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重度阿尔茨海默病的评估及处理(加拿大共识会议CCCDTD2007介绍)

tcmsuccessor 2015-11-13 14:11

综述痴呆的诊断和治疗： 6 ．重度 AD 的处理 NathanHerrmann, MD and Serge Gauthier, MD From the Department of Psychiatry(Herrmann), Sunnybrook Health Sciences Centre and University of Toronto,Toronto, Ont.; and the Alzheimer's Disease Research Unit, McGill Centre forStudies in Aging, and the Department of Neurology, McGill University(Gauthier), Montréal, Que. 通信作者： Dr. NathanHerrmann, Division of Geriatric Psychiatry, Sunnybrook Health Sciences Centre,Rm. FG05, 2075 Bayview Ave., Toronto ON M4N 3M5; fax 416 480-6022; n.herrmann@utoronto.ca 摘要背景：对临床医师和患者家属来说，重度 AD 的处理是相当困难的。这个阶段疾病的典型特征是患者需要全时的照料，并要辅助其基础性日常活动能力（ BADL ）。基于加拿大第 3 次 CCCDTD 的建议，以下概述的各选题均采用循证医学的方法。方法：通过系统文献检索，采用限定的标准，对各项研究作出选择并评定质量，经过清晰而透明的决策过程，制定循证指南。选取发表于 1996 年 1 月至 2005 年 12 月间关有轻中度阿尔茨海默病及其他类型痴呆的管理的文献。基于文献综述的建议草案，在会上与会者以 80% 以上的得票率通过。会后再以同样的主要关键词和二次检索词补充选取发表于 2006 年月至 2008 年 4 月的文献。证据分级强度采用加拿大预防保健特别工作组（ Canadian Task Force on Preventive Health Care ）的标准。结果：在确定的 940 篇文献中，选取 838 篇作深入研究。其中 34 篇经评定为质量充分或尚可，并由此制定 17 项建议。重度 AD 的评估应包括评定认知功能，以及评估行为、功能、治疗情况、营养、安全性和照料者。处理的方法有单用或合用 AChEI 和美金刚治疗。神经精神症状的治疗应首先采用非药物的方法来处理行为症状。严重的激越、攻击和精神病，均对患者、照料者、环境中的其他人均有潜在危险，可采用非典型抗精神病药治疗，并需考虑该类药物可增加心血管事件和死亡的风险。所有药物疗法均要求细致的监测、定期的评估以判定是否需要继续药物治疗。照料者支持和动用社区资源也是必不可少的。解释：重度 AD 需要卫生专业人员经常性的监测。情绪问题和激越可采用单一的非药物疗法。尽管抗精神病药有内在风险，但偶尔也需应用。应用 AChEI 和美金刚治疗对经选择的患者会有效果。 Diagnosis and treatment of dementia: 6. Management of severe Alzheimer disease. CMAJ. CMAJ 2008 Dec;179(12):1279-87 病例 L 先生， 80 岁， 7 年前确诊为 AD 。在最初 2 年，他还可以开车、自我照料、与其妻子独立生活。此后几年中，他的病情开始缓慢恶化。目前，他只能待在家中，依赖全时的照料，如吃饭、穿衣、洗澡都需要帮助。作为他的主要照料者， L 女士近期发现对他的管理越来越困难。 L 女士解释说，她丈夫在过去 2 年曾有间歇性的激越，近来则是一天发生数次，多在照镜子时触发。他还开始对着浴室镜子中自己的形象说话。他偶尔会爆发攻击行为。有一次，他指责他妻子和镜子里的人有外遇，之后打了他的妻子。从此，他就开始拒绝让人帮他洗澡和穿衣。 L 先生的 MMSE 评分为 9 分（总分 30 分）。在 2 年前开始参加一项 AChEI 的试验。照料者的报告、 MMSE 评分和神经科医师的咨询意见，均显示患者认知下降迅速，故已经停药。 L 先生有可控的高血压史，目前未服用其他药物。在询问 L 女士对其丈夫疾病处理的情况时，她承认自己感觉压力很大。在通过另外几项问题，她表示有睡眠困难，经常感觉疲惫，并开始对其丈夫丧失信心。对 L 先生和 L 女士应如何给予帮助？重度 AD 可表现为需要全时的照料，并要辅助诸如洗澡、穿衣、如厕等基础性日常活动能力（ BADL ），通常 MMSE 评分 10 分。患病个体间疾病进展程度有差异。认知评分下降未必与功能损害程度相关。确诊 AD 后的中位生存期约为 6 年（范围 1-16 年），其中约 1/3 的时间处于重度阶段。