综述 痴呆的诊断和治疗： 5 ．轻中度痴呆的非药物和药物疗法 David B. Hogan, MD, Peter Bailey,MD, Sandra Black, MD, Anne Carswell, MSc PhD, Howard Chertkow, MD, BarryClarke, MD, Carole Cohen, BA MD, John D. Fisk, PhD, Dorothy Forbes, RN PhD,Malcolm Man-Son-Hing, MSc MD, Krista Lanctôt, PhD, Debra Morgan, RN PhD andLilian Thorpe, MD PhD From the Departments of Medicineand Clinical Neurosciences (Hogan), University of Calgary, Calgary, Alta.; theDivision of Neurology, Department of Medicine (Bailey), the School ofOccupational Therapy (Carswell), the Department of Family Medicine (Clarke) andthe Department of Psychiatry (Fisk), Dalhousie University, Halifax, NS; theDepartment of Medicine (Black), Sunnybrook Health Sciences Centre andUniversity of Toronto, Toronto, Ont.; the School of Nursing (Forbes), Facultyof Health Sciences, University of Western Ontario, London, Ont.; the Departmentof Neurology and Neurosurgery (Chertkow), McGill University, Montréal, Que.;the Departments of Psychiatry (Cohen, Lanctôt) and Pharmacology (Lanctôt),University of Toronto, Toronto, Ont.; the Department of Medicine(Man-Son-Hing), University of Ottawa, Ottawa, Ont.; and the Canadian Centre forHealth and Safety in Agriculture (Morgan) and the Department of Psychiatry(Thorpe), University of Saskatchewan, Saskatoon, Sask. 通信作者： Dr. David B.Hogan, Department of Clinical Neurosciences, Health Sciences Centre, Universityof Calgary, 3330 Hospital Dr. NW, Calgary AB T2N 4N1; fax 403 283-6151;dhogan@ucalgary.ca 摘要 背景： 医师执业过程中要不断地寻求针对痴呆干预最有效的意见。在本文中，基于加拿大第 3 次 CCCDTD 的建议提供轻中度痴呆管理中非药物和药物干预的实用指南。 方法： 通过系统文献检索，采用限定的标准，对各项研究作出选择并评定质量，经过清晰而透明的决策过程，制定循证指南。选取发表于 1996 年 1 月至 2005 年 12 月间关有轻中度阿尔茨海默病及其他类型痴呆的管理的文献。基于文献综述的建议草案，在会上与会者以 80% 以上的得票率通过。会后再以同样的主要关键词和二次检索词补充选取发表于 2006 年月至 2008 年 4 月的文献。证据分级强度采用加拿大预防保健特别工作组（ Canadian Task Force on Preventive Health Care ）的标准。 结果： 在确定的 1615 篇文献中，选取 954 篇作深入研究。综合这些研究证据后，制定 48 项建议，其中轻中度痴呆管理 28 项、伴脑血管病因素痴呆 8 项、探讨伦理事宜的建议 12 项。最新文献综述未改变这些建议。推荐在轻中度痴呆患者进行体育项目的锻炼。医生应根据患者个体的情况，决定是否使用胆碱酯酶抑制剂，并平衡预期的获益和潜在的损害。针对轻度的情绪和行为问题，应首先考虑非药物的方法。 解释： 现有的痴呆疗法有助于症状的处理，但尚须研发更有效的干预措施。 Diagnosis and treatment of dementia: 5 . Nonpharmacologic and pharmacologic therapy for mild to moderate dementia . CMAJ, 179. 2008:1019-1026 病例 I 女士 72 岁，与其丈夫一起居住。她最近诊断为轻度阿尔茨海默病，其认知问题主要是表现为短期记忆方面，简易智能状态检查（ MMSE ）评分 24 分（总分 30 分）。从功能的角度来看，她处理财务事项时需要帮助，但其他方面尚可自主进行。病人在独自一人时会产生焦虑，且对其丈夫的依赖增加。医师已向 I 先生和 I 女士作了诊断公开。在上次访视期间，与他们讨论了管理计划。目前医师希望就 I 女士的痴呆症状的处理，制定治疗方案。在未来的数周和数月中，医师将如何着手，并进行哪些工作？ 在本专辑的上一篇文章中 ，已描述了 I 女士病例的详细情况，并概述了针对 I 女士此类型患者的管理方法。依据这些材料，本文将就轻中度痴呆患者的认知、功能和行为症状制定明确的非药物和药物干预措施。 本治疗方法是基于加拿大第 3 次 CCCDTD 的建议。关于该建议的产生过程，在本专辑的第一篇文章中已有描述 ，并见于本文的在线附录（ www.cmaj.ca/cgi/content/full/178/5/548/DC2 ）。 认知损害的干预 非药物疗法 对轻中度痴呆患者，就认知训练和认知康复或环境干预能否有效改善或保持认知和（或）功能评分，作出正式结论的证据尚不足（附录 2 ，建议 7a ， 7c ， ）。共识会议发表后，一篇关于 AD 患者认知训练的文献荟萃分析得出结论认为，这种形式的治疗可提高患者的认知和功能 —— 或至少延缓下降的速度 。预计这些治疗类型的研究会进一步深入，并强化可用性和实用性。 对轻中度痴呆患者，个体化的锻炼项目可改善功能评分的证据充分（附录 2 ，建议 7d ）。其受益包括增强体力、增进健康，并改善认知和功能评分 。共识会议之后发表随机对照试验（ RCT ）报告指出，疗养院的 AD 患者简单的体育锻炼（每次 1 小时，每周两次），较之常规的医学护理，可显著缓解功能下降的速度 。 在共识会议的建议最后确定之后，一项基于社区的单盲随机对照试验公布，具体为针对轻中度痴呆及其主要照料者的职业治疗 。相关治疗包括针对患者的环境调整、补偿策略，针对照料者的培训。该培训旨在实现有效监督和问题解决，并探索保持患者和照料者的自主性和社会参与度的应对策略。每次授课时长 1 小时，在 5 周内共进行 10 次。结果显示，在短期内（ 3 个月），干预组患者的日常功能有统计学上显著的改善。患者和照料者的生活质量，以及非正式的照料费用也均有显著的改善。功能的改善满足临床意义的预定标准。不仅此类型职业治疗可及性有限，且鉴于疗程及所见获益的临床意义尚不确定，还需要进一步研究 。 框 1 中列出了针对轻中度痴呆患者认知和功能受损的非药物治疗建议。 框 1 ：针对轻中度痴呆患者认知和功能受损的非药物治疗建议 对轻中度痴呆患者，就认知训练和认知康复能否有效改善或保持认知和（或）功能评分，作出正式结论的证据尚不足。 对轻中度痴呆患者，就认知训练和认知康复可有效改善认知和（或）功能评分，作出结论尚需深入研究。 对轻中度痴呆患者，有部分迹象显示环境干预对工具性日常生活活动能力（ IADL ）和日常生活活动能力（ ADL ）产生有益影响，但就能否有效改善功能评分，作出正式结论的证据尚不足。 对轻中度痴呆患者，个体化的锻炼项目可改善功能评分的证据充分。 对轻中度痴呆患者，就其他非药物干预能否改善或保持功能评分，作出任何结论的证据均不足 对 I 女士来说，推荐进行个体化锻炼项目。 胆碱酯能酶抑制剂治疗 胆碱酯能酶抑制剂（ AChEI ）均对轻中度 AD 有中等的疗效（附录 2 ，建议 14a ）。 多数患者适合采用 AChEI 治疗，并推荐个体化的方法。在评价相对受益和风险之后，应再基于患者（或其代理人，如患者被视为无法做出治疗决策）的意愿，做出开始治疗的决策 。目前加拿大所有省份的公共资助药品福利计划（ publicly funded drug benefit programs ）中，均涉及治疗轻中度 AD 的药物。 对初诊为 AD 的患者及其家属，为帮助他们确定用药选择，应告知他们哪些信息？应告知他们目前尚无治愈 AD 的药物，以及已知阻止疾病进展的方法。目前的数种药物仅为针对记忆、语言和思维能力缺损的对症治疗。多数患者的疗效一般且为暂时性，并非在所有患者均对治疗有反应。 AChEI 可抑制抑制脑内乙酰胆碱（ AChE ）的降解，后者为学习和记忆的重要化学信使。 AD 患者脑内 AChE 水平降低。治疗轻中度 AD 的三种胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐，加兰他敏和卡巴拉汀）均已在加拿大上市。这些药物受益程度相似，但在作用机制、用法用量和副作用风险等方面仍存在差异。对个体来说，可能更适合某种药物。副作用在多数人群中不会出现，最常见的是恶心、食欲不振、呕吐和腹泻。 如果患者决定试用其中某种药物，则应在约 3~6 个月后复查，并由医师和患者共同决定是否值得继续服用。如果患者和家属对这些药物有任何疑问，应应鼓励他们随时咨询医师。 疗效 AChEI 的应用建议是基于大量的随机试验的证据 。最近发表了针对 43 项（其中多奈哌齐 24 项、加兰他敏 10 项和卡巴拉汀 9 项）安慰剂对照随机试验的系统综述，共选取 13717 名受试者 。大多数（ 24/43 ）研究的药物干预期为 23-26 周， 5 项（其中多奈哌齐 4 项、卡巴拉汀 1 项）研究为 52 周或更长。 AD 症状持续时间较长（通常为 5-10 年）， RCT 持续 1 年或更长的时间将是可取的，但可能要考虑可操作性或伦理要求 。 一个主要障碍是数据的缺失。当脱失率达 20% 或更高时，试验的的解释就成为问题 。在历时 1 年及以上的 4 项多奈哌齐试验中，停药率分别为 26.9% （ 116/431 ， 54 周）、 29.9% （ 230/769 ， 3 年； MCI 研究）、 32.9% （ 94/286 ， 1 年）和 48.1% （ 272/585 ， 60 个月） 。虽然 AChEI 通常有良好的耐受性，但研究结束前的停药率，在治疗组均显著高于安慰剂组。据 Birks 报告 ，经过 6 个月及以上的治疗， AChEI 组和安慰剂组的停药率分别为 29% 和 18% （ P 0.00001 ）。 在对这些研究的分析时，由于 AD 的进展特性，以及治疗组与安慰剂组间脱失率的差异，引发了对缺失数据常用处理方法有效性的关注，即末次观测推进（ last observation carried forward ）法。采用这种做法，如某研究共 6 次随访，但受试者在第 2 次随访后退出，则将此次随访的评分 “ 推进 ” ，推定为研究结束时的评分 。虽然该方法易于操作，并可确保在分析过程中无受试者脱失，但此法是基于 2 项假设 —— 首先是受试者由脱失点（末次观测值）至试验终点均保持病情稳定，其次是脱失为随机发生，而不受分组等因素的影响。但这 2 项假设均与研究实际相抵触。用 “ 末次观测推进 ” 的办法来处理脱失数据，往往会夸大痴呆疗法的益处 。 AChEI 的多项 RCT 已显示，在对患者的认知和整体临床状况的治疗方面，有持续的适度的益处，但对其临床意义仍有争议 。这些研究中最常用的认知测量工具是阿尔茨海默病评估量表认知部分（ ADAS-cog ） 。此量表包括 11 个项目，可测试各认知域。其总评分为 70 分，轻中度痴呆患者 4 分的改变，即认为具有临床显著性 。经过 6 个月的治疗， AChEI 组患者评分优于安慰剂组平均约 2.7 分（ 95% 置信区间 2.3~3.0 ） 。在轻中度 AD 患者中，就整体评定量表评分相比较，评分改善或稳定的人数， AChEI 组较之安慰剂组多 15% 。 针对 16 项 AChEI 的 RCT 荟萃分析表明，得到 1 例符合 “ 认知反应者 ” 标准（即 ADAS-cog 显示改善 4 分及以上）的患者需要治疗的汇总病例数为 10 例（ 95%CI8~15 ）。而 “ 整体反应者 ” （即该试验中整体评估量表评分至少显示最低幅度的改善）对等例数为 12 例（ 95%CI 9~16 ） 。 虽然 AChEI 组需要治疗的病例数似乎较其他某些干预组为优，但终点指标的临床意义（这些指标并不用于常规临床实践）和显现受益的疗程（ RCT 审核的疗程为 12-52 周，但全部试验中只有一项为 26 周或更少）仍然存在不确定性。而对于其他相关的结局指标，如功能、行为、照料者负担的减轻，患者及其家属生活质量的改善，资源利用（如机构照料）和费用 - 疗效等方面的数据更少。 有开放性标记扩展研究（ open-label extensions ）及其他观察性研究中 AChEI 的使用期可达 5 年 。虽然欣慰地看到经 AChEI 治疗的患者表现良好，但是数据来源存在偏倚的可能性，故难以从这些研究中得出更多的结论 。 AChEI 的选择 目前在加拿大上市的 3 种 AChEI 的选择，取决于以下以下几方面的因素，即耐受性、不良反应、易用性和费用等。