是预防耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA ）感染，以及应对耐药病原体日益严重的问题，都是一种有潜力的新方法。根据美国疾病控制和预防中心提供的数据，仅仅在美国，耐抗生素细菌每年会造成至少 200 万人患病 ,2.3 万人死亡。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染会导致由轻微的 皮肤过敏 （ skin irritations ）发展到死亡。由于 “ 超级细菌（ super bug ） ” 进化的菌株，对于医院患者之间构成威胁，而且累及免疫系统，甚至连年轻、健康的运动员以及身体亲密接触的其他人也难免遭殃。 卡桑德拉·库维夫说： “ 我们已经在实验室证明了我们的栗叶提取物，降伏甚至是超剧毒耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ hyper-virulent MRSA ）菌株，尽管它们能够导致健康运动员严重感染的菌株。与此同时 , 此提取物对于人体皮肤上的正常、健康菌不会造成打扰，使一切恢复平衡。 ” 卡桑德拉·库维夫她研究人和植物的相互作用，这是属于人类植物学的范畴。卡桑德拉·库维夫目前是埃默里大学人类健康研究中心和医学院皮肤病学系的一名教员 (FIG. 2) 。她对人类植物学感兴趣是从她在埃默里大学读本科时就开始的。 Fig. 2 Emory University's Cassandra Quave researches the interactions of people and plants -- a specialtyknown as ethnobotany. Credit: Marco Caputo 多年来 , 卡桑德拉·库维夫和她的同事们一直在研究意大利南部和地中海的其他地区农村居民的传统疗法。她说： “ 我强烈地感到人们之所以摒弃用植物治病的传统医学 , 是因为植物无法灭杀病原体，但是这并非是一个正确的选择。如果这些植物在对付疾病方面与其它药物一样有效，结果还会是这样吗 ?” 数以百计的实地访谈指引她去欧洲寻找栗树（齿栗 Castanea sativa ）叶。 “ 当地居民和治疗师一再告诉我们，他们是如何用栗子树的叶子来制作茶饮和洗皮肤治疗 皮肤感染 和炎症的 ,” 卡桑德拉·库维夫说。 就目前的此项研究而言 , 卡桑德拉·库维夫与爱荷华大学（ University of Iowa ）的微生物学家亚历山大 • 霍斯威尔（ Alexander Horswill ）合作，而亚历山大 • 霍斯威尔的实验室专注于创建发现药物的工具 , 如在黑暗中可以使金黄色葡萄球菌菌株发光。 研究人员将栗叶浸泡在溶剂中，提取其化学成分。卡桑德拉·库维夫解释道： “ 要将栗树叶提取物中复杂的化学物质混合物分离成小批量含有化学成分较少的成分 , 对其进行测试 , 选择出最具活性的成分进行测试 , 这是一个系统的过程 , 需要在工作台上花费大量的时间。幸亏在埃默里大学读本科期间，就已经做了大量的实验工作，积累了化学分离技术的宝贵经验。 ” 此项研究提取分离产生了 94 种化学物质（ Table 5. Mass spectrometry (m/z) analysis of 224C-F2 . The corresponding chromatogram is reported in Fig 9 ; putative structures in Figs 10 and 11 . ） , 其中 ursene 和齐墩果烯（ oleanene ）剂化合物的活性最强。测试结果表明 , 该提取物具有抑制 葡萄球菌 （ staph bacteria ）的群体感应（ quorum sensing ） 。所谓群体感应（ uorum sensing ）是指细菌能自发产生、释放一些特定的 信号分子 ，并能感知其浓度变化，调节微生物的群体行为。细菌群体感应参与包括人类、动植物病原菌致病力在内的多种生物学功能的调节。 有研究已证明细菌之间存在信息交流，许多细菌都能合成并释放一种被称为自诱导物质 (autoinducer, AI) 的 信号分子 ，胞外的 AI 浓度能随细菌密度的增加而增加，达到一个 临界浓度 时， AI 能启动菌体中相关 基因 的表达，调控细菌的生物行为。如产生毒素、形成生物膜、产生抗生素、生成 孢子 、产生荧光等，以适应环境的变化，将这一现象被称为群体感应调节 (quorumsensing ， QS) 。这一感应现象只有在细菌密度达到一定 阈值 后才会发生，所以也有人将这一现象称为细胞密度依赖的基因表达控制 (celldensity dependent control of gene expression) 。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA ）使用这种群体感应信号系统制造毒素 , 增加其毒性。 卡桑德拉·库维夫说： “ 我们能够在实验室跟踪其行径 , 展示我们的植物提取物封锁群体感应和完全关闭毒素生产。许多制药公司正致力于开发将单一毒素作为目标的单克隆抗体。这是更令人兴奋的 , 因为我们已经表明 , 用这种栗树叶提取物 , 我们可以关闭整个负责产生各种不同的毒素所有过程。 ” 栗树叶提取物一次剂量是 50 μg, 在实验室用于清理老鼠皮肤损伤处的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA ） , 制止组织损伤和血红细胞损伤。此提取物的确不会丧失活性 , 即产生 耐药性 , 甚至连续使用两周后也未见产生耐药性。在实验室培养皿中对人类皮肤细胞的测试结果表明 , 此植物提取物不会损害皮肤细胞 , 或正常的皮肤微生态。 埃默里大学的技术转让办公室已经对这种植物提取物独特性的发现，提出了专利申请。研究人员正在对来自提取物的单个组分进行进一步测试研究，以便确定究竟是单个组分的效果最佳，还是组合成分的效果最佳。 卡桑德拉·库维夫说： “ 现在，我们是用一种混合物进行研究的。但是，这并非我们的最终目标。我们的最终目标是进一步将其提纯分离出简单化合物，使其有资格获得美国食品药品管理局（ FDA ）认定，可以作为一种治疗试剂。 ” 潜在的用途包括对足球垫或其他运动器材的预防性喷雾 ; 医疗器械和产品的预防涂饰，医疗产品如卫生棉球等。因为卫生棉球往往会为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生长提供良好的环境 ; 除此之外，用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染 , 也许可以与抗生素联合使用。 卡桑德拉·库维夫说： “ 乡间老妇的传统疗法很容易被人们忽视 , 只是因为它们不攻击和灭杀病原体。但有很多方法有助于治疗感染 , 在耐药细菌日趋严重的时代，我们需要关注民间古老的传统医学。 ” 更多信息请注意浏览原文。
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中药为什么没有耐药性？
热度 3 sheep021 2014-9-28 21:37
问： 中药为什么没有耐药性？比如说 黄芪 人参这些药用了几千年都没有被淘汰为什么啊 答： 因为中医认为“天人合一”，所以自然界给予我们的药材是永远不会失去药性的，永远适合人类。而西药有耐药性是因为它是人工制造的，具有局限性。 以上是 360知道上看到的。但 “天人合一”一词，难免让人云里雾里。 有人说这个世界上，唯一不变的就是“变” 时代在变，天在变，人在变，病也在变。天气 人气 病气，都在变。一切都在变。毫无疑问，治病用的药也在变才行。 其实，去年的黄芪与今年的黄芪或许相差无几，但今年的与一百年前的，一千年前的黄芪呢？肯定会不一样吧。药气也在变哦。 但是，化合出来的药物，那是一成不变的！ 所以，嘿嘿。
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离子液体应用的潜在隐患不容忽视
热度 14 zhpd55 2014-5-3 08:58
离子液体应用的潜在隐患不容忽视 诸平 关于离子液体的应用前景， 《科学时报》 2010 年 08 月 04 日曾经有专门报道——“ 离子液体应用孕育新突破 规模化应用前景光明”。 离子液体作为一种全新的功能化介质和材料，已在材料、化工、生物质、电化学等诸多领域展现了良好的应用前景，其应用领域也从化学制备扩展到了环境科学、材料科学和工程技术等领域。 化学工业是国民经济的支柱产业，但传统化学工业存在能耗高、物耗高、污染严重等问题。实践证明，新型介质的出现往往能够产生工艺过程的重大革新，从而大幅度降低能耗、物耗和污染。离子液体作为一种新型介质，为节能减排及实现物质温和转化提供了新的途径。 离子液体已引起国内外的广泛关注，目前（2010年前后）相关研究论文接近每年 3000 篇，离子液体产品的专利近千篇，已逐渐成为国际化学化工领域的研究前沿和热点。 离子液体之所以在众多领域得到越来越广泛的应用，源于其具有独特的物理化学性质，例如液态温度范围宽、几乎可忽略的挥发性、电化学窗口宽，尤其是其性质可调。对其微观结构与物理化学性质之间定量关系的全面掌握、调控及建立相关性质的计算模型，是离子液体筛选、设计以及获得工业化应用的前提。 离子液体或作为“绿色”介质，或作为催化材料，或二者兼而有之。离子液体向工业化推进的速度以及所展现的巨大潜力仍令人鼓舞。 在生物质能源利用方面，研究表明离子液体对于纤维素的溶解处理具有良好的效果，开发新型、低毒、价廉且高效溶解纤维素的离子液体成为该领域的重要研究内容。在能源及环境方面，采用离子液体可以对二氧化碳进行高效、高选择性、环境友好的捕集或固定。离子液体还可作为新型材料、润滑剂等，它的研究与开发对国家能源及国防安全具有重要意义。 有分析认为，未来 10 年（2010-2020）全球离子液体需求将大幅增长， 2020 年的销售额将从当前（2010年）的约 3 亿美元强劲增长至 34 亿美元。目前，离子液体已在聚合反应、选择性烷基化和胺化反应、酰基化反应、酯化反应、催化加氢反应、烯烃的环氧化反应、电化学合成、支链脂肪酸的制备等方面显示出应用成效和优势，如反应速度快、转化率和选择性高、催化剂可循环重复利用等优点。将来，离子液体可能实现大规模应用或引领高新技术发展的方向还有溶剂萃取、物质的分离和纯化、废旧高分子化合物的回收、燃料电池和太阳能电池、工业废气中二氧化碳的提取、核燃料和核废料的分离与处理等。就在离子液体应用研究如火如荼之时，我们万万不可忘记，任何事物都是具有两面性，利与弊是孪生体。我们在利用利之时，不要忘记其可能存在的弊端。 天津大学的毛大庆和南开大学的罗义等人的研究结果，就对我们开展离子液体应用给出了一个令人吃惊的提醒。 罗义 （南开大学环境科学与工程学院教授） 据美国化学会《 化学与工程新闻 》（ CEN ）周刊网站 2014 年 4 月 30 日报道，我国南开大学环境科学与工程学院教授 罗义 （ Yi Luo 音译）博士和天津大学环境科学与工程学院毛大庆（ Daqing Mao 音译）等人的研究结果表明，离子液体作为绿色化学的环境友好型溶剂，可以替代传统的溶剂特别是挥发性有机溶剂。但是它的使用也有令人担忧的一面，增加细菌细胞膜的渗透性 , 有助于抗性基因在微生物之间的转移或传播。 图 1 是提升抗性的离子液体的结构式 , 其化学名称为 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate 翻译成中文为 1- 丁基 -3- 甲基六氟磷酸盐咪唑鎓 或者1-丁基 -3- 甲基咪唑六氟磷酸盐 , 通过该离子液体可以提升抗生素抗性基因在细菌之间的转移。 