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小分子刺猬路径拮抗剂发现中的新发展: lianghongyu1 2010-4-22 12:38; 2009 年，由于全面的 SMO 对抗药 2 （ GDC-0449 ）临床数据的公开，引起了人们在刺猬领域的极大的兴趣。在晚期的或转移性的基底细胞癌患者对复合物 2 的全面反应中，好评率达到 55% ，而且对它的耐药性评价也不错。此外，患成神经管细胞瘤的成年病人在两个月内的对药品的抵抗力培养治疗中，对复合物 2 表现出巨大的反应。病人的抵抗力归因于 SMO 中一个单独的氨基酸突变体（天冬氨酸到组氨酸）；在用复合物 2 抵抗成神经管细胞瘤方面的治疗上，对这个发现已经有了详细的总结和阐述。复合物 2 在临床上的效果不仅证实了刺猬路径在单个配合物中作为临床相关的肿瘤学目标物的可能性，而且提出了关于由 SMO 产生的刺猬路径抑制作用的一些问题。然而引起人们极大兴趣的是，为了真实地估计在发展其他刺猬路径拮抗剂的影响上，包括抵抗力产生上疾病状态的影响等方面的很多因素将得到研究。在这个方面，癌症患者将很可能受益于各个阶段其他的 SMO 拮抗剂的发展和投入使用。过去几年，在用 SMO 拮抗剂抑制疾病上，刺猬领域的研究已经为在除了由基因驱动的类似肿瘤的基底细胞癌和成神经管细胞瘤的疾病中展示了很多新的机会。在肿瘤微环境（基质肿瘤相互作用）和肿瘤祖系的维持中，刺猬领域的角色已经为刺猬拮抗剂在其他癌症尤其是胰腺癌症中的使用打开了潜力市场。这里，一个最新的出版物显示了在胰腺癌的突变体 Kras 和 p53 老鼠模型中，复合物 4 （ IPI-926 ）有效地消耗了肿瘤相关的基质，这和人类疾病的很多方面极其相似。复合物 4 对这种基质的消耗增强了化学疗法的因子进入肿瘤细胞中的能力。事实上，在治疗突变体 Kras 和 p53 肿瘤相关疾病上， 2,2- 二氟脱氧胞嘧啶核苷和复合物 4 起到重要的综合的作用。这个研究提供了治疗胰腺癌的一种新的模式，同时也为其他的癌症治疗提供了探索相似模式的基础。人们清楚的知道，在发展的不同阶段，基于刺猬领域的药物管道富含超过一打的 SMO 拮抗剂。和现有 SMO 拮抗剂临床的发展平行的是，尖端化学生物学正在从刺猬路径内发现新的目标物。尽管人们对 SMO 的生物学的过程还缺乏理解， 14-17HPI 复合物将作为非常有用的工具来阐明微小基因中的重要参与者的活动和 Gli 复写因素的规则和过程。这种理解将为新的具有不同模式的刺猬路径调节器的发现提供一个根据，因此使得 SMO 拮抗剂的普遍的直线研究更加完美。; 个人分类: 生活点滴|5044 次阅读|5 个评论

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