Zhao TCM review JPR.pdf 7月11日，美国化学会就我们在该会创办的蛋白组学研究刊物发表的有关肠道菌群、中医药和新药发现的评述文章发布新闻稿，多家科技媒体转载。 Toward New Drugs for the Human and Non-Human Cells in People ScienceDaily (July 11, 2012) — Amid the growing recognition that only a small fraction of the cells and genes in a typical human being are human, scientists are suggesting a revolutionary approach to developing new medicines and treatments to target both the human and non-human components of people. That's the topic of an article, which reviews work relating to this topic from almost 100 studies, in ACS' Journal of Proteome Research . Liping Zhao, Jeremy K. Nicholson and colleagues explain that human beings have been called "superorganisms" because their bodies contain 10 percent human cells and 90 percent microbes that live mainly in the intestines. "Super" in that sense means "above and beyond." Scientists thus are viewing people as vast ecosystems in which human, bacterial, fungal and other cells interact with each another. Microbes, for instance, release substances that determine whether human genes turn on or off and influence the immune system's defenses against disease. And populations of microbes in the body change with changes in diet, medications and other factors. "This superorganism view of the human body provides a complete new systems concept for managing human health at the clinically relevant whole body level," say the authors. They term it "one of the most significant paradigm shifts in modern medicine." The article describes how this revolutionary change is fostering emergence of an approach called "functional metagenomics" for developing new medicines. It opens the possibility of sustaining health and treating disease with medicines and other substances that target non-human cells in the body. The article notes that many substances in traditional Chinese medicines may work in that way. The authors acknowledge funding from the UK Foreign and Commonwealth Office/MOST and the Ministry of Science and Technology of the People's Republic of China. http://www.sciencedaily.com/releases/2012/07/120711154257.htm
最新一期美国《科学》周刊介绍了我们的研究工作。原文在此，欢迎围观 Science-2012-Hvistendahl-1248-50.pdf 题目：我和我的菌群 赵立平把中医药与肠道菌群研究结合起来与肥胖做斗争 My Microbiome and Me Zhao Liping combines traditional Chinese medicine and studies of gut microbes to understand and fight obesity 概要 In 2004, microbiologists showed a link between obesity and gut microbiota in mice. To find out whether that link extended to humans, microbiologist Zhao Liping adopted a regimen involving Chinese yam and bitter melon—fermented prebiotic foods that are believed to change the growth of bacteria in the digestive system—and monitored not just his weight loss but also the microbes in his gut. When