这个选择也应根据医生处方的熟悉具体代理人和他或她的信仰的重要性之间的差异在其药代动力学的药物和其他机制的行动，因为现有的数据还不足以使我们得出结论他们的相对有效性（附录 2 ，建议 14b ） 。 共识会议召开之后，卡巴拉汀的经皮贴剂开始上市 。但在 2008 年 7 月加拿大药品专家咨询委员会建议，不将该该药贴剂列入公共资助药品福利计划 。 如果对某种 AChEI 不耐受或认定为无效，患者可以换用另一种 AChEI 或美金刚 。这些决策将基于处方医师和患者（或代理人）对药物调整相对益处和风险的判断。如果患者换用另一种药物，其用药方式应类似于首次服用该 AChEI 或美金刚的患者。 加兰他敏考虑作为伴脑血管病成分 AD 的治疗（建议 7 以脑血管病成分痴呆节，附录 2 ）。加兰他敏在此类患者中的反应可能是由于该药对患者 AD 成分的疗效 。在共识会议上，有人认为多奈哌齐可考虑作为血管性痴呆（ VaD ）治疗选择（建议 8B 条，脑血管病成分痴呆节，附录 2 ）。应当指出的是，在加拿大尚无任何上市的 AChEI 或美金刚经批准用于治疗 VaD 。在共识会议后，一项加兰他敏治疗 VaD 的 RCT 发表 。作者报告在认知方面，加兰他敏组有适度的受益，但在功能方面较安慰剂无显著优势。 2007 年发表的 AChEI 和美金刚治疗 VaD 荟萃分析的结论认为，认知获益的临床意义尚不确定，不足以支持在 VaD 患者中 “ 广泛 ” 使用这些药物 。 患者随访 医师开具 AChEI 应注意起始剂量、加量方案、禁忌症、注意事项和不良反应（表 1 ）。应向患者及其家属沟通合于现实的治疗预期（附录 2 ，建议 13 ）。传导异常除外右束支传导阻滞均视为禁忌症。在这些药物的 RCT 中，排除大多数有严重心血管疾病患者。有人推荐在治疗前做心电图，以发现潜在的重要传导异常，并作为供将来评估使用（如由需要）的基线数据 。实践中，不良心血管事件发生率并不算高 。 表 1 ：加拿大批准的阿尔茨海默病症状治疗药物 * 药物 起始剂量 加量方法 禁忌症、警示和注意事项 常见治疗不良反应 † 胆碱酯酶抑制剂（ AChEI ） 多奈哌齐 5mg/d 如可耐受，至少 4-6 周后加量至 10mg/d 最大剂量 10mg/d 禁用于对本品或哌啶衍生物高度敏感者，或伴心脏传导阻滞（右房室传导阻滞除外）或不能解释的晕厥者 慎用于有消化道溃疡危险者（须监测胃肠道出血），或有惊厥、哮喘、慢性阻塞性肺病史者，及低体重者 恶心： 11% 腹泻： 10% 头痛： 10% 失眠： 9% 疼痛： 9% 加兰他敏（缓释剂） 8mg/d ，晨间与食物同服 4 周后加量至 16mg/d （初始保持剂量） 如初始保持剂量可耐受，考虑在至少 4 周后加量至 24mg/d 最大剂量 24mg/d 禁用于对本品高度敏感者，或伴心脏传导阻滞（右房室传导阻滞除外）、不能解释的晕厥、或严重肝肾功能损害者 体重下降者监测体重（常见于女性或低体重者） 慎用于有消化道溃疡危险者（须监测胃肠道出血），或有惊厥、哮喘、慢性阻塞性肺病史者 可能强化琥珀酰胆碱型肌松剂作用 恶心： 17% 头晕： 10% 头痛： 8% 外伤： 8% 呕吐： 7% 卡巴拉汀（口服剂） 1.5mg/ 次， 2 次 /d ，（早晚与食物同用） 如可耐受，至少 2 周后加量至 3mg/d‡ 如可耐受，至少 2 周后依次加量至 4.5mg/d ， 6mg/d 如治疗中断超过数日，重新由初始剂量依上法加量 最大剂量 6mg/d 禁用于对本品高度敏感者，或伴心脏传导阻滞（右房室传导阻滞除外）、不能解释的晕厥、或严重肾功能损害者 体重下降者监测体重（常见于女性） 慎用于有消化道溃疡危险者（须监测胃肠道出血），或肾功能损害者（须严密监测），或有惊厥、哮喘、慢性阻塞性肺病史者 可能强化琥珀酰胆碱型肌松剂作用 恶心： 37% 呕吐： 23% 头晕： 19% 腹泻： 16% 疼痛： 15% N- 甲基 - 天门冬氨酸（ NMDA ）受体拮抗剂 美金刚 5mg/d ，晨服 如可耐受， 1 周后加量 5mg 至 10mg/d 禁用于对本品高度敏感者、或严重肾功能损害者 慎用于心血管病患者或有惊厥史者 尿 pH 值升高者（如肾小管酸中毒症、变形杆菌所致泌尿道感染）会降低本品经尿液清除率 定期监测眼科情况 禁止与金刚烷胺、氯胺酮、右美沙芬等相关药物合用 头晕： 7% 便秘： 6% 意识模糊： 6% 头痛： 6% 血压升高： 3% * 表中信息采自各药品专题资料（经加拿大卫生部治疗产品处批准 ）。 † 为对照临床试验中治疗组发生率高于安慰剂组的前 5 种最常见不良事件。 ‡ 多数痴呆保健专家建议卡巴拉汀仅每隔 4 周加量一次 如果药物治疗开始，病人应遵循谨慎发展的不利影响，并重新评估，以确定其治疗后的反应，以一个合理的审判（ 3-6 个月）。在监测的反应治疗，医生应该能够解释简短的管理和措施的认知和功能的能力（附录 2 ，建议 8 ）。如果医生不能这样做，病人应该提到了专业医务人员提供必要的知识和专长。简易认知测验，如简易智能状态检查（ MMSE ） 不能单独用于监测患者的治疗反应，因为这些测验对预期的适度的获益不敏感 。但仍然值得进行这些测验，因为其结果可临床判断提供参考，且在加拿大的公共资助药品福利计划中需要提交 MMSE 评分。至少在加拿大某些省份还要求进行其他标准测试，包括功能活动问卷调查（ FAQ ） ，总体衰退量表（ GDS ） 和功能性评估分期（ FAST ） 。 某些省份为继续扩大 AChEI 治疗范围，所在省的公共资金资助药品福利计划均要求实现靶症状或靶认知域的稳定或改善。靶症状是对痴呆个体有意义的、可测定的、且对治疗有潜在反应的症状。（ www.gov.ns.ca/health/Pharmacare/info_pro/pharmacists_bulletins/pharma_bulletins/06-5-%20Apr%202006.pdf ）。在接下来安排的评估过程中，可通过靶症状以评估疗效。为评估治疗反应，若照料者在场，还应向其补充获取患者的认知功能、行为及活动能力情况（附录 2 ，建议 11 ）。在一项加兰他敏 RCT 中，治疗目标的实现成功地用于结局指标的评定 。处方医师应留意所在省药品福利计划中，针对此类药品覆盖范围的规定，并在适当时机帮助其患者进行报销。 如患者的反应满意（即有较治疗前衰退速度改善、稳定或减缓的证据），且无不可接受的副作用，则药物治疗继续进行，并每 6-12 个月进行一次随访。 在加拿大，通常由家庭医师开具 AChEI ，这与英国形成了鲜明的对比。在英国，只推荐由治疗痴呆的专科医师（精神病学、神经病学、老年医学和老年精神病学专科医师）实施治疗 。 副作用 医师应时刻考虑到应用某种 AChEI 可能会有新症状出现或原有症状的恶化。例如，使用此类药可能会增加尿失禁的风险 ，而多奈哌齐则与催眠药（据推测用于治疗失眠）的使用增加有关 。 AChEI 最常见的副作用是胃肠道反应（如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻）。这些反应是最有可能发生在初始治疗或剂量增加时，且与剂量相关，往往为一过性。临床试验中，卡巴拉汀的胃肠道副作用似乎较其他 AChEI 更为常见。缓慢加量，并做到进食期间服药，可减轻卡巴拉汀消化道副作用的风险。卡巴拉汀经皮贴剂与口服剂型相比，则可能较少出现恶心和呕吐。 3 种药物在临床试验中确实还会出现体重减轻。另外还有其他的不良反应。有报告使用 3 种药物出现眩晕，而晕厥虽然罕见，但也有发生。已知多奈哌齐与睡眠障碍、生动梦境或恶梦及睡前幻觉相关。有报告其伤害需要病例数（即导致出现 1 例任何程度的不良事件所需要的病例数）为 12 例（ 95%CI 10-18 ） 。 一旦 AChEI 发生不良反应，如经判定有致残性和（或）危险性，则应停药；如经判定程度轻微，则应减量，并在耐受较小剂量后 2~4 周重新试用较大剂量。如应用 AChEI 时出现恶心和（或）呕吐，应复查药物的服用方法（如剂量、频次、是否伴随进食、非故意加量的证据），并考虑调整处方（如改用较小剂量）、调整用药管理责任（如改由照料者负责）、调整患者用药指导（如伴随进食服用），或者停药。虽然止呕药可用于治疗恶心和（或）呕吐，但其中某些药物（如茶苯海明、丙氯拉嗪）具有抗胆碱能特性，可导致认知方面的不良反应（附录 2 ，建议 14e ）。 美金刚治疗 不建议美金刚用于轻度痴呆患者，但可选择单用或辅助应用（与胆碱酯酶抑制剂），用于治疗中度至重度阿尔茨海默病（建议 15 ，附录 2 ） 。共识会议召开后，发表了一项支持美金刚用于轻中度 AD 的安全性和有效性研究 ，但未对建议进行修改。胆碱酯酶抑制剂和美金刚联合应用，从药理学角度来看是合理的（两种药物有不同的作用机制），似乎也是安全的。两类药物合用的耐受性良好，与单用 AChEI 治疗的安全性相似 。 目前尚不确定美金刚与 AChEI 合用是否对患者有益。一项 RCT 显示美金刚与多奈哌齐合用治疗中重度 AD ，较之单用多奈哌齐在结局指标上有显著的优势 。然而，最近的另一项 RCT 却显示，联合治疗较之单用 AChEI 并无优势 。 开具美金刚时，患者及其家属要关注的是费用问题。加拿大专家药品咨询委员会建议，美金刚不列入公共资助药品福利计划（注：除魁北克省外所有省份的药品福利计划均参加普通药品审查进程）。即使是在魁北克省，美金刚作为福利药品，也只是单用时方可报销。。 其他考虑事项 就目前来看，有下列情况时，应停止针对认知和功能症状的治疗： a ）患者和（或）其决策代理人决定停药； b ）患者拒绝服药； c ）患者服药依从性差，继续服药仍可能无效，并且无法建立一种用药管理模式来纠正这一问题。 d ）患者对合理的（至少 3-6 个月）试验性治疗无反应（例如，与开始治疗前相比，无证据显示病情有改善、稳定或衰退减缓） 。 e ）患者对副作用不耐受。 f ）因患者的合并症，继续治疗可能有不可接受的风险或无效（如在疾病晚期）。 g ）患者痴呆进展至某一阶段，继续治疗无明显效果（建议 16 ，附录 2 ）。患者停止治疗后，应对其进行密切的监控，如有认知状态、功能性能力下降或行为学症状的进展 / 恶化，则应考虑恢复治疗（附录 2 ，建议 17 ） 就 I 女士来说，在与丈夫讨论治疗利弊之后，即可开始 AChEI 的治疗，并需告知该药可能的副作用。还应安排其在 3 个月后复查，并安排其丈夫评估治疗反应，寻找副作用。在复查 MMSE 的同时，还应记录其丈夫提供的认知、行为和功能的情况。由于靶症状在治疗前即已确定，还应向 I 先生询问具体情况。 3 个月后， I 女士的状态并未有实质性的改变，且未出现不良反应。她和丈夫及家庭医师选择继续 AChEI 治疗，并每 6 个月复查一次。 行为和精神症状的干预 轻中度 AD 患者的评估应包括行为症状及其他神经精神症状测定（附录 2 ，建议 19 ）。神经精神科问卷（ NPI ）是可用于临床实践、基于知情者的简易行为症状评定量表 。 焦虑是非药物干预措施应首先考虑的症状（附录 2 ，建议 23 ）。应首先考虑使用非药物干预，随后可试用药物治疗。使用精神药物治疗轻度焦虑有一定的风险（如镇静、脱抑制、抑郁、跌倒、尿失禁、帕金森样症状和静坐不能均与药物有关）。故而在治疗焦虑时这些风险大于任何受益。此外，精神药物还可能对患者的驾驶能力造成不良影响 。有人认为 AChEI 可改善焦虑 ，而一项多奈哌齐 RCT ，针对 AD 患者有临床意义的激越症状并未显示获益 。 失眠在痴呆患者中常见，且患者的失眠问题也会对照料者的睡眠造成影响，对此照料者常难以处理。应当细致评估造成患者失眠的多种可能因素（附录 2 ，建议 22 ）。非药物方法（即睡眠卫生、每日步行，以及应用灯箱加强日光暴露）会有效果 ，故应首先考虑。如使用药物治疗，则选用药物应为最低有效剂量，且使用尽可能短的时间 抑郁症状在轻度痴呆患者中常见，严重程度可从轻微的症状，到需要药物干预的抑郁障碍。有临床意义的抑郁症状即应治疗。处理措施包括非药物措施以及必要的药物治疗（附录 2 ，建议 21 ）。如采用抗抑郁药物治疗，应首选具有最小抗胆碱能活性的药物，如选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂（ SSRI ）。 医师可以考虑将患者及照顾者转诊至社区中的行为紊乱管理项目（附录 2 ，建议 24 ）。这些项目包括成人日托（也称为成人日间支持项目）；面向照料者的支持团队（主要针对于患者行为问题的管理）；长期（如 2 年）的家庭支持（由接受过痴呆护理高级训练的医务人员进行）；家庭心理教育干预（指导照料者如何处理患者的问题行为）。加入这些项目往往受到其可及性的限制。 就 I 女士来说，她已在心理上对其丈夫产生依赖，并有程度轻微的焦虑和失眠，但尚无抑郁的确信证据。对照料者依附或依赖，并非药物治疗能够起效的行为问题。而采用精神药物治疗轻度焦虑，风险大于受益。通过向 I 女士通报诊断，也助于缓解其一定程度的焦虑 。同时还向其丈夫传授有助于缓解焦虑的一般方法，如制定每日常规、简化任务、减少过度刺激、遵循 3R 原则（重复 、安慰 、转移 ） 。针对 I 女士的失眠情况，细致评估其可能造成失眠的多种因素（建议 22 ，附录 2 ）。并建议采用非药物方法（即睡眠卫生、每日步行，以及应用灯箱加强日光暴露）。 I 女士及其丈夫加入了成人日托项目，以寻求支持和照料者的获得休整。 知识差距 如何选择上市的 AChEI 药物、如何预测患者的治疗反应、如何监测疗效、以及如何确定换药时机，这些方面的资料仍然有限。更重要的是，加拿大上市的药物治疗轻中度 AD 疗效仅属一般。延缓 AD 进展，而非对症治疗的药物应成为未来进展的重要方面。 病例回顾 针对以上几点， I 女士的家庭医师应监测其状态及对 AChEI 治疗的反应，包括一段时期的副作用。医师还应推荐社区中针对主要照料者的支持项目，并针对其明确的照料需求、间段或持续的医疗问题，调动相关资源参与解决。并根据需要，复核并更新 I 女士的治疗计划。 结论 在本文及专辑的上文中 ，已概述了轻中度痴呆患者及其家属的相关需求，及进行全面治疗所要考虑的重要方面。在轻中度痴呆治疗方面，有很多问题尚待探索。即便如此，将已知的措施付诸实践，即可改善医疗质量，更重要的是，患者及其照顾者的生活质量也得以改善。 