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我心目中的英雄之Jonathan Pritchard篇: eloa 2008-9-3 15:37; denovo 发表于2008-04-30 星期三 15:16 分类: 未分类 | | 咱们这儿有没有个分类叫做八卦花边？:P 我们这个行业实在不大，06年底开个几百人的小会，该来的人差不多就都到齐了。我的三大偶像也到了两个，Jonathan Pritchard和 Goncalo Abecasis。John Storey还是一如既往的神秘他所有的网页上连照片都没有。我很痛苦地总结出，偶像们几乎都是学数学出身的，我这辈子混在这行里是没有出头之日了。Jonathan还好一点，本科是生物+数学，那就从他说起吧。我认识Jonathan Pritchard当然他不认识我是从他和Eric Lander的那场论战开始的。我的前前前-偶像Eric Lander是何许人呢？他*也*是学数学的，本来是哈佛商学院的一个教授，90年代初的某一天他忽然觉得生物这玩意儿有点意思，于是到MIT做了个访问学者，然后一发不可收拾，2002年来我们学校给讲座的时候，已经俨然是行业带头人了。来给讲座的时候，Lander背一电脑包，愣是把一身西服穿得象来修电脑的工人，令我愈发地崇拜。然而两场讲座听完后，我的偶像破灭了。就好象某老板曾经跟我说的一样：Hes a good business man（他是个厉害的商人）。他用商业的方式，把他的科学研究越做越大，我看着这排场，却不见得踏实。新世纪初，Eric Lander提出了轰动一时的Common Disease Common Variant（常见疾病由常见因子所致）假说。那时我对统计一窍不通（现在七窍里倒是通了六窍还是一窍不通），但是这个假说听起来实在是很有道理常见的疾病都是由常见的致病基因组合所引起的，这样才不容易被自然选择淘汰掉，才能变得这么常见。更重要的是，这个假说为遗传学研究开拓了一个美好的前景我们只需要专心对付那些常见的因子就行了，不用花大力气去找那些罕见的。江湖上顿时充斥着赞誉之声和激情澎湃的伟大计划，在Lander假说的指导下，我们正在走向人类遗传学研究的美好未来，几年之内，我们就可以测出所有的常见因子（正如伟大的Hapmap所计划），然后就可以找到所有有遗传因素的常见疾病的病因了！！！ Jonathan Pritchard的两篇论文就是在这样的环境下发表的，题目就叫做：common disease common variant or not? （常见疾病真的是由常见因子引起的么？）虽然在看到第二页上那些个公式的时候就已经彻底晕菜，我还是模糊地意识到，这个同学是在告诉我们，通过计算我们可以证明，事实并不像Lander鼓吹的那样美好，虽然他的假说很有道理，但并不是全部，常见的疾病仍然有可能是由不常见的因子引起的，所以即使我们找到了所有常见的因子，也未必能够解出某些遗传病的病因。在我心目中，这就是一场科学与商业的战斗。我们是要Lander那样模糊的激动人心的火焰，还是要Pritchard这样清楚的一盆当头浇下来的冷水？我的回答是科学界同时需要这两样，而我的偶像，只需要Jonathan Pritchard。第一次见到Jonathan, 是随老板搬去了芝加哥，在系里走道上碰到他，老板说，这就是JP。他个子很高，很瘦，有种飘忽的神采，一口很浓的英国腔。后来因为我的研究题目跟他谈过半个小时，愣是从头到尾也没听懂他在说什么当然除了口音还有专业问题只有靠老板给我打掩护，谈完之后再去翻以他命名的Pritchard Method的论文来从头看起。