FIG. 1 Raising Resistance The ionic liquid, 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate, enhances the transfer of antibiotic resistance genes among bacteria. Credit: grhowes/Wikipedia 绿色和可持续发展化学领域的一些研究者已经提出在工业反应中使用离子液体溶剂来取代挥发性有机溶剂。这些有机盐的绝大多数并不挥发,所以它们被吹捧为是替代传统溶剂的一种安全而环境友好型溶剂。但罗义等人的一项新的研究表明 , 当它们被释放到环境中时，可能会产生其自身的一些问题。罗义等人的研究报告指出,一种离子液体有助于细菌共享一种抗生素抗性基因 , 导致该基因在微生物之间繁殖，相关研究结果已经在《环境科技快报》 ( Environ. Sci. Tech. Lett. , DOI: 10.1021/ez500103v ) —— Yi Luo, Qing Wang, Qian Lu, Quanhua Mu, and Daqing Mao . An Ionic Liquid Facilitates the Proliferation of Antibiotic Resistance Genes Mediated by Class I Integrons （可以免费下载） . Environ. Sci. Tech. Lett. , DOI: 10.1021/ez500103v , Publication Date (Web): April 17, 2014 . 对于离子液体人们提出的环境优势之一就是其大多数并不排放有害的挥发性有机化合物(简称VOCs)。然而 , 环境科学家近期已经开始研究，离子液体被处理后究竟会如何影响生态系统。天津大学（ Tianjin University ）的环境工程师毛大庆和他的同事，最近研究了离子液体对细菌的毒性。当他们将离子液体溶剂添加到微生物体系中时 , 他们意外发现抗生素抗性基因的水平明显飙升。 通常情况下 , 科学家指出抗生素的广泛使用，在细菌之间会成为增加细菌对抗生素抗性基因的主要途径，这可能导致危险 , 酿成无法治愈的感染。但某些化学物质（包括清洁剂和杀虫剂）可以增强这种细胞繁殖而导致扩散。所以毛大庆的团队想看看离子液体是否也有同样的效果。为此目的,该团队用从天津的城市公园收集的水装满玻璃瓶 , 并添加一种常用的离子液体即 1- 丁基 -3- 甲基六氟磷酸盐咪唑鎓 （ 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate ）,使其浓度达到2.5 g/L。然后研究人员对其在为期两周之内进行取样，从样品中提取 DNA ，使用定量聚合酶链反应（ quantitative polymerase chain reaction ）对其进行分析。分析结果表明，同样是天津城市公园的水样，加入离子液体的和没有加入离子液体的水样进行比较，加入离子液体的水样中抗生素磺酰胺（ antibiotic sulfonamide ）的抗性基因是尚未加入离子液体水样的500倍。而且加入离子液体的水样中，一种基因编码整合子（ a gene encoding an integron ）的浓度更高 , 这种整合子是一种在细菌之间可以移动的遗传单位 , 它可以促进细菌之间的水平基因转移。当科学家们在对添加了离子液体的水样中分离的菌株进行DNA测序时,他们发现这种整合子携带抗性基因（ resistance gene ）,而且有助于其在细菌之间跳跃。 为了确定离子液体对整合子调节基因转移会产生多么强烈的影响 , 研究人员将从天津城市公园收集的细菌，即没有携带整合子基因的细菌与其接触，包括含有离子液体的培养液和不含离子液体的培养液，研究结果显示在含有离子液体的培养液中，抗生素抗性基因转移（ antibiotic resistance gene transfer ）比不含离子液体培养液中的相应转移高 88 倍。毛大庆的研究团队认为，离子液体可能增强基因转移 , 使细菌细胞膜更容易渗透所致。为了检验他们的假设 , 他们对该细菌添加了一种染料，来表明细胞膜的渗透性和使用流式细胞术（ flow cytometry ）来检测它们。用离子液体处理过的细菌的细胞膜渗透性要比未经处理的细菌的细胞膜渗透性高得多，超过230%。 美国弗吉尼亚理工大学（ Virginia Tech ）环境工程师艾米·普鲁登（ Amy Pruden ）对此谈到：她从来没有猜想到离子液体会刺激抗生素耐药性。称之为化学品环境友好能够暗示将其从下水道排放就可以万事大吉，安然无事吗？看来实际情况并非那么简单，任何事物都有利与弊的两面性，环境友好型化学品同样也不例外，对其利的一面过分看重的同时，也不可以忽视存在弊的一面，目前对于离子液体的认识，对于弊的一面可能有所忽视，毛大庆等人的研究结果已经证明，离子液体仍然存在一定的环境风险，尤其是在废水处理厂会产生一些问题 , 控制抗生素抗性基因的传播成为关键。艾米·普鲁登说：“我们在开始广泛使用离子液体之前，看看这些问题才是最理想的。”不要等到问题成了堆才来找解决问题的办法，未雨绸缪 总是比亡羊补牢更胜一筹。更多信息请浏览原文—— An Ionic Liquid Facilitates the Proliferation of Antibiotic Resistance Genes Mediated by Class I Integrons 。或者浏览下文： Latest News Web Date: April 30, 2014 Ionic Liquids Could Enhance Spread Of Antibiotic Resistance Genes Green Chemistry: One of the alternative solvents increases the permeability of bacteria cell membranes, helping resistance genes to jump from microbe to microbe By Deirdre Lockwood Department: Science Technology | Collection: Green Chemistry , Life Sciences News Channels: Environmental SCENE , Biological SCENE Keywords: antibiotic resistance , volatile organic solvents , industrial chemistry , ionic liquids Enlarge Raising Resistance The ionic liquid, 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate, enhances the transfer of antibiotic resistance genes among bacteria. Credit: grhowes/Wikipedia Some researchers in the field of green and sustainable chemistry have proposed replacing volatile organic solvents in industrial reactions with a class of solvents called ionic liquids. Most of these organic salts are not volatile, so they have been touted as a safe, environmentally friendly alternative to conventional solvents. But a new study shows that they could create problems of their own when released into the environment. Chinese researchers report that one ionic liquid helps bacteria share an antibiotic resistance gene , causing the gene to proliferate among the microbes ( Environ. Sci. Tech. Lett. , DOI: 10.1021/ez500103v ). One proposed environmental advantage for ionic liquids is that most don’t emit harmful volatile organic compounds (VOCs). However, environmental scientists have only recently begun to study how these solvents might affect ecosystems after they’re disposed of. Daqing Mao, an environmental engineer at Tianjin University in China, and his colleagues recently investigated the toxicity of the solvents in bacteria. When they added the solvent to the microbes, they noticed that the levels of antibiotic resistance genes spiked unexpectedly. Normally, scientists point to widespread usage of antibiotics as the main pathway for the increase in antibiotic resistance genes among bacteria, which can lead to dangerous, untreatable infections. But some chemicals, including detergents and pesticides, can enhance this proliferation. So Mao’s team wanted to see if the ionic liquids had the same effect. To do this, the team filled flasks with water collected from an urban park in Tianjin, and added a commonly used ionic liquid, 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate, to some of the flasks at levels up to 2.5 g/L. Then they