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临床应用--疾病易感基因检测绕不过的坎
studylive 2014-6-13 19:06
自从 2009 年美国第一家面向个人提供基因组检测的 23andme 成立后,国内的基因检测公司也开始陆续春笋般的冒出来,经过五年的发展,而今貌似已经到了行业的春天,前不久国内更是借助国家叫停无创产前基因诊断政策,让基因检测在普罗大众里面热热闹闹的普及了一把,从表面看,基因检测像是真的开始飞入了寻常百姓家,但事实真的如此吗? 如果是业内人士会知晓,基因检测的概念其实非常的广泛,但大体不离两类,一类是诊断型基因检测、一类是指导型基因检测,两者在某些方面亦有交叉,大致可如下划分业务: 一、 诊断型基因检测:产前基因诊断、单基因遗传病诊断、病原微生物基因检测、肿瘤基因分型、肿瘤 DNA 变异筛查、肿瘤靶点用药基因检测等。 二、 指导型基因检测:疾病易感基因检测、天赋基因检测、个性化用药检测等。 其中介于诊断与指导二者之间的是疾病易感基因的检测和少部分用药检测服务,本文单表疾病易感基因的检测。 疾病易感基因检测里面,最有名的是乳腺癌基因检测,美国影视巨星安吉利娜曾在 2013 年根据自已的乳腺癌基因检测结果,切除了自已的乳腺。 为安吉利娜提供基因检测的是美国的一家公司,名叫 Myriad Genetics ,面向外界提供乳腺癌的基因检测,售价是 3000 美元,自从朱莉事件后,其最近其 12 个月的总营收为 4.96 亿美元,净利润为 1.12 亿美元,乳腺癌分析化验为公司的营收做出了 81% 的贡献。 与之形成对比的同样是美国的一家公司,名叫 23andme ,在其列出的 99 美元分析 254 项疾病及用药的检测列表中,乳腺癌检测赫然在列,两者究竟有何区别,为何 Myriad Genetics 检测单项乳腺癌即 3000 美元,而 23andme 检测费用只有 Myriad Genetics 的千分之一呢?我们来看 FDA 怎么说。 2013 年 11 月,美国 FDA 向基因检测公司 23andMe 发出警告信,要求其停止唾液检测和基因组服务, FDA 称这些产品的临床和分析有效性尚不足以得到其认可, FDA 与 23andme 各执一词, FDA 官员认为此基因检测产品属于医疗器械,因为它“旨在用于疾病或其他状况的诊断,疾病的治愈、缓解、治疗或预防,或旨在影响身体的结构或功能”。而 23andme 则回应公司正在进行广范的标记研究,需要几个月的时间才能完成。 FDA 发出警告信数天后,一场针对 23andMe 的诉讼在加利福尼亚州地方法院结束,法院宣布该公司提供的测验结果“毫无意义”。 再看看 Myriad Genetics 的做法,乳腺癌分析化验( BRAC Analysis )在 1996 年 10 月份就已经完成开发,在亏损 3,000 万美元并针对 2,000 名病人进行研究,经过 3 年的临床实验,麦利亚德基因公司终于收集到足够的证据,让乳腺癌分析化验被纳入了医学会的指南中 , ,只有通过这一步,化验才能得到保险公司的报销和医生的采用。合计仅乳腺癌一项,包括研发、临床实验等推向市场的成本合计达到近 2 亿美元。 除了乳腺癌分析化验之外,麦利亚德基因公司还提供另外 8 项检测,其中包括针对前列腺癌、结肠癌和皮肤癌的化验。它们都经历了同样痛苦曲折的上市之路。 Colaris 和 Colaris AP 是公司针对结肠癌的诊断检测项目,在开发 10 年之后,它们只为公司创造了 4,000 万美元的营收。麦利亚德基因公司认为,其前列腺癌的预断项目具有同乳腺癌分析化验一样的赚钱潜力,但该项目目前仍然在争取泌尿科学会将其纳入指南之中。 对于国内的基因检测公司而言,易感基因的检测似乎是走入一个死胡同,一方面是科研上的如火如荼,关于易感基因的研究在国际上是一个热门,定位到一个高风险的位点就意味着可以发表不错的文章,国内许多相关的研究都发表在 Nature 、 Science 等尖端期刊之上;另一方面,易感基因检测的产品在国内几乎到了滥用的程度,同行公司不下几十家,很大的原因在于开发此类产品的门槛非常低,并且国家并无相关的检测标准,以致于一家企业只要从公共平台上获得文献,从文献中获知某疾病对应的风险基因,即可以通过资源整合,与对外营业的基因检测实验室合作,即可开发出相关肿瘤或其它疾病的易感基因检测产品,然而此类检测的结果只能是相对准确,即可以保证基因位点检测的准确性,但无法保证发病风险的准确性,检测结果可以用来参考,但不可以用于临床。 例如美国记者基拉·贝克奥夫 (Kira Peikoff)1 月份时在《纽约时报》网站上发表文章称,她分别在 23andMe 、 Genetic Testing Laboratories( 以下简称“ GTL ” ) 和 Pathway Genomics 这 3 家知名基因测试公司接受了基因分析服务,而结果却令她大吃一惊:每家的测试结果大相径庭。 23andMe 的测试结果显示,贝克奥夫患上牛皮癣和风湿性关节炎的机率分别为 20.2% 和 8.2% ,但 GTL 的测试结果显示,贝克奥夫患牛皮癣和风湿性关节炎的机率极低,只有 2% 和 2.6% 。 对于该测试结果,基因学专家、斯坦福大学法学及生物科学中心主任格里利 (Greeley) 在接受采访时称:“我对该结果丝毫不感到意外,因为每家公司的分析结果都基于一系列不同的研究。更让我们感到混淆的是,每家公司的‘平均水平’都没有一个统一的标准。”当被问及人们是否有必要进行基因分析时,格里利称:“我认为,目前人们最好还是把这部分预算节省下来,不要进行任何基因测试。” 显然 Myriad Genetics 公司开发的乳腺癌易感基因检测不在其列,经过三年的临床实验,乳腺癌易感基因检测的准确性已经得到业界的普遍认可,国内同样如此,虽然乳腺癌基因检测的项目国内的华大基因、博奥皆有推出,但问题是,国内有谁会花大力气进行基因检测的临床数据收集呢? 