he combined these prebiotics with a diet based on whole grains, he lost 20 kilograms in 2 years. His blood pressure, heart rate, and cholesterol level came down. Faecalibacterium prausnitzii— a bacterium with anti-inflammatory properties—flourished, increasing from an undetectable percentage to 14.5% of his total gut bacteria. The changes persuaded him to focus on the microbiome's role in his transformation. He started with mice but has since expanded his research to humans. 2004年，微生物学家们的工作表明小鼠的肠道菌群与肥胖存在着一定的联系。为了搞清楚这种关系是否也能扩展到人体，微生物学家赵立平开始自己尝试一种包括山药和苦瓜在内的膳食干预方法，同时监测自己的体重下降和肠道菌群的变化，他用的这些“益生元”食物据信可能可以改变消化系统中细菌的生长状况。在他把这些益生元食物与全粮食物为主的膳食结合在一起后，他在2年里减少了20千克体重。他的血压、血脂和心率都下降了。在他的肠道里，一种具有抗炎作用的细菌从一开始检测不到，旺盛生长为占肠道菌总量的14.5%。这些变化引导他把自己的注意力聚焦到肠道菌群在他的蜕变中的作用上。他先用小鼠研究这个问题，继而把研究扩展到更多的人群中了。 翻译稿： 我和我的菌群 赵立平把中医药和肠道菌群研究结合起来与肥胖斗争 咋一听，这是个司空见惯的故事。 1987 年，赵立平与大学同学籍刘英结婚， 2 年后，他们有了一个女儿，同时赵立平也获得了博士学位。新的生活压力和丰美的食物（籍女士厨艺绝佳），令这位微生物学家开始发胖。到 1990 年赵立平在中国太原市的山西农科院建立环境微生物实验室时，他的体重已经从 60 千克增加到 80 千克。后来，他在康奈尔大学做博士后研究时又涨了 10 千克。当他 1995 年回国时，大腹便便的腰围已经达 110 厘米，而且健康状况也比较糟糕 不过， 2004 年，赵立平读到的一篇论文最终改变了他的研究生涯，也重塑了他的体型。 Jeffery I. Gordon 是美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院的微生物学家，他的课题组发现小鼠肥胖表型和肠道菌群可能存在一定的关系（ Science , 29 May 2009, p.1136 ）。赵立平非常好奇这种关系是否也适用于自己，下决心去搞清楚这个问题。 2006 年，赵立平开始采用一种含有山药和苦瓜的食疗，这些益生元食物可被肠道细菌发酵并具有益生作用，据信可以调节消化系统中的细菌组成。赵立平在观察体重变化的同时，也监测了自己肠道内微生物的变化。他用添加这种益生元的全粮食品作为日常饮食， 2 年内减重 20 千克。与此同时，他的血压、心率和胆固醇水平都有下降。 一种具有抗炎作用的细菌—— Faecalibacterium prausnitzii 大量繁殖，从原来几乎无法检测到的水平上升到占所有肠道菌总量的 14.5% 。这些变化促使他开始关注微生物在他的身体蜕变中的作用。一开始的研究在小鼠身上进行，但很快就把他的研究发展到临床人群中。 赵立平现在是一位身材清瘦，留着平顶头发，方形下巴，说话轻声细语的 49 岁中年人，意想不到地成为这一新兴领域的代言人。 2010 年，应华盛顿大学 George Weinstock 教授邀请，他在密苏里州圣路易斯召开的人类微生物组计划会议上讲述了他的减肥故事。 Gordon 的研究掀起了一阵新的研究热潮，但是 Weinstock 认为科学家们已经陷进了某种僵局。 Weinstock 认为这个领域已经在一定程度上被沿着同一路线的早期研究者给标准化了，赵立平一头扎进来用自己做实验的勇气为这个领域“带来了一股清新空气”。更令人耳目一新的是赵立平在做报告时的客观、求实和科学的态度， Weinstock 说，“他一点儿也没有陷入宗教般的狂热之中”。 作为设在上海交通大学的上海系统生物医学研究中心副主任，赵立平主持着几项临床研究，观察菌群在糖尿病、肥胖和肝脏疾病中的作用。但是他的工作仍然是植根于他的个人体验基础上的，朋友们说这反映了他通过亲身尝试来探索未知领域的决心。赵立平说，“作为一名科学家，就是要去研究那些几乎没什么证据但是你相信很重要的问题。” 因果关系的不确定是困扰该领域的一个主要难题。例如，很难证明是 F. prausnitzii 的上升促进了赵立平的减肥，而不是他的肠道健康以后促进了这个菌的生长。美国国立卫生研究院人类微生物组项目主任 Lita Proctor 教授说，“菌群可能在其中发挥了某种作用的疾病的名单越来越长，但问题是我们只能观察菌群和疾病的关联，却还无法开展因果关系研究。我们现在目睹的是一个新兴领域，正试图搞明白“好吧，什么才是理解这些数据的正确方法呀？” 对赵立平而言，他的方法是把他的减肥计划推广到数以百计的受试者，并通过动物试验确定在人体内需要监控的代谢指标。他的最终目标是在菌群和肥胖之间建立起分子通路。他的电子邮件签名写着“ EAT RIGHT, KEEP FIT, LIVE LONG, DIE QUICK （平衡膳食，调理菌群，颐养天年，无疾而终）”。 对传统中药信心满满 赵立平在山西省一个小城镇长大，像多数出生在文革前夕的中国人一样，他和两个弟弟的成长环境是比较艰苦的。他的父亲是一名高中教师，而他的母亲则在一家纺织厂工作，两位都是传统中药的坚定信仰者。赵立平回忆，他曾看见父亲一天两次服用一种刺鼻的浓黑的中药汤汁来试图对抗乙肝感染。 作为一个优秀的学生，赵立平获得了南京农业大学的分子植物病理学博士学位。当他回到山西开始创建他的实验室的时候，他的关注焦点是使用有益菌来抑制植物的病原菌。一天一个研究动物疾病的科学家同事向赵立平寻求一些芽孢杆菌菌株。这位同事解释说，这种菌可以帮助控制猪和小鸡的腹泻。赵立平一下子意识到，他可能坐拥一批不但能预防植物病害，可能也能控制人的感染的细菌。 