sampled the flasks over a period two weeks, extracting the DNA from the samples and analyzing it using quantitative polymerase chain reaction. A resistance gene to the antibiotic sulfonamide was up to 500 times more abundant in flasks treated with the ionic liquid than in flasks with just the park water. The treated flasks also had much higher concentrations of a gene encoding an integron, a mobile genetic unit that facilitates horizontal gene transfer among bacteria. When the scientists sequenced the DNA in bacterial strains isolated from the treated samples, they found that the integron carried the resistance gene, helping it hop between bacteria. To determine just how strong an effect the ionic liquid had on integron-mediated gene transfer, the team exposed bacteria collected from the park that did not carry the integron gene to bacteria that did. Cultures that included the ionic liquid showed 88-fold higher antibiotic resistance gene transfer than cultures without the solvent. Mao’s team thought the ionic liquid might enhance gene transfer by making the bacteria’s cell membranes more permeable. To test their hypothesis, they added a dye to the bacteria that indicates the permeability of cell membranes and examined them using flow cytometry. The membranes of ionic-liquid-treated bacteria were 230% more permeable than untreated ones. “I would never have guessed that ionic liquids stimulate antibiotic resistance,” says Amy Pruden , an environmental engineer at Virginia Tech . Calling chemicals environmentally friendly can imply that it is fine to dump them down the drain, she says. But the study suggests that ionic liquids could create problems in wastewater treatment plants, which are critical points for controlling the spread of antibiotic resistance genes. “It’s ideal to look at these issues before we start using ionic liquids widely,” she says. Chemical Engineering NewsISSN 0009-2347Copyright © 2014 American Chemical Society
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ABBS: miR-181a targets BCL-2
chshou 2014-4-4 09:32
miR-181a是否能调节 白血病耐药细胞株K562/A02对道诺霉素(又称柔红霉素，daunorubicin)的敏感性，以及这种调节作用的内在机制如何？本研究发现白血病耐药细胞株K562/A02中的miR-181a水平要比白血病细胞株K562中的低。 同时K562转染了miR-181a抑制剂后细胞存活率上升；而K562/A02转染miR-181a类似物之后细胞存活率下降。而且miR-181a可以增强道诺霉素诱导的K562/A02细胞凋亡；而转染了BCL-2 siRNA的K562/A02细胞存活率下降。由此可见， miR-181a在K562/A02细胞的道诺霉素耐药性发展中起到一定的作用，而这种作用可能是通过BCL-2介导实现的。 图例: 白血病细胞株K562及其耐药株K562/02中miR-181a 和BCL2的相关性 miR-181a sensitizes a multidrug-resistant leukemia cell line K562/A02 to daunorubicin by targeting BCL-2 Hao Li, Lulu Hui, and Wenlin Xu Department of Central Laboratory, The Affiliated People's Hospital, Jiangsu University, Zhenjiang, China. The aim of this study was to investigate whether miR-181a could modulate the sensitivity of the leukemia drug-resistant cell line K562/A02 to the chemotherapeutic agent daunorubicin (DNR), and explore the mechanism of miR-181a on the DNR sensitivity of K562/A02 cells. MicroRNA microarray and stem-loop reverse transcription-polymerase chain reaction were used to detect the expression of miR-181a. The 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide assay was performed to quantify the effect of miR-181a on K562 cells growth and viability. Apoptotic cells were quantitatively detected using Annexin V/FITC and PI apoptosis detection kit. BCL-2 protein expression was measured by western blot. Luciferase reporter vector with the putative BCL-2 3' untranslated region was constructed to explore whether BCL-2 was a direct target gene of miR-181a. BCL-2 siRNA was transfected into the cell to explore the relationship between BCL-2 and DNR resistance. The miR-181a expression level was lower in the K562/A02 cells than in the K562 cells (P 0.05). K562 cells that were transfected with miR-181a inhibitor had a significantly higher survival than K562 cells, and K562/A02 cells that were transfected with the miR-181a mimic had a significantly lower survival than K562/A02 cells (P 0.05). miR-181a could enhance DNR-induced apoptosis in K562/A02 cells. BCL-2 siRNA transfected K562/A02 cells had decreased survival compared with the K562/A02 control group. In conclusion, miR-181a could play a role in the development of DNR resistance in K562/A02 cells and the over-expression of miR-181a could sensitize K562/A02 cells to DNR by targeting BCL-2. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2012 Mar;44(3):269-77. doi: 10.1093/abbs/gmr128. 全文： http://abbs.oxfordjournals.org/content/44/3/269.full.pdf+html
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[转载]结核病、耐药性和现代医学史
fqng1008 2012-10-24 08:16
[转载]结核病、耐药性和现代医学史
按：从2012年9月6日的《中国医学论坛报》扫描下来这篇原载于《新英格兰医学杂志》同日出版的创刊200年的纪念文章“结核病、耐药性和现代医学史”。本来，想等该报的电子版出来再转载的，一直得不到就将扫描件留在这里了 。 1 2 3
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滥用抗生素后患无穷
热度 1 weiwu207 2012-6-21 09:31