当然,华大基因义不容辞,除了华大基因的精神领袖汪健本身的抱负,卫计委和 CFDA 日益收紧的拳头也使得基因检测的临床实验势在必行。 2 月份国家药监局和卫计委联合发布了一条通知,其中提到“用于疾病的预防、诊断、监护、治疗监测、健康状态评价和遗传性疾病的预测等,符合医疗器械的定义,应作为医疗器械管理,并应按照《医疗器械监督管理条例》及相关产品注册的规定申请产品注册;未获准注册的医疗器械产品,不得生产、进口、销售和使用。” 政策甫一实施,国内基因检测行业抗议之声一片,政策的影响被放到国家基因战略的高度,业内普遍认为,如果此政策持续执行,将对国内的基因产业造成致命影响, 21 世纪的一次与发达国家同步的机会可能会就此丧失。 在国内大量抗议声中, 3.18 号国家卫计委再次发文,要求对“产前筛查和产前诊断、遗传病诊断、肿瘤诊断与治疗、植入前胚胎遗传学诊断等”进行临床使用的申报。算是对基因检测放开一个口子。 但有关疾病易感基因检测的监管,不论是 CFDA 还是卫计委都没有给出一个明确的说法,国家相关的基因检测公司,暂停了几个星期后,纷纷恢复营业,不过这也在情理之中:管了,以 23andme 的技术水平都没有通过监管部门的审查,国内同类公司更不必说,势必会对此领域造成巨大影响;不管,如果出了问题,卫计委还是要负监管不到的责任。所以从目前看,虽然政策说不能做,但下面实际上仍然在做,监管部门也是睁一只眼闭一只眼的状态,只要不出问题,大家都好说话,如果没有突发事件,可能短时间内,监管部门仍会保持这种介于管与不管的状态。 所以短时间内,国内的易感基因检测卖的仍然是概念, 想要模仿 Myriad Genetics 把基因检测项目通过临床验证,只有有数的几个与遗传关联性强的疾病易感有可能做到,比如乳腺癌、遗传性大肠癌等,至于大规模通过临床实验,短时间内那是想也别想。 那么是不是疾病易感基因检测就像上文提到的格里亚教授说的那样,就没有检测的价值了呢,事实也没有这么极端。大家都知道乔布斯在治疗胰腺癌的时候,为自已做了一个全基因组的基因检测,这个全基因检测是真正的全基因,和 23andme 采用的芯片法检测 100 万个 SNP 不同,该全基因组检测使用最先进的全基因组测序技术,测出乔布斯全部外显子组的基因序列,并在此基础上,分析已发现的导致疾病的相关突变,为乔布斯找到针对性的治疗方案。 自此易感基因的检测的应用开始分化为两个分支,其一将疾病易感基因视为纯粹的统计学标记,检测的基因以 SNP 为主,根据统计学数据将检测人群从基因层面分为疾病的高发人群和低发人群, 23andme 和目前国内大部分易感基因检测公司都依据此原理,最终给出的检测报告为检测者的患病风险大小;另一分支将疾病易感基因视为临床治疗的指导,不单单从统计学的角度去看基因,而是从基因的具体功能上进行深究,为临床的预防、治疗、用药角度提供基因层面的指导,目前国内仅有少数公司开始涉足这一领域,其中佼佼者为深圳的华大基因、北京安诺优达,但显然更深入的挖掘仍然需要更多的临床探索。
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H1N1流感易感基因
fqng1008 2013-2-6 08:43
H1N1流感易感基因
流感存在易感基因,这个说法是有理论依据的。最近,中国和英国科研人员发现,华人容易感染H1N1流感病毒,这同一个基因(RS12252-C)有关 。 领导这项研究的英国牛津大学人员在《自然—通讯》期刊中发表了这一结果,他们指出因为具有这个基因,华人感染H1N1流感后,病情加重的风险比其他族群的人要高出六倍。研究人员指出,RS12252-C基因在华人人口中的普及率比西亚和欧洲的白种人高出100倍,在每3000个白种人中,只有1人有此种基因。而在2009年的华人重流感病患中,69%的人体内存在这个基因,而在那些病情轻的病患中,只有25%的人有这个基因 。 相关阅读: 《自然—通讯》发表论文摘要 附 严家新 :华人天生更易患重症流感? 特殊基因使华人天生更易患 重症流感 ?最近一期NATURE Communications上发表的论文如是说。 民间广泛流传中国人不怕流感的说法:欧美每年流感死亡人数都是数以万计,而中国很少听说流感还会死人。据中国官方的统计,中国每年流感死亡人数几乎可忽略不计。 事实上这只是中国的 病因归类 和 传染病的上报和分析系统 与国际不接轨造成的。 2013 年01月29日 NATURE Communications 上发表的一篇研究论文更是颠倒了这种说法: 华人对流感不仅没有更强的抵抗力,反而比欧美的白人更易患 重症流感 。 该论文由来自 中国和英国7个研究机构的16位学者 联合撰写,领导该项研究的是北京佑安医院和英国牛津大学的Tao Dong(董陶,音译)。该论文根据2009年 北京佑安医院 收治的83名 甲流病人 的临床和遗传学研究资料,提示华人群体由于携带一种特殊基因型的频率较高,在感染 H1N1流感病毒 后,更易发生 重症流感 。 该论文的题目是: 干扰素诱导的跨膜蛋白-3(IFITM3) 基因的遗传变异体rs12252-C与华人的 重症流感相关 (Interferon-induced transmembrane protein-3 genetic variant rs12252-C is associated with severe influenza in Chinese individuals) (全文下载: http://www.nature.com/ncomms/journal/v4/n1/full/ncomms2433.html ) 前几年在白种人中进行的研究证明, 干扰素诱导的跨膜蛋白3(IFITM3) 的功能可因rs12252-C等位基因的SNP(单核苷酸多态性)而改变,具有 rs12252-C基因型 的人感染流感后症状会更加严重,但这种等位基因在白种人中很罕见。而rs12252-C在中国汉族则更为常见。该文的数据扩展了较早在欧洲人群中所作的观察。作者报告,在中国因H1N1/09大流行流感病毒感染而症状严重的病人中,有69%为 CC基因型 ,而在轻度感染者中,只有25%为 CC基因型 。