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Changsj 2019-3-20 13:56

在前面的博文中谈到了对“格物致知”的理解 --- 格物致知应该就是把事物分类从而认识事物。回头再看，虽然有点“师心自用”的意味，但从先秦到现在似乎对“格物”的解释一直有争论。但总体来讲，《辞海》中对格物致知的解释 “谓穷究事物的原理而获得知识”大致代表了大多数人对该词的认识。“把事物分类从而认识事物”应该是“穷究事物”的一个方面吧。在日常生活中人们总是有意无意的通过分类来认知事物的，包括在肿瘤治疗方面。事实上，在肿瘤治疗中首先根据肿瘤生物学行为的不同把肿瘤分为良性与恶性；在恶性肿瘤中又根据组织来源的不同分为癌（内外胚层来源）和肉瘤（中胚层来源）；然后再根据不同组织器官来源区分为不同肿瘤比如胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等等；进一步把某种肿瘤再区分不同的亚型，比如把肺癌分类为小细胞肺癌、非小细胞肺癌等；非小细胞肺癌再进一步区分为鳞癌、腺癌、大细胞癌等等；肺腺癌再区分为携带有突变驱动基因和不携带有突变驱动基因等类别。总之，分类越细同一类别中不同患者间的均质性越好，对某治疗的反应越好。如果细分下去，最终是每个患者都是独立的一类，这就回归到治疗的个体化上了。因为每个个体都是唯一的，理论上理想状态是每一个患者都应该有其独特的治疗手段，但事实上是即使在当今精准治疗时代，也只能做到尽可能对每位患者的治疗个体化，这跟对疾病认识和药物研发的局限性有关。

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遗传相互作用（协同致死）在药物组合设计、个体化治疗方面的应用

phenome 2012-6-14 18:38

遗传相互作用（协同致死）可用于开发药物组合、设计靶向治疗、设计个体化治疗策略：首先，遗传相互作用可以用于药物组合的设计。例如，Whitehurst等人针对药物紫杉醇（paclitaxel），利用协同致死筛选实验筛选得到87个与紫杉醇的作用位点（细胞内微管的动态过程）具有协同致死效应的基因，对这些基因的靶向干预可以将肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性提高1000倍以上。这些协同致死基因中含有大量蛋白酶体基因，因此可以据此设计蛋白酶体抑制剂（如bortezomib）与紫杉醇的药物组合，该组合可以充分利用蛋白酶体蛋白质与紫杉醇固有靶点（微管）之间的协同致死效应而发挥作用，其对肿瘤细胞的杀伤效应远远大于单一药物的应用效果，这一推测已得到实验证实。其次，遗传相互作用可用于通过药物组合增强靶向治疗的效果。例如，厄洛替尼（Erlotinib）是一种小分子口服靶向药物，是首个表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶的选择性抑制剂。Astsaturov等人利用协同致死筛选实验筛选得到与EGFR具有协同致死效应的蛋白质网络。对这些蛋白质的靶向干预可以显著增强厄洛替尼的肿瘤细胞杀伤效果。针对这些与EGFR具有协同致死效应的基因，其小分子抑制剂（例如，基因STAT3的抑制剂Stattic）与厄洛替尼进行组合，对厄洛替尼的疗效具有显著的增强作用。最后，遗传相互作用可用于设计针对性的个体化治疗策略。例如，癌基因Ras的突变是一种在多种类型癌症中广泛存在的现象，Luo等人利用遗传筛选实验，鉴定出一系列与癌基因Ras具有协同致死效应的基因，这些基因主要参与与有丝分裂激酶PLK1以及蛋白酶体相关的生物学过程。图1显示了这些基因（如图中的CDC16/COPS3/EVI5等）与Ras基因的关系，依此关系设计个体化治疗策略的基本方法为（以CDC16为例）： step 1，分析Ras基因未发生突变时，CDC16基因与病人预后之间的相关性。图1所示的图为生存期分析（survival analysis）中常用的K-M图（Kaplan-Meier plot），横坐标表示病人群体的生存时间，纵坐标表示生存概率，图中每个点为病人群体在某一时间段内的存活的比例（概率）。左上角子图显示在Ras基因无突变的病人群体（“Ras signature –”）中CDC16基因表达值与病人生存期之间的关系。CDC16高表达的病人群体的生存曲线用红色连线表示，CDC16低表达的病人群体的生存曲线用蓝色连线表示，图中可以看出这两个群体的生存曲线之间无显著差别（红色连线与蓝色连线交叉在一起）。利用测试生存曲线差异显著性的Log-rank Test进行分析，显示这两个群体生存曲线无显著差别（P-value为0.67），说明在Ras基因未突变的病人群体中，CDC16的基因表达情况与病人的预后无关，推测对Ras基因未突变的病人群体进行针对CDC16的靶向治疗可能导致无效。 step 2，分析Ras基因发生突变时，CDC16基因与病人预后之间的相关性。图1右上角子图显示在Ras基因发生突变的病人群体（“Ras signature +”）中CDC16基因表达值与病人生存期之间的关系。图中可以看出，CDC16高表达的病人（红色连线）与CDC16低表达的病人（蓝色连线）的生存曲线具有显著的差别（红色连线与蓝色连线分离），其Log-rank Test测试P-value为0.02。说明在Ras基因发生突变的病人群体中，CDC16的基因表达情况与病人的预后相关，推测对Ras基因突变的病人群体进行针对CDC16的靶向治疗有效。 step 3，综合上述分析结果，可以设计如下个体化治疗策略：“在决定进行靶向CDC16的治疗前，进行病人Ras基因突变的检测，如果检测结果呈阳性（Ras发生突变），则采用CDC16靶向治疗；如果检测结果呈阴性（Ras未发生突变），则不考虑采用CDC16靶向治疗（因CDC16靶向治疗对这种病人无效）”。综上所述，作为一种遗传相互作用，SOD在药物组合、靶向治疗、个体化治疗等方面均具有与协同致死类似的应用潜力。在后续研究中，将结合生物实验研究，对上述基因协同关系的潜在应用进行探索。图1 利用遗传相互作用（协同致死）设计个体化治疗策略的原理（引自” A Genome-wide RNAi Screen Identifies Multiple Synthetic Lethal Interactions with the Ras Oncogene” ） 1. Whitehurst, A.W., et al., Synthetic lethal screen identification of chemosensitizer loci in cancer cells. Nature, 2007. 446(7137): p. 815-9. 2. Davies, A.M., et al., Bortezomib-based combinations in the treatment of non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer, 2005. 7 Suppl 2: p. S59-63. 3. Astsaturov, I., et al., Synthetic lethal screen of an EGFR-centered network to improve targeted therapies. Sci Signal, 2010. 3(140): p. ra67. 4. Luo, J., et al., A genome-wide RNAi screen identifies multiple synthetic lethal interactions with the Ras oncogene. Cell, 2009. 137(5): p. 835-48.