加拿大健康与老化研究（ CanadianStudy of Health and Aging ）估计，该研究中约 50% 的患者在 AD 确诊时，已处于中重度阶段。重度 AD 患者需完全依赖于他人，所以较之偏轻度痴呆患者，他们需要照料者更多的时间。照料者负担和压力的增加，引发了由机构照料患者的需求。在长期照料机构，高达 90% 的居民将会是中重度痴呆。大多数的 AD 实践指南强调轻中度阶段，且对疾病早期适用的评估工具和治疗手段，可能并不适用于晚期阶段。明确针对此阶段改善认知功的药物和非药物疗法，在现有的指南均未对其研究予以评估，而这方面的研究只在近期方有报道。鉴于重度 AD 的患病率、患者及其家属的痛苦，及对社会造成的压力，加拿大第 3 届 CCCDTD 制定了明确针对重度 AD 管理的建议，并在本文中刊登。本治疗方法是基于加拿大第 3 次 CCCDTD 的建议。关于该建议的产生过程，在本专辑的第一篇文章中已有描述，并见于本文的在线附录（ wwwNaNaj.ca/cgi/content/full/179/12/1279/DC2 ）。评估及一般处理方法重度 AD 患者需由专业医疗人员进行严密的监测。伴随疾病进展至这一阶段，患者体质更为虚弱，病情会迅速变化，并会出现更频繁和严重的行为和精神症状。家庭医师应考虑至少每 4 个月（如用药则至少 3 个月）安排一次访视。监测的内容应包括评估患者的认知、功能、行为、治疗和营养状况。其他的重要事项还有评估以确定患者跌倒的风险、其他安全性考虑、家居改造、社区支持服务，及最终的机构护理决策。在访视期间，专业医疗人员还应留出时间评估照料者的躯体和情绪的不适（见框 1 ）。框 1 ：重度 AD 患者的一般处理方法重度 AD 患者应至少每 4 个月评估一次，药物治疗者应至少每 3 个月评估一次（推荐强度 C ，证据水平 3 ）。评估内容应包括认知（如 MMSE 评分）、功能、行为、治疗情况、营养、安全性和照料者的健康（推荐强度 B ，证据水平 3 ）。处理的目标是提高患者和照料者的生活质量，保持最佳功能并提供最高的舒适性（推荐强度 B ，证据水平 3 ）。医疗处理包括治疗并发病症（如感染、帕金森样症状、惊厥、压疮）、缓解疼痛、改善营养状态及优化感觉功能（推荐强度 B ，证据水平 3 ）。就本阶段疾病处理合乎现实的目标，医师应与照料者持续进行坦诚的讨论。主要目标是最大限度提高患者生活质量，保持最佳功能并提供最高的舒适性。最好建议患者明确宣布预先指示及应对紧急情况的方案。该方案应反映患者的意愿和预期，并在疾病进入重度阶段之前完成评估患者在例行的访视过程中，推荐将 MMSE 作为正式的认知功能测定工具。虽然 MMSE 是作为筛查工具，但还应该使用。原因在于很多医师对其较为熟悉，操作简便，很多省份的药物处方集要求纪录其评分作为报销的依据，并且在重度痴呆试验中还可以将其测定值与其他结局测定值进行比较。不过，在应用 MMSE 评估重度痴呆方面的担心依然存在。该量表会受到 “ 地板效应 ” 的影响，对疾病进展中的变化不敏感。更具体来讲，随着患者病情的继续恶化，该测试可能无法提取临床的重要变化。诸如总体衰退量表（ GDS ）（见框 2 ）等其他量表，则可能会对总体严重程度有更好的评定。 GDS 划分为 1~7 分，应先着重就患者的照料需求，及其功能和行为进行简要的面谈，再划定分数。这一步骤之后，再对患者的认知状态进行简要的检查。 1 级提示患者日常生活活动能力（ ADL ）完好。 7 级提示为极严重的认知下降，患者几乎无法言语和独立行走。重度 AD 患者相当于 GDS 的 6-7 级。该量表尚未广泛应用于临床，在作为重度阿尔茨海默病的结局测定指标和监测工具方面，尚未得到完全的验证。因此， GDS 的局限性尚未得到充分的评价。框 2 ：总体衰退量表 * 阶段 1 ：无主观记忆缺损（无认知损害）；无日常生活活动能力的问题阶段 2 ：主观的记忆主诉（主观认知损害）：主诉有遗忘，回忆人名困难，放错物品位置阶段 3 ：最早期的明确的缺损（轻度认知损害）：注意到在工作上有困难；会迷路；放错有价值的物品。阶段 4 ：临床检查明确的缺损（中度认知损害）：个人事件和（或）时事的知晓困难，旅行和财务方面常有困难阶段 5 ：在社区中需要一定程度的辅助方能生存（中重度认知损害）：对重要个人事件有一定程度的回忆困难（如就学的一所或几所学校的地点、名称）；可能需求对日常生活活动能力的治疗阶段 6 ：对近期生活中的时间几乎不能表述（重度认知损害）：忘记配偶的姓名，对 ADL 帮助的需求增加，行为问题增加（如激惹和谵妄）阶段 7 ：无有意义的表达或无表达能力（极重度认知损害）：进展此阶段丧失行走能力 * 删节版 © 巴里 · 瑞斯伯格（ Barry Reisberg) 医学博士， 2008 。改编自 Reisberg B, Ferris SH, de Leon MJ, et al. The The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia. Am J Psychiatry 1982;139:1136-9 鉴于尚无深入的相关研究，且无其他监测工具广泛应用，故推荐 MMSE 和 GDS 合用以监测疾病的进展。