老板倒是喜欢跟他聊天，去芝大前就成天念叨：芝加哥那个地方虽然比较烂，但是他们的人类遗传很强呀，有Nancy cox，还有Jonathan Pritchard也来了！后来老板到芝大做人类遗传的系头，我毕业后回去看他，一见面他就兴高采烈地跟我炫耀：知道不？某某学校来挖Jonathan，我没让他们挖走！牛吧！ 06年底这次会上见到他，有同学抱怨他每次讲座几乎都一样，只是加几个群而已。我倒记得在芝大的时候听系里各实验室的进展报告，他的学生博后讲过一些新的，很有意思的基因组进化研究。也许再过一两年，他会给我们全新的惊喜。标签： Pritchard , 人类遗传 , 八卦 , 钩沉索隐; 个人分类: 八卦|3328 次阅读|0 个评论

时尚基因组计划: songshuhui 2008-9-3 11:48; denovo 发表于2008-05-27 星期二 22:40 分类: 生物 | | 个人基因组是时下的热门话题。拥有一张自己的基因图谱，看一看爹妈都给了我们什么，预测一下自己得癌症糖尿病老年痴呆耳屎堆积的可能性有多大，或者给自己新生的孩子测基因图谱，看看他/她未来能长多高，漂亮不漂亮，会不会念书，想必是一件很有趣的事情。可惜从前测全基因组的花费和时间都极其庞大，没有点影响力的普通人是不用指望的，瞧瞧已经得到自己个人基因组的人们都是谁吧： 2007年5月，454公司完成了他们的吉姆计划(Project Jim），耗资100万美元，用两个月时间，为诺贝尔奖获得者，DNA双螺旋结构提出者之一的詹姆斯沃森(James Waston)测完基因组全序列。 2007年9月，遗传学界传奇人物，因提出测序方法被美国国立健康研究院（NIH）否定，愤而出走自立门户，最后与NIH同时完成人类基因组测序的克莱格文特（J. Craig Venter）带领的团队发表文章，公布了他自己的全基因组。他使用了成熟技术，测了双倍体，花费据估计在一亿美元左右。（事实上业内人士认为，当年文特完成人类基因组计划远在NIH之前，只是最后同意与NIH联合召开新闻发布会，宣布同时完成，算是给足了NIH面子。文特这个人值得大八特八，不过这个还是留待将来吧。） 2007年10月，中国人也有了自己的第一个个人全基因组：这个叫做炎黄一号的项目由华大，基因组研究所和生物信息中心共同完成，花费2000万人民币，不到300万美金。可惜测试对象的身份保密，虽然业内人士都有比较肯定的揣测。虽然454等公司宣布现在全基因组测序花费已降至10万美金，时间也可以缩短到十天，但这个价格还是远在大众承受能力之上。科学家们期望在十年内将花费降至1000美元，《自然遗传》杂志（Nature Genetics，遗传学最好的学术期刊）2007年给遗传学家们的年度问题就是，如果1000美金就可以测一个人的全基因组，你想用这技术做什么？其实有很多事，我们不需要等到价格降至1000美金才能做。若真等到那时候，估计满地都是测序公司，中产阶级可以货比三家再决定去哪里测自己的全基因组，生意显然不好做。要走在别人前面，必须采用特别的经营模式，我在考虑的就是这样一个创业计划：时尚基因组计划。顾名思义，我们要走时尚路线，那么一个英文名必不可少，且称之为Fashionable Genome Project，简称FGP。首先，条件限制我们不能廉价以求薄利多销，所以价格定位和推广要参考名牌产品，比如说几十万一只的Vertu手机，几千万一辆的劳斯莱斯。我们不能全手工测序还是测序仪比较准没关系，我们可以做全手工校对，保证每一个碱基对的曲线都有专人察看。