国外医生使用抗生素非常慎重。 美国医生说：目前对病毒引起的感冒只有休息和多喝水为佳，暂时没有好的抗病毒药，更不能用抗生素。 我国很多医生，患者感冒发烧，便点滴。儿童医院到了冬天，打点滴的儿童排成队。其实抗生素对肝、肾损伤很大，那是为什么我国人容易患高血压的原因。肾脏是血压的重要调节器官。 此外，用抗生素，使细菌有了耐药性，即“打草惊蛇”，再用此抗生素无效，只能用新的抗生素。如果用多种抗生素，以后有感染等，便无药可选了。 其实发烧是机体的预警，可以通过物理降温或其他较安全的降温手段达到目的。只有在发生细菌感染等情况才可用抗生素。病人自己不能随意服抗生素。
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抗生素的使用与细菌耐药性形成
热度 1 yangsk 2012-4-5 16:50
抗生素的使用与细菌耐药性形成 杨顺楷 四川 成都 二战中伴随着抗感染的重大战事需求，美国率先工业开发成功神奇药物“盘尼西林”（青霉素），适时用于临床对抗感染性疾病，成为当时临床治疗最有效的手段；其后陆续又从土壤微生物中发现了多种这类生物起源物质，特别是来自链霉菌最为集中，称之为 抗生素（Antibiotics）的这一类称为次生代谢产物的小分子生物活性物质。它是物种生命起源演化为多种形形色色生命体过程中，为适应外在环境，以维持生命遗传稳定存在，而导致有机体自身新陈代谢体系的分子进化的产物。 半个多世纪以来，抗生素已经广泛应用于多个领域。应用面很广，在商业经济层面已经成为“西药”的第一大板块，除了临床医药用途外，已经扩展到兽用药品，饲料添加剂，植物保护剂，以及食品防腐剂等诸多方面。由于抗生素的广泛使用，经由微生物发酵和半合成抗菌药物的发展，其正面价值带来了有效防治各种感染性疾病，但是同时也出现了细菌耐药性逐年增加的副作用，具体表现为临床疗效降低甚至无效的情势，以至于过去得到控制的传染性疾病又再度“死灰复燃”地再度流行起来，且细菌耐药性形成的周期越来越短，传播速度越来越快，耐药程度越来越高，耐药谱系越来越宽泛，以致英国报道发现了可以抵抗现有全部抗生素的“超级耐药菌”。这就给人类健康带来了极大地威胁。 怎么办？“魔高一尺，道高一丈”，全球广大生命科学家和临床医药学专家，针对此形势又开始了新一轮的从生命科学基础研究开始，到生物医药学系统工程及应用的伟大征程。迄今为止，对细菌耐药性形成的分子机制主要包括6个方面研究领域： 1. 耐药菌药物作用靶点的改变； 2.细菌细胞膜对抗生素通透性的改变； 3.细菌可经由获取或增强主动外排系统的方式产生耐药性； 4.产生对抗生素灭活酶或钝化酶而耐药； 5.耐药菌对抑制抗菌药物的代谢途径形成替代途径——旁路代谢； 6.细菌在机体内某些特殊微环境因吸附作用形成生物被膜（biofilms）(详见附件）。 可以相信，伴随着生命科学到生命工程体系的不断发展，白色工业生物技术体系的完备完善，必将在生物医药研制及在临床治疗得到广泛应用，细菌耐药性问题必将与时俱进地被攻克，人类医药学必将被推上一个更高的水平。 附件： 生物被膜的控制蕴藏巨大商机 □杨顺楷 当前，在临床医学领域，随着抗生素的广泛使用，细菌耐药性逐年增加，出现抗生素药物疗效降低甚至无效的情况，以至于过去已经获得控制的一些传染性疾病出现再度流行的趋势，而一些非致病菌如变形杆菌，绿脓杆菌等也成为条件致病菌。 生物被膜是细菌吸附于有机体黏膜、插管、人工关节等生物医学材料表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂多糖等多糖复合物，相互粘连形成的具有生理功能的生物物资。生物被膜凭借其耐药屏障保护细菌不被机体免疫系统识别和清除，它的形成是细菌对抗生素广泛耐药的重要机制之一。 生物被膜的形成及结构 表面是微生物重要的栖居地，因为它们可以由此吸收营养物质。在微生物环境的表面，营养物质的水平通常会比其所处外周总体液相环境高得多，因此，表面的微生物数量和活力也会普遍偏高。 借助显微镜载玻片可以用来进行微生物表面附着并生长的实验。将载玻片置入微生物栖居地，通过显微镜可以发现，微菌落像生长在天然源表面一样，很容易在设计的实验条件下进行表面发育生长。这种表面也可以是营养物质，例如某种特定的有机物粒子，于是附着的微生物可以直接从该有机物颗粒行异养分解代谢该营养物质。 微生物包封在生物被膜内的表面生长可以借助于显微组织化学照片进行观察。经观察发现，微生物细胞包封在分泌的粘多糖内，同时可呈现由细菌细胞的微菌落附着表面生长的情形。典型的生物被膜包含有多层结构，可借助激光共聚焦扫描显微镜对每一层的微生物形貌进行观察研究。 在生物被膜的发育和维持上，细胞对细胞的通讯是关键。一个细胞附着在另一个细胞表面就是表达生物被膜特定基因的一个信号。这些基因编码合成细胞对细胞的信号分子蛋白，以及由此蛋白分子开始多糖的形成。 临床上恶名有加的“铜绿色假单胞菌”就是一个生物被膜的产生者，它的主要信号分子就是被称为高丝氨酸内酯类的化合物。当积累起这些分子化合物时，就会导致趋化功能起作用，使得聚集在铜绿色假单胞菌细胞附近逐渐发育成为生物被膜，最终导致铜绿色假单胞菌演进成为临床上的囊性纤维化疾病。 如何破解细菌抗药性 人体中生物被膜内的细菌细胞为了避免受到攻击，免疫系统、抗生素和其他抗微生物药剂一般都很难突破生物被膜的屏障。 有关生物被膜的微生物生物学已经有多处报道，内容涉及牙科及囊性纤维化病变等临床医学，例如牙周病、肾结石、肺结核、军团菌病以及葡萄球菌感染等。不幸的是，在临床治疗操作中，植入物反而成为生物被膜发生的优良表面，如尿路插管、人工关节等。据统计，仅在美国每年就有多达 1000 万人因来自植入物或医学必要的插入物的操作而导致人工被膜感染。 如何破解“细菌抗药性”这一难题？学术界一致认为，从微生物学角度，目前存在有两条途径：第一，研制生产出新型抗生素药物；第二，让细菌生物降解生物被膜屏障。 科学家正从各个领域去突破，技术基础仍然建立在研究这些生物被膜形成的机理和结构。目前已经发现很多中药材存在对抗“生物被膜”方面的功效，并且在国际上产生较大影响。例如，中药中的五倍子、蜂胶可以用来治疗蛀牙、牙周炎等；百里香、薄荷对牙菌斑、口臭等口腔疾患也有很好的抑制作用。可以说，中药在对抗“细菌耐药性”领域的作用将越来越大。 控制必须引起重视 生物被膜在工商业上也被逐渐引起重视。在工业生产中，生物被膜伴随着水、油或其他液体缓慢流经管道运行的期间，会导致管道加速自身的腐蚀。同时，它也启动浸没物件的腐蚀降解，如离岸油井，船舶和离岸管线结构组件装置等。 例如石油工业的输油管道，目前国内的输油管道用上一定年限就得更换，是因为管壁上的细菌经过一段时间后就会形成生物被膜，这些细菌会在管道内降解油料，从而影响油气的质量。如果能找到对抗这些生物被膜的方法，不仅管道的使用寿命将会延长，还能节约大量的人力物力。 此外，对于饮用水标准也可能由于生物被膜的问题而要加以综合考虑，因为自来水管线分布网同样也会发生生物被膜的问题。尽管自来水管道的生物被膜大部分都属于无害细菌，但是，一旦有病原菌获得植入生物被膜的机会，通常使用的漂白粉处理杀灭法就有可能失效。这就可能导致病原菌细胞的周期性释放，而导致流行疾病的暴发。 工业部门每年要投入高达数十亿美元的资金来处理管线和其他表面，以免除生物被膜的危害。迄今为止，仅有零星的控制手段见诸报道，可以说，生物被膜的控制存在着巨大的商机。 临床医学对抗生物被膜的策略包括能穿透生物被膜的新型抗生素和借助干扰胞间通讯的药物研制，用来防止形成生物被膜。而对于工商业，目前有一类称为“呋喃酮”的化学品在试验中已经显示能够防止非生物表面生物被膜的形成，从毒理方面的观察显示表面，呋喃酮类性能稳定，对人无毒性，未来也可能在医学应用上作为抗生物被膜的药剂使用。 （作者系中国科学院成都生物所研究员） 《科学时报》 (2011-10-17 B3 视界·观察 )
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抗生素的使用与细菌耐药性形成分子机制简介
yangsk 2011-10-16 17:36
抗生素的使用与细菌耐药性形成分子机制简介 杨顺楷 四川 成都 二战中伴随着战伤抗感染的重大需求，美国率先工业化开发成功微生物药物“盘尼西林”，即青霉素实时用于临床抗感染性疾病的治疗，该药物迅即成为最有效的治疗剂。其后，在全球范围内陆续又从土壤微生物，特别是链霉菌中发现了数千乃至上万种生物起源物质，故称之为抗生素。它是一类称为次生代谢产物的小分子生理活性物质，伴随着生命有机体物种演化进程，形成生物多样性的物种，为维持生命体遗传稳定存在，适应外在变化的环境，有机体自身新陈代谢之分子进化的次生代谢产物。 过去半个多世纪以来，抗生素已经成为应用面很广，广泛应用于多个领域的专用化学品。在商业经济层面已经成为“西药”的第一大版块，除了临床医药用途外，已经扩展到兽用药品，作为饲料添加剂，植物保护剂，以及食品防腐剂。 由于经由微生物发酵和半合成抗菌药物的广泛使用，或甚至滥用的结果，除了它传统的用于防治各种感染性疾病的正面价值外，同时也出现出现了细菌耐药性逐年增加的发展趋势。表现为临床疗效降低甚至无效的情势，以至于过去得到控制的传染性疾病又再度“死灰复燃”，得以流行起来。且耐药性形成的周期越来越短，转播速度越来越快，耐药程度越来越高，耐药谱系越来越宽泛，以致英国报道了可以抵抗现有全部抗生素的“超级耐药菌”。这就给人类健康带来了极大威胁，面临着临床治疗“无药可治”的尴尬局面。 迄今为止，对细菌耐药性形成的分子机制包括 6 个方面的研究内容： 1. 药物作用靶点的改变； 2. 细菌细胞膜对抗生素通透性的改变； 3. 细菌主动的外排系统（分子泵）； 4. 产生抗生素灭活酶或钝化酶； 5. 通过旁路代谢，即某些菌株产生耐药性主要是由于对抗菌药物抑制的代谢途径形成替代支路途径； 6. 细菌形成生物被膜。 如何应对这一挑战？本着“兵来将挡，水来土掩”的理念，全球广大生命科学家和临床医药学家针对这一形势又开始了新一轮的从生命科学基础研究，到医学生物学的系统工程及应用的伟大征程。 “魔高一尺，道高一丈”， 可以相信，人类生命科学和医药科学发展史表明，抗生素的细菌耐药，以致出现的“超级耐药菌”并不是不可战胜的。
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[转载]中药用了几千年，为啥没有耐药性
热度 4 xu782219 2011-6-30 21:33