具体而言,据估计 CC基因型与CT/TT基因型相比,发生严重感染的风险增加了6倍 。更重要的是,由于该危险基因型发生的频率相当高,导致在 华人 中发生严重感染的 群体归因风险度(PAS,population-attributable risk )高达 54.3% ,而在 北欧人群 中相应的风险只有 5.4% 。因此,IFITM3的基因变异可能对流感在中国和有中国血统的人群中的流行状况有重大影响, 重症流感 的发病率在 华人 中可能显著高于 北欧人 。这个初步的研究结果还有待在未来的流行病学研究中进一步探讨。 该论文的 基本证据 和推理可图解如下: 图1 :等位基因在12252位的单核苷酸多型性(SNP)与甲流病毒(H1N1 /2009)急性感染在华人中所致疾病症状的严重程度相关。 a) 等位基因频率: 从左至右4个圆环图分别代表CC、CT和TT等3种基因型在华人、日本人、北欧人和英国人中的频率,可见存在显着差异(数据来自“千人基因组项目”)。 b) 等位基因频率与症状轻重的关系(圆环图): 从左至右3个圆环图分别代表全部住院流感病人(83人)、轻症病人(51人)和重症病人(32人)中不同基因型的频率。 补充说明: 32名重症病人中最终有13人死亡,死亡的13人中有10人是CC基因型。 (数据来自北京佑安医院确诊的2009年H1N1甲流患者)。 c) 基因型与重症流感的关系(柱形图) : 轻症患者 携带CC基因型的比例为25%,CT/TT基因型的比例为75%; 重症患者 携带CC基因型的比例为69%,CT/TT基因型的比例为31%。 (数据来自北京佑安医院确诊的2009年H1N1甲流患者)。 实验证明,正常表达的IFITM3蛋白能限制流感病毒在感染人和小鼠后的复制。IFITM3 CC基因型的 纯合子(homozygotes) 导致该蛋白不能正常表达,携带此类基因型的英国白人和中国汉人在感染流感病毒后都更容易造成严重的呼吸道病变。 本文的研究仅是非常初步的结果。迫切需要进行更大规模的研究,以确定IFITM3基因sn12252位点的基因分型,是否能用于在中国汉族和其他亚洲患者感染流感病毒的早期就预测疾病进程的严重性。此外,在选择患者进行临床试验和研究流感病毒感染,尤其在涉及用低致病性病毒进行病毒攻击试验时,应考虑基因分型。  这项研究只证明 低致病性 的2009年甲流病毒(病死率可能不到0.02%)在不同基因型人群中的致病性可能有区别。对于致病性更强的病毒,例如具有较高病死率的H5N1型禽流感病毒,不同的基因型是否也有类似的影响,还需要进一步的研究。 该文提示 IFITM3与流感的 严重程度 有关,但不涉及是否与 易感性 有关。IFITM3可能在病毒起始感染后的复制和传播中起重要作用。尚不知道流感的重症患者是否更容易传播病毒。如果是这样的话,在亚洲人群中的C等位基因高频率可能会影响流感的流行进程,这些尚需要在今后流感在不同人群中的流行病学研究中作更详尽的比较研究。 IFITM3的效果不依赖于流感病毒的类型,它对甲型和乙型流感病毒都有抑制作用。体外试验还表明,IFITM3还对许多其他病毒感染也有抑制制作用,如对严重的急性呼吸道症候群(SARS)冠状病毒、登革热病毒和西尼罗河病毒。在不同基因型的人群中这些病毒感染的严重程度是否会有差别?尚有待进一步研究。 本博主推论: 从本文图1的数据,日本人CC基因型的频率为44%,显著高于华人的相应频率25%。假如本文的结论成立,则由此可得出推论: 日本人比华人更容易得重症流感。 本文引用地址: http://blog.sciencenet.cn/blog-347754-659316. html
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祝贺张学军教授团队取得最新科研成果
xupeiyang 2010-10-24 20:50
http://www.bioon.com/biology/postgenomics/459885.shtml Nat.Genetics:发现6个新的银屑病易感基因 10月18日,安徽医科大学皮肤科研究所张学军教授团队联合了美国密歇根大学、华盛顿大学,德国吉尔大学和复旦大学华山医院等国内外30多家单位共同在线发表中外科学家合作研究发现6个新的银屑病易感基因的研究成果。 http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.690.html Letter Nature Genetics Published online: 17 October 2010 | :10.1038/ng.690 :10.1038/ng.690 Article Links Supplementary information Article Tools Send to a friend Export citation Export references Rights and permissions Order commercial reprints Bookmark in Connotea Search Pubmed for Liang-Dan Sun Hui Cheng Zai-Xing Wang An-Ping Zhang Pei-Guang Wang Jin-Hua Xu more authors of this article Association analyses identify six new psoriasis susceptibility loci in the Chinese population Liang-Dan Sun 1 , 2 , 3 , 18 , Hui Cheng 1 , 2 , 3 , 18 , Zai-Xing Wang 1 , 2 , 3 , 18 , An-Ping Zhang 1 , 2 , 3 , 18 , Pei-Guang Wang 1 , 2 , 3 , 18 , Jin-Hua Xu 4 , Qi-Xing Zhu 1 , 2 , 3 , Hai-Sheng Zhou 3 , 5 , Eva Ellinghaus 6 , Fu-Ren Zhang 2 , 7 , Xiong-Ming Pu 2 , 8 , Xue-Qin Yang 2 , 9 , Jian-Zhong Zhang 10 , Ai-E Xu 2 , 11 , Ri-Na Wu 12 , Li-Min Xu 13 , Lin Peng 14 , Cynthia A Helms 14 , Yun-Qing Ren 1 , 2 , 3 , Chi Zhang 1 , 2 , 3 , Shu-Mei Zhang 1 , 3 , Rajan P Nair 15 , Hong-Yan Wang 1 , 2 , 3 , Guo-Shu Lin 1 , 2 , 3 , Philip E Stuart 15 , Xing Fan 1 , 2 , 3 , Gang Chen 2 , 3 , Trilokraj Tejasvi 15 , Pan Li 1 , 2 , 3 , Jun Zhu 1 , 2 , 3 , Zhi-Ming Li 1 , 2 , 3 , Hong-Mei Ge 1 , 2 , 3 , Michael Weichenthal 16 , Wen-Zheng Ye 1 , 2 , 3 , Cheng Zhang 1 , 2 , 3 , Song-Ke Shen 1 , 2 , 3 , Bao-Qi Yang 7 , Yuan-Yuan Sun 1 , 2 , 3 , Shan-Shan Li 1 , 2 , 3 , Yan Lin 1 , 2 , 3 , Jian-Hua Jiang 8 , Cun-Tao Li 1 , 2 , 3 , Ri-Xin Chen 1 , 2 , 3 , Juan Cheng 9 , Xin Jiang 1 , 2 , 3 , Peng Zhang 1 , 2 , 3 , Wei-Min Song 11 , Jin Tang 1 , 2 , 3 , Hao-Qin Zhang 1 , 2 , 3 , Li Sun 12 , Jing Cui 1 , 2 , 3 , Li-Jun Zhang 1 , 2 , 3 , Biao Tang 1 , 2 , 3 , Fei Huang 1 , 2 , 3 , Qian Qin 1 , 2 , 3 , Xiao-Ping Pei 1 , 2 , 3 , Ai-Min Zhou 13 , Li-Mei Shao 1 , 2 , 3 , Jian-Lan Liu 1 , 2 , 3 , Feng-Yu Zhang 1 , 3 , Wei-Dong Du 1 , 3 , Andre Franke 6 , Anne M Bowcock 14 , James T Elder 15 , Jian-Jun Liu 1 , 3 , 17 , Sen Yang 1 , 2 , 3 Xue-Jun Zhang 1 , 2 , 3 , 4 Abstract We extended our previous genome-wide association study for psoriasis with a multistage replication study including 8,312 individuals with psoriasis (cases) and 12,919 controls from China as well as 3,293 cases and 4,188 controls from Germany and the United States and 254 nuclear families from the United States. We identified six new susceptibility loci associated with psoriasis in the Chinese study containing the candidate genes ERAP1 , PTTG1 , CSMD1 , GJB2 , SERPINB8 and ZNF816A (combined P 5 10 8 ) and replicated one locus, 5q33.1 ( TNIP1-ANXA6 ), previously reported (combined P = 3.8 10 21 ) in the European studies. Two of these loci showed evidence for association in the German study at ZNF816A and GJB2 with P = 3.6 10 3 and P = 7.9 10 3 , respectively. ERAP1 and ZNF816A were associated with type 1 (early onset) psoriasis in the Chinese Han population (test for heterogeneity P = 6.5 10 3 and P = 1.5 10 3 , respectively). Comparisons with the results of previous GWAS of psoriasis highlight the heterogeneity of disease susceptibility between the Chinese and European populations. Our study identifies new genetic susceptibility factors and suggests new biological pathways in psoriasis. To read this story in full you will need to login or make a payment (see right).