比较头疼的地方在于基因组无法象手机车子包包一样随身携带随处炫耀，不免让付钱的人有衣锦夜行之恨。我觉得可以考虑与爱玛仕（Hermes）这类的厂家合作，做一些印有顾客个人基因信息的包包啦丝巾啦什么的。当然，一定要限量发行，你有钱也得排队才能买到，反正这招爱玛仕已经使得炉火纯青了。其次，受时下流行的网络搜索引擎收费方式的启发，我们甚至不一定要做全基因组测量的工作，只需要筛选出一些关键基因，比方说高个基因，漂亮基因，聪明基因，癌症基因你说科学家还没有找到这些基因到底在哪儿？没关系，我们是做市场，又不是做科学。只要随便找两篇文献，管它三七二十一，把里面提到的基因拿出来用就好了。我们可以给每个顾客一本详细的目录和价目表，将所有基因的功能及相应价格列在其中。每个基因的价格当然是不同的，但这价格绝对不和测序难度挂钩，而是和受欢迎程度成正比，所以前期调查很重要。如果某天你收到一份调查问卷，请你选出你最希望知道的基因内容，那就是我的计划快要实现了。要时尚，环保这个关键词不能漏。我们可以给顾客不同的测序方案选择，对每一套方案计算出一个碳排放量，排放量低的价格要高一些，但是你都有那么多钱了，怎么能不为地球做点贡献呢？健康生活这个概念也很时尚，所以我们为顾客提供完整的配套服务，针对顾客基因组测序结果，给出相应的健康生活建议，比方说你得肺癌的几率比较大，我们就请你少吸烟。当然了，这些建议也是要收费的，正如任天堂的新游戏机Wii一样，主机本身利润很薄，赚的就是边缘产品，比如游戏和配套设备的钱。人性化这个词与时尚多少也有点关系，不过这一点更多是我从小时候的经历中受到的启发。我父母是下乡知青，后来留在当地教了一段时间的书。我出生后就被生产队里的人抱去算命，这个算命先生收费是浮动价格，普通人两毛，生产队里另一个知青去算，那先生脸色大变，死活不肯收她的钱，说你的命太差，轮到我的时候，先生笑说，这姑娘命实在太好，请交五块钱。那时节五块钱可以过一个月，我爹妈虽然心疼，却还是欢欢喜喜地交了。所以我们测一个癌症基因基本收费100美金，如果致癌几率高于90%，出于人道主义考虑，由公司为您承担费用，如果低于10%，恭喜您，请付500，低于1%，则收费1000。假设这癌症基因的分布是均衡的，那么我们有80%的顾客交100，9%的顾客交500，1%的顾客交1000，事实上平均每人消费为135，多好赚。我的基本创业计划目前就到此为止，欢迎大家踊跃补充，随便取用，苟富贵，莫相忘~~~~ 标签：人类遗传 , 基因组 , 时尚; 个人分类: 生物|934 次阅读|0 个评论

胎儿鉴定大揭秘: songshuhui 2008-9-2 15:22; BOBO 发表于2008-06-18 星期三 10:09 分类: 健康 , 医学 | | 在关于造人的若干事件中，没有什么比一个胎儿的性别更能激起人们好奇心。即使像亚里士多德这样的大学问家也难免俗，公元前 355 年，他就胎儿性别发表了貌似科学的宏论，认为生男或女的秘诀在于精子的温度，热精子则预测生男孩，冷精子则预测生女孩。和很多他深信不疑的科学真理一样，亚里士多德这次又栽到实验科学的脚下。如果他今天还活着，一定会被众多神奇的性别鉴定技术搞得眼花缭乱。 B超的准确率有多高？男孩还是女孩？这永远都是人们对那些腹部颇有些规模的孕妇表达关注时提出的第一个问题。如果答案是不知道，那接着就是第二个问题，没去超超呀？准父母们最喜欢对这种常见的高科技奉若神明，不少人还要心急火燎，找熟人托关系到医院里超上那么一下。实际上 B 超也没有人们想象的那么靠谱，当一位喜欢男孩的父亲，当看到呱呱坠地的是个千金，不免大失所望。