转自王号先生的科学网博客。 http://blog.sciencenet.cn/u/sheep021 中药使用了几千年，为啥没有耐药性 中药现代化的口号喊了几十年，但这一领域的研究成效却不尽如人意。究其原因，以化学提纯的单体代替中药的研究思路有问题。因为从严格意义上讲，中药经提纯后已经不再是真正意义上的中药了！ 新世纪之初，美籍华人、身兼美国国家工程院院士和中国科学院院士的黎念之先生来中国开院士会。会议期间，黎院士通过朋友找到北京中医药大学的郝万山教授，寻求合作意向。黎院士认为，他作为世界化学工业界的学科带头人掌握着当今世界化学物提取的先进技术；郝万山作为一代名中医拥有中药使用的丰富临床经验，强强联手，用最现代化的提取方法研究中药，应该能够使中药研究取得突破性进展。 郝万山没有正面否定黎念之的设想，却一连讲了几件事： 第一件事， 1958 年，中国内地痢疾流行。中药治痢疾，黄连是一味非常有效的药物。可黄连的生长周期需要 6 年，库存有限而用量突增造成一时脱销。国务院要求从其他中药中提取黄连的有效成分。很快有人从三颗针这种植物中提取出了小檗碱，就是我们今天说的黄连素。 黄连素应用于临床，一连三年对治疗痢疾效果都很好。然而，从 1961 年后再用黄连素治痢疾却几乎无效了，因为痢疾杆菌产生了耐药性。而继续用黄连效果依然很好。 第二件事， 上世纪 60 年代末、 70 年代初，有人从中药青蒿中提取青蒿素用于治疗疟原虫，取得了良好的效果。然而也是三四年之后，疟原虫也有了抗药性。而此时，再用青蒿煮水，效果依然很好。 第三件事，是郝万山亲身经历的一件事。有一年他到一个专事灭苍蝇、杀蚊子的农药厂办事，结果在该厂的招待所里被蚊子咬惨了。当时，郝万山很不理解。药厂厂长告诉他说，这个厂刚投产的前五年，方圆 20 里以内没有苍蝇和蚊子，而 5 年之后，苍蝇、蚊子个头特别大，被蚊子咬后好几年都有包。 三件事讲完后， 黎念之院士恍然大悟：中药之所以几千年来不被淘汰，就因为它是复合成分，你把它提纯了当时效果可能很好，但很快就会被淘汰。 从此之后，黎院士完全放弃了他用先进提纯手段研究中药的计划。两年后，他再一次到中国开院士会，又一次约见郝万山，但主要是出于信任找郝万山看病，而绝口不再提研究中药的事情了。 药物治病有时就像打拳一样，你总是这一招，对方很容易就能破解你。如果不是这种单一的定式招数，对方就很难防。中药提取的单体就像拳手的一招 “ 杀手锏 ” ，开始使用时可能会出奇制胜，但用得多了，对手也就能想出破解的方法，病菌、病毒就产生了抗药性。 单味中药是一种复合成分，多味中药组成的复方更是复杂的复合成分。这种复杂性，病菌、病毒破解不了，我们的现代科技也还研究不透。而这恰恰是中医中药的优势和特色。 名老中医陆广莘先生尝言： 单体素不如单味药，单味药不如复方药，复方成药不如辨证用药。 信然！ ( 微言 ) ———————————— ** 刚从央视《百家讲坛》跟罗大伦学了一点中医知识。西医是治病，中医是治人。中医有时候不是直接对病菌施药，而是提高人体的免疫功能，用提高了的免疫功能把细菌消灭或排除体外。就像国家进来了侵略者，主要是加强国防军，让部队把侵略者消灭，或者是赶出国门。这样，细菌不是直接 PK 药物，而是对着消灭细菌的强大的专业队伍，是很难产生什么抗药性的。也就像侵略者遇到了强大的国防军，只好乖乖退缩。 而西医西药，如抗生素之类，总是那一招，病菌自然很容易产生抗药性，产生新种病菌，这无异于是在诱导、培养病菌新品种。中药处方讲究君臣佐使多兵种作战，病菌就很难用变换花招改头换面蒙混过关了。
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2011年世界卫生日主题 抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无
xupeiyang 2011-4-7 08:17
2011年主题： 抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用 世界卫生日 World Health Day 4月7日是世界卫生日。每年的这一天, 世界各地 的人们都要举行各种纪念活动，来强调健康对于劳动创造和幸福生活的重要性。 1948年，第一届世界卫生大会要求建立“世界卫生日”以纪念世界卫生组织的诞生。自1950年以来，每年于4月7日庆祝世界卫生日。每年为世界卫生日选定一个主题，突出世卫组织关注的重点领域。 评论：“超级细菌”蔓延敲响公共卫生警钟 世界卫生组织将“控制抗菌素耐药性”作为2011年世界卫生日的主题。抗菌素耐药性这个影响人类健康的问题由来已久，近年来在多个国家发现的“超级细菌”更说明这一问题已日趋严重。曾发表相关报告的英国研究人员在接受记者采访时指出，这敲响了全球公共卫生体系的警钟。 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2011/4/245826.shtm
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从最新发表的文献中找灵感
热度 23 qpzeng 2011-3-28 13:28
即使是最新发表的研究论文，其所报道的成果也是一两年前完成的，似乎无甚新颖可言！但是，对于任何一篇文献而言，都只能追踪一种现象并作出有限的科学解释，而不可能穷尽这种现象的全部可能解释。因此， 对于处在研究前沿领域的科学家，阅读最新文献就容易找到进一步阐明科学问题的切入点，便于从不同的侧面开展研究，并启发创新性思维及灵感，最终通过实验验证而取得突破性成果！ 我们从2009年起开始涉足青蒿素分子药理学研究，在查阅最新文献中发现Science上有篇论文，谈到细菌可以利用一氧化氮降低抗生素的毒性，由此可增强细菌耐药性，并指出利用一氧化氮合酶抑制剂有望解决细菌对抗生素不敏感的棘手问题。我们当时立即意识到， 鉴于“超级细菌”尤其是多药耐药结核杆菌肆虐，如何提高抗生素的杀菌效率必将成为研究热点，而且很可能在医药领域取得突破。 于是，我们迅速开展文献追踪，偶然看到青蒿素可以结合血红素，而一氧化氮合酶合成一氧化氮必须依赖血红素辅基。因此，我们推论青蒿素可能通过结合血红素而抑制一氧化氮合酶活性，从而减少甚至阻断一氧化氮合成。这个思路形成后，我们立即在细菌中进行验证，结果不仅跟我们的预想完全一致，而且还新发现青蒿素能以相同机理抑制过氧化氢酶活性，进而提高过氧化氢水平，最终使细菌对抗生素的敏感性大大提高。通过这项研究， 我们首次阐明血红素是青蒿素作用的分子靶点之一，并为进一步开发抗生素增效剂打下了基础。 目前这篇文章正在BMC子刊处于终审阶段。 在此基础上，我们进一步设想， 肿瘤细胞是否也以类似的机制抵御抗癌药物的杀伤呢？ 于是，我们又在肿瘤细胞中开展了同样的实验，结果发现青蒿素可以同时抑制肿瘤细胞的一氧化氮合酶活性及过氧化氢酶活性，使一氧化氮合成减少，过氧化氢增加，这样就缩小了一氧化氮对肿瘤细胞的保护作用，同时又放大了过氧化氢对肿瘤细胞凋亡的诱导作用，一举两得啊！熟悉本领域的同行都知道，有关一氧化氮对肿瘤细胞作用的研究结果常常很矛盾，我们通过这个研究得出一个结论， 低浓度一氧化氮对肿瘤细胞具有保护作用，而高浓度一氧化氮对肿瘤细胞具有杀伤作用。 当我们将青蒿素与常规化疗药（5-氟尿嘧啶）联用时，其肿瘤杀伤效果大大优于单药。 这项研究的部分结果已经发表在Nitric Oxide期刊上。 最近，我们又在Science上看到一篇在线发表的论文，其中有一句对我们启发很大的表述： 在类风湿性关节炎小鼠模型中，主要分子特征是肿瘤坏死因子（TNF）作用于TNF受体，促进巨噬细胞释放一氧化氮，中性粒细胞释放过氧化氢！ 另一篇文献报道， 一氧化氮的氧化产物亚硝酸盐及过氧化产物过氧亚硝酸盐可以与免疫复合物发生共价交联，从而破坏关节组织，诱发风湿性关节炎。 聪明的同行们，你大概已经猜到我们要如何开展研究了。不过，由于研究尚在进行中，在此不便透露更多细节。 总之，结合自己的专业研究领域，善于从国内外最新研究文献中寻找切入点，并寻找研究灵感和激发创造性冲动，也许是从事稍显枯燥的科学研究工作中的一件趣事！
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超级细菌，超级冷漠
songshuhui 2010-12-21 20:20
liunianlong 发表于 2010-12-17 12:57 超级细菌。听上去怪可怕一猛兽，在新闻中闹腾了两天，就被我们抛到脑后了。 股市倒是小小地兴奋了一把。医药板块齐齐飘红，板蓝根颗粒水涨船高。超级细菌成了送财童子，这大受追捧的偶像模样，绝对让你想象不到，它们在现实生活中是怎样的被人憎恶。 对细菌的赶尽杀绝成了现代都市生活的必备环节。洗手液、消毒水齐齐上阵，试图把细菌恶魔彻底阻挡在外，将家里打造成为无懈可击的细菌真空地带。如果说勤洗手还算情有可原，但连可以稀释几十倍使用的消毒水，都在以3升的规格大卖特卖，这架势就堪称夸张了。 除了叫卖酸奶者谆谆善诱，生造一些词语来解释自己的乳酸杆菌有多厉害，可以抗衡其他有害细菌。其他的商家一概统一口径，对细菌恐慌症推波助澜。抗菌服装材料、容器表面的抗菌涂层、到处张贴的消毒告示、能帮助抵抗细菌的维生素（当然，在他们的宣传中，维生素是万能药）。这其中，当然少不了细菌的真正杀手：抗生素。 社会上对细菌的群体性恐慌，医生可谓居功至伟。哪一次看诊没有兜回来一大袋抗生素，你这医院就算是白去了。就算是不吃药也能自愈的感冒，只要有红肿发炎，医生们都会大笔一挥，很大方地开出大包抗生素让你当饭吃。据估计，中国的抗生素滥用率将近八成，和国外的畜牧场差不多。 面对抗生素的步步紧逼，细菌们可不会像我们一样，伸长脖子等着挨宰。它们繁殖能力超强，只要环境合适，几十分钟内就能化身出成千上万的子孙来。这一变二，二变四的过程中，难免基因突变，偶尔会有一些个体具备了超能力，能化解抗生素的攻击。这类细菌就具备了耐药性，而且可以遗传给后代。 毫无疑问，只要有抗生素出现的地方，就会有耐药性细菌出现。而乱用抗生素的地方，会更容易产生耐药性。多数人贪图方便，一日三次的服药安排，往往和饭局一起解决。但是，药物如果集中在白天服用，会使得身体中的抗生素浓度忽高忽低。白天浓度偏高，增强了药物的副作用；晚上浓度降低，白天侥幸逃生的耐药性细菌又可以趁机休养生息，大肆繁殖。而多数人在症状好转后，往往立刻停药，这样，耐药性的细菌就会逐渐积累，在遇到下一波抗生素攻击时，再获得另一种耐药性。 随着时间的积累，细菌经历的抗生素越多，它们就越可能对多种抗生素产生耐药性。这种多重耐药性细菌，就叫做超级细菌。很久以前，一种导致我们伤口化脓的葡萄球菌就够得上超级细菌的尊号了。理所当然地，最有可能诞生超级细菌的地方，当然是抗生素使用最多的医院。 超级细菌并不是什么新鲜玩意，但这一次声名大噪的超级细菌，具备产生NDM1酶的基因，能够通吃几乎所有抗生素，具有非常全面的耐药性。虽然仍有少数几种抗生素能暂时守住最后的防线。但作为渺小的个人，我们面对这种超级细菌的退路只有一条：防守。 勤洗手是最好的预防。洗涤剂的物理伤害，是细菌不能承受的。没错，商家当然也这样说，但他们不会告诉你，最好的洗手液是肥皂。 做好清洁工作的同时，尽量少用抗生素，若确实不可避免，则必须在症状消失后坚持服用34天才可停药。还有一个绝对必要却被多数人忽视的好习惯，服用抗生素时（其实大多数药物都是如此），请严格按照间隔均匀的时间点服药。每日三次则间隔8小时，每日2次则间隔12小时，以最好地发挥药效。如果记性不好，买一个具有周期提醒功能的药盒（不是你可以随意设置闹钟时间的那种），上够电池。那是送给你关心的人的最好礼物。 最可怕的不是超级细菌，而是我们对细菌的无知和冷漠。 本文发表于《信息时报》12月5日生物圈专栏
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[转载]值得参考的研制微生物药物相关数据资料
yangsk 2010-11-18 09:54