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面对领导和媒体,科学家必须保持冷静
xupeiyang 2010-8-26 20:23
王立东教授和肿瘤研究同行们最清楚,发现一个肿瘤易感基因有多么伟大,河南的动作过大啦,媒体会害死人的,科学家必须保持冷静。 Nat Genet. 2010 Aug 22.同时发表了美国癌症研究所(NCI)Abnet CC等人的类似研究结果,美国没有什么动静呢。 食管癌易感基因 吴红龙 详细见 http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=356570#t1 孙学军 科研中最重要的是思路 http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=356561 附相关报道和 论文全文 和 论文附件 本报新乡8月22日电  国际著名学术期刊《自然遗传学》(NatureGenet-ics),今天在线发表了由河南新乡医学院癌症研究中心主任、特聘教授王立东博士领衔的一项重大研究成果:利用全基因组关联分析(GWAS)方法,在人类第10号和20号染色体上首次发现两个食管癌易感基因(PLCE1和C20orf54),这是目前国际上规模最大的食管癌全基因组关联分析研究,标志着我国食管癌易感基因研究居于国际先进水平。 同一天,发表了两篇类似的研究结果。 1. Nat Genet. 2010 Aug 22. Genome-wide association study of esophageal squamous cell carcinoma in Chinesesubjects identifies susceptibility loci at PLCE1 and C20orf54. Wang LD, Zhou FY, Li XM, Sun LD, Song X, Jin Y, Li JM, Kong GQ, Qi H, Cui J,Zhang LQ, Yang JZ, Li JL, Li XC, Ren JL, Liu ZC, Gao WJ, Yuan L, Wei W, Zhang YR,Wang WP, Sheyhidin I, Li F, Chen BP, Ren SW, Liu B, Li D, Ku JW, Fan ZM, Zhou SL,Guo ZG, Zhao XK, Liu N, Ai YH, Shen FF, Cui WY, Song S, Guo T, Huang J, Yuan C,Huang J, Wu Y, Yue WB, Feng CW, Li HL, Wang Y, Tian JY, Lu Y, Yuan Y, Zhu WL, LiuM, Fu WJ, Yang X, Wang HJ, Han SL, Chen J, Han M, Wang HY, Zhang P, Li XM, DongJC, Xing GL, Wang R, Guo M, Chang ZW, Liu HL, Guo L, Yuan ZQ, Liu H, Lu Q, YangLQ, Zhu FG, Yang XF, Feng XS, Wang Z, Li Y, Gao SG, Qige Q, Bai LT, Yang WJ, Lei GY, Shen ZY, Chen LQ, Li EM, Xu LY, Wu ZY, Cao WK, Wang JP, Bao ZQ, Chen JL, DingGC, Zhuang X, Zhou YF, Zheng HF, Zhang Z, Zuo XB, Dong ZM, Fan DM, He X, Wang J, Zhou Q, Zhang QX, Jiao XY, Lian SY, Ji AF, Lu XM, Wang JS, Chang FB, Lu CD, Chen ZG, Miao JJ, Fan ZL, Lin RB, Liu TJ, Wei JC, Kong QP, Lan Y, Fan YJ, Gao FS, Wang TY, Xie D, Chen SQ, Yang WC, Hong JY, Wang L, Qiu SL, Cai ZM, Zhang XJ. Cancer Research Center, Xinxiang Medical University, Xinxiang, Henan, China. Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research, Department of BasicOncology and Pathology at College of Medicine, The First and The Second Affiliated Hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou, Henan, China. We performed a genome-wide association study of esophageal squamous cellcarcinoma (ESCC) by genotyping 1,077 individuals with ESCC and 1,733 control subjects of Chinese Han descent. We selected 18 promising SNPs for replication inan additional 7,673 cases of ESCC and 11,013 control subjects of Chinese Han descent and 303 cases of ESCC and 537 control subjects of Chinese Uygur-Kazakh descent. We identified two previously unknown susceptibility loci for ESCC: PLCE1 at 10q23 (P(Han combined for ESCC) = 7.46 x 10(-56), odds ratio (OR) = 1.43; P(Uygur-Kazakh for ESCC) = 5.70 x 10(-4), OR = 1.53) and C20orf54 at 20p13 (P(Han combined for ESCC) = 1.21 x 10(-11), OR = 0.86; P(Uygur-Kazakh for ESCC) = 7.88 x 10(-3), OR = 0.66). We also confirmed association in 2,766 cases of gastric cardia adenocarcinoma cases and the same 11,013 control subjects (PLCE1, P(Han for GCA) = 1.74 x 10(-39), OR = 1.55 and C20orf54, P(Han for GCA) = 3.02 x 10(-3), OR = 0.91). PLCE1 and C20orf54 have important biological implications for both ESCC and GCA. PLCE1 might regulate cell growth, differentiation, apoptosis and angiogenesis. C20orf54 is responsible for transporting riboflavin, and deficiency of riboflavin has been documented as a risk factor for ESCC and GCA. PMID: 20729853 2. Nat Genet. 2010 Aug 22. A shared susceptibility locus in PLCE1 at 10q23 for gastric adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma. Abnet CC, Freedman ND, Hu N, Wang Z, Yu K, Shu XO, Yuan JM, Zheng W, Dawsey SM,Dong LM, Lee MP, Ding T, Qiao YL, Gao YT, Koh WP, Xiang YB, Tang ZZ, Fan JH, WangC, Wheeler W, Gail MH, Yeager M, Yuenger J, Hutchinson A, Jacobs KB, Giffen CA, Burdett L, Fraumeni JF Jr, Tucker MA, Chow WH, Goldstein AM, Chanock SJ, Taylor PR. Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute(NCI), National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA. These authors contributed equally to this work. We conducted a genome-wide association study of gastric cancer and esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) in ethnic Chinese subjects in which we genotyped 551,152 SNPs. We report a combined analysis of 2,240 gastric cancer cases, 2,115 ESCC cases and 3,302 controls drawn from five studies. In logistic regression models adjusted for age, sex and study, multiple variants at 10q23 had genome-wide significance for gastric cancer and ESCC independently. A notable signal was rs2274223, a nonsynonymous SNP located in PLCE1, for gastric cancer (P= 8.40 x 10(-9); per-allele odds ratio (OR) = 1.31) and ESCC (P = 3.85 x 10(-9); OR = 1.34). The association with gastric cancer differed by anatomic subsite. For tumors in the cardia the association was stronger (P = 4.19 x 10(-15); OR =1.57), and for those in the noncardia stomach it was absent (P = 0.44; OR =1.05). Our findings at 10q23 could provide insight into the high incidence of both cancers in China. PMID: 20729852
个人分类: 科学名人|4460 次阅读|1 个评论
后基因时代10年间生命科学的发展与所面临的挑战
liuboning 2010-8-5 18:54
8 月 2 日,我国科学家利用全基因组关联分析的方法,在人类 1 号染色体上发现了肝癌的易感基因区域。这将为肝癌的风险预测、早期预防和个体化治疗提供理论依据。 事实上,自 2000 年人类基因组草图绘制完成迄今,科学家已经相继发现七十余种疾病的易感基因,基于此的基因诊断产业已经初现端倪,但十年前人们所基于厚望的基因药物、个体化医疗尚未实现。 十年前,人类基因组计划,这一耗资三十亿美元,耗时十余年的伟大科学工程完成之际,人们以为得到了揭开自身生命奥秘的天书,生命科学也划时代的进入了后基因组时代。十年间,一方面,生命科学持续蓬勃发展的态势,人类基因组的后续工作陆续展开;另一方面,基于此的基因药物却迟迟不能问世,基因产业逐渐沦为泡沫经济。 今年恰逢人类基因组草图完成十周年,站在历史的高度,重温人类基因组草图绘制完成之时所报以种种美好的愿景,回顾十年间生命科学取得伟大成就,分析生命科学当下面临的挑战,或许更能厘清后基因组时代现代生命科学的发展脉络与走势。 后基因组时代生命科学的发展人类基因组计划的延续 2000 年 6 月,人类基因组草图绘制完成,标志着生命科学的发展,在经历了上世纪的分子生物学时代、结构基因组时代之后,后正式进入了功能基因组时代即后基因组时代。 后基因组时代首个十年,人类基因组计划依旧是生命科学发展的主线。 在此基础上, 2002 年,启动旨在研究人类染色体上单核苷酸多态性( SNP )的人类基因组单体型图谱 计划( Hapmap ) ; 2003 年启动旨在鉴定人类基因组功能元件的基因组功能元件百科全书( ENCODE )计划,和旨在绘制人类基因组甲基化可变位点图谱的表观基因组图谱计划, 2008 年,启动千人基因组计划对 27 个不同族群, 2500 人的基因组测序,绘制更为精确的遗传多样性图谱。我国科学家也于 2007 年,完成首个黄种人炎黄一号的基因组测序;于 2009 年首次提出人类泛基因组学的概念。 通过对人类基因组图谱的解读,借助全基因组关联分析( GWAS )的手段,重点关注人类基因组上 SNP 位点,先后发现了癌症、糖尿病等七十余种疾病的易感基因。除此之外,已经有近四十种的真核生物,和近千种的原核生物完成了基因组测序工作。 基因组数据呈指数增长,基因图谱解读能力不断加强,生命科学在后基因组时代加速度般的高速发展。生命科学的经典理论不断修正、甚至颠覆。新生学科,交叉学科不断诞生,这些都促使生命科学由传统的生物学蜕变为真正意义上的现代科学,成为引领其他学科共同发展的前沿学科。 后基因组时代的生命科学系统生物学 一百多年前,达尔文提出进化论时,尚没有严格意义上的生物学。达尔文环游世界,收集物证,他更多的被称为博物学家;上世纪,孟德尔利用豌豆、摩尔根利用果蝇探寻遗传规律的时候,生物学研究还停留在宏观性状的描述;进入分子生物学时代,沃森和克里克阐释了 DNA 的双螺旋结构,人们借助限制性内切酶, PCR 扩增技术可以任意的扩增、剪切、拼装 DNA 片段,并形成了规范式的基因工程技术。但此时生命科学的发展,多来自于现代物理学、化学的贡献,生命科学更像是 生命的化学。 直至进入后基因组时代,随着,人类基因组计划完成以及后续研究工作的开展,基因组学、生物信息学、蛋白组学、代谢组学、表观遗传学等陆续诞生。这些新兴学科共同构建起现代生命科学的理论框架。使人类能够从整体的角度,不同的层面(基因、转录、翻译,修饰等)认识从 DNA 到蛋白,从基因到表型的发生过程。 由此,传统的生物学蜕变为现代生命科学,为区别于以往传统的意义上的生物学,《经济学家》杂志,将后基因组时代的生命科学定义为生物学 2.0 ( biology 2.0 )。 更为重要的是,十年间,人类基因组计划的相关研究成果,给生命科学所带来的深刻变革,促成了生命科学领域的一场思想解放。生物学中关于基因的定义,关于遗传信息传递的中心法则、关于基因调控等基本概念都已经修正,甚至颠覆。 分子生物学时代,基因被定义为具有遗传功能的 DNA 片段。但是进入后基因组时代,人们发现 miRNA 、 siRNA 等可以直接影响 DNA 的转录。此外。表观遗传学研究表明,基因的表达不仅仅依赖于 DNA 序列,环境的因素同样不可忽视。基因的概念正在不断被重新定义。基因概念的内涵正在不断丰富。 上世纪生物学经典的中心法则,表明遗传信息是传递沿着 DNA-RNA- 蛋白质的方向线性进行。但是,如今看来,细胞内部 DNA 的自身结构, DNA 与 RNA , DNA 与蛋白,基因与环境,这些复杂的关系都会影响表型,遗传信息的传递更像一个错综复杂的网络。基因的表达不再是简单的一个基因、一种酶或一种蛋白,基因的调控也不能用乳糖操纵子那样简单的模型去描述。人们开始将细胞内部复杂的代谢调控网络当做一个整体去研究。因此,后基因组时代的现代生命科学被公认为系统生物学。 后基因组时代生命科学面临的主要挑战基因药物、个人化医疗尚未未实现 十年前,发起人类基因组计划的最初动机是,从基因层面找到疾病发生的分子机制,并以此为线索,设计基因药物,提出个性化治疗方案。 2000 年,人类基因组草图绘制完成之际,人们普遍认为,人类在对付自身疾病上,将会有革命性的突破。根据个人基因组图谱,借助基因药物,通过个性化医疗,所有困扰人类的顽疾,都能够得到有效的预防、诊断和治疗。 此后十年间,人类基因组完全图谱、单体型图谱相继绘制完成。在人类染色体上已经明确了与表型和疾病相关的众多 SNP 位点。但是,至今却没有一个基于致病基因的基因药物问世;十年前人们所憧憬的个人化医疗,也由于个人基因图谱的绘制成本不能被市场接受、基因图谱的解读能力不能满足临床应用的需要,依旧还是个泡影。十年前被誉为朝阳产业的基因制药行业,如今被经济学家嘲讽为基因泡沫经济。 造成目前困境的主要原因,除却十年前过于乐观的估计外,更多的还是应该归于生命科学自身发展不足。现有生命科学的发展水平尚不能完全解读人类基因组图谱。目前的研究方法、研究手段也不能建立基因与疾病的确证关系。 目前科学界流行的研究方式是采用全基因组关联分析。 GWAS 是根据 Hapmap 计划所发现的人类基因组的 SNP 位点,利用统计学的方法,建立病例与对照的关联,以此,来确定引起复杂性疾病的可能基因,即易感基因。 但是,几乎所有已发现的 SNP 位点都只是轻度增加疾病风险的易感基因,大多数疾病与基因之间关联仍然难以明确;而且,人们又发现除了单核苷酸多样性外,还存在着基因拷贝数变异等多种形式的基因组多样性。 SNP 位点不是人类寻找疾病成因的唯一线索。 此外, GWAS 研究方法,不基于任何假设,只是依赖于对数据的统计学分析。这显然有悖于传统生物学先假设,后求证的实验学精神。今年四月《自然》杂志,曾同时刊发两篇文章数据第一,和假设第一,对此进行讨论。 后基因组时代的未来个人基因组时代的个性化治疗 进入后基因组时代,现代生命科学的发展如此迅速。即便是柯林斯,这位组织和推动人类基因组计划的科学家,要求其对十年后生命科学的发展程度作出准确判断,也是不现实的。但是,柯林斯的预言至少可以体现,目前科学界对生命科学发展方向的主流看法。 以下是今年 6 月,柯林斯在纪念人类基因组草图完成十周年讲座上,关于后基因组未来的预言: 2020 年,基于糖尿病、高血压基因靶点设计的基因药物将进入市场;癌症的治疗将更多的借助肿瘤分子图谱技术。基因药理学将成为新药研发的常规方法;精神疾病的诊断技术将发生改变;同源重组技术将保证种系间基因治疗的安全性。 2030 年,基于个体基因图谱的个性化医药将得到的广泛应用;医学实验将被计算机模型所取代。人类平均寿命将到 90 岁;美国和世界其他地方将出现反技术运动。关于人类掌握自身进化的议题,将继续争论。 从柯林斯的预言中,我们不难发现,个人基因组图谱、基因药物以及个性化治疗这些与人类健康密切相关的研究,依旧是今后生命科学研究的热点。如何解读人类基因组图谱,并促成这一科学成果走向临床应用,为提高人类健康水平、生活质量服务,这是后基因组时代生命科学面临的主要挑战,也是未来数十年科学家为之奋斗的目标。 从这个意义上,柯林斯将后基因组时代未来十年称之为个人基因组时代,并引用《沙之箴言》的名句作为结语。 对于未来,我们的任务不是预测,而是使之称为现实! http://news.sciencenet.cn/dz/dznews_photo.aspx