在对患者进行正规的认知评估的同时，医师还应向照料者询问患者的情况，包括患者有效交流的能力、是否仍能识别家庭成员、在家中是否迷失方向，以及是否需辅助基础性日常活动能力（ BADL ，如穿衣、洗澡、进食等）。了解患者的肠道和膀胱功能极其重要，因为大小便失禁是导致照料者考虑机构护理的决定性因素。在这一阶段，痴呆的行为和精神症状（ BPSD ）会更加频繁和严重。行为问题包括激越、静坐不能、攻击、淡漠和精神病（错觉和幻觉）。这些症状的出现常常给患者和照料者均造成痛苦，同时引发对患者和照料者安全的关切，并产生提早进行机构护理的需求。监测患者的治疗情况时，卫生专业人员应对发现的下列并发症保持警觉，包括有呼吸道或泌尿道感染、惊厥、压疮和帕金森样症状。疼痛正越来越多地成为重要的关切，可能在痴呆患者中未得到足够的治疗。确保听力和视力的最佳化，不仅可改善功能，且有益于行为症状。除外治疗情况，卫生专业人员还需监测患者的营养状态。应用营养补充剂有助于治疗营养不良，当然很多患者仅需要辅助进食。进行性的步态不稳、跌倒和帕金森样症状是重度痴呆的常见特征。发现运动功能损害和步态不稳后，可考虑使用手杖或步行器等步态支撑装置。还要考虑并查找家中会造成跌倒的隐患。目前已制定了评估患者跌倒风险的方法，并在初级保健中应用。此方法包括，先前跌倒情况的记录、过多用药、卒中或帕金森综合征史、已报告的平衡问题，以及评估患者不用双臂离开椅子的困难程度（ “ 起立 - 行走 ” 测试）。进行家居评估后，应移去小面积的地毯，浴室中安装栏杆和扶手，使用特别门锁或警报装置防止患者漫游。社区的职业治疗师可进行上述居家安全性评估。有漫游风险的患者应在加拿大阿尔茨海默病协会的安全回家登记处登记（ www.safelyhome.ca/en/safelyhome/safelyhome.asp ），并配戴医用身份识别腕带。评估照料者的压力卫生专业人员的定期评估项目中，还应包括照料者承受压力的评估。沉重且持续的照料负担在各方面都会产生重要的不良影响：心理方面，如抑郁、绝望感、焦虑等；生理方面，如睡眠食欲和能量缺乏、疼痛等；社会隔离，很难有时间与朋友或家人在一起，或从事业余爱好和其他快乐的消遣；资金压力，由于照料的直接费用及收入下降。在评估中发现任何值得关切的问题，照料者应到社区中的支持服务项目求助，如加拿大阿尔茨海默病协会的服务部门、日托项目（ daycare programs ）、暂息照料（ respite care ）和居家照料（ homecare ）。向患者的朋友和家属宣讲重度痴呆的常见特征，可减轻他们的痛苦。照料者可从加拿大阿尔茨海默病协会（ www.alzheimer.ca/english/disease/progression-intro.htm ）等机构获得教育指导材料。一旦发现照料者有抑郁症状，医师即应探询有关自杀的风险。如果存在，则应立即采取行动，确保由训练有素的卫生专业人员化解照料者自伤的风险。如照料者无自杀风险，则可指导其参与针对个体、家庭和团队的支持项目，而这将产生长期的正面效应。针对机构照料的考虑很多重度 AD 患者需要全时的机构照料。与照料者讨论机构照料的利弊经常是富有挑战性。患者在具备行为能力时所表达的意愿，是必须要考虑的。然而，照料者常常对患者几年前的意见感到局促不安，认为患者在任何条件下都不会接受长期照料。对此，有益的方法是提醒患者，先前的意见未能对目前的情形作出全面的估计，对慢性病的预期总在不断的变化。目前的情形，健全人将无法耐受，而患者却能够接受，乃是因其处于特定病情的延续阶段。患者依赖感或负担感可能会掩盖其对自身智残的接受度。应强调长期照料的益处，包括有生活环境和日常事务富有条理，潜在的刺激增加，护理和医疗监督的可获得性。而照料者则会因这一决策而经受折磨，并可能会内疚不已。有益的办法是，将患者转送至长期照料机构的决策前后，有家庭其他成员和其他可信的卫生专业人员的参与；并且提供情感上的支持，尤其是在决策做出之后。行为和精神症状的处理行为症状如激越、攻击、精神病等出现或加重时，重要的是要寻找原因。原因可能为基础的神经变性疾病恶化。也可能由于并发的疾病状况（如感染、心血管事件、疼痛），其次是由于新用药的反应。所以应进行体格检查，并回顾药物治疗情况。通过实验室检查排除导致谵妄的常见原因，检查项目包括全血细胞计数、血清电解质测定、血钙和空腹血糖，以及尿液检查。导致谵妄的危险因素和加剧因素在本专辑的前期文章中已有综述。非药物干预在药物治疗前应考虑非药物的方法（见框 3 ）。尽管很少有只针对重度 AD 的非药物干预研究，但很多疗法都在 AD 总体中进行了考查。通过系统综述发现，这些研究中的方法学严谨性值得关注，当然某些疗法符合随机试验的要求。框 3 ：重度阿尔茨海默病患者行为和精神症状的处理最初应采用非药物治疗。应用于重度 AD 有效的方法包括针对抑郁的行为管理，以及针对各类行为的照料人员教育课程。音乐疗法和多感官干预（ Snoezelen ）在治疗期间有效，但尚未显示长期疗效（推荐强度 B ，证据水平 1 ）。