整个 20 世纪 90 年代，赵立平不时地做一点猪菌群的研究，探索着用一些菌株控制猪的感染的想法，但却得不到像样的经费支持。而与此同时，他家庭成员的健康正面临着崩溃。他体重超标的父亲的胆固醇水平大幅增高，老人家接连遭受 2 次中风的打击。赵立平的两个兄弟同样也开始发胖。几年以后， Gordon 的一篇文章为赵立平提供了 “第一个证明肠道菌群可以直接调节宿主基因的证据”。因此，这可能就是菌群影响健康的途径。他开始把自己当做豚鼠进行实验，试图找到参与体重增加的细菌。不过，早期的菌群研究提出的问题比回答的问题多得多，想从一般人肠道里生活的数以百计的细菌中找到参与肥胖的种类可不是一件简单的事情。 赵立平开始钻研关于减肥的西方文献，但是采用一种低卡路里的饮食和高强度的运动来减肥令他不能接受。“在营养上，你的身体处于一种压力之下，”他说：“然后你在这种压力上再加上体力的消耗。也许你可以减轻你的体重，但是对你的健康也可能造成了损害。”赵立平想起了他父亲吃过的中草药，转向传统医学的文献寻求启迪。 在几千年前的中国皇宫里就有肥胖与糖尿病患者。保留在医药古籍中的古代医生的诊断与赵立平产生了共鸣。传统的医生“对肠道菌群没有一点概念”，赵教授说：“但是他们认为肠道是人体健康的基础——并且这个基础是在出生后获得的。”（肠道菌群是后天获得的，越来越多的证据表明，从小在肠道内定植合理的菌群对之后的身体健康有着重要的作用。） 赵立平把他的希望寄托在中国常见的具有药用价值的蔬菜上，揣测增加这些温和的食物的用量不会有什么伤害。在他的腰围减小的同时，他开始了动物实验，试图找出与肥胖相关的细菌。在发表在 4 月 12 号 ISME Journal 上的一篇论文里，赵立平课题组将小鼠的饮食结构从正常饲料转变为高脂饲料，之后又将高脂饲料变回正常饲料，与此同时，每隔两周监测肠道菌群的变化。他们发现大约有 80 种细菌与饮食的改变相关。更令人鼓舞的是，高脂饲料对菌群的破坏是完全可逆的。 但是利用小鼠来研究微生物组有它的局限性（见附页， P.1250 ）。为了证实人体微生物组与肥胖之间的联系，赵立平知道他需要直接研究人，“当时，这个仅有的成功例子就是我自己，”他回忆到。 人群试验 2009 年，赵立平教授回到太原开始了他的第一个临床试验。到那时，需要治疗的肥胖患者已经随处可见了。在中国，肥胖发生率急剧上升，在儿童中尤其严重。而且中国成人糖尿病的发病率已经由 1980 年的 1% 左右急剧增长到现在的近 10% 。在访问了几家当地医院后，赵立平招募了 123 名体质指数大于 30 的临床肥胖志愿者。 赵立平为这些病人量身定做了为期 9 周严格膳食干预方案，包括提供益生元食物，定期进行体格检查和检测肠道菌群及代谢指标。 9 周后，赵立平对 90 名志愿者进行了后续 14 周的跟踪观察。在研究中患者提供了 3 个时间点的粪便样品，供赵教授课题组进行肠道菌群的评估。 93 名完成试验的志愿者减重中位值约 7kg 。与此同时，这些人肠道内产毒素细菌减少，有益细菌增多。受到这次试验结果的鼓舞，赵立平在中国另外 3 个城市开展了总数达 1000 人以上的人群试验。 赵立平希望通过这些研究能建立一个解释代谢变化的分子通路。比利时天主教鲁汶大学的 Patrice D. Cani 等人的研究已经清楚阐明了在食用高脂饲料的动物肠道内出现的一系列变化。有害细菌数量上升，肠道屏障通透性增加，导致进入血液的内毒素增加。增加的内毒素进而诱发炎症，促使宿主代谢能力下降。赵立平希望受试者采用健康饮食后，代谢能力能够得到恢复。他说，“所有的指标应该会出现预期的变化。” 对夸大中药作用的做法，中国科学研究院北京微生物研究所的朱宝利研究员是个直言不讳的批评者，他不以为然地说：“不就是些草药吗”。但是，他认为赵立平的研究鼓舞人心。他提到一个在北京进行的关于肠道菌群和糖尿病的研究，在这个研究中，赵立平和同事们正在从中寻找与糖尿病相关的标志性细菌。朱宝利认为，“赵立平走的方向是对的。” 美国科罗拉多大学的微生物学家 Rob Knight 说，“其它样本量较小的关于饮食和微生物组的研究，已经获得了宝贵的具有统计学意义的结果”。因此，他非常期待赵立平的临床研究成果的发表。 涉及益生元的大规模临床试验，像赵立平在做的那些临床试验，可能更容易在中国进行。某天晚上在上海市中心一家人声鼎沸的素食餐厅，让赵立平大快朵颐的晚饭是海草、银杏、竹笋、芥蓝和山药。赵立平说，当中国志愿者被要求食用这些植物时，他们会毫不犹豫。当我们把食物列表给志愿者看时，他们会说‘这些是吃的，完全没有问题！’。”但是在欧洲和北美，这些原料还未被当做食品或者药物接受，“所以如果想在这些国家开展临床试验仍需要很多年”，赵立平接着说道。 但是赵立平的目光不止盯在亚洲，他预测这项工作将比通过基因组研究更富有成效地获得的抗肥胖药物。 Weinstock 教授同样认为赵教授研究的最终目标是为了找到活性物质，而不是为了证明“你可以仅用某些虫子粪便中的菌类治病”。在赵立平的实验室， Weinstock 说，“西方还原论科学与传统中药相遇了。” 赵立平课题组正在研究一种有希望抗肥胖的化合物——小檗碱，它是中药黄连的一种主要药理成分。他们发现，当给大鼠饲喂高脂饲料的同时给予小檗碱，大鼠并不会出现肥胖或者胰岛素抵抗，而且发现大鼠肠道内众多已知的病原菌数量下降，而有些有益细菌数量上升。其它丰度发生变化的细菌还未有相关报道，因此我们并不知道它们是否与健康状况相关。但是赵立平马上就警告说，这项工作不会产生一种万能药。他还说，“我们还需进行更多的工作来说明小檗碱是如何来影响营养和代谢的。” 如果有一天赵立平证明了肠道菌群与健康之间的联系，那将是个悲喜交加的事情。赵立平的父亲受着炎症和中风后遗症的折磨，这位老人正处在他人生的最后时光。赵立平在过去的几个月里常常守在老人的床边。“我希望我能够早 10 年开始这项研究，”他说。“如果这样的话我就能够帮到我的父亲了 。” 徐佳 刘涛翻译 赵立平校对