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肝癌易感基因研究进展与信息分析 1971 - 2010年
xupeiyang 2010-8-3 10:21
研究进展: 我国科学家发现人体内导致肝癌的易感基因 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2010/8/235438.shtm http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/abs/ng.638.html Genome-wide association study identifies 1p36.22 as a new susceptibility locus for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus carriers Hongxing Zhang , Yun Zhai , Zhibin Hu , Chen Wu , Ji Qian , Weihua Jia , Fuchao Ma , Wenfeng Huang , Lixia Yu , Wei Yue , Zhifu Wang , Peiyao Li , Yang Zhang , Renxiang Liang , Zhongliang Wei , Ying Cui , Weimin Xie , Mi Cai , Xinsen Yu , Yunfei Yuan , Xia Xia , Xiumei Zhang , Hao Yang , Wei Qiu , Jingmin Yang , Feng Gong , Minshan Chen , Hongbing Shen , Dongxin Lin , Yi-Xin Zeng , Fuchu He Gangqiao Zhou et al. Affiliations Contributions Corresponding authors Journal name: Nature Genetics Year published: (2010) DOI: doi:10.1038/ng.638 Received 12 February 2010 Accepted 08 July 2010 Published online 01 August 2010 信息分析平台: http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/WEB1lOWEB10O00h00100090000100h001000j100300.y 检索词 susceptibility GENES AND LIVER CANCER 信息分析结果: 440 documents semantically analyzed 1 2 Top Years Publications 2008 49 2006 39 2004 35 2009 34 2005 34 2007 26 2003 24 2000 24 2002 22 2010 21 2001 17 1999 16 1995 16 1996 13 1997 10 1998 9 1991 9 1994 8 1990 8 1993 7 1 2 1 2 Top Countries Publications USA 138 China 42 Japan 38 Italy 32 Germany 29 South Korea 20 Taiwan 18 United Kingdom 17 France 15 Canada 6 India 6 Spain 6 Australia 5 Thailand 5 Sweden 5 Norway 4 Morocco 3 Egypt 3 Poland 3 Greece 3 1 2 1 2 3 ... 9 Top Cities Publications Bethesda 22 Tokyo 15 Shanghai 14 Sassari 12 Taipei 11 Seoul 11 Milan 10 Madison 9 Pittsburgh 8 Heidelberg 8 Philadelphia 6 London 6 Paris 5 Houston 5 Lyon 5 New York 5 Los Angeles 4 Oslo 4 Hanover 4 Bangkok 4 1 2 3 ... 9 1 2 3 ... 12 Top Journals Publications Carcinogenesis 23 Cancer Res 23 Int J Cancer 15 Hepatology 14 P Natl Acad Sci Usa 13 Mutat Res-fund Mol M 11 Oncogene 11 Cancer Lett 8 Mol Carcinogen 7 Toxicol Pathol 6 World J Gastroentero 6 Cancer Epidem Biomar 6 Cancer Sci 5 Prog Clin Biol Res 5 Methods Mol Biol 4 Bmc Cancer 4 Gastroenterology 4 J Biol Chem 4 Biochem Bioph Res Co 4 Toxicol Appl Pharm 4 1 2 3 ... 12 1 2 3 ... 178 Top Terms Publications Genes 368 Humans 320 Liver Neoplasms 242 Genetic Predisposition to Disease 240 Neoplasms 205 Animals 196 Carcinoma, Hepatocellular 190 Carcinoma 181 Patients 140 Mice 134 Alleles 132 Genotype 132 Mutation 122 DNA 117 Hepatitis 112 Polymorphism, Genetic 109 Middle Aged 107 Proteins 102 Adult 102 Carcinogens 98 1 2 3 ... 178 1 2 3 ... 122 Top Authors Publications Feo F 12 Drinkwater N 11 De Miglio M 9 Simile M 9 Pascale R 9 Calvisi D 8 Muroni M 8 Dragani T 7 Gill T 7 Manenti G 6 Kunz H 6 Moriyama M 5 Harris C 5 Chen P 5 Frau M 5 Thorgeirsson S 5 Gariboldi M 5 Melhem M 5 Zhu Z 4 Omata M 4 1 2 3 ... 122
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乳腺癌和卵巢癌易感基因研究的化学物质与药物知识发现
xupeiyang 2010-4-21 15:00