在患者出现重度抑郁、精神病或攻击，并对本人或他人有伤害危险时，可与非药物治疗同时开始药物干预（推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 BPSD 的药物干预开始应为最小剂量，缓慢加量，并监测疗效和安全性（推荐强度 B ，证据水平 3 ）。按照标准化模式，在行为稳定历时 3 个月后，可试行减药或停药（推荐强度 A ，证据水平 1 ）。利培酮和奥氮平可应用于重度激越、攻击和精神病。所有的抗精神病药物必须权衡潜在疗效与潜在风险（如脑血管不良事件及致死性）（推荐强度 A ，证据水平 1 ）。推荐曲唑酮用于非精神病激越患者处理的肯定或否定证据均不足（推荐强度 C ，证据水平 3 ）。作为必要时服用药物，苯二氮䓬类药只能短期应用行为疗法对抑制症状有效，音乐疗法能缓解激越和淡漠，可控制的多感官刺激（又称史露西伦）可能对淡漠有益，而精神运动疗法也可能会缓解激越。针对照料人员的教育和支持课程也有效果。通过参与加拿大阿尔茨海默病协会，可获取咨询意见和支持项目，另一个好处则是能够将照料者个人设计的很多原创性策略与其他人分享。某些非药物干预措施已广泛应用。而其他措施（如史露西伦）仅应用于某些专业照料中心（且为日托项目的一部分）或长期照料机构。仅部分非药物疗法显示持续的益处（如行为管理和照料者教育课程），而其他的疗法（如音乐疗法）仅在治疗期间有效。尽管非药物干预缺乏具有一致性的有力的证据、尚可的获益，以及存在对其持续获益的质疑，但鉴于对药物疗法安全性的关切，仍推荐将前者作为一线疗法。药物疗法针对重度痴呆患者的行为和精神症状，已有数项非典型抗精神病药的随机对照试验（ RCT ）发表。这些研究显示，利培酮（约 1mg/d ）和奥氮平（ 5~10mg/d ）的疗效优于安慰剂。过去几年中，包括加拿大健康署在内的多家监管部门均发出警示，这两种药物均可增加脑血管事件的风险。同时指出，根据几项老年期痴呆患者参与的 RCT 研究结果，所有非典型抗精神病药均增加死亡风险。对以上警示所基于的 RCT 进行的荟萃分析提示，增加的脑血管事件主要为非特异性的神经系统事件，并非完全性卒中。大型的观察性研究未能证实，服用非典型抗精神病药，较之服用典型抗精神病药（如氟哌啶醇）或未经处理，可增加卒中的风险。一项荟萃分析中纳入 15 项 RCT 研究，均用于评估伴行为和精神症状痴呆患者。这项分析得出的结论认为，非典型抗精神病药较之安慰剂的绝对风险差值为 1% （ 0.01 ， 95% 置信区间 0.004~0.02 ； P =0.01 ），死亡风险总体增加（比值比 1.54 ， 95%CI 1.06~2.23 ； P =0.02 ）。这些研究结果会带来潜在的担忧。较之非典型抗精神病药，氟哌啶醇等备选药物可能也存在更高或至少相当的死亡风险。在加拿大第 3 次 CCCDTD 召开之后，有几项与抗精神病药应用相关的研究发表。抗精神病药对 AD 干预疗效的临床试验（ CATIE-AD ，一项针对 AD 的精神病、攻击和激越药物治疗的重要研究）中 421 名门诊患者随机接受奥氮平、利培酮、喹硫平和安慰剂治疗。主要结局测定指标为任何原因致停药前的持续时间。结果提示，各治疗组与安慰剂组间均无显著差异。虽然这些结果令人深思，但尚不清楚是否会因此调整本次共识会议的建议。在上述研究中纳入患者 MMSE 评分为 5-26 分（平均约 15 分），即患者为中重度 AD ，而非单纯的重度 AD 。故而这些患者与某些抗精神病药 RCT 中的重度 AD 患者相比，认知损害偏轻且行为问题偏少。最后，主要结局测定指标（即任何原因致停药前的持续时间）与建议不相符合，建议中指出此类药物治疗应限定时间，行为稳定后即停药。实际上， CATIE-AD 研究的结果提示停药时间是由于缺乏疗效所致，显著支持奥氮平和利培酮优于安慰剂。近期， 4 项利培酮针对 AD 患者 RCT 的荟萃分析结果支持，非典型抗精神病药治疗较严重的行为障碍具有更好的疗效。在安大略省的一项数据库观察性研究中，吉尔及同事观察痴呆患者应用抗精神病药与死亡率之间的关系。显示的结果证实，服用非典型抗精神病药物的患者较未经处理的患者，死亡的风险增加。并且，服用典型抗精神病药的患者死亡率更高。作者提出的警示认为，这一结果可能由于不可测的混杂因素而受到削弱或忽视。一项可能的混杂因素为药物针对的行为症状可能增加死亡风险，而两者的关系在该研究中无法作出适当评估。吉尔及同事的这项研究结果强化了共识会议所做的建议，即需对非典型抗精神病药的风险和获益给予细致的考虑。结果还支持了其他建议，即非典型抗精神病药仅用于重度激越、攻击或精神病，且三种情况对患者或环境中其他人造成危险包括范 · 利卡姆和同事，以及巴拉德和同事在内的研究者进行的几项随机安慰剂对照研究均已提示，大多数患者应停用抗精神病药，且不会加重行为症状。因此，共识会议建议医师在行为症状稳定 3 个月后，抗精神病药和其他治疗行为和精神症状的药物应减量或停用。其他的精神药物也可能对减轻激越和攻击有效，这些药物包括抗抑郁药曲唑酮和西酞普兰，以及抗惊厥药卡马西平。总体而言，尽管相关风险增加，非典型抗精神病药的疗效仍优于其他类型药物。