其实，判断男女的并不是 B 超机器，而是站在机器后面的医生。不过出于法律与技术上的原因， B 超医生对于这类要求并不总能满足， B 超室的墙上就赫然写着禁止非法鉴别胎儿性别的告示。当超声探头在准妈妈涂满凝胶的小肚子上滑过时，宝宝的超声图像便显示在超声医生的屏幕上了。一般说来在 8 孕第 18 周时，如果是女孩，阴道、子宫、输卵管都已经各就各位；如果是男孩，外生殖器也已清晰可见。在 B 超图像上，男性生殖器是壶把儿状，女性的则是花瓣状。医生判断胎儿性别的依据很简单若存在壶把儿，那就是男孩；而若看不清壶把儿则不太好说。为何看不清会不确定呢？这是因为有时男宝宝的那活儿会因为在宫内的特殊体位而被身体其他结构挡住。有经验的医生也只能听之任之，一时难以判断。所以 B 超判断男婴的准确度可达 95 ％以上，而女婴的准确度则只有 85 ％左右。观察超声图像技术含量颇高，有经验的超声医生会让探头更准确的对准胎儿的那话儿，成像更加清楚，性别判断起来自然更加准确容易。面对同一幅超声图，经验较少的医生会在是男是女间徘徊不已，或许会将连接母亲和胎儿的脐带错看成小鸡鸡。因此， B 超虽然快捷无创伤，但对性别的判断完全依靠外生殖器的形状，如果医生主观判断不准确，可能就会搞错。一种不安全的鉴定方法有一种判断胎儿性别的方法很准但很暴力，这就是羊膜腔穿刺法，一看到穿刺二字，大家就知道这是一种有创伤有危险的检查方法，而且有可能造成诸如羊水栓赛、感染、出血、伤及胎儿的危险。若非医学需要，千万不要尝试所谓羊膜腔是胎儿在子宫内的生活空间，可以看作是一个密闭的游泳池，池中充满羊水。从胎儿身上剥落下来的细胞，会悬浮其中。胎儿到 15 周大时，每 1 毫升羊水就含有近万个胎儿细胞。如果能把这些羊水细胞取出来，进行染色体（染色体是遗传信息的主要携带者，存在于细胞核内）的分析，就能确定宝宝的性别了。 1966 年，美国宾夕法尼亚匹州兹堡大学附属儿童医院的斯蒂尔（ Steele ）和布瑞格（ Breg ）两位医生首次成功培养了羊水中的细胞，并从中确定了胎儿的染色体核型（所谓染色体核型，就是染色体的大小和形态特征，人有 23 对染色体，其中有一对性染色体在形态、大小上存在着明显差异，其他 22 对染色体的形态、大小基本相同），使得以此方法进行胎儿染色体分析成为可能。现在也有荧光免疫原位杂交等技术方法，可以省去细胞培养的麻烦。穿刺法的程序也不复杂，医生先用 B 超确定胎儿大小、胎盘位置，然后在肚皮上找好一个进针的点，并确定进针的深度；随后用专用的穿刺针经腹壁、子宫壁进入羊膜腔，确认是羊水后便可以抽吸了。羊水通常淡黄清亮，而检查一般抽 20 30ml 。听起来挺吓人？不用担心，羊水在母体时刻吐旧纳新下保持量的平衡，抽这个计量对宝宝没有太大影响。随后是染色体检测，人类女性的性染色体为 XX 型，男性则为 XY 型。由于细胞的减数分裂，卵子均携带 X 染色体，而精子则携带 X 或 Y 染色体， Y 染色体是男性所特有的。单独检查羊水细胞 Y 染色体预测的准确率可达 90 ％以上。不过，最理想的方法是是将羊水细胞培养后进行染色体核型分析。若羊水细胞的性染色体组成是 XX ，就是女孩。如果发现性染色体为 XY 的细胞，那就是男孩，准确率接近 100 ％。除了胎儿细胞，羊水里的睾丸酮（一种性激素）也暗藏着胎儿性别的秘密，这种激素在男胎女胎的羊水中含量很不一样。从妊娠 4 个月起，如果检测发现羊水里的睾丸酮水平高，则很有可能怀上了男孩。