本文已经同行评议。 利益冲突： DavidHogan has been a site principal investigator in studies supported by Neurochemand Pfizer Canada within the last 3 years and has given presentations sponsoredby Janssen-Ortho Inc., Merck Frosst, Novartis and Pfizer within the last 5years. Peter Bailey has received support from pharmaceutical firms (as aspeaker) and the Consortium of Canadian Centres for Clinical Cognitive Research(as president). Sandra Black has received support from Eisai, Pfizer, Janssen-Orthoand Novartis (clinical investigation, continuing medical education lecturer, ad hoc consultant), Lundbeck (ad hoc consultant, CME lecturer),Sanofi-Aventis (trial investigator) and Myriad (trial investigator, ad hocconsultant, CME lecturer). Howard Chertkow has received support from PfizerCanada (advisory board member, speaker, grant recipient), Neurochem Inc.(advisory board member), Lundbeck Canada (advisory board member, speaker),Janssen-Ortho Inc. (speaker, advisory board member), and Novartis Canada(advisory board member, speaker). John Fisk has received honoraria forlecturing and workshop participation and for providing outcomes researchconsultation services from AstraZeneca, Bayer, Biogen-Idec, Bristol-MyersSquibb, Novartis, Sanofi-Aventis and TEVA Neuroscience. Krista Lanctôt hasreceived support from Pfizer Canada (consultant, speaker, research support),Abbott Laboratories (consultant, research support), Janssen-Ortho Inc.(consultant, research support) and Lundbeck Canada (research support). LilianThorpe has received support for research, for being an advisory board member orfor presentations from AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen-Ortho Inc., Lundbeck, Novartis, Organon, Pfizer and Wyeth. 作者分工： Allof the authors took part in the systematic review for the topic area covered inthis article and the creation of the recommendations that were accepted by theparticipants of the Third Canadian Consensus Conference on the Diagnosis andTreatment of Dementia. David Hogan was the lead author of the article. PeterBailey, Sandra Black, Anne Carswell, Howard Chertkow, Barry Clarke, CaroleCohen, John Fisk, Dorothy Forbes, Malcolm Man-Son-Hing, Krista Lanctôt, DebraMorgan and Lilian Thorpe provided critical revisions to the drafts of thepaper. All of the authors approved the final version for publication. 编者注： 加拿大第 3 届 CCCDTD 的建议的背景文章及支持证据，在《阿尔茨海默病与痴呆》 2007 年 10 月号发表，可从 www.alzheimersanddementia.org 获取，亦可免费从 www.cccdtd.ca 获取（已经爱思唯尔同意）。 参考文献 1. HoganDB, Bailey P, Black S, et al. Diagnosis and treatment of dementia: 4. Approachto management of mild to moderate dementia. CMAJ 2008;179:787-93. 2. ChertkowH. Diagnosis and treatment of dementia: introduction. Introducing a seriesbased on the Third Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatmentof Dementia. CMAJ 2008;178:316-21. 3. Sitzer DI, Twamley EW, Jeste DV. Cognitive training in Alzheimer's disease: ameta-analysis of the literature. Acta Psychiatr Scand 2006;114:75-90. 4. 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B ，证据水平 3 ）。 5 ．轻中度痴呆药物治疗的建议 —— a ）对所有轻中度痴呆患者，应确定其药物使用情况，识别药物治疗中的问题及关切 （包括依从性差） 。如发现问题，特别是在依从性方面，则有必要辅助提高依从性，或考虑由另外一方进行治疗。对药物治疗中的任何调整，都必须评估其有效性（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 b ）即使对于能够自我管理用药的进行性痴呆患者，也应有计划地由第三方参与用药管理，因为最终这对几乎所有患者都将成为必需（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 c ） AD 患者使用具有抗胆碱能效应药物应最小化（ 推荐强度 D ，证据水平 3 ）。 6 ．伦理、法律问题的建议 —— a ）虽然应从个体角度考虑每一个病例，但通常应将痴呆的诊断向患者和家属公开。这一过程中应讨论如下问题，包括预后、诊断的不确定性、先期计划、驾驶事宜、治疗选择、支持团体和远期计划（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 b ）初级保健医师应关注与法律有关以下事项，即知情同意、行为能力评估、代理决策者认定、以及医师在其中的责任（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 c ）在患者仍保留行为能力时，应鼓励其更新遗嘱，签订预先指示 （ advance directive ） 和持久授权书 （ enduring power of attorney ） （ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 7 ．轻中度 AD 认知和功能损害非药物干预的建议 —— a ）对轻中度痴呆患者，就认知训练和认知康复能否有效改善或保持认知和 （或） 功能评分，作出正式结论的证据尚不足（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 b ）对轻中度痴呆患者，就认知训练和认知康复可有效改善认知和 （或） 功能评分，作出结论尚需深入研究（ 推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 c ）对轻中度痴呆患者，有部分迹象显示环境干预对工具性日常生活活动能力 （ IADL ） 和日常生活活动能力 （ ADL ） 产生有益影响，但就能否有效改善功能评分，作出正式结论的证据尚不足（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 d ）对轻中度痴呆患者，个体化的锻炼项目可改善功能评分的证据充分（ 推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 e ）对轻中度痴呆患者，就其他非药物干预能否改善或保持功能评分，作出任何结论的证据均不足（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 8 ．初级保健医师应能操作和解释简易的功能活动能力和认知能力测定，或转诊至具备相应的专业知识和实践能力的卫生保健人员（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 9 ．治疗开始后，参与治疗的相关的卫生保健人员应对定期患者进行评估（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 10 ．治疗中应记录患者病情，以判定病情的稳定、改善或持续恶化（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 11 ．在监测患者的治疗反应的同时， （如有可能） 应征求照料者的补充主诉。照料者可提供关于患者认知、行为、社会功能和日常功能方面的信息（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 12 ．如主治的初级保健医师无法进行评定以评估治疗反应，建议转诊至对痴呆治疗具有专业知识和实践能力的其他卫生保健专业人员 （如其他医师、护士、职业治疗师） ，或自愿提供相关评定的服务机构 （如记忆门诊） （ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 13 ．初级保健医师应能够与患者及其家属适当地交流有关痴呆的信息 （包括现实的治疗预期） （ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 14 ． AChEI 应用的建议 —— a ）在加拿大上市的三种 AChEI 均对轻中度 AD 有中等的疗效，均可作为治疗选择（ 推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 b ）尽管如此，但三者直接比较的等效性尚未确立。选择何种药物应基于其不良反应谱、易用性和熟悉度，以及对三者药代动力学等作用机制的差异重要性的认定（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 c ）所有医师在开具上述 AChEI 药物时，应注意其禁忌症和注意事项（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 d ）一旦 AChEI 发生不良反应，如经判定有致残性和 （或） 危险性，则应停药；如经判定程度轻微，则应减量，并在耐受较小剂量后 2~4 周重新试用较大剂量（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 e ）如应用 AChEI 时出现恶心和 （或） 呕吐，应复查药物的服用方法 （如剂量、频次、是否伴随进食、非故意加量的证据） ，并考虑调整处方 （如改用较小剂量） 、调整用药管理责任 （如改由照料者负责） 、调整患者用药指导 （如伴随进食服用） ，或者停药。虽然止呕药可用于治疗恶心和 （或） 呕吐，但其中某些药物 （如茶苯海明、丙氯拉嗪） 具有抗胆碱能特性，可导致认知方面的不良反应（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 f ）在痴呆患者出现新发症状或病情恶化时，临床医师应考虑到 AChEI 可能的促成作用，以及 AChEI 与其它药物合用的潜在风险（ 推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 g ）患者可换用不同的 AChEI 。换药取决于处方医师和患者 （或其代理人） 对其相对风险和益处的判断（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 h ）患者可由 AChEI 换用美金刚 （注：参见建议 15b ） 。