值得参考的研制微生物药物相关数据资料 杨顺楷 四川 成都 关键词：微生物药物 ; 研究与开发现状；耐药性；热点领域 引言 发展微生物药物的历史沿革 第一阶段： 青霉素 / 链霉素对付感染性病原菌 第二阶段： 日人梅泽滨夫提出微生物酶抑制剂新药开发的设想及理论 第三阶段： DNA 分子克隆及遗传重组生物技术及其在制药业的应用，如重组微生物法生产番茄红素，白蛋白 一． 微生物资源测序进展：据统计现有 2500 种病毒， 400 多种细菌， 100 多种真菌已经完成基因组测序。 据闻： 深圳华大基因研究院近来投资 6 亿多元购置 100 多台测序仪，启动了万种微生物基因计划。 现况： 微生物代谢产物是成药性最高的天然产物，经由微生物生物学及化学过去六十多年的研究，已发现 22 ， 500 多种微生物天然产物，已有 200 种天然及其衍生物作为药物用于临床或农牧渔业（表 1 ）。 表 1. 微生物资源的研究利用现况 类群 已知种 估计种 已知种所占比例 （ % ） 病毒 5 ， 000 130 ， 000 4 细菌 4 ， 760 40 ， 000 12 真菌 69 ， 000 1 ， 500 ， 000 5 放线菌 3 ， 000 30 ， 000 10 表 2. 已经应用的各类微生物活性物质 类群 活性物质 应用现况 占应用总数 （ % ） 细菌 3 ， 800 10-20 7-12 放线菌 10 ， 100 100-120 71 真菌 8 ， 600 30-35 21 总计 22 ， 500 140-170 0.76 二．研制微生物药物焦点集中在： O 从丝状真菌发现生理活性物质 O 已知真菌来源的生理活性物质已超过 8300 O 从 2000 年起每年从真菌发现的新化合物已占所有微生物的 50% 以上 可以说：微生物与当代制药业关系十分密不可分（传统或现代）； 支持证据：上世纪 40 年代以青霉素开发奠基为起点以来， 第一里程碑洛伐他汀（降血脂药），产自栖土曲霉，红曲霉 第一里程碑环孢菌素 A （器官移植抗排斥药） 当下解读：微生物与发展临床用药之关系。目前 50% 以上的临床用药均都直接或间接来源于微生物工艺技术，例如： 最强的抗癌药或称抗肿瘤明星药埃博霉素，德人于 90 年代初自非洲土壤样品分离筛选出的粘细菌菌株选育产抗生素；作用机制：促进细胞微管聚合，抑制细胞有丝分裂；化学结构特点：有五个手性中心；上市情况： 2007 施贵宝公司。 埃博霉素与紫衫醇的比较：抗癌活性强于紫衫醇 10 ， 000 倍）； 抗癌谱较紫衫醇更广； 有较好的水溶性； 对多耐药及紫衫醇耐药的肿瘤细胞有强大活性 可工业发酵长年生产，不受自然资源限制 抗生素的最后王牌万古霉素 / 去甲基万古霉素（我国独有创新药） 最有效的抗真菌药两性霉素及芬净类药物 三． 临床用药一个永恒的话题细菌耐药 魔高一尺，道高一丈的战争 微生物向人类的挑战，例如： ----- 结核，性病，炭疽的卷土重来 ----- SARS- 禽流感 - 疯牛病 -H1N1 ----- 多重耐药 全球感染性疾病死亡率上升数据： 50-60 年代约 700 万人 1999 年上升到 2000 万人 仅以美国为例， 1982-1992 死亡人数上升 40% ，死于敗血症人数上升 89% ，归因于耐药菌导致临床无药可用的困境。 四．微生物药物研究与开发 1. 主要靶点如下： l 传统药物作用靶位点有约 500 个细胞膜的完整性和稳定性 l 新的药物作用靶点依据人基因组研究，可能提供 5000-10000 种分子药靶，用于药物筛选的靶位数将超过以往的 20 倍细胞壁的合成（ b -1 ， 3- 葡聚糖合成酶等） l 细胞的信号转导 l 细胞周期 l 蛋白质与 DNA 的合成 l 抗耐药 l 真菌关键代谢途径 2 ．微生物药物的发展趋势是在明晰新药研究和发现基本过程基础上，扩大药用微生物资源研究的菌种来源，如极端条件下微生物的分离筛选，借助元基因组学（ metagenomics ）手段分离多样性原始基因，经由分子克隆遗传重组菌株途径，从中发现新的药用活性物质。 3. 微生物药物的三大热点领域 热点 1 新型抗生素的 RD O 针对耐药机制切入 O 结构改造，提升抗菌活力 O 搜寻新抗生素，如达托霉素用于治疗耐药性葡萄球菌，肺炎链球菌，肠球菌 热点 2 器官移植后抗排斥药物 临床医学现实：器官移植病人需终身服用抗排斥作用的免疫抑制剂 费用： 2-4 万元 药名：环孢菌素 A （抗病毒 / 免疫抑制剂），他可莫司，霉酚酸酯，西罗莫司， FK520 等 热点 3 抗肿瘤药 临床医学现实： O 癌肿是仅次于心血管病的第二号杀手 l WHO 公布现有患者 5000 万人 l 过去 10 年间发病及其死亡率上升 22% ；全球每年新增病人 1000 万人，死亡 600 多万人 l 我国数据：死亡率居第二位，占 17.9% ，发病率呈上升趋势； 每年新增病例 160 多万人，死亡 130 万人； 癌症高发病率排序： 胃癌，肺癌，肠癌，肝癌，乳腺癌等 （摘编自张华利用微生物资源开展创新药物研究的机遇和研究热点，《第六届全国医药中间体研发进展及市场前景研讨会》， 2010 年 3 月，武汉）
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超级细菌默示录
songshuhui 2010-8-22 12:43
窗敲雨 发表于 2010-08-15 18:07 几乎对所有抗生素耐药的超级细菌现身，并有可能造成世界范围的感染。 （编者按：相关新闻参见资讯 《耐药细菌基因NDM-1是否会终结抗生素时代?》 ） 看到这条消息时，我的电脑上还开着学园默示录的视频，画面中成群的丧尸给这则消息平添了几分恐怖，让人仿佛嗅到了灾难的气息。 恐怖归恐怖，对这条新闻我倒没有感到特别的意外。耐药菌也好，多重耐药菌也好，都不是第一次出现了，而且，在医药领域里和致病菌对抗的人们心里都十分清楚，即使我们有了更厉害的药物，更厉害的细菌也迟早会出现。 从青霉素的发现至今，在这不到一百年的时间里，用抗菌药物打压致病细菌，而细菌又以耐药反抗，这样的一幕一次又一次地循环着。我们不得不承认，在药物造成的生存压力之下，细菌的表现优秀得惊人：与真核生物相比较高的突变率，极快的繁殖速度，再加上可以轻松实现的基因的互通有无，使得它们总能绝处逢生。而且细菌对抗菌药物的这种适应似乎渐入佳境。以较为常见致病菌肺炎链球菌为例，其对青霉素耐药的菌种于青霉素在临床使用 24 年后出现；其对红霉素耐药的菌种出现于红霉素发现后的 15 年；而对于相对较为年轻的氟喹诺酮类抗菌药物，则是在其中的环丙沙星批准用于临床之后短短 4 年时间就出现了耐药（注：环丙沙星本身对肺炎链球菌是没有作用的，但其后出现的同类药物左氧氟沙星对肺炎链球菌有效。这两种药物由于结构相似而有交叉耐药现象，细菌在适应了环丙沙星之后对左氧氟沙星也会耐药。这里所说的耐药其实是指肺炎链球菌对左氧氟沙星的耐药，但这种耐药是由环丙沙星的使用引起的。） 与细菌渐入佳境的适应形成鲜明对比的是人类研发新抗菌药物的日渐艰难。理论上说，如果我们能赶在细菌对现有药物产生耐药之前就做出新药来，细菌耐药就不再是什么可怕的事情。但事实却不像想象的那样美好。对各种可能产生天然抗生素的真菌、植物的地毯式搜索早已在进行，但新的收获微乎其微。即使拿到了有潜力的化合物，也必须经过反复地验证药效、安全性，反复调整才能最终成为药物，这一过程现在平均需要十年左右的时间。而十年时间，足够让耐药细菌出现并称霸很久了。这个空档期内，对于耐药菌人类要么无药可用，要么只好重新启用以前被淘汰的高毒性药物。 也是在看到新闻的这一天，我们正好上了抗菌药物合理使用的讨论课。在课上，老师问道： MRSA （耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，对这种细菌 - 内酰胺类的抗生素都不再有效）用什么治疗？我们齐声回答：万古霉素。 VRE （耐万古霉素的肠球菌）用什么治疗？利奈唑胺。我们再次齐声答道。 那要是对利奈唑胺也耐药呢？ 这一次，教室里是死一般的沉寂。大家都清楚，这就已经到尽头了。无药可用，这真的不是危言耸听。 不过，一味地恐慌没有用处。还是说回这个超级细菌，我们能做些什么来改善现状呢？ 第一，不要过分恐慌。携带这一耐药基因的细菌都是一些肠杆菌，它们虽然百毒不侵，但并不是什么烈性传染病源，不会迅速地造成大流行。而且虽然形势不容乐观，但目前仍有两种药物尚可应对（替加环素与多粘菌素）这些超级细菌。 第二，做好预防工作非常重要。消毒，尤其是物理的消毒方法（紫外线、高压蒸汽、烧灼等等）即使对耐药菌也依然十分有效。完善的预防工作可以减少这些细菌的传播。而加强自身的抵抗力也可以减少感染的发生。 第三，也是我最想强调的一点就是，珍惜现有的抗菌药物。只在有证据证明是细菌感染时才使用抗菌药物、不在家自行使用、一旦使用就用够量和时间、避免过长时间的使用、能用比较低端的药物治好就不使用较高端的新药，这些虽然不能遏制已经出现的耐药菌，但可以延缓新耐药菌的出现，为开发新药留出时间。这一点至关重要，而且需要每一个人的支持和努力。 人类与致病细菌的战争还在继续。在这个战场上，人类其实从来都没有真正地胜利过。我们都希望现在遇到的难题可以最终得到解决，但未来究竟会通向何方，没有人知道。我们只能尽可能地做好一切能做的努力，并为人类的命运祈福。
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昆虫的耐药性
okxy 2010-7-13 14:14
Toxicol Lett. 1995 Dec;82-83:83-90. Molecular biology of insecticide resistance. Feyereisen R . Department of Entomology, University of Arizona, Tucson 85721, USA. Abstract The widespread use of insecticides has amounted to a large scale 'experiment' in natural selection of insects by chemicals of toxicological importance to humans. Specific examples in which the molecular basis of insecticide resistance has been studied in detail are presented here. The biochemical/physiological mechanisms of resistance can be categorized as target site insensitivity, increased metabolic detoxification and sequestration or lowered availability of the toxicant. These are achieved at the molecular level by: point mutations in the ion channel portion of a GABA receptor subunit (cyclodiene insecticides); point mutations in the vicinity of the acetylcholinesterase (AChE) active site (organophosphorus and carbamate insecticide resistance); amplification of esterase genes (organophosphorus and carbamate insecticides); mutations linked genetically to a sodium channel gene (DDT and pyrethroid insecticides); and yet uncharacterized mutations leading to the up-regulation of detoxification enzymes, such as cytochrome P450 and glutathione S-transferases (many classes of insecticides). In several cases, the selection of a precisely homologous mutation has been observed in different insect species.
