红霉素前体合成的捷径 诸平 STEP SAVER Two crotylations shorten the total synthesis of 6-deoxyerythronolide B. 据 CEN 网站 2013 年 3 月 15 日 报道，美国德州大学奥斯汀分校 (University of Texas at Austin) 化学与生物化学系的研究人员与韩国蔚山大学（ University of Ulsan ）化学系的研究人员合作，在研究红霉素前体合成方面取得新进展，新近开发的有机合成反应缩短了 6- 脱氧 - 红霉内酯 B(6-deoxyerythronolide B) 的合成路径。使用了两个新近开发的羰基加成反应，称之为丁烯基化反应（ crotylations ）。研究人员已经突破了以前的合成纪录，通过 14 个步反应合成得到了已知的天然产物 6- 脱氧 - 红霉内酯 B ，以前的合成纪录需要 23 步才能得到。研究人员新发现的这种丁烯基化反应可以使其他药物发现和应用基础研究的复杂化合物合成变得相当容易。 6- 脱氧 - 红霉内酯 B 是一种大环抗生素红霉素的近亲化合物。红霉素以及相关化合物的合成，是 1952 年当礼来制药公司（ Eli Lilly Co. ）首次推出红霉素药物的商业化以来，就已经提出对其合成的一项主要挑战。 美国礼来公司（ Eli Lilly and Company ）拥有 130 余年历史，是一家全球性的以研发为基础的医药公司，致力于为全人类提供以药物为基础的创新医疗保健方案，使人们生活过得更长久、更健康、更有活力。作为世界 500 强企业， Lilly 以突破性的产品，专业的医学信息服务，倾听与回应客户的需求和可靠与可信的品牌形象树立了享誉业界的品牌形象。 大环内酯类抗生素红霉素自 1952 年首次被用来治疗感染以来 , 至 20 世纪 90 年代中期，世界上年销售额已达 4 亿美元以上 , 是广泛应用于临床的疗效确切的老产品。我国于 1965 年投产 , 发展很快 , 曾有 20 余家工厂生产红霉素及其系列产品 , 如乳糖酸红霉素、无味红霉素、琥乙红霉素等 , 除了无味红霉素对肝脏有毒性以外 , 在 40 多年的临床应用中人们一致认为它是一种安全有效的药物。 近年来 , 药学工作者经过不断努力 , 在红霉素的基础上开发出一系列疗效确切、安全可靠 , 有特色的衍生物。已故的哈佛大学有机合成化学家、 1965 年诺贝尔化学奖得主罗伯特 · 伯恩斯 · 伍德沃德（ Robert Burns Woodward ）曾经在 1956 年对于红霉素等复杂天然化合物的合成并不看好，而且持有一种悲观的态度。他认为以我们的所有优势来合成像红霉素这样的复杂化合物，在当时看来是无望的奢想，尤其是鉴于其过多的不对称中心，会造成合成困难重重。然而，至少有 17 种抗生素和相关化合物的全合成在 20 世纪 70 年代后期就已经开始。由哈佛大学化学教授 E. J. Corey 领导的 研究小组，以 33 步和 39 步合成出了相关化合物； 1981 年伍德沃德小组完成了 55 步合成研究。其他研究小组对于 6- 脱氧 - 红霉内酯 B 的合成研究也已经达到了 23 步即可合成， 2009 年的报道，是美国伊利诺伊大学香槟分校（ University of Illinois, Urbana-Champaign ） 的化学教授 M. Christina White 以及合作者完成的。 德州大学奥斯汀分校化学教授 Michael J. Krische 以及 合作者现在已经完成了 14 步就可以实现 6- 脱氧 - 红霉内酯 B 合成的目标，该研究成果 2013 年 3 月 6 日 在《美国化学会志》（ J. Am. Chem. Soc. , DOI: 10.1021/ja4008722 ）网站发表 ——Xin Gao, Sang Kook Woo, Michael J. Krische. Total Synthesis of 6-Deoxyerythronolide B via C–C Bond-Forming Transfer Hydrogenation. J. Am. Chem. Soc. , DOI: 10.1021/ja4008722 . 更多信息请浏览（ 如果您无法看到英文原文，请从科学网文献下载，下载地址 ）： http://doc.sciencenet.cn/DocInfo.aspx?id=17427 http://doc.sciencenet.cn/DocInfo.aspx?id=17428 http://doc.sciencenet.cn/DocInfo.aspx?id=17429 Abstract The 14-membered macrolide 6-deoxyerythronolide B is prepared in 14 steps (longest linear sequence) and 20 total steps. Two different methods for alcohol CH-crotylation via transfer hydrogenation are deployed for the first time in target-oriented synthesis. Enyne metathesis is used to form the 14-membered ring. The present approach represents the most concise construction of any erythronolide reported, to date. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja4008722?source=cen Abstract The ruthenium catalyst generated in situ from H 2 Ru(CO)(PPh 3 ) 3 , ( S )-SEGPHOS, and a TADDOL-derived phosphoric acid promotes butadiene hydrohydroxyalkylation to form enantiomerically enriched products. Notably, the observed diastereo- and enantioselectivity is the opposite of that observed using BINOL-derived phosphate counterions in combination with ( S )-SEGPHOS, the same enantiomer of the chiral ligand. Match/mismatch effects between the chiral ligand and the chiral TADDOL-phosphate counterion are described. For the first time, single-crystal X-ray diffraction data for a ruthenium complex modified by a chiral phosphate counterion are reported. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja311208a?source=cen Abstract Under the conditions of transfer hydrogenation employing the cyclometalated iridium catalyst ( R )- I derived from 2 , allyl acetate, 4-cyano-3-nitrobenzoic acid, and the chiral phosphine ligand ( R )-SEGPHOS, α-methylallyl acetate engages 1,3-propanediol ( 1a ) and 2-methyl-1,3-propanediol ( 1b ) in double carbonyl crotylation from the alcohol oxidation level to deliver the C 2 -symmetric and pseudo - C 2 -symmetric stereopolyads 2a and 3a , respectively, with exceptional control of anti -diastereoselectivity and enantioselectivity. Notably, the polypropionate stereopentad 3a is formed predominantly as 1 of 16 possible stereoisomers. Desymmetrization of 3a is readily achieved upon iodoetherification to form pyran 4 . The direct generation of 3a enables a dramatically simplified approach to previously prepared polypropionate substructures, as demonstrated by the synthesis of C19–C27 of rifamycin S (eight steps, originally prepared in 26 steps) and C19–C25 of scytophycin C (eight steps, originally prepared in 15 steps). The present transfer hydrogenation protocol represents an alternative to chiral auxiliaries, chiral reagents, and premetalated nucleophiles in polyketide construction. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja204570w?source=cen
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