何时换药取决于处方医师和患者 （或其代理人） 的判断（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 15 ．美金刚应用的建议 —— a ）美金刚适用于中重度 AD 患者 （推荐强度 B ，证据水平 1 ） ，不推荐用于轻度 AD 患者 （推荐强度 D ，证据水平 1 ） 。 b ） AChEI 与美金刚联用是合理的 （因二者具有不同的作用机制） ，并显示为安全的，可对中重度痴呆有额外的益处，故适用于中度 AD 患者（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 16 ．有下列情况时，应停止针对认知和功能症状的治疗： a ）患者和 （或） 其决策代理人决定停药； b ）患者拒绝服药； c ）患者服药依从性差，继续服药仍可能无效，并且无法建立一种用药管理模式来纠正这一问题。 d ）患者对合理的试验性治疗无反应。 e ）患者对副作用不耐受。 f ）因患者的合并症，继续治疗可能有不可接受的风险或无效 （如在疾病晚期）。 g ）患者痴呆进展至某一阶段，继续治疗无明显效果（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 17 ．患者停止治疗后，应对其进行密切的监控，如有认知状态、功能性能力下降或行为学症状的进展 / 恶化，则应考虑恢复治疗（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 18 ．针对 AD 及痴呆的认知和功能表现，采用补充剂、草药制剂和其它疗法的建议 —— a ）不推荐补充大剂量 （ ≥400IU/d ） 维生素 E 用于 AD 的治疗（ 推荐强度 E ，证据水平 1 ）。 b ）不推荐合成的抗氧化剂艾地苯醌 （ idebenone ） 用于 AD 的治疗（ 推荐强度 E ，证据水平 1 ）。 c ）不推荐向不缺乏维生素 B 1 、 B 6 、 B 12 的 AD 患者补充这些维生素（ 推荐强度 D ，证据水平 3 ）。 d ）推荐银杏制剂治疗痴呆的肯定或否定证据均不足。尚需要深入的方法学可靠的试验研究（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 e ）不推荐采用抗炎药物治疗痴呆的认知、功能和行为症状（ 推荐强度 D ，证据水平 1 ）。 f ）不推荐采用 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A （ HMG-CoA ） 还原酶抑制剂治疗痴呆的认知、功能和行为症状（ 推荐强度 D ，证据水平 3 ）。 g ）不推荐采用激素替代疗法 （单用雌激素，或联合孕激素） 治疗女性痴呆患者的认知损害（ 推荐强度 D ，证据水平 1 ）。 h ）推荐采用雄激素 （如睾酮） 治疗男性 AD 患者的证据尚不足（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 i ）提出其它某些药物对 AD 的认知和行为症状有潜在疗效的证据都是否定的、不确定的或相矛盾的，故目前不推荐采用（ 推荐强度 C 或 D ，证据水平 1~3—— 药物间存在差异）。 19 ．轻中度 AD 患者的评估应包括行为症状及其他神经精神症状测定（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 20 ．痴呆伴发的行为和精神症状 （ BPSD ） 的处理应包括，详细记录行为异常和靶症状的鉴别，寻找潜在的触发或加剧因素，记录行为异常的后果，评估并排除可治性病因或促成因素，考虑患者、照料者及他们环境中其他人的安全（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 21 ．轻中度痴呆患者抑郁症状处理的建议 —— a ）痴呆患者常见抑郁症状，在下列情况下，医师可考虑诊断为抑郁：患者表现典型的抑郁症状，如行为症状、体重和睡眠改变、悲伤、哭泣、自杀表述或过分内疚，且症状呈亚急性进展 （如数周内，而非数月或数年） （ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 b ）对于不属于重性情感障碍、重度恶劣心境或重度情绪不稳的抑郁症状，初始可采用非药物治疗（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 c ）如患者对非药物干预反应不佳，或为重性情感障碍、重度恶劣心境或重度情绪不稳，可考虑试用抗抑郁药物（ 推荐强度 B. 证据水平 3 ）。 d ）对 AD 患者采用抗抑郁药物治疗，应首选具有最小抗胆碱能活性的药物，如选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 （ SSRI ） （ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 22 ．轻中度痴呆患者睡眠问题处理的建议 —— a ）对有睡眠问题的 AD 患者，应首先详细评估其躯体疾病 （包括疼痛） 、精神疾病 （尤其是抑郁） 、潜在的促成作用药物、环境因素和 （或） 不良睡眠习惯 （如白天小睡） ，这些均可能影响睡眠。任何认定的继发因素均应予以处理（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 b ）痴呆患者表现快速动眼期 （ REM ） 睡眠行为紊乱，提示为 DLB 及相关疾病，可选用氯硝西泮治疗（ 推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 c ）非药物方法可有效治疗 AD 患者的睡眠紊乱，但可能需要其中的多种方法联用（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 d ）考虑到临床需求，治疗失眠的药物 （包括中短效的苯二氮 䓬 类及相关药物） 应采用最低有效剂量和可能的最短疗程（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 23 ．轻中度痴呆患者 BPSD 处理的建议 —— a ） BPSD 的治疗应首先考虑非药物治疗，且常与药物治疗联用 （推荐强度 C ，证据水平 1 ） 。 b ）在 BPSD 的处理中，尚无充分证据强烈支持常规应用以下疗法干预的有效性，而某些痴呆患者可能从中受益，包括音乐疗法、史露西伦 （ Snoezelen ，即多感官刺激） 、强光疗法、怀旧疗法 （ reminiscence therapy ） 、确认疗法 （ validation therapy ） 、芳香疗法 （ aroma therapy ） 、按摩及接触疗法 （ touch therapy ） （ 推荐强度 C ，证据水平 2 ）。 c ）在 BPSD 采用药物治疗前，应考虑并通常试用与环境适应的非药物疗法（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 d ）轻度痴呆伴视幻觉提示为 DLB ，此类患者对抗精神病药物异常敏感。如需针对视幻觉采用药物治疗，应尽可能首先试用 AChEI 。如需控制急性症状或 AChEI 无效，可谨慎试用非典型抗精神病药物 （如极低剂量喹硫平） （ 推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 e ） BPSD 的治疗通常应从低剂量开始，根据疗效和不良反应谨慎加量（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 f ）历时 3 个月的行为稳定后，可分阶段减药并停药（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 g ）轻中度 AD 患者如伴发神经精神症状，可考虑试用 AChEI 和 （或） 美金刚治疗（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 h ） AChEI 或美金刚治疗 BPSD 应持续应用，直至临床疗效不再显现（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 24 ．在社区针对行为紊乱的处理，与疗效有关的高质量证据有限，以下建议基于下列项目各 1-2 项的随机对照试验 （ RCT ） ： a ）成人日托项目 （照料者较多的参与可减少受托者的问题行为） ； （推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 b ）由支持团体重点处理行为问题，并持续数月（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 c ）由受过高级痴呆护理培训的卫生保健人员，进行系统全面的居家扶持，并长期持续数年之久（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 d ）通过居家心理教育干预，指导照料者如何处理患者的行为问题（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 e ）非药物方法可有效治疗 AD 患者的睡眠紊乱，但可能需要其中的多种方法联用（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 25 ．轻中度痴呆驾驶机动车辆的建议 a ）医师应忠告进行性痴呆患者及其家属，驾驶能力的丧失将是必然的后果。在病程的早期即应采取措施以缓和这种转变（ 推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 b ）仅通过单用或联用简易认知测试 （如 MMSE ） 以判定驾驶能力，并无充分的敏感性或特异性。如 MMSE 、画钟测试、连线测试 B 等认知测试异常，应进行深入的驾驶能力测试（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 c ）由于认知的原因，出现下列情况的人员禁止驾驶：独立进行多种工具性日常生活活动 （如用药、储蓄、购物、打电话、烹调） 能力丧失；任何一种基础性日常生活活动 （如穿衣、如厕） 能力丧失（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 d ）较早期痴呆患者的驾驶能力可视其个人情况予以测试（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 e ）由卫生专业人员进行全面的越野和道路驾驶评价，是最合理的个体测试方法（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 f ）不具备进行上述评价的情况下，须依靠医师自行判定（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 g ）对认定为可以安全驾驶的人员，每 6-12 个月应重新评价其驾驶能力。如有不良迹象，应尽快进行（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 h ）对认定为不能安全驾驶的人员，不适宜采取补偿性的策略（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 26 ．针对照料者的建议 —— a ）医师应明确照料者在痴呆护理中发挥的重要作用。为了患者和 （或） 照料者的利益，医师应与照料者和家属在长期持续并定期安排的基础上进行合作（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 b ）医师应做到，了解照料者的信息和需要的支持；向患者和家属讲解痴呆的常识；帮助召集家庭其他成员和正规社区服务机构，来分担照料者的任务。如有可能，可将患者转至专业的痴呆服务机构 （如阿尔茨海默病协会、社区痴呆服务项目、记忆门诊） ，他们应能提供全面的治疗方案，包括对照料者的支持、教育和培训（ 推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 c ）医师应做到，了解照料者的躯体和精神健康情况；提供相关的治疗 （包括个体化的心理治疗或必要的药物治疗） ；或转诊至合适的专科医师（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 d ）医师应了解痴呆患者的问题行为及其对照料者造成的影响。如已造成照料者相当的痛苦，可将照料者和患者转诊至专业的痴呆服务机构，他们应能向患者提供治疗，并辅助照料者调整与患者的相互影响（ 推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 e ）药物治疗 AD 患者可减轻照料者负担，并缩短照料时间，可考虑将此作为支持照料者的辅助手段（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 f ）在今后的 AD 及痴呆的药物治疗研究中，应考虑观察这些药物对照料者负担和照料时间的影响。在这些结果评定中应确保数据的一致性（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 27 ．针对痴呆教育的建议 —— a ）针对轻中度 AD 患者，所有医师都必须掌握处理常见情况核心的知识和技能 （注：参见明确针对初级保健医师教育需求的第 1 、 13 、 20 、 28 条建议） （ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 b ）应实施多层次的教育规划，以推动医务人员者采纳第 3 届 CCCDTD 的建议（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 28 ．