但很少进行逐一的比较来真实展现全部的风险和获益。最佳美国精神病学会发布的治疗 AD 及其他痴呆患者实践指南建议，尽管有潜在的严重不良反应，但基于最佳证据，抗精神病药仍推荐用于精神病和激越的治疗。在针对照料者的知情同意书中亦有类似的附文。苯二氮䓬类药物已在几项试验进行研究。治疗急性激越疗效和安全性最佳的证据是短期使用劳拉西泮。但由于此类药物会发生潜在的不良事件，如跌倒、过度镇静、产生耐受性、认知恶化，故此类药物只用于行为学急症，按照用药规程，作为镇静药使用。抑郁的处理对言语沟通能力受限的患者来说，抑郁的评估和诊断都富有挑战。加拿大的国立心理卫生研究所已经修订了 AD 患者伴发抑郁的诊断暂行指南。这些标准对《精神障碍诊断与统计手册》第 4 版修订本（ DSM-IV-TR ）中重性抑郁发作的诊断标准作了本质上的修改。显著的差异包括，符合诊断所需的最少症状（分别为 3 项或以上、 5 项或以上）、更少的普遍症状、应激性的表现、以及社会退缩或隔离。加拿大国立心理卫生研究所标准的有效性和可靠性（特别是针对诊断重度 AD 的抑郁）尚有待确认。如患者经认定为重度抑郁，即使是有重度 AD 的情况下，医师也应考虑治疗抑郁的选择用药（见框 4 ）。尽管大多数的抑郁治疗研究排除了重度 AD 患者，但考虑到选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂（ SSRI ）在轻中度 AD 患者中显示的疗效和安全性，故推荐针对重度 AD 也选用 SSRI 。框 4 ：重度阿尔茨海默病患者抑郁症状的处理选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂（ SSRI ）可用于重度抑郁的治疗（推荐强度 B ，证据水平 3 ）。如行为症状经适当的非药物和药物干预后无改善，应转诊至专科医疗机构在重度 AD 患者中采用非药物疗法干预抑郁的资料很少。一项受到高度评价的随机试验得出的结论认为，在患者中开展体育锻炼，同时针对照料者进行行为矫正技术的教育，可改善患者的抑郁症状。但是该研究纳入的为中重度患者。该项试验的疗效一般、通过评定残疾、抑郁、受限活动天数和躯体功能来显示获益。在经过 24 月的随访后，上述的获益依然明显。认知下降的处理改善认知的药物疗法包括 AChEI 和美金刚（见框 5 ）。有 3 项 RCT 纳入中重度 AD ， 2 项 RCT 仅纳入重度 AD 。研究提示，此类药物可改善认知、功能、行为和总体评价。共识会议建议在重度 AD 中应用这些药物。框 5 ：重度阿尔茨海默病患者认知下降的处理重度 AD 可单用或合用 ChEIs 、美金刚治疗。预期疗效包括认知、功能和行为的适度改善和（或）衰退减缓（推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 ChEI 和（或）美金刚治疗应续持应用至不再显示临床疗效。不应仅仅因入住长期照料机构而停止治疗 AChEI 治疗 AD 的最新的 Cochrane 综述发表之后，有 2 项针对重度 AD 患者的阳性 RCT （如上所述）。该综述认为，重症 AD 患者中的疗效与轻中度痴呆患者的类似，但这一观点只是基于有 2 项试验。尽管 AChEI 可适度改善认知和功能，但无证据表明 AChEI 可延迟患者入住长期照料机构进程。。心脏传导异常（除右束支传导阻滞外）均为 AChEI 相对禁忌症。这些药物应慎用于严重的慢性阻塞性肺疾病患者和有消化性溃疡史，且未使用细胞保护剂的患者。最常见的副作用是胃肠道反应包括食欲减退，恶心，呕吐和腹泻。也可考虑使用美金刚来改善认知。 5 项美金刚 RCT 纳入重度或中重度 AD 患者。其中 1 项试验中比较美金刚和安慰剂在服用多奈哌齐的重度 AD 患者中的疗效。针对这些试验某些荟萃分析表明，美金刚队认知、总体和功能评分有有益的疗效。另一项针对这些试验荟萃分析表明，实现总体评定改善或稳定的需要治疗病例数为 6 例。 2 项美金刚研究所做的一项事后分析（ post-hoc analysis ）表明，美金刚对激越和攻击有显著的正性疗效。然而，有一些零星报告使用美金刚导致行为症状的恶化。最后，在加拿大的药物经济学研究中，发现单用美金刚治疗可提供健康获益，且与标准疗法相比未增加费用。决定治疗方法时，对 MMSE10 分患者，医师应该考虑到各省的药物处方集未覆盖 AChEI 。此外，美金刚是只在魁北克有覆盖，仅用于单一疗法。指导临床医师何时停用 AChEI 或美金刚的资料较少。早先的研究报告纳入的患者，包括 MMSE 评分低至 3-5 ，虽然患者甚至更低分数也可能受益于这些疗法。共识会议的建议基于 3 级证据（专家意见），认为这些药物应持续服用直至不再显效。卧床、无法交流、无法进行基础性 ADL 的患者具有停药的安全性。对于此种进展性疾病，除了认知、功能和行为的改善和稳定之外，衰退的速度慢于预期也可考虑为治疗的获益。最佳的治疗获益客观评估方法是比较治疗前后的认知和功能衰退的速度。这就要求重复客观地记录整体和认知的评分。如果开始治疗后衰退速度显示加快，则宜停药。