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研究热点分析：个体化治疗 Individualized Therapy 1954 - 2010

xupeiyang 2010-5-12 09:37

http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/2?WEB01wk71quvwwbp3I2uI57I00h01000j100200010 11,808 documents semantically analyzed 1 2 3 Top Years Publications 2009 1,090 2008 914 2007 852 2006 775 2005 723 2004 638 2003 603 2002 474 2001 457 2000 387 1999 355 1998 354 2010 350 1997 332 1996 314 1995 287 1994 279 1993 251 1992 228 1989 218 1 2 3 1 2 3 ... 6 Top Countries Publications USA 4,614 Germany 775 Canada 478 United Kingdom 396 France 324 Japan 297 Spain 282 Italy 270 Sweden 235 China 229 Netherlands 213 Australia 182 Switzerland 145 Denmark 90 Brazil 86 Greece 79 Austria 78 South Korea 76 Taiwan 75 Belgium 74 1 2 3 ... 6 1 2 3 ... 63 Top Cities Publications New York 244 Boston 232 Philadelphia 169 Baltimore 150 Houston 130 Los Angeles 127 London 125 Toronto 124 Chicago 121 Rochester, MN, USA 114 Cleveland 94 Munich 92 Bethesda 90 Seattle 89 Pittsburgh 89 Chapel Hill 87 Paris 86 Dallas 76 Ann Arbor 74 St. Louis 74 1 2 3 ... 63 1 2 3 ... 148 Top Journals Publications J Clin Oncol 79 Cancer 72 Postgrad Med 67 J Adv Nurs 66 Int J Radiat Oncol 64 Pediatrics 58 J Am Diet Assoc 57 Ann Thorac Surg 55 Gynecol Oncol 53 Am Fam Physician 52 J Am Geriatr Soc 47 J Urology 45 Clin Cancer Res 44 Pharmacogenomics 43 Oncol Nurs Forum 38 Gan To Kagaku Ryoho 38 J Gerontol Nurs 38 Obstet Gynecol 37 Am J Med 36 Ther Drug Monit 35 1 2 3 ... 148 1 2 3 ... 662 Top Terms Publications Humans 11,243 Patients 8,064 Adult 3,754 Middle Aged 3,209 Aged 2,769 Evaluation Studies as Topic 2,626 Pharmaceutical Preparations 1,936 Therapeutics 1,807 Treatment Outcome 1,684 Diagnosis 1,659 Neoplasms 1,591 Child 1,579 Adolescent 1,460 Surgery 1,282 Health Planning Guidelines 1,269 Drug Therapy 1,245 Risk Factors 1,156 Hospitalization 1,128 Recurrence 1,117 Methods 1,108 1 2 3 ... 662 1 2 3 ... 1975 Top Authors Publications McLeod H 20 Simell O 16 Siewert J 12 Harbeck N 12 Rnnemaa T 12 Viikari J 12 Schmitt M 11 Bick R 11 Evans L 10 Stein H 10 Prfaut C 10 Jokinen E 10 Balducci L 10 Kattan M 9 Ouslander J 9 Liotta L 9 Rockwood K 9 Hendeles L 9 Ratain M 8 Hortobagyi G 8 1 2 3 ... 1975 　最近几年，药物遗传学/药物基因组学在化疗药物作用机制等方面的研究获得了突破性进展，发现化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效应与特定的一种（一组）基因的表达和/或多态性显著相关。通过相关基因的检测，预测化疗药物的疗效，选择合适的药物进行个体化化疗，已经成为提高疗效、减少无效治疗的合理选择。　　个体化化疗是根据癌症患者药物遗传学和药物基因组学特点，采用特异和最佳的化疗药物方案进行化疗的方法。个体化化疗可以帮助患者选择合适的化疗药物，提高治疗的针对性，最大程度的延长患者的生存期。

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