针对照料痴呆患者的组织和资金的建议 —— a ）各社区应考察当地针对痴呆患者的服务机构，评估其充分性，并对发现的缺陷实施处理计划（ 推荐强度 C ，证据水平 3 ）。 b ）针对痴呆伴发的慢性病，需要调整广泛采用的管理模式 （即应减少推动患者自我管理，而强化照料者参与） 。调整后的痴呆慢性病管理，仍应探索其效能和效率（ 推荐强度 C ，证据水平 3 ）。 c ）应建立并评估轻中度 AD 及痴呆患者管理的分担型照料模式。这就要求初级保健医师和专业服务机构双方，在为痴呆患者提供照料时承担共同的责任（ 推荐强度 C ，证据水平 3 ）。 d ）痴呆的照料必须有充足的资金和补偿，但薪酬的不足不应成为提供良好的痴呆照料的障碍（推荐强度 C ，证据水平 3 ） 伴 CVD 成分痴呆的处理 非药物干预的应用 1 ．目前 （截至 2006 年 3 月） ，推荐对 VaD 应用认知训练的证据不足（ 推荐强度 C ，证据水平 2 ）。 其他治疗干预 2 ．调查血管性危险因素。推荐对所有血管性认知功能损害患者，均确定其血管性危险因素（ 推荐强度 C ，证据水平 3 ）。 3 ．治疗高血压。有证据显示，治疗高血压可预防 CVD 相关的进一步认知衰退。尚无有力证据表明某类降压药优于其它类，可考虑钙拮抗剂或 ACE 抑制剂（推荐强度 B ，证据水平 1 ）。出于其它原因 （包括预防卒中复发） ，高血压治疗应执行（ 推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 4 ．阿司匹林抗血小板治疗。目前，尚无证据支持应用阿司匹林明确治疗伴 CVD 痴呆（推荐强度 C ，证据水平 3 ）。阿司匹林或其它抗血小板药物可用于预防适宜患者的卒中复发 （ 推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 5 ．尼莫地平与 VaD 。 VaD 应用尼莫地平的肯定或否定证据均不足（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 6 ．美金刚的应用。有证据显示，在 VaD 患者中认知有小幅改善，但整体评定中未能发现。推荐美金刚治疗 VaD 的证据不足（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 7 ．应用 AChEI 治疗 AD 合并 CVD 所致痴呆。 AD 合并 CVD 患者应用加兰他敏对认知、功能、行为和整体评定有小幅疗效。可考虑加兰他敏作为 AD 和 CVD 混合性痴呆的治疗选择（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 8 ．对符合美国国立神经病及卒中研究所－瑞士神经科学国际研究会 （ NINDS-AIREN ） 诊断标准的很可能或可能 VaD 患者应用 AChEI 。 a ）应用加兰他敏的肯定或否定证据均不足 （推荐强度 C ，证据水平 1 ） ； b ）多奈哌齐对认知和整体评定有小幅疗效，对功能评定疗效较差。 —— 本项证据尚可。可考虑多奈哌齐为 VaD 的治疗选择（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 痴呆的伦理问题 诊断公开 1 ．一旦怀疑认知损害的可能性，即须开始对认知损害或痴呆患者作诊断公开这一过程（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 2 ．痴呆诊断和公开的过程中，都要考虑提供教育和讨论的机会（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 3 ．通过对患者及其家属和照料者的教育，评估和处理潜在的不良心理影响（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 4 ．一经确诊，即应以合乎患者意愿的方式，向患者、家属或照料者公开（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 5 ．一旦诊断公开，就必须制定和讨论随访计划（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 治疗同意 1 ．仍必须优先为患者提供最佳的规范的治疗（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 2 ．患者及其家属和照料者都必须明确区分参与研究与临床医疗。作为规范的医疗和研究程序，所有人都必须明确医师治疗患者与进行研究潜在的角色差异。在科研机构，推荐由普通医师而非研究医师提供一般治疗，以保证治疗决策符合患者的最大利益（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 3 ．痴呆或其他形式认知损害的诊断，并不排除提供知情同意的能力，对于治疗决策、参与临床试验或参与非治疗性研究均是如此。参与特殊治疗或试验研究的特定阶段，必须考虑患者作出知情决策的能力（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 4 ．在研究中，要评估潜在的受试者理解相关事项的能力，这项程序要求是合理的。描述的相关事项包括研究的性质、参与的结果 （如潜在的风险和利益） 和可替换的选项。但在目前的医疗或研究中，推荐采用某一特定的标准化方法以确定决策能力的证据尚不足（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 5 ．即使在认知损害或痴呆患者无能力作出合法的决策时，医师和研究人员均应综合考虑患者及其家属和照料者对治疗和研究的决策。在研究机构，研究伦理委员会可明确要求获取两者的同意决定（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 6 ．一段时间后，必须识别患者治疗和研究决策能力潜在的变化。患者可能由正式的同意转变为非正式的答应。无论是医疗还是研究，患者答应几乎是必要的，但决定停止治疗也必须是一种选择（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 7 ．临床医师和研究人员应竭尽所能，确保代理人关于医疗和研究所作的决策，是基于最佳理念和患者最高价值。代理人有代表患者的职责，且各方须意识到决策实施过程中的挑战（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）
综述 痴呆的诊断和治疗： 4 ．轻中度痴呆的管理方法 大卫 • B• 霍根（ David B. Hogan ） 医学博士 彼得 • 贝利 (Peter Bailey ） 医学博士 桑德拉 • 布莱克（ Sandra Black ） 医学博士 安妮 • 卡斯威尔（ Anne Carswell ）理学硕士 哲学博士 霍华德 • 切特柯夫（ Howard Chertkow ） 医学博士 巴里 • 克拉克（ Barry Clarke ） 医学博士 卡洛尔 • 科恩（ Carole Cohen ）文学士 医学博士 约翰 • 费斯克（ John D. Fisk) 哲学博士 多罗茜 • 福布斯（ Dorothy Forbes ）注册护士 哲学博士 文松青（ Malcolm Man-Son-Hing 音） 理学硕士 医学博士 克里斯塔 • 兰克托特（ Krista Lanctôt ） 哲学博士 黛布拉 • 摩根（ Debra Morgan ）注册护士 哲学博士 莉莲 • 索普（ Lilian Thorpe ）医学博士 哲学博士 阿尔塔省卡尔加里市卡尔加里大学，医学和临床神经科学系（霍根）；新斯科舍省哈利法克斯市达尔豪斯大学，医学系神经病学专业（贝利）、家庭医学系（克拉克）、精神病学系（费斯克）；安大略省多伦多市多伦多大学新宁健康科学中心，医学系（布莱克）；安大略省伦敦市西安大略大学健康科学院，职业治疗学院（卡斯威尔）、护理学院（福布斯）；魁北克省蒙特利尔市麦克吉尔大学莫蒂默 •B• 戴维斯爵士 - 犹太人总医院，医学系老年医学专业，布卢姆菲尔德衰老研究中心、戴维斯夫人医学研究所（切特柯夫）；魁北克省蒙特利尔市麦克吉尔大学，神经病学和神经外科学系（切特柯夫）、蒙特利尔大学老年医学研究所（切特柯夫）；安大略省多伦多市多伦多大学，精神病学系（科恩、兰克托特）、药学系（兰克托特）；安大略省渥太华市渥太华大学，医学系（文松青）；萨斯喀彻温省萨斯卡通市萨斯喀彻温大学，农业农村与环境健康研究所（摩根）、精神病学系（索普） 通信作者： Dr. David B. Hogan, Department of ClinicalNeurosciences, Health Sciences Centre, University of Calgary, 3330 Hospital Dr.NW, Calgary AB T2N 4N1; fax 403 283-6151; dhogan@ucalgary.ca 摘要 背景： 轻中度痴呆的管理既复杂而又充满挑战。执业医师在处理诸如诊断公开、驾驶汽车、照料者支持等事项上常难以选择合适的方法。本文中，基于加拿大第 3 次 CCCDTD 的建议，提出轻中度痴呆的管理实践指南。 方法： 通过系统文献检索，采用限定的标准，对各项研究作出选择并评定质量，经过清晰而透明的决策过程，制定循证指南。选取发表于 1996 年 1 月至 2005 年 12 月间关有轻中度阿尔茨海默病及其他类型痴呆的管理的文献。基于文献综述的建议草案，在会上与会者以 80% 以上的得票率通过。会后再以同样的主要关键词和二次检索词补充选取发表于 2006 年月至 2008 年 4 月的文献。证据分级强度采用加拿大预防保健特别工作组（ Canadian Task Force on Preventive Health Care ）的标准。 结果： 在确定的 1615 篇文献中，选取 954 篇作深入研究。综合这些研究证据后，制定 48 项建议，其中轻中度痴呆管理 28 项、伴脑血管病因素痴呆 8 项、探讨伦理事宜的建议 12 项。最新的文献综述未对上述建议产生影响。结论为，应向患者及其家属通报相关的诊断。虽然针对共患病的特异性处理还需要调整，但不能因为存在轻度的痴呆，即改变标准的护理和治疗的目标。应用具有抗胆碱能活性药物剂量应最小化。应针对停止驾驶汽车积极主动地制定计划，因为在痴呆进展至某个阶段时，即丧失驾驶能力。应基于患者的功能活动判定其驾驶能力。值得重点关注的还有要对主要照料者予以支持。 解释： 在轻中度痴呆患者的照料和主要照料者的支持方面，已有了较多的了解。深层次的要求是照料协作体系的建立和宣传。 Diagnosis and Treatment of Dementia: 4. Approach to Management of Mild to Moderate Dementia.CMAJ 2008; 179:787–793. 病例 I 女士为某家庭医师的患者， 72 岁，与其丈夫独立生活。而 I 先生亦为该医师的患者，此前打电话告知医师其非常担心妻子的记忆力，并说她一直不同意过来做一次测试。本次就诊中， I 女士否认自己有任何的认知问题，坚持认为自己的记忆和同龄人相比还算正常。其丈夫并不认同，还列举了她最近记忆下降、找词困难，以及执行复杂指令方面的问题。这些问题在 2 年前开始出现，缓慢发展至今。 I 先生还说，其妻子有 2 次开车迷路，但没有发生过撞车、违章驾驶或危急情况。最近 6 个月来， I 女士在结算银行账户和家庭理财时需要更多的帮助，而在处理这些事务方面，她结婚 40 多年来从未出现过问题。她还不需要对其个人照料的帮助，仍旧处理包括做饭在内的全部家务。只是独自在家时会焦虑，在感情上越来越依赖其丈夫。 I 先生并不认为她有抑郁症。 5 年前， I 女士曾有一次短暂性意识混乱和遗忘事件，历时 4 小时后恢复。她与其丈夫曾到当地急救站，被告知可能为短暂性脑缺血发作（ TIA ）。 I 女士有 10 年的糖尿病史，并通过控制饮食和口服二甲双胍处理。长年用药包括二甲双胍、肠溶乙酰水杨酸、奥昔布宁（治疗尿频）、阿米替林（治疗失眠）。 I 女士 MMSE 得分为 24 分，画钟试验排列数字出现问题。老年抑郁量表（ GDS ）满分 15 分得 2 分。体格检查无明显异常，不伴有局灶性神经系统表现。血压正常（坐位 124/76mmHg ）。已预约进行实验室检查和放射学检查。未发现痴呆的可逆性病因。空腹血糖水平 6.3mmol/L ，糖化血红蛋白（ HbA1c ） 6.8% 。 CT 扫描显示轻微的脑白质改变，无大血管梗死或腔隙性梗死。颈动脉多普勒超声检查未见明显狭窄。 I 女士经诊断为轻度阿尔茨海默病，并计划向他们公开诊断，并由医师和他们共同制定管理计划。在接下来的数周乃至数月中，应如何着手并付诸实施？ 伴随加拿大老龄人口的增长，家庭医师将接触更多的 AD 患者。针对他们的医疗将有一大部分由家庭医师承担，而很多医师感到对痴呆的诊断和治疗准备不足 。进一步讲，在家庭医师繁忙的实践过程中，处理老年的痴呆患者费时费力，且挑战将持续存在。家庭医师和专科医师亟需痴呆管理专业化和人性化的工具。 本文中概述的处理方法，与案例中所述患者情况类似。该方法是基于加拿大第 3 次 CCCDTD 作出的建议。关于该建议的产生过程，在本专辑的第一篇文章中已有描述 ，并见于本文的在线附录（ wwwNaNaj.ca/cgi/content/full/178/5/548/DC2 ）。在案例中所描述的情况，正是本阶段 AD 患者管理中常见的一系列事项 。因为不可能涵盖共识会议针对这一主题的全部 48 项建议，本文重点讨论是与会的家庭医师选择的与初级卫生保健密切相关的条目（ 48 项建议的条文见附录 2wwwNaNaj.ca/cgi/content/full/179/8/787/DC2 ）。 管理方法 痴呆的诊断是基于患者的病史、知情者的补充病史及体格检查 。