不过，羊膜腔穿刺的风险不能小看，要穿透准妈妈的身体，偶尔的失败在所难免，几率一般为 0.5% 1% ，有时因为位置没找准确，可能戏剧化地抽出尿液；一旦误伤孕妇的血管，则会导致腹部血肿或休克。如果不慎穿刺在胎盘上，可能导致羊水栓塞，短时间内危及母亲的生命；若运气极差刺伤了胎儿致命部位，那孩子可能是保不住了不可小觑的绒毛想过没有？胎盘上的肉眼几乎无法看清的绒毛，也可以用来判断胎儿的性别，早在上世纪 60 年代，瑞典妇产科学家便提出在怀孕早期用绒毛做产前诊断的设想，由于绒毛组织位于胚囊之外且又具有和胚胎同样的遗传性，故早孕期绒毛活检被认为是产前诊断的一个突破。不过真正将其变成现实的是我国专家韩安国， 1973 年他在全球第一次用盲吸法吸取绒毛，检查胎儿性别取得成功。用绒毛鉴定胎儿性别，是因为绒毛细胞的染色体核型与胚胎一致。当一个受精卵逐步发育形成胚囊，接触子宫内膜的胚囊表面会出现一层滋养细胞，滋养细胞表面又会形成的许多绒毛状突起，这便是绒毛。它们在怀孕第 7~9 周时会非常发达。若能采集到绒毛，进行细胞核型分析便能轻松弄清胎儿的性别。不过，最开始的盲吸是一件很有挑战性的工作，在无菌环境下，医生将 2 毫米粗的带芯细塑料管经子宫颈送入子宫腔内、胚囊之外，吸取少量的绒毛标本，随后进行绒毛细胞染色体核型分析。由于是盲吸，所以全凭医生手上的经验，不但准妈妈们会担惊受怕，一旦遇到出血或盆腔感染，后果不堪设想。上世纪 80 年代末，医生们开始使用超声引导下的经腹穿刺绒毛活检技术，现在已广泛使用。在超声图像定位下，不但能看准位置，而且由于不再经过阴道，也减少了感染的发生。取得的绒毛组织经过标本制备和染色后，通过观察细胞里的 X 、 Y 染色体便能辨识性别了。在显微镜下， X 染色体呈蓝黑色，非常的醒目；而 Y 染色体则为椭圆形的亮点，犹如初秋夜空的北极星。这种方法准确性可高达 90 ％以上。而且，绒毛细胞检查术对孕妇也无太大影响，出生后的婴儿也未发生任何异常，是一种较为安全和有发展前途的早期性别鉴定技术。性别密码也藏在妈妈血液里相对羊膜腔穿刺而言，根据母亲血液中的胎儿 DNA 片段来判断胎儿的性别，显然更安全也更神奇。虽然胎儿游离的 DNA 如何进入母体血液如今依然是个谜，但科学家却真真切切的在孕妇血样检测出了检测出胎儿 DNA 。而且伴随胎儿不断长大， DNA 浓度还会越来越高，并在受孕后 8 周达到高峰。这些 DNA 片段和胎儿性别之间到底有什么联系呢？原来，研究人员发现一种被称为 SRY 的基因只存在于 Y 染色体上，一旦检测到它的存在，便意味着胎儿是男性，所以分离出母亲血液中的胎儿 DNA 看看能不能找到 SRY 基因，性别疑问自然迎刃而解。和 B 超要等到胎儿足够大时才能观察性别特征不同，这种检查手段在受孕后 5 周便可执行。孕妇的血液标本被抽出后，首先经过两次高速离心处理，将上层的清液移入新的无菌管内，冷冻保存备用。然后应用试剂将上清液中的 DNA 提取出来，将其染色，放在在紫外灯下观察。如果看到 SRY 的条带意味着是男孩，没有则表明是女孩。不过，这种鉴定方法可是地道的高端检测，不但对技术有很高的要求，而且费用极为昂贵，临床上很少有人选择。一些地方也流行着滴血验胎的说法，即从母体取血，根据中性粒细胞核鼓槌体数、胎儿淋巴细胞数等来查验胎儿性别，但因为技术难度大、且准确性不高，所以不常采用。（详见《新探索》2008年第六期）标签： DNA , 人类遗传 , 医学 , 基因检测 , 生物学 , 科学; 个人分类: 医学|1902 次阅读|0 个评论

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