480S88a.pdf 前一段时间接受了澳大利亚科普作者James Crow的采访，谈了对肠道菌群与中药药效的关系的看法。正如我国微生态学科的创始人魏曦教授所指出的那样，“微生态学有可能成为打开中医奥秘的一把金钥匙”。许多中药的成分是不被吸收入血的，但是，却有疗效。现在看来，它们可能是通过调节菌群来发挥作用的。由于越来越多的证据表明，结构失调的肠道菌群在肥胖、糖尿病等慢性病的发生、发展中具有十分重要的作用，因此，中草药进入肠道后，如果能够纠正失调的菌群结构，就有可能发挥药效。James引用了我们的综述论文，在他的文章中系统介绍了这些观点。他的文章于12月21日在《自然》杂志的增刊Nature Outlook上发表。同时发表的还有一组讨论传统亚洲医学与新药研发的关系的文章，建议感兴趣者可以去 http://www.nature.com/nature/outlook/asian_medicine/ 下载。 Microbiome: That healthy gut feeling Many ingredients in traditional herbal medicines cannot be absorbed by the human gut. Could our microbial inhabitants do for us what we can't do ourselves? 传统草药中的很多成份不能被人的肠道吸收。我们体内的微生物是不是可以替我们做我们自己做不了的事呢？ 原文在这里： 480S88a.pdf
原文如下 Microbiologists continue to compile examples of microorganisms being associated with chronic diseases in humans or in animals serving as models for studying human diseases. Sometimes those links are one-on-one, and other times they involve microbial communities, particularly the microbiota of the gut (Microbe, June 2011, p. 259; July 2011, p. 300 and p. 301). Here are several examples described during the 111th ASM General Meeting (GM) last May in New Orleans. "We're walking bioreactors, and changes in the gut microbiome can change our health," says Liping Zhao of Shanghai Jiao Tong University in Shanghai, China. He spoke during the GM opening session, "Microbes among Us: Marvel or Menace," about how that microbial population could be an important factor affecting the epidemic of obesity in the United States, China, and many other countries. "In microbiology, the chronic diseases are also part of our battlefield," he says, a reminder that microorganisms do more to impair health than cause short-term infections. "Let's go for it." Zhao and his collaborators are doing just that in studying obesity. "Can we identify key players in the gut microbiome as new targets for controlling obesity?" he asks. Changes in diet can shift the makeup of that microbiota, with a high-fat diet leading to sharp increases in sulfate-reducing bacteria in the gut microbiota of mice, he and his collaborators find. Keeping such rodents on a low-calorie, low-fat regimen can extend the lengths of their lives by about 50%, he points out. Moreover, the longest-lived animals also have the lowest levels of a bacterially derived, lipopolysaccharide (LPS)-binding protein circulating in the bloodstream, perhaps leading to a lower degree of host inflammatory responses and better health in general. Similar changes among gut microbiota can also occur in obese humans who switch to radically reduced-fat, low-caloric diets, Zhao says, cautioning that these observations are anecdotal and thus in contrast to those obtained through systematic experiments involving mice. "We can't say it's causal, but this work is increasing the plausibility," he says. There is "evidence of the gut microbiota being part-time players for any disease at which we looked," says Elaine Holmes of Imperial College in London, England, following