案例中， I 女士的病史相当简单，仅提及有一次 TIA （为突发的神经系统症状， 24 小时内完全缓解，且不伴有偏头痛、癫痫、梅尼埃病、过度换气、心源性晕厥、低血糖或直立性低血压的确切证据） 。 I 女士的意识混乱和遗忘为非局灶性症状。诊断为 TIA 须具备局灶性症状，而患者经历的非局灶性的神经症状发作，则增加了未来发生痴呆的风险 。 I 女士的实验室检查和神经影像学检查无明显异常。 I 女士可诊断为 AD 。虽然确实存在血管性危险因素（糖尿病），也疑诊 TIA ，但并不支持诊断为血管性痴呆（ VaD ）。推荐 VaD 的诊断采用综合方法（病史、血管性危险因素、体检结果、临床经过、神经影像学检查和认知损害的模式）（整套建议中 “ 诊断与鉴别诊断 ” 节第 4 项建议，参见 www.cccdtd.ca ）。 多数痴呆患者由家庭医师医治（附录 2 ，建议 1 。）。而对于 AD 患者的管理是一项复杂的任务，因为症状的进行性加重，且通常历时 5~10 年。家庭照料者也是重要的资源，他们被视为 “ 隐匿的病人 ” ，因为也应考虑他们的需求。框 1 所示，为面向确诊为轻中度痴呆的患者及其家属，家庭医师、专科医师及痴呆护理机构，所建议应采取的措施 。这些措施在疾病的全程都会施行，并须与其他措施同时进行。 框 1 ：作出诊断后，针对轻中度痴呆患者及其家属的行动建议 告知患者及其家属（在场且适合的情况下）诊断内容（包括一般的咨询及对具体问题的解答） 确定其家庭照料者可提供何种支持，其目前的状态（受累的情况）及需求（包括尽力处理的特定需求） —— 当场进行 就进一步的辅助确诊和管理事项（如对可疑家族性病例转诊至遗传门诊），确定转诊的需求 —— 当场进行 评估安全性风险（如驾驶汽车、财务处理、用药管理、烹调和吸烟等居家安全性风险、潜在的危险行为如漫游） —— 当场进行 确定各形式的预先计划文件（如遗嘱、持久授权书、个人指示）。尚无此类文件者，则建议草拟。注意：患者书写上述文件或能否起效也应纳入对患者能力的评估 评估患者的决策能力 —— 当场进行 介绍患者及家属转至当地的加拿大阿尔茨海默病协会分部（ www.alzheimer.ca/english/offices/intro.htm 或 www.alzheimer.ca/french/offices/intro.htm ） 就非药物和药物治疗选择和可利用研究项目提供相关信息和建议 * 制定并实施有既定目标的治疗计划，并对计划持续更新 监测对初始治疗的反应 监测并处理出现的功能问题（如尿失禁） 评估并处理出现的痴呆的精神症状 监测营养状态，必要时干预 处理病变情况，提供持续的医学处理 动员必要的社区和机构资源（包括知晓支持性的居所、长期的照料选择以及对机构安置的适宜的时机和过程） * 专辑的下一篇文章中将提供治疗选择的细节。 对 I 女士来说，现在最优先要解决的事项有诊断的公开，评估照料者（其丈夫）的能力和需求，确定是否需转诊（包括转至加拿大 AD 协会在当地的办事处），寻找安全性的关切（如药品管理、驾驶），讨论先期计划（ advance planning ）以及就特定目标协商治疗方案。随着时间的推进，患者及其照料者的需求也将有所变化。须监测患者在认知、功能和行为方面日渐增加的需求，及由此试行各类干预措施后患者做出的反应。 参与治疗轻中度痴呆的所有医师均应具备痴呆处理的核心知识和技能（附录 2 ，建议 27a ）。实践中的各类问题已经成为初级保健医师提供良好医疗的阻碍。这其中包括时间不充分、补偿不合理、专科医师指导和支持的受限、公共基金药物福利计划（ publicly funded drug benefit programs ）中抗痴呆药物和新型精神药物覆盖面狭窄、社区资源不丰富、社区机构联系欠缺、患者教育资源不充分、以及跨专业团队的匮乏 。有人认为在常规的初级保健实践中所提供的医疗手段，无法满足痴呆患者的需求 。在初级保健机构筹划的若干创新型协作医疗模式，用以加强与社区服务机构的整合，并提高对疾病管理的支持度，进而有望成为改善社区痴呆患者医疗质量和健康状况的途径 。然而，这一途径尚未普及。各社区应考察当地针对痴呆患者的服务机构，评估其充分性，并对发现的缺陷，实施处理计划（附录 2 ，建议 28a ）。但薪酬的不足不应成为提供良好的痴呆照料的障碍（附录 2 ，建议 28d ）。痴呆患者的医疗护理是多层次和耗时间的，医师应在某一阶段内考虑安排数次访视以解决不同的问题，而非一次见面即试图解决过多的问题。如框 1 所示，药物治疗作为干预措施需要周期性的复查。 对痴呆患者来说，为其提供良好的医疗保障需要多方咨询（附录 2 ，建议 2 ）。通常有以下原因，患者需转诊至专科医师、其他卫生保健人员、相关项目或服务机构，包括未确定诊断；患者或家属要求二次诊断；药物疗法求助；其他处理事项求助（如抑郁、行为问题、功能损害）；照料者支持；必要时的遗传咨询。患者的家庭医师应留意社区中与患者医疗相关的资源，有适宜者，则可加以利用。如家庭医师难以有效地处理痴呆患者，则应将患者转诊至适宜的专科服务机构。在国际上对应由哪一学科（如神经病学、精神病学）或二级学科（如老年医学、老年精神病学）首先参与 AD 及其他痴呆的诊断和治疗尚无一致意见 。可根据患者或家属需求的性质、当地可获取的情况、家庭医师的推荐意向等因素作出决定。在加拿大的许多城市都有多学科的痴呆门诊，家庭医师与其他医师可就患者的医疗获取帮助。这些门诊同时也作为教育和研究中心 。 就本例中 I 女士来说，她没有必要转至会诊医师或痴呆门诊，除非存在诊断不确定性、需二次诊断、药物疗法求助，或者患者或其家属对某研究项目（如新药试验）感兴趣。随着时间的推移， I 女士的需求可能会有所变化，转诊的问题也需要重新讨论。 本文中将要深入讨论的管理事项包括，诊断的公开与决策、并发病症的处理和治疗、患者驾驶能力的评估，以及照料者支持。 诊断公开与决策 按照自主原则，痴呆的诊断应向患者及其家属或照料者公开。这就需要从患者个人角度出发，以合乎患者意愿的方式，通报给患者、家属或照料者。诊断公开的同时，即可引导痴呆患者、家属、照料者同医疗保健人员就一些重要事项（如先期计划、药物治疗选择、参与研究等）展开公开对话（见 “ 痴呆的伦理问题 ” 节中 “ 疾病公开 ” 建议 4 ， www.cccdtd.ca ） 。虽然诊断公开可能有潜在的不良心理反应，而决定不公开，但是最近的研究认为，对多数患者和照料者来说并非如此 。实际上，在诊断公开之后，饱受困扰的患者和家属，其焦虑情绪通常会缓解。问题不是 “ 是否 ” 要诊断公开，而是 “ 如何 ” 诊断公开和 “ 何时 ” 诊断公开 。 对初级保健医师来说，诊断公开是痴呆治疗中特别困难的一个方面 。遗憾的是，在临床实践中痴呆诊断公开应如何实际地操作，极少有相关的研究。最近研究发现，医师通常在公开时对患者不够坦诚，且交流诊断信息历时仅 40 秒至 5 分 40 秒 。 虽然尚缺乏有关最佳诊断公开的详细实践信息，但还是可给出通行的建议。本建议的方法类似于向癌症患者通报诊断，并作了某些修改。 诊断公开中的特殊挑战包括，患者缺乏理解或认知能力损害；一次将不幸的消息通报多人（如患者、家庭成员），且各人的心理准备情况不一 。另一方面，较之癌症及其他威胁生命的病症，较少有尽快通报所需信息的时间压力。而采取的个体化的方法应既对患者所处的特定环境敏感，同时又涉及到家庭成员。 推荐的痴呆诊断公开的最佳实践过程包括以下 8 个部分 ： l 准备诊断公开：筹划会面，安排诊断后的支持事项，准备患者的治疗，引导患者公开诊断的需求。 l 与家庭成员结合：确立并约请合适的家庭成员；处理患者和家庭成员不同的信息需求；避免与家庭成员私下达成默契。 l 探查患者的期待：探查患者对其症状的感受，以及对诊断可能的判断。 l 公开诊断：调整信息以适应患者的偏好及其应对诊断的能力；多次检查患者的理解力；明确地称呼疾病；确认诊断的不确定性；澄清痴呆与 AD 的关系；解释正常衰老与痴呆的关系；讨论预后。 l 应对患者的反应：查明患者的情绪反应；引导并讨论患者的疑问和关切。 l 重视患者的生活质量和良好状态：培养合于现实的预期；探索应对的策略。 l 筹划未来：明确随访计划；讨论可获取的支持服务；商议管理计划。 l 有效沟通：取得一致意见；采用适当的语言或非语言交流；采取主动的倾听技巧；邀请患者参与。 第 2 和第 3 个要点，以及第 1 要点的部分内容，在怀疑痴呆后即应尽早进行（见 “ 痴呆的伦理问题 ” 节中 “ 疾病公开 ” 建议 1 ， www.cccdtd.ca ）。诊断公开是一个过程，而不是一次性的会面。要确定具体的家庭成员，要花时间引导患者产生对诊断公开的需求，还要预估患者及其家属可能会有何种反应。在此基础上，访视期间实际的公开过程（在确诊之后即进行）通常历时 15-30 分钟，内容有应对患者及其家属的最初反应，明确短期的随访计划，商定初始的处理计划。 诊断公开应保证有足够的时间。对某些患者及其家属来说，完成疾病公开的过程，需要在 1 周内访视 2-3 次。在提供信息的应抱着同情、尊重的态度。向患者及其家属提供书面的教育材料，特别是对患者有针对性的材料。如需支持和信息，患者及其家属可求助于当地的加拿大阿尔茨海默病协会（各分会名单，参见 www.alzheimer.ca/english/offices/intro.htm 或 www.alzheimer.ca/french/offices/intro.htm ）。 每一名医师均应熟悉相关的法律（如知情同意、行为能力评估、代理决策者的确认，以及医生在这些事项中的责任）。一旦痴呆的诊断公开，正好可以建议患者更新其遗嘱，准备其预先指示和持久授权书（如果患者有能力完成这些文件的话）。具体来讲，何时提出这些话题（是在第一次为评估所做的访视时，或在诊断公开时，还是在最初的几次随访时？）并非是要紧的事项。可资参考的情形就是，确保能在患者丧失行为能力（无法表达其处理有关事项的意愿）之前来讨论这些问题。同样，诊断为痴呆本身并不意味着病人没有能力作出处理决定（见 “ 痴呆的伦理问题 ” 节中 “ 治疗知情同意 ” 建议 3 ） 。 以合乎 I 女士意愿的方式，向她及其家属公开了 AD 的诊断。 I 女士及其家属还求助于加拿大阿尔茨海默病协会在当地的分会。她和她的丈夫得到建议，对她来说，目前正是更新遗嘱，并准备预先指示和持久授权书的好时机。 共患病症的处理和治疗 糖尿病等共患病症的处理方案，在痴呆的情况下须做出修改（附录 2 ，建议 4 ）。痴呆患者共患病症处理欠佳的原因，不外乎医师因痴呆存在而不予处理，或者在患者自我管理能力下降的情况下未调整治疗方案（此责任通常会由第三方 承担），而这可能进一步加重残疾。 加拿大糖尿病协会推荐，老年人血糖、血压和血脂的目标值与较年轻患者相同，除非其在功能上高度依赖或预期寿命有限 。如患者有症状性脑血管病史（如 TIA ），应继续治疗，以减少脑血管事件复发和其他心血管事件的风险 。目前尚无证据支持使用阿司匹林（乙酰水杨酸）专用于治疗伴脑血管疾病的痴呆（附录 2 ， “ 伴脑血管病的痴呆 ” 节中建议 4 ）。针对 AD 患者，抗血栓疗法（小剂量阿司匹林治疗）如在无其他潜在适应症，或有明确禁忌症的情况下使用，不但毫无益处，反而增加严重出血的风险 。 在痴呆情况下，应对 I 女士糖尿病的处理方案作出调整，但治疗目标保持不变。并使患者更少地依赖于自我管理，同时要求进一步发挥其丈夫的作用。目前发现 I 女士的血压 和血糖 均已达标，尚须化验以评估血脂的达标情况。在其丈夫更严密的监督下， I 女士糖尿病的治疗现在继续进行。 I 女士既往有疑似 TIA 的诊断，故仍维持其目前的阿司匹林剂量。因为此疗法经认定足以减少脑血管事件复发和其他心血管事件的风险 。 谵妄常见于居住在社区的痴呆人群，一项历时 3 年的研究显示其发生率为 13% 。照料者和临床医生一旦发现痴呆患者的认知、功能或行为能力有急剧变化，即应意识到谵妄的可能。如谵妄经证实，则需查找诱发因素并予以治疗，同时应开始支持性处理 。入院后，痴呆患者谵妄的风险增加。住院老年患者先发症状中，痴呆与谵妄的发生最为密切 。应采取干预措施以减少并发症的可能性；这些措施包括使用定向沟通、治疗性活动，睡眠强化策略，锻炼与移动，提供视力和听力辅助，并采取积极措施，预防或处理脱水（附录 2 ，建议 4a ）。 应确定痴呆患者是否为自行管理服用药物及是否存在依从性差等问题（附录 2 ，建议 5a ）。如存在此类问题，多种干预措施（例如泡罩包装 、使用剂量药盒（或称多塞特 药盒）、书面提醒、电话提醒、药师外展服务 、居家护士访视）可提高依从性。当然可能有必要由第三方（如家庭成员）接管药品管理。即使目前患者的用药管理尚佳，无论有无采用提高依从性的辅助措施，均应由最终的第三方参与制订计划。对于 AD 等进行性痴呆来说，第三方参与最终将适用于几乎所有患者。 具有抗胆碱能作用的药物会使 AD 患者的认知状况恶化，并削弱胆碱酯酶抑制剂（ AChEI ）的疗效 。最近的一项研究选取疗养院中较高功能水平的患者，其中合用 AChEI 和膀胱抗胆碱药物（奥昔布宁 、托特罗定 ）者与单用 AChEI 者相比，长期功能衰退的发生率较高 。抗胆碱能风险级别表（ AnticholinergicRisk Scale ）列出了具有中等至极强程度潜在抗胆碱能效应的常用药物，此表已成功应用于确定老年患者抗胆碱能副作用增加的风险 。对 AD 患者来说，应用表中所列药物时剂量应最小化（附录 2 ，建议 5c ）。 经确认 I 女士为自我管理用药，并具有依从性。还是建议其丈夫在某些情况下，承担其用药管理的责任。 I 女士正在服用奥昔布宁与阿米替林，二药均有极强的抗胆碱能副作用。经对这些药物的使用情况进行审核后，建议采用非药物方法来处理其症状（如采取规律排尿的措施缓解尿频、采取睡眠保健和每日步行的措施缓解失眠）。如果 I 女士停用抗胆碱能药物，则应在一个月内重新评估其认知，并可能会有所改善。虽然使用奥昔布宁等药物与认知下降存在关联，但需采用复杂认知测试方可发现，医生临床实践中采用简易认知测试不可能发现显著的变化 。医师要发现 I 女士细微的认知改善，还须取决于其丈夫的观察。 驾驶能力的评估 医师应忠告进行性痴呆患者及其家属，驾驶能力的丧失将是必然的后果 ( 附录 2 ，建议 25a) 。