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【原创】 药物滥用何时休 ！？
yangsk 2010-2-20 16:39
【原创】 药物滥用何时休 ！？ 杨顺楷 四川 成都 近闻（参考消息 2 月 7 日讯）在我国医院的耐药（ MRSA ，金葡球菌抗甲氧西林）百分率已经从 30% 上升到百分 70% 。这从公共卫生学的观点看来是一个严重问题，它意味着重病患者入院治疗将面临无药可治的严峻局面，最终落得人财两空的悲情处境。这对目前超高医疗费用的客观现实，业已成为大多数国人的不能承受之重。故应当引起从中央到地方有关当局应该加倍引起重视的问题，否则太有损大国形象，不利于共建和谐社会。 当今，药物滥用（ Drug abuse ）是一个全球性令世界各国政府，乃致 WHO 也深感头疼难以解决的复杂性问题。但是，这里不谈论在西方发达国家泛滥的精神毒品可卡因，海洛因等，禁这类毒品已成为各国政府和我国政府的既定方针，暜罗公衆也基本有了遵纪守法的公共社会意识。此处，只就我国过去 30 年来，特别是过去十多二十年来，漫延，泛滥至今日之抗生素和甾体激素药物误用，错用已致发展到滥用的严峻现实应有一个清醒的认识与了解。 正如上述，我国医院目前耐药（ MRSA ，金葡球菌抗甲氧西林）百分率已经从 30% 上升到百分 70% 的检测数据表明，这足以为我国的医药学事业亮起了红灯。连医院这样在医学上被公衆誉为应该是救死扶伤，发扬革命的人道主义精神的神圣安全殿堂，都有变成为地狱的可能。人们应该不能忘记， 1970 年代出生的那一代人，给打上的四环素牙齿印记就是抗生素四环素药物滥用的经典事件；长期以来，畜禽飼料添加兽用抗生素，人再继续食用这类肉食品，久而久之，人的肠道天然微生物区系被破坏，直接危害人体健康形成肠道耐药微生物区系。试想，一旦这类人士患重病住进了今日之高耐药性医院，人财两空的结局就不奇怪了。早在千禧年之初，我国的青霉素工业盐已达到产量世界第一是福是祸？谁人曾与评说？ 西方发达国家早已经在临床治疗中禁用这类青霉素（作皮试），而我国确还在大用特用，由于耐药性的增长，抗生素的使用剂量越来越大。这就是低档抗生素在我国的药物滥用现实。如不加强监管和国内药品市场源头控制，这种局面将更加难以收拾。例如，国内大中城市具有相当规模的药品商店如雨后春笋般的开设起来，都能軽而易举地买到抗生素类药品，尽管国家相关部门出台了控制抗生素使用范围的文件，但事实上仍处于失控状态。这不是一件好事，而是后患无穷。 有关甾体激素药物误用，错用以致发展到滥用的情况也时有所闻。例如，在农村基层就有将免费发放的避孕药片甾体孕激素类药物用来喂猪之事发生；成都近年就出现过个体游医将非法购进的皮质甾体激素制成药剂，大剂量长疗程地非法给与患者服用，以致于导至加速全身性骨质疏松病变，以至股骨头坏死的病症，激素药物滥用已经是该病症的第一病因； 2003 年我国的 SARS 患者治疗后的后遗症，据说也同大剂量长疗程使用甾体激素药物有关。更有甚者，还有个体游医将非法购进的地塞米松原料药自制成大剂量的药膏，声称秘制特效药用于治疗皮肤疾患行骗，且还大有市场。这种现状太令人可怕了！ 可见，，药物滥用在我国已经成为了一个不容忽视的公共卫生公衆健康严重问题，不下大力气整治，大打持久战，拉锯战看来是难以奏效的。人们自然要问： 药物滥用何时休 ！？敬请各位点评。
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菌城旧事（六）
songshuhui 2009-11-10 22:27
八爪鱼 发表于 2009-11-10 5:01 谁的高潮 喹喏酮是人类制药科学的杰作，符合人类几乎所有的希望：它是人工合成的物质，从未卷入演化的战争；它攻击细菌DNA的拓扑异构酶，这更是人类从未涉足的新地。它回应着人们热切的期望，用一个力挽狂澜的拉风姿势，标志一场新的战争开始了。 和其他的抗菌药一样，它也必须先进入细菌体内，然后才开始向异构酶发难。细菌们的确没遭遇过喹喏酮，但是这种攻击前奏，却再熟悉不过。不出所料，细菌细胞膜上某些特定通道的属性发生了变化、拓扑异构酶的合成数量在增加、针对喹喏酮的外流泵也被陆续生产组装出来、细菌编码异构酶的基因也发生了变异尽管异构酶有好多种，但它们在结构上均发生了不同程度的变化，喹喏酮想与之结合来发挥攻击效能，变得越来越困难。喹喏酮进入细菌的难度在增加、攻击目标越来越多、攻击难度在加大，而且还不断地被外流泵轰出细菌。这些策略按部就班，表现得相当成熟和系统，并且有效。 这些迅速出现的耐药机制其实并未超出人类的预料。但是不久，细菌在喹喏酮类药物上表现出了充满挑衅意味的新耐受策略，着实激起了人类无法掩饰的不安：进一步的研究分离出一种由质粒基因编码的特殊蛋白，这种蛋白的出现不是为了弥补其他系统的损失，而是为了专门针对喹喏酮。它们像保镖一样，常伴拓扑异构酶左右，防止喹喏酮靠近。 虽然这场战争还在继续，虽然这种保镖蛋白在耐受喹喏酮的过程里尚未发挥多么显著的功效，但这种蛋白的作用机制，不仅弥漫着-内酰胺酶特有的味道，并且的的确确是在菌城中新诞生的御敌方式。这让人们的幻想化为泡影。也许耐受磺胺的过程的确只是对已有策略的一种运用，但是发生在喹喏酮上的一切，向我们清楚地证明菌城里没有我们一厢情愿想象出的极限。漫长的历史赋予它们的，不仅是十八般武艺的应对方略，更是可衍生出各种耐药机制的顽强生命力。 而让我们更为沮丧的是，尽管无数次强调只有严格合理使用抗菌药物才能保住我们在菌城之战中仅有的一点先机，喹喏酮的滥用和误用却更加迅速的恶化着饱受折磨之后，人们以更彻底的方式伤害自己。最近一项针对急诊过程中的喹喏酮药物使用研究发现，所研究的一百例医案中，仅仅只有一例严格遵循了药物使用准则。虽然这个研究还不够普适，但也足以证明人类对自我控制的期待曾被解读为征服菌城的信心支柱并没有什么坚实的基础。耐喹喏酮菌株如约出现，在我们的怂恿下迅速泛滥。这一切自喹喏酮从20世纪60年代问世至今，不过数十年。这场战争当然还未结束，人们已经从四周的阴云里嗅到了熟悉的失败的气息。 种种的耐药危机围绕着喹喏酮。不管药学家们是最后还是最先绝望的一群人，他们仍在努力研究，不断改良这种承载了新世纪希望的抗菌药物。其实这种坚持已经和人类推崇的自我约束、理性坚韧等等高尚的价值无关。只不过我们退无可退，我们已无力承受失去喹喏酮的后果，尽管喹喏酮的未来，已经在磺胺的故事里依稀可见。 那出随着青霉素的登台渐渐被人遗忘的闹剧，现在被慢慢地回忆了起来。那时，虽然正在失去磺胺，但是青霉素奇迹掩盖了我们所有的过失。人们从未意识到磺胺的狼狈收场其实是在展示细菌世界的秘密以及我们轻浅的身影。没人再去探究我们在故事里疯疯癫癫的表现，是源于对疾病以及死亡无法抑制的恐惧，还是单纯由于我们的稚嫩和无知；也没有人细想我们的这些弱点充当了故事的前言，还是作为背景自始自终若隐若现。反正我们知道了那时不经意间翻过的一页上，记录着的是时间赐予菌城的延绵不绝的生命力，以及在这个漫长又短暂故事里人类自己的轮廓。 当菌城的力量再一次在喹喏酮的战争中示形，已经没有新的奇迹供人类挥霍，我们不得不再次直面内外交困的窘迫境地。 在菌城几十亿年的历史中，噬菌体、病毒以及各种各样新生物的出现，都曾带去巨大的危机，但也许直到最近的这半个世纪，细菌的世界才真正地面临巨大的考验。如果说在此之前的任何一次危机，都是来自其他物种 以及细菌群体内部的血肉之躯，这次来自人类的攻击则截然不同。在这场斗争中，菌城倾尽数十亿年历史的结晶与之角力的，是人类文明的力量。当我们依赖科技在菌城内寻找可乘之机，它们早已开始利用我们本性的弱点。 一直以来，人类凭借智力努力将自己从蛋白的世界分离出去，想要开拓一条全新的演化方向。这个选择是否能帮助人类真正离开自然的怀抱获得最终的自由，还未可知。细菌是我们在这条道路上必须面对的障碍之一。人们原本以为，喹喏酮寄托着人类新世纪抵抗细菌的希望，很可能是细菌从未遭遇过的强劲对手，甚至可能是最后一个敌手。可是短短几十年，细菌世界里蓬勃涌动着的生命力，在应对喹喏酮的新战场上变得越来越清晰，越来越不可回避。这对一心征服继而远离自然的人类来说固然是巨大的失落，从更现实的角度来看，既然如此，菌城的重新崛起似乎就是必然。这暗示我们虽然在自己选择的远离自然的道路上已经狂奔了几百年，不能征服自己，人类最终依然只会在自然的掌心徘徊。喹喏酮的出现，的确伴随着高潮，只不过，这高潮并不属于我们。 人类针对耐药性的研究还在继续着，我们对细菌的秘密理解得越来越透彻。科学家们做出无数种努力以图改变当前的局面：制定越来越细致严格的抗菌药物使用准则，希望延续目前尚有临床效能的药物的生命；开发出大量的新药，希望破坏细菌耐药力量的根源，让已经临床死亡的抗菌药物重新焕发生机；探索细菌新的弱点，以获得新的制药灵感。可是这一切好像都晚了。在泛滥的耐药性环境下，这些挣扎变得越来越无力：世界范围内，药物的滥用不仅继续而且还在恶化；包括舒巴坦在内的能破坏-内酰胺酶的新药陆续问世，可细菌很快又产生出在这个层面上的耐受；至于全新药物的灵感人们发现新药的问世一般需要十年，而耐药性的产生只需要两三年。 这让我们忍不住幻想时光能倒流，回到磺胺故事的开端。我们若从一开始就读懂磺胺的寓言，及早制定各种预防和挽救措施，即使磺胺的失去不可避免，也许发生在磺胺身上的故事就不会在所有其他的药物身上重现，所有之后出现的抗菌药物也都不会被细菌耐药的魔力浸染。 我们黯然回想磺胺的故事：它在青霉素问世前匆忙地出现，展示出神奇的抗菌效力，以及各种复杂的毒副作用，最后在细菌的世界里激发出几乎所有种类的耐药机制。而不管耐磺胺菌能获得多大程度的耐药能力，它们对任何一种其他的抗菌药都仍然敏感。还有这一切背后，我们忙碌而软弱的身影。 这个故事里每个片段都曾喧闹杂乱。如今我们回头看，才发现那些细节正汇聚成一条安静清晰的长流，漂浮着全部的秘密。这个寓言传递的是一个何等明确的信号，可惜一切都已经错过了。 昂明月而太息兮，步列星而极明。 现在，老故事再次上演，而且愈演愈烈。新世纪里，这个世界缓慢而决绝地变回旧样子。很多研究者们认为，尽管人类付出了巨大的努力，但当前几乎任何一种抗菌药物至少已有一种细菌对其耐药，这个趋势还在进一步恶化。这样的局面使得我们无法直面何以错过了磺胺的信息，最终让耐药性泛滥如斯。可能是因为磺胺出现得太晚；也可能是随后一切抗菌药物出现得太早；或者是这个世界风驰电掣地变化，我们根本无暇细读磺胺的寓言。 也许只是因为对于我们这些智珠在握的两足动物而言，寓言的声音太轻微。 The Tetons-Snake River By Ansel Adams （终于完） 本文在odette、桔子、seren、猛犸、白鸟老师等诸位松鼠帮助下完成。非常非常感谢。 