但在某些研究中发现，初始显示获益的患者在在 AChEI 停药后会出现迅速的认知衰退、撤药症状和预后不良（急性恶化和死亡）。因为在停用此类药物后可能会有显著的撤药症状和认知衰退，所以医师应密切监测患者。知识差距尚需要更多的研究来明确重度痴呆的定义。目前，几乎没有相关研究辅助医师来描述痴呆从轻中度阶段到重度阶段的轨迹。同样，几乎没有研究可以明确识别预后因子以预测患者的存活和保持足够的生活质量。还需要开展具有临床价值的长效结局的研究，以确定和支持具有延缓进展和症状处理作用的疗法。从方法学的角度考虑，本指南审查的很多研究纳入的是轻中度的 AD 患者，这便常常无法区别只针对重度病例的疗效。重度 AD 患者不能完成在药物试验中常规应用的关键性的标准化认知测试。而在这一阶段有效的临床认知评定可有助于疾病的日常管理，也可帮助研究者确定有效的干预措施。与此类似，患者在此重度阶段要依赖于照料者，针对此阶段的评估将有助于描述重要的临床治疗获益。这种评估尤其适用于长期照料机构中的患者，对他们来说，疗效评定的 ADL 中很多生活自理要素均难以完成。虽然针对此阶段的试验设计和结局测定的建议已经推出，但最重要的关切应当是，如何通过采用评定疗效的常用量表，并确定达到何种幅度的变化即能够提示具有临床意义。制定本建议的药物干预部分时的另一项重要限制因素为，审查的多数试验的疗程较短（ 3-6 个月）。还没有高质量的试验可以明确判定 AChEI 和美金刚的最佳治疗时长，以及合适的停药方法。缺乏针对重度痴呆中常伴发的行为和精神症状的高水平药物治疗试验，故无法根据强烈的证据来制定本建议。建议将对激惹和攻击更具安全性和有效性的药物疗法作为优先研究。类似的情况是，有效的非药物疗法需经过严格的 RCT 的检验。病例回顾 L 先生已经达到重度痴呆阶段。在过去 2 年中他的妻子和家庭医师每 3 个月对其进行一次访视。一年前，医师和 L 女士约定这一阶段的治疗目标为，改善 L 先生的生活质量，保持最佳的功能和提供最优的舒适度。在医师的帮助下， L 女士安排了居家照料，并作了调整以确保其丈夫的安全。因为有夜间的漫游，医师建议安装特别的锁具和报警系统，并建议 L 先生能在当地的加拿大阿尔茨海默病协会的安全回家登记处进行登记。 L 女士在数年前即到当地的加拿大阿尔茨海默病协会咨询，并定期参加支持团队的活动。为应对加重的激惹和攻击行为，医师对其进行体格检查，并预定了实验室检查（包括全血细胞计数、血清电解质、空腹血糖测定和尿液检查）。检查结果均为阴性，故不存在谵妄的证据，考虑激惹和攻击可能为痴呆进展过程中伴发的行为和精神症状。在开具药物之前，医师使用了非药物疗法。 L 先生每周 2 次参加日间照料项目，在参加这些项目时，晚间有良好的睡眠。医师由此建议其每周 5 次参加这一项目。为处理 L 先生不能识别镜中自身的问题，医师建议 L 女士移去家中的镜子或喷涂上雪花状图案。因为 L 先生对男性照料者较之女性照料者要少些抵触，医师建议 L 女士联系当地的居家照料服务机构，了解是否可以更多地安排男性照料者。另外，医师建议 L 女士在为 L 先生穿衣和洗澡时如过于抵触时，播放其喜爱的经典音乐。 L 先生已经获得了尽可能最好的居家照料服务，然而 L 女士却需要花费几乎全部的时间来照料其丈夫。她注意到自己的压力越来越大，还有失眠问题。通过针对性的询问， L 女士明确表达自己没有轻生的念头。已经建议 L 女士求助于社会工作者或心理医师，以制定更好的应对策略。还告诉 L 女士应该让其子女参与进来，加入下一次的约谈。由于 L 先生严重的激惹和攻击的精神病症状可能会对其妻子有伤害的风险，医师考虑进一步应用抗精神病药物治疗。在与 L 女士讨论过抗精神病药物的风险和获益之后， L 女士同意了这一治疗。在每 3 个月一次的系列访视之后，以上建议的干预措施多数均有裨益。 L 先生较之前温和些，夜间睡眠改善，未再有其它的攻击行为发作，只是在照料中仍有些抵触。经过了 6 个月的行为稳定期，其抗精神病药物开始减量，随后停用。尽管行为有所改善， L 先生仍会继续出现认知和整体功能的衰退。他的子女参加了他们的几次约谈，在周末为其母亲提供了喘息的机会。随着情感和躯体照料父亲的需求日益增加，其子女表达了对母亲的能力越来越多的关切。医师与其全家讨论了机构照料的利弊。结论因其普遍的流行程度、费用和对患者和照料的造成的痛苦，重度痴呆造成了沉重的社会负担。基于已知证据的加拿大第 3 次 CCCDTD 的建议，具有改善此阶段的患者和治疗的生活质量的潜力。最终，有效的针对轻度 AD 的疾病修正疗法，应该有希望避免其进展至重度阶段而产生治疗需求。还需要更多的研究来挽救罹患这一可怕疾病的患者。本文已经同行评议。利益冲突： NathanHerrmann has received research support,honoraria and consultingfees from Lundbeck, Janssen-Ortho Inc.,Pfizer, Novartis and EliLilly. Serge Gauthier has been an investigatorand consultant forLundbeck, Pfizer and Merz. 