仅通过简易认知测试（如 MMSE ），不应用于判定驾驶能力（附录 2 ，建议 25b ） 。由于认知的原因，出现下列情况的人员禁止驾驶，即独立进行多种工具性日常生活活动能力丧失，或任何一种基础性日常生活活动能力丧失（附录 2 ，建议 25c ）。这种程度的功能损害，提示为中度痴呆或更重的阶段。由卫生专业人员进行全面的越野和道路驾驶评价，是最合理的个体测试方法（附录 2 ，建议 25e ）。这一类型评估在加拿大并不普遍，个人费用在 200 加元以上。在不具备进行上述评价的情况下，须依靠医师自行判定。对认定为不能安全驾驶的人员，不适宜采取补偿性的策略（如再培训或教育项目；使用副驾驶员；车载导航或碰撞预警系统；限制性执照）。进一步的信息见于加拿大医学会的司机指南《机动车驾驶员健康评定》 。 鉴于痴呆的进展性，应建议 I 女士及其家属， I 女士须放弃驾驶。从现有资料来看，似乎其并不存在驾驶的绝对禁忌，但值得注意是她曾经迷路。在自愿的基础上经过协商，她同意放弃驾驶。如果她想继续驾驶，其驾驶能力需进行评估。可行的最公平的办法是安排一次全面的越野和道路驾驶评价。如果经评价并认定可安全驾驶，则每 6-12 个月应重新评估其驾驶能力；如情况需要（如家属关注度增加），则尽快进行。 照料者支持 必须明确照料者提供的痴呆照料服务所起的重要作用（附录 2 ，建议 26 ）。医生应与主要照顾者建立持久的基础，并定期与其会面。借助于这一稳定的基础，该医生应向患者的照料者了解患者行为方面的任何问题。如果患者存在棘手问题，应考虑将其转诊到可提供治疗和支持的专业痴呆服务机构。照疗者也应了解当地的家庭护理项目，这些项目可能会提供可获取的社会资源信息，提供先期辅导，必要时协助进行护理，并评估是否需要喘息服务（ respite services ）。阿尔茨海默病患者经药物治疗，可减轻护理者的负担，减少扶持患者的时间。对照料者提供教育、咨询、支持和休整喘息服务，有益于照料者和患者双方。这些多元化干预方式可以大大推迟痴呆患者需进行机构照料的时间 。一个成功的支持项目特别重要的特征应该是，积极吸纳照料者并给予他们选择权 。关于多元化干预方式的费用 - 效益研究发现，照料者接受干预后每天可留出额外的 1 小时不用于照料，合费用每天 5 加元 。 知识差距 本综述中须明确几项重大的知识差距所在。例如，针对轻中度痴呆患者，认知训练、认知康复和环境干预等方式是否可改善或维持认知和功能评分，尚需深入研究。 遗憾的是，尚缺乏各国通用的系统性方法，以便对家庭医师治疗痴呆给予最佳的支持。为解决此类患者多重需求，应提供必要的医疗服务，而薪酬不能成为影响实施的障碍。医师应在当地建立这种必备的医疗体制，并联合社区部门和加拿大阿尔茨海默病协会，提高痴呆患者及其家属的治疗质量。 病例回顾 I 女士的家庭医师安排每 6 个月一次的定期会面，针对 I 女士及其丈夫一起或单独进行。而 I 先生在教育和支持方面的需求，经认定应得到满足。如 I 先生的医疗由另一名家庭医师管理，则应鼓励其定期访问自己的医师，并通报其妻子痴呆的情况，从而使其家庭医师知晓其本人受影响的程度。 I 先生的健康情况和需求的解决情况，也是 I 女士治疗过程中的重要方面。应对 I 先生进行抑郁症状的评估，因为痴呆照料者中抑郁的患病率可高达 30%~50% 。 结论 痴呆患者的处理是一项复杂而渐进的任务，要将患者及其主要照料者均作为重点，采取全面的措施。在本专辑的下一篇文章中，将讨论轻中度痴呆相关症状的药物及非药物处理方法。 本文已经同行评议。 利益冲突： David Hogan has been a site principal investigator in studies supported byNeurochem and Pfizer Canada within the last 3 years and has given presentationssponsored by Janssen-Ortho Inc., Merck Frosst, Novartis and Pfizer within thelast 5 years. Peter Bailey has received support from pharmaceutical firms (as aspeaker) and the Consortium of Canadian Centres for Clinical Cognitive Research(as president). Sandra Black has received support from Eisai, Pfizer,Janssen-Ortho and Novartis (clinical investigation, continuing medicaleducation lecturer, ad hoc consultant), Lundbeck (ad hocconsultant, CME lecturer), Sanofi-Aventis (trial investigator) and Myriad(trial investigator, ad hoc consultant, CME lecturer). Howard Chertkow hasreceived support from Pfizer Canada (advisory board member, speaker, grantrecipient), Neurochem Inc. (advisory board member), Lundbeck Canada (advisoryboard member, speaker), Janssen-Ortho Inc. (speaker, advisory board member),and Novartis Canada (advisory board member, speaker). John Fisk has receivedhonoraria for lecturing and workshop participation and for providing outcomesresearch consultation services from AstraZeneca, Bayer, Biogen-Idec,Bristol-Myers Squibb, Novartis, Sanofi-Aventis and TEVA Neuroscience. KristaLanctôt has received support from Pfizer Canada (consultant, speaker, researchsupport), Abbott Laboratories (consultant, research support), Janssen-OrthoInc. (consultant, research support) and Lundbeck Canada (research support).Lilian Thorpe has received support for research, for being an advisory boardmember or for presentations from AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly,Glaxo SmithKline, Janssen-Ortho Inc., Lundbeck, Novartis, Organon, Pfizer andWyeth. 第 作者贡献： David Hogan has been a site principal investigator in studies supported byNeurochem and Pfizer Canada within the last 3 years and has given presentationssponsored by Janssen-Ortho Inc., Merck Frosst, Novartis and Pfizer within thelast 5 years. Peter Bailey has received support from pharmaceutical firms (as aspeaker) and the Consortium of Canadian Centres for Clinical Cognitive Research(as president). Sandra Black has received support from Eisai, Pfizer,Janssen-Ortho and Novartis (clinical investigation, continuing medicaleducation lecturer, ad hoc consultant), Lundbeck (ad hocconsultant, CME lecturer), Sanofi-Aventis (trial investigator) and Myriad(trial investigator, ad hoc consultant, CME lecturer). Howard Chertkow hasreceived support from Pfizer Canada (advisory board member, speaker, grantrecipient), Neurochem Inc. (advisory board member), Lundbeck Canada (advisoryboard member, speaker), Janssen-Ortho Inc. (speaker, advisory board member),and Novartis Canada (advisory board member, speaker). John Fisk has receivedhonoraria for lecturing and workshop participation and for providing outcomesresearch consultation services from AstraZeneca, Bayer, Biogen-Idec,Bristol-Myers Squibb, Novartis, Sanofi-Aventis and TEVA Neuroscience. KristaLanctôt has received support from Pfizer Canada (consultant, speaker, researchsupport), Abbott Laboratories (consultant, research support), Janssen-OrthoInc. (consultant, research support) and Lundbeck Canada (research support).Lilian Thorpe has received support for research, for being an advisory boardmember or for presentations from AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly,Glaxo SmithKline, Janssen-Ortho Inc., Lundbeck, Novartis, Organon, Pfizer andWyeth. 编者注： 加拿大第 3 届 CCCDTD 的建议的背景文章及支持证据，在《阿尔茨海默病与痴呆》 2007 年 10 月号发表，可从 www.alzheimersanddementia.org 获取，亦可免费从 www.cccdtd.ca 获取（已经爱思唯尔同意）。 参考文献 1. Allen M, Ferrier S, SargeantJ, et al. 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Age Ageing 1995;24:495-8. 附录 2 轻中度 AD 的处理 1 ．初级保健医师可对多数痴呆患者予以充分的评估和处理。然而，为有助于医师满足患者及其照料者的需求，给予以下推荐： a ）经痴呆患者及其家属同意后，可转至当地的阿尔茨海默病协会 （参加诸如 FirstLink 等项目） 。 b ）初级保健医师应留意社区中可利用的痴呆护理方面的资源 （如支持团体、成人日托项目） ，并向他们作适当的建议（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 2 ．咨询和建议是提供高质量卫生保健的必要过程。轻中度痴呆患者治疗中如考虑转诊，应转至对痴呆的治疗具有相当的专业知识和实践能力的老年病医师、老年精神病医师、神经病医师、或其它专业卫生保健人员 （如神经心理医师、普通护士及执业护士、职业治疗师、理疗师、心理医师、社会工作者等） 。需转诊的情况包括： a ）初步评估和随访后，尚不能确诊。 b ）患者或其家属提出其他方面的要求。 c ）患者出现明显抑郁，特别是对治疗无反应。 d ）明确针对 AD 的药物治疗出现问题或无效。 e ）针对患者的处理 （如行为问题、功能性损害） 或照料者的支持，需进一步帮助。 f ）有遗传迹象，需作遗传咨询。 g ）患者和 / 或家属对会诊医师开展的诊断或治疗研究感兴趣（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 3 ．对来自特殊文化群体的患者的护理和治疗，应考虑到其被孤立的风险、与文化相适宜服务的重要性及提供照料者支持会产生的问题（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 4 ．轻中度痴呆一般治疗的建议 —— a ）对于轻中度痴呆住院患者，应识别增加的谵妄风险。