Start A-Literature C-Literature B-list Filter Literature A-query: BRCA1 or BRCA2 C-query: breast cancer or ovarian cancer The B-list contains title words and phrases (terms) that appeared in both the A and the C literature. 6419 articles appeared in both literatures and were not included in the process of computing the B-list but can be viewed here . The results of this search are saved under id # 12382 and can be accessed from the start page after you leave this session. There are 144 terms on the current B-list ( 70 are predicted to be relevant), which is shown ranked according to predicted relevance. The list can be further trimmed down using the filters listed in the left margin. To assess whether there appears to be a biologically significant relationship between the AB and BC literatures for specific B-terms, please select one or more B-terms and then click the button to view the corresponding AB and BC literatures. Use Ctrl to select multiple B-terms. Rank Prob B-term 10.98platinum based chemotherapy 20.98atm gene 30.97single nucleotide 40.97cancer xenograft 50.97small interfering rna 60.96platinum complex 70.96complementation group 80.96ubiquitin proteasome system 90.95atm dependent 100.95dna copy number 110.94poly adp 120.94co activator 130.94estrogen responsive 140.93|--estrogen responsive gene 150.93histone modification 160.93atm 170.93eralpha negative 180.93high throughput dna 190.92cox-2 gene expression 200.92homology directed dna 210.91oxygen species 220.91aromatase expression 230.91activation mapk 240.91deacetylase inhibitor induced 250.91suppressor protein 260.90mrna expression 270.89pancreatic adenocarcinoma 280.89pancreatic cancer risk 290.89chromatin remodeling complex 300.88damage checkpoint protein 310.87reactive oxygen 320.86expression androgen 330.85tubulin binding 340.85protein expression 350.84aberrant dna 360.84species human cancer 370.84xenograft 380.82growth factor beta 390.81differentially methylated 400.81function estrogen receptor 410.81insulin growth 420.81laminin rich 430.80novel nuclear protein 440.80activation estrogen 450.79adjuvant treatment 460.78inhibitor poly adp 470.77estrogen exposure 480.76high dose melphalan 490.74expression androgen receptor 500.74expression chromatin remodeling 510.74damage response mediator 520.74transplacental arsenic 530.74polymorphism nucleotide excision 540.73mcf-10a breast epithelial 550.72high density oligonucleotide 560.72linker sensitive 570.72regulation dna 580.71mutagen sensitivity 590.69histone variant 600.68cryptic splice site 610.66oncogenic function 620.66specific dna 630.65regulation insulin growth 640.64terminal hydrolase 650.64cycle regulatory protein 660.60ubiquitin specific 670.60active chromatin 680.59dna cleavable complex 690.59novel protein kinase 700.59leucine rich 710.58protein protein interaction 720.58pancreatic cancer cell 730.56rna screen gene 740.56free tumor dna 750.55rna screen 760.51regulation matrix metalloproteinase-9 770.50dual specificity phosphatase 780.46oxidative damage 790.45function estrogen 800.44expression chromatin 810.43pancreatic tumor cell 820.42defective dna 830.42chromatin structure 840.39ligase function 850.38formation dna 860.36induced oxidative 870.33specific protease 880.33expression dna 890.32identify estrogen receptor 900.31inhibition poly adp 910.30zinc binding 920.30protection oxidative 930.29novel protein 940.23activation stress 950.22regulation androgen 960.19alpha dna 970.17protein expression pattern 980.13effect curcumin 990.12proline rich 1000.12modification dna 1010.11meiotic 1020.11oxidative 1030.11signal 1040.10newly identified protein 1050.10change protein expression 1060.10responsive protein 1070.07pancreatic 1080.06directly 1090.06regulation growth hormone 1100.05direction 1110.05effect dna 1120.05specific inhibitor 1130.05overexpression dna 1140.052-d 1150.03beta d-glucopyranoside 1160.02carcinogen exposure 1170.02protein cellular 1180.02new protein 1190.02abnormal protein 1200.02common dna 1210.01directional 1220.01genetic basis 1230.01protein control 1240.01universal 1250.01t 1260.00inhibitory effect 1270.00retention protein 1280.00cellular basis 1290.00code 1300.00central nervous 1310.00effect protein 1320.00central 1330.00complex protein 1340.00stress low 1350.00new direction 1360.00direct 1370.00concept 1380.00protein different 1390.00central role 1400.00evidence direct 1410.00san 1420.00active 1430.00biological basis 1440.00speed Restrict by semantic categories? 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