a broadly similar line of research as Zhao. She spoke during the symposium "Metabolomics and Microbes in Health and Disease" about how she and her collaborators are studying the microbiota of obese rats, searching for metabolites that could serve as markers of that condition. "We're starting to address the potential of modulating gut microbiota while looking for health-related signatures," she says. A bit higher in the gastrointestinal tract, Helicobacter pylori bacteria of the stomach can cause ulcers and are a risk factor for stomach cancer. Now these bacteria also appear to contribute to Parkinson's disease, based on experiments involving mice, according to Traci Testerman of Louisiana State University in Shreveport and her collaborators. She spoke during the GM poster session "Host Cell Responses to Microbial Attachment/Internalization." For example, when "older" mice, equivalent in age to middle-aged humans, are infected with such bacteria, regions of the brains of those infected mice produce lower-than-usual levels of dopamine, the neurotransmitter that becomes reduced in Parkinson's patients, Testerman says. Moreover, the movements of the infected mice are impaired in ways that resemble what happens in humans with the disease. H. pylori produce a modified, sugar-containing cholesterol compound that apparently is "trafficked to the brain" where it acts as a neurotoxin. This modified version of cholesterol resembles a chemical made by cycad plants that is similarly damaging to the central nervous system, she points out. Meanwhile, Chlamydia pneumoniae bacteria appear responsible for increasing the severity of asthma among some population groups, according to Eduard Drizik of the University of Massachusetts, Amherst, where he works with Wilmore Webley. Drizik spoke during the GM symposium "The Best and Brightest in Diagnostic Microbiology and Epidemiology." C. pneumoniae bacteria are more prevalent in lungs of adults and children with severe asthma than in comparable nonasthmatic populations, he says. Moreover, children with asthma also produce higherthan- usual levels of IgE antibodies against those bacteria, referring to a class of antibodies that typically trigger allergic responses and also symptoms of asthma. Treating such patients long-term with antibiotics eliminates C. pneumoniae, reduces airway inflammation, and reduces IgE antibody levels-while also bringing significant relief in terms of their asthma symptoms, he says. Jeffrey L. Fox pdf 链接
标签: 肠道菌群
![[转载]美国化学会以人的细胞和共生微生物的细胞为共同靶点开发新](http://image.sciencenet.cn/album/201207/24/083610dcfxxs0a5mz5x55f.jpg.thumb.jpg)
![[转载]胖丫减肥记——央视走进科学节目预告](http://image.sciencenet.cn/album/201105/17/180947miibujfh4hffwvmm.jpg.thumb.jpg)