作者分工： Both of the authors made substantial contributionsto the conceptionand design of the paper, as well as to theanalysis andinterpretation of data. They both drafted the article,revised itcritically for important intellectual content andapproved the finalversion to be published. 编者注：加拿大第 3 届 CCCDTD 的建议的背景文章及支持证据，在《阿尔茨海默病与痴呆》 2007 年 10 月号发表，可从 www.alzheimersanddementia.org 获取，亦可免费从 www.cccdtd.ca 获取（已经爱思唯尔同意）。参考文献 1. CanadianStudy of Health and Aging. Study methods and prevalence of dementia. CMAJ 1994;150:899-913. 2. PattersonCJ, Gauthier S, Bergman H, et al. Canadian Consensus Conference on Dementia: aphysician's guide to using the recommendations. CMAJ 1999;160:1738-42. 3. ChertkowH. Diagnosis and treatment of dementia: introduction. Introducing a seriesbased on the Third Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatmentof Dementia. CMAJ 2008;178:316-21. 4. 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[转载]合理的饮食可有效预防认知功能减退

zhpd55 2015-3-31 18:00

合理的饮食可有效预防认知功能减退 Mar 2015 新加坡国立大学的一项研究显示，含有金枪鱼或鲑鱼、姜黄酱、绿叶蔬菜和茶的低盐饮食，有利于降低认知功能减退的发生风险。新加坡国立大学杨璐龄(Yong Yoo Lin)医学院老年病研究项目负责人Ng Tze Pin副教授说：“富含Ω-3脂肪酸、姜黄素、叶酸、茶多酚、茶黄素、茶氨酸、茶红素和儿茶素（EGCG）的饮食有助于预防认知功能减退。 Ng说：“当前我们的饮食中一般含有大量的盐、卡路里、糖、饱和脂肪酸和反式脂肪酸，而水果、蔬菜、纤维素、单或多元不饱和脂肪酸相对较少。这种‘现代’饮食可使代谢综合症的发生风险增高，进而增加认知功能减退的发生风险。” 对于为什么提高叶酸的摄入量，Ng解释说：“这种营养素非常重要，补充叶酸可降低血液中的高半胱氨酸浓度。”Ng还引用了一项前瞻性纵向研究的研究结果，他说：“该研究表明，血液中高半胱氨酸水平偏高，叶酸浓度偏低的老年人认知障碍的发生率显著偏高。” 关于饮茶，Ng解释说：“定期饮茶可显著降低认知功能减退的发生风险，且其作用不受其它危险因素的影响。”在他的一项研究中，Ng发现红茶和乌龙茶的效果最为明显，相反，咖啡没有降低认知功能减退发生风险的作用。姜黄素是从姜黄中提取的一种物质，姜黄是一种调味品常用于烹煮咖喱。在他的另一项研究中，Ng通过使用简易智力状况检查（MMSE）对未发生痴呆的亚洲老年人的调查发现，与那些很少或从不吃咖喱的老年人相比，经常吃咖喱的老年人的智力状况评分分值相对较高。 Ng说：“相关研究表明，老年人补充长链Ω-3多元不饱和脂肪酸(Ω-3 PUFAs)也可有效降低认知功能减退的发生风险。Ω-3脂肪酸中的EPA（二十碳五烯酸）和DHA（二十二碳六烯酸）具有降低心血管疾病风险、提高脑血流量和降低体内炎症水平的作用。对有助于提高大脑功能的营养素有一定了解是非常重要的，因为对于渐进性的认知功能减退性疾病，如痴呆症，目前尚没有治愈方法。通过适当的方式提高脑储备能力和认知储备能力对于痴呆者和非痴呆者都具有重要意义，因为脑储备能力和认知储备能力的提高可有效延缓认知障碍的发生。

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创新性评论：芬太尼、布托啡诺对老年患者非心脏手术后早期认知功能的影响

xupeiyang 2010-6-30 09:36

该研究课题的创新： 1 、国内外可见芬太尼对老年患者非心脏手术或心脏手术术后早期认知功能的影响的研究，国内可见布托啡诺和吗啡静脉镇痛对患者术后认知功能的影响的研究，但未涉及布托啡诺对老年患者非心脏手术后早期认知功能的影响的研究，未涉及芬太尼、布托啡诺对老年患者非心脏手术后早期认知功能的影响的研究。 2 、国内外未见布托啡诺对老年患者非心脏手术后早期认知功能的影响的研究，未见芬太尼、布托啡诺对老年患者非心脏手术后早期认知功能的影响的研究。编号 2010101026