建议阅读： 1Sulfonamides and Trimethoprim Chapter 23by Ola Skld 2Evolutionary Biology of Drug ResistanceChapter 2 by Fernando Baquero and Rafael Cantn 3Sulfonamide resistance:mechanisms and trends by Ola Skld 4Resistance to sulphadrug-based antifolate therapy in malaria:are we looking in the right place? By J. J. Platteeuw 5Folic acid antagonism of sulfa drug treatments by Ann M. Bayly and Ian G. Macreadie 6BACTERIAL RESISTANCE TO ANTIFOLATE CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS MEDIATED BY PLASMIDS by J T SMITH BPharm 7Surveillance and epidemiology of MRSA bacteraemia in the UKby Alan P. Johnson, Andrew Pearson and Georgia Duckworth 8Involvement of the Leucine Response Transcription Factor LeuO in Regulation of the Genes for Sulfa Drug Efflux by Tomohiro Shimada, Kaneyoshi Yamamoto, and Akira Ishihama 9Multidrug Efflux Pumps and Antimicrobial Resistance in Pseudomonas aeruginosa and Related Organisms by Keith Poole 10 Acquisition and synthesis of folates by obligate intracellular bacteria of the genus chlamydi a by Fan, H 11 Fluoroquinolone Utilization in the Emergency Departments of Academic Medical Centers Prevalence of, and Risk Factors for, Inappropriate Use by Ebbing Lautenbach, MD, MPH; Lori A. Larosa, PharmD; Nishaminy Kasbekar, PharmD; Helen P. Peng, PharmD; Richard J. Maniglia, MD 12 Basic and clinical pharmacology 10th edition 13 Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology 2nd Ed By J. Stensen 14 Introductory clinical pharmacology 7th Ed 15 The Desk Encyclopedia of Microbiology edited by Moselio Schaechter 16 药理学 人民卫生出版社 杨世杰 主编 17 医学微生物学 人民卫生出版社 周正任 主编 18 包括维基百科在内的各网站 文中图片均来自互联网，著作权属于这些图片的作者们。如果你们希望撤除，请通知我。 谢绝转载，本文只代表八爪鱼个人观点。
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病菌向超级细菌进化的“细胞经济”原因
biozhang 2009-7-14 11:58
张星元：病菌向超级细菌进化的细胞经济原因 超级细菌的由来 金黄色葡萄球菌是一种常见的病菌，它可引起皮肤、肺部、血液、关节感染。青霉素一问世，立即成为金黄色葡萄球菌所感染的疾病的特效药。但随着青霉素的广泛使用，某些金黄色葡萄球菌开始出现了变异，能产生破坏青霉素的青霉素酶，发生这种突变的菌株对青霉素素具有耐性。 　　为了对付耐药的金黄色葡萄球菌，人们又研制出一种半合成青霉素，即甲氧西林（甲氧苯青霉素），应用于临床后，取得了很好的疗效。然而，仅仅时隔两年，又出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus），简称MRSA。MRSA对许多抗生素都有耐药性，出现后，即以惊人的速度在世界范围内蔓延。据估计目前在医院的病人体内，有超过六成的金黄色葡萄球菌是难以杀灭的MRSA。与MRSA同样具有强耐药性的泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌，则对所有已知的抗生素具耐药性，它们都可被称为超级细菌。 超级细菌的形成是人们滥用抗生素的结果 首先是有些人把抗生素当成医治百病的消炎药。这样做的后果是：用了大量抗生素的人体内环境（广义地包括消化道）筛选培养了敌人耐药性突变菌株，压抑、杀死了朋友有益于人体的肠道菌群等。耐药性突变菌株潜伏在人体中，但他们在合适的生理条件下兴风作浪时，抗生素也就无能为力了。有益于人体的肠道菌群等的暂时空白，也可能给人体带来真菌感染的风险。 其次是在饲料中添加抗生素。有一种理论说抗生素能有效杀死牲口肠道内的细菌，从而可以减少细菌对能量的需求，动物长得更快。但这样做的后果是，从农场周围的空气和土壤中、地表水和地下水，到零售的肉类和禽类食品中，到处都充斥着抗生素。这些抗生素可以通过各种途径，在人体内蓄积，把人体变成一个筛选和培养超级细菌的培养基。 普通病菌向超级细菌进化的细胞经济原因 微生物生命活动的第三个假说指出：微生物细胞是个远离平衡状态的不平衡的开放体系，是在物竞天择的基础上形成的细胞（代谢）经济体系。细胞经济体系是微生物细胞生存的保障体系，它为细胞的适应性、经济性和代谢的持续性提供保障。 普通致病细菌同样具有生存的保障体系，它们的群体按很低的几率发生突变，尽管耐药性突变株极少，但它们在抗生素浓度较高的环境能迅速增殖，并以压倒的优势潜伏在人体。对于这样的带超级细菌而致病的病人，抗生素就没有治病效果了。 普通致病细菌在高浓度的抗生素的人体环境中进化成了所谓超级细菌，获得了生存权，这是微生物的生存的保障体系在起作用，细胞经济为耐药性突变菌株的增殖提供了经济保证。
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消除化疗药物的耐药性
热度 25 何裕民 2008-8-15 22:10
治疗失败的主因：化疗药的抗药性 如同细菌容易对抗生素产生抗药性一样，癌细胞也常对化疗药产生抗药性，而且更为普遍。尤为重要的是，同一种癌细胞往往对多种化疗药物产生抗药性，学术界称为其多药耐药性 (Multidmg Resistance) 。抗药性的产生是导致化疗治疗失败的主要原因之一 , 有资料甚至认为 90 ％的肿瘤患者死亡与肿瘤的抗药性有关。且目前人们尚无有效的解决方法。故它是治疗癌症需要解决的关键难题之一。 10 年前，我国开始了中医药克服肿瘤耐 ( 抗 ) 药性的系统研究。国家科技部、卫生部等所属的研究基金和国家自然科学基金先后对这一课题进行了资助。研究表明，许多中药复方和成分是通过克服肿瘤细胞的抗药性而创造奇迹的。这些中药有时不但增强了化学治疗的疗效，也通过降低化疗剂量而减轻了毒副反应。 一部分肿瘤的抗药性是天然的，例如肝癌、胃癌、非小细胞肺癌的抗药性往往是一开始就有的。所以这些肿瘤对化学治疗从一开始疗效就很差。而多数肿瘤细胞的抗药性是在治疗过程中逐渐产生的，例如乳腺癌、淋巴瘤、白血病、小细胞肺癌的抗药性常常是由化疗药物诱导生产的。这些肿瘤患者接受化学治疗，开始容易取得较好的疗效，后来疗效越来越差，到最后无药可用。癌细胞一旦产生抗药性。化疗药物就游离在细胞之外，无法杀伤癌细胞，却能对正常组织造成破坏。致使肿瘤治疗到后期，疗效越来越差，副作用越来越大，最终无技可施。恶性肿瘤之所以往往成为绝症 , 显然这是最重要的原因之一。 中药克服化疗药的抗药性 长期以来 , 一种奇怪的现象引起了研究人员的思考 ： 在分析大量的中西医结合治疗肿瘤病例资料时，发现中医院化疗剂量普遍偏低，但是，患者的疗效和生存期与西医院相比没有明显差异；而且，一些单纯化疗药治疗失败的患者重新获得了较好的疗效。基此，研究人员调整了研究策略，开始对常用于肿瘤治疗的中药复方、单味中药及其成分进行了深入系统的筛选研究。经过多年的努力，发现了一系列可以用于逆转或者降低肿瘤抗药性的中药和中药成分。其中有的已经开始针对性地用于配合肿瘤化疗，取得了较好的临床疗效。所发现的某些中药成分则成为新药开发的前体化合物，于 1999 年列入国家科技重点攻关计划，并已申报国家发明专利。 研究表明：有些中药可以克服不同肿瘤的抗药性，而有些中药只能定向克服某种肿瘤的抗药性。一些复方有比较广的覆盖面，但作用比较弱；而一些单味中药定向作用于某些肿瘤，效果往往比较好。之所以出现这种情况，是由于不同的肿瘤抗药机理不尽相同，有些差别还很大。比如肺癌与淋巴瘤的抗药机理就有很大不同。另一个原因就是中药在人体各脏器中的分布也有很大差异。有些药物集中分布在血液中；有些药物主要分布在某个或者某几个脏器；有些药物甚至集中分布在淋巴结和脾脏。这些特点，促使人们可以根据肿瘤的种类和部位用药，以追求临床疗效最大化。几年来，人们 ( 包括我们自己 ) 运用这些中药 , 配合化学治疗，在白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌等容易产生继发耐药的肿瘤治疗中取得了显著疗效，一大批难治和复发的肿瘤患者重新获得缓解，一批病情恶化的患者病情得到了有效控制。目前人们正试图将这项成果扩大用于非小细胞肺癌、肝癌、大肠癌等先天耐药的肿瘤，希望利用中药有效克服这些肿瘤的耐药性，提高化疗的疗效，以便为更多的癌症患者服务。 化疗药物耐药性问题一直是困扰临床治疗的难题，而且，这种耐药性常表现为多药株的。我们在临床中发现，卵巢癌、非小细胞肺癌、肝癌、大肠癌及部分非霍奇金氏病患者，因出现耐药性以后，只能被迫停用该药或多种化疗药物，而当中医药或零毒化疗调整数月后，再次选用该类原本已耐药的化疗药，许多人又出现了较敏感的化疗效果。我们分析，这可能与中医药和零毒化疗方法可在一定程度消除这些化疗药的耐药性有关。其具体机理还有待深究。
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