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研究热点分析：认知功能 Cognitive function 1954 - 2010

xupeiyang 2010-5-10 16:21

http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/WEB10O00d000j1002000101?WEB1mOWEB10O00d000j10020001000h01000900001 74,961 documents semantically analyzed 1 2 3 Top Years Publications 2009 7,741 2008 6,962 2007 6,754 2006 6,125 2005 5,369 2004 4,597 2003 4,007 2002 3,615 2001 3,150 2000 3,046 1999 2,599 2010 2,415 1998 2,283 1997 1,992 1996 1,725 1995 1,565 1994 1,399 1993 1,312 1992 1,144 1991 1,044 1 2 3 1 2 3 ... 208 Top Journals Publications Neuroimage 1,184 Neurology 1,165 Neuropsychologia 1,013 J Neurosci 1,008 Brain Res 914 Behav Brain Res 692 Neurosci Lett 669 Biol Psychiat 619 Neuroreport 590 Neuroscience 571 Neurobiol Aging 567 Brain 545 J Am Geriatr Soc 493 Schizophr Res 490 Arch Neurol-chicago 469 Eur J Neurosci 462 Psychopharmacology 458 Psychiat Res 444 J Clin Exp Neuropsychol 431 Cereb Cortex 431 1 2 3 ... 208 1 2 3 ... 1107 Top Terms Publications Humans 62,542 Adult 28,799 Patients 25,979 Aged 17,977 Animals 17,602 Middle Aged 17,549 Cognition 16,895 Neuropsychological Tests 14,525 Cognition Disorders 13,719 Brain 12,804 Evaluation Studies as Topic 11,117 Neurons 9,598 Adolescent 9,040 Alzheimer Disease 9,012 Magnetic Resonance Imaging 8,759 Child 8,526 Dementia 8,067 learning 7,706 Reaction Time 7,181 Aged, 80 and over 7,057 1 2 3 ... 1107 1 2 3 ... 8 Top Countries Publications USA 27,960 United Kingdom 7,125 Germany 4,609 Canada 3,347 Italy 2,944 France 2,890 Japan 2,741 Netherlands 2,445 Australia 1,861 Spain 1,442 Sweden 1,279 China 1,207 Israel 838 Switzerland 833 Finland 796 Belgium 670 Brazil 668 Austria 455 India 424 Norway 422 1 2 3 ... 8 1 2 3 ... 111 Top Cities Publications London 2,745 New York 1,719 Boston 1,389 Cambridge, USA 1,129 Baltimore 961 Los Angeles 867 Philadelphia 836 San Diego 831 Pittsburgh 784 Bethesda 779 Toronto 754 Montreal 749 Paris 737 Chicago 709 Amsterdam 689 Cambridge 639 Leipzig 629 Rome 565 Durham 556 Tokyo 534 1 2 3 ... 111

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