可通过以下多途径的干预来降低谵妄发生的风险，包括定向沟通 （ orientingcommunication ） 、治疗性活动、睡眠加强策略、视听觉辅助和 （或） 口服补液防治脱水（ 推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 b ）适当处理轻中度 AD 患者的合并症（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 c ）在痴呆的情况下，可对其他慢性病症的处理予以调整。通常应该使患者自我照料减少，同时照料者的作用增强（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 5 ．轻中度痴呆药物治疗的建议 —— a ）对所有轻中度痴呆患者，应确定其药物使用情况，识别药物治疗中的问题及关切 （包括依从性差） 。如发现问题，特别是在依从性方面，则有必要辅助提高依从性，或考虑由另外一方进行治疗。对药物治疗中的任何调整，都必须评估其有效性（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 b ）即使对于能够自我管理用药的进行性痴呆患者，也应有计划地由第三方参与用药管理，因为最终这对几乎所有患者都将成为必需（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 c ） AD 患者使用具有抗胆碱能效应药物应最小化（ 推荐强度 D ，证据水平 3 ）。 6 ．伦理、法律问题的建议 —— a ）虽然应从个体角度考虑每一个病例，但通常应将痴呆的诊断向患者和家属公开。这一过程中应讨论如下问题，包括预后、诊断的不确定性、先期计划、驾驶事宜、治疗选择、支持团体和远期计划（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 b ）初级保健医师应关注与法律有关以下事项，即知情同意、行为能力评估、代理决策者认定、以及医师在其中的责任（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 c ）在患者仍保留行为能力时，应鼓励其更新遗嘱，签订预先指示 （ advancedirective ） 和持久授权书 （ enduringpower of attorney ） （ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 7 ．轻中度 AD 认知和功能损害非药物干预的建议 —— a ）对轻中度痴呆患者，就认知训练和认知康复能否有效改善或保持认知和 （或） 功能评分，作出正式结论的证据尚不足（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 b ）对轻中度痴呆患者，就认知训练和认知康复可有效改善认知和 （或） 功能评分，作出结论尚需深入研究（ 推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 c ）对轻中度痴呆患者，有部分迹象显示环境干预对工具性日常生活活动能力 （ IADL ） 和日常生活活动能力 （ ADL ） 产生有益影响，但就能否有效改善功能评分，作出正式结论的证据尚不足（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 d ）对轻中度痴呆患者，个体化的锻炼项目可改善功能评分的证据充分（ 推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 e ）对轻中度痴呆患者，就其他非药物干预能否改善或保持功能评分，作出任何结论的证据均不足（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 8 ．初级保健医师应能操作和解释简易的功能活动能力和认知能力测定，或转诊至具备相应的专业知识和实践能力的卫生保健人员（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 9 ．治疗开始后，参与治疗的相关的卫生保健人员应对定期患者进行评估（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 10 ．治疗中应记录患者病情，以判定病情的稳定、改善或持续恶化（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 11 ．在监测患者的治疗反应的同时， （如有可能） 应征求照料者的补充主诉。照料者可提供关于患者认知、行为、社会功能和日常功能方面的信息（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 12 ．如主治的初级保健医师无法进行评定以评估治疗反应，建议转诊至对痴呆治疗具有专业知识和实践能力的其他卫生保健专业人员 （如其他医师、护士、职业治疗师） ，或自愿提供相关评定的服务机构 （如记忆门诊） （ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 13 ．初级保健医师应能够与患者及其家属适当地交流有关痴呆的信息 （包括现实的治疗预期） （ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 14 ． AChEI 应用的建议 —— a ）在加拿大上市的三种 AChEI 均对轻中度 AD 有中等的疗效，均可作为治疗选择（ 推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 b ）尽管如此，但三者直接比较的等效性尚未确立。选择何种药物应基于其不良反应谱、易用性和熟悉度，以及对三者药代动力学等作用机制的差异重要性的认定（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 c ）所有医师在开具上述 AChEI 药物时，应注意其禁忌症和注意事项（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 d ）一旦 AChEI 发生不良反应，如经判定有致残性和 （或） 危险性，则应停药；如经判定程度轻微，则应减量，并在耐受较小剂量后 2~4 周重新试用较大剂量（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 e ）如应用 AChEI 时出现恶心和 （或） 呕吐，应复查药物的服用方法 （如剂量、频次、是否伴随进食、非故意加量的证据） ，并考虑调整处方 （如改用较小剂量） 、调整用药管理责任 （如改由照料者负责） 、调整患者用药指导 （如伴随进食服用） ，或者停药。虽然止呕药可用于治疗恶心和 （或） 呕吐，但其中某些药物 （如茶苯海明、丙氯拉嗪） 具有抗胆碱能特性，可导致认知方面的不良反应（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 f ）在痴呆患者出现新发症状或病情恶化时，临床医师应考虑到 AChEI 可能的促成作用，以及 AChEI 与其它药物合用的潜在风险（ 推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 g ）患者可换用不同的 AChEI 。换药取决于处方医师和患者 （或其代理人） 对其相对风险和益处的判断（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 h ）患者可由 AChEI 换用美金刚 （注：参见建议 15b ） 。何时换药取决于处方医师和患者 （或其代理人） 的判断（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 15 ．美金刚应用的建议 —— a ）美金刚适用于中重度 AD 患者 （推荐强度 B ，证据水平 1 ） ，不推荐用于轻度 AD 患者 （推荐强度 D ，证据水平 1 ） 。 b ） AChEI 与美金刚联用是合理的 （因二者具有不同的作用机制） ，并显示为安全的，可对中重度痴呆有额外的益处，故适用于中度 AD 患者（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 16 ．有下列情况时，应停止针对认知和功能症状的治疗： a ）患者和 （或） 其决策代理人决定停药； b ）患者拒绝服药； c ）患者服药依从性差，继续服药仍可能无效，并且无法建立一种用药管理模式来纠正这一问题。 d ）患者对合理的试验性治疗无反应。 e ）患者对副作用不耐受。 f ）因患者的合并症，继续治疗可能有不可接受的风险或无效 （如在疾病晚期）。 g ）患者痴呆进展至某一阶段，继续治疗无明显效果（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 17 ．患者停止治疗后，应对其进行密切的监控，如有认知状态、功能性能力下降或行为学症状的进展 / 恶化，则应考虑恢复治疗（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 18 ．针对 AD 及痴呆的认知和功能表现，采用补充剂、草药制剂和其它疗法的建议 —— a ）不推荐补充大剂量 （ ≥400IU/d ） 维生素 E 用于 AD 的治疗（ 推荐强度 E ，证据水平 1 ）。 b ）不推荐合成的抗氧化剂艾地苯醌 （ idebenone ） 用于 AD 的治疗（ 推荐强度 E ，证据水平 1 ）。 c ）不推荐向不缺乏维生素 B 1 、 B 6 、 B 12 的 AD 患者补充这些维生素（ 推荐强度 D ，证据水平 3 ）。 d ）推荐银杏制剂治疗痴呆的肯定或否定证据均不足。尚需要深入的方法学可靠的试验研究（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 e ）不推荐采用抗炎药物治疗痴呆的认知、功能和行为症状（ 推荐强度 D ，证据水平 1 ）。 f ）不推荐采用 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A （ HMG-CoA ） 还原酶抑制剂治疗痴呆的认知、功能和行为症状（ 推荐强度 D ，证据水平 3 ）。 g ）不推荐采用激素替代疗法 （单用雌激素，或联合孕激素） 治疗女性痴呆患者的认知损害（ 推荐强度 D ，证据水平 1 ）。 h ）推荐采用雄激素 （如睾酮） 治疗男性 AD 患者的证据尚不足（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 i ）提出其它某些药物对 AD 的认知和行为症状有潜在疗效的证据都是否定的、不确定的或相矛盾的，故目前不推荐采用（ 推荐强度 C 或 D ，证据水平 1~3—— 药物间存在差异）。 19 ．轻中度 AD 患者的评估应包括行为症状及其他神经精神症状测定（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 20 ．痴呆伴发的行为和精神症状 （ BPSD ） 的处理应包括，详细记录行为异常和靶症状的鉴别，寻找潜在的触发或加剧因素，记录行为异常的后果，评估并排除可治性病因或促成因素，考虑患者、照料者及他们环境中其他人的安全（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 21 ．轻中度痴呆患者抑郁症状处理的建议 —— a ）痴呆患者常见抑郁症状，在下列情况下，医师可考虑诊断为抑郁：患者表现典型的抑郁症状，如行为症状、体重和睡眠改变、悲伤、哭泣、自杀表述或过分内疚，且症状呈亚急性进展 （如数周内，而非数月或数年） （ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 b ）对于不属于重性情感障碍、重度恶劣心境或重度情绪不稳的抑郁症状，初始可采用非药物治疗（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 c ）如患者对非药物干预反应不佳，或为重性情感障碍、重度恶劣心境或重度情绪不稳，可考虑试用抗抑郁药物（ 推荐强度 B. 证据水平 3 ）。 d ）对 AD 患者采用抗抑郁药物治疗，应首选具有最小抗胆碱能活性的药物，如选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 （ SSRI ） （ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 22 ．轻中度痴呆患者睡眠问题处理的建议 —— a ）对有睡眠问题的 AD 患者，应首先详细评估其躯体疾病 （包括疼痛） 、精神疾病 （尤其是抑郁） 、潜在的促成作用药物、环境因素和 （或） 不良睡眠习惯 （如白天小睡） ，这些均可能影响睡眠。任何认定的继发因素均应予以处理（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 b ）痴呆患者表现快速动眼期 （ REM ） 睡眠行为紊乱，提示为 DLB 及相关疾病，可选用氯硝西泮治疗（ 推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 c ）非药物方法可有效治疗 AD 患者的睡眠紊乱，但可能需要其中的多种方法联用（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 d ）考虑到临床需求，治疗失眠的药物 （包括中短效的苯二氮 䓬 类及相关药物） 应采用最低有效剂量和可能的最短疗程（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 23 ．轻中度痴呆患者 BPSD 处理的建议 —— a ） BPSD 的治疗应首先考虑非药物治疗，且常与药物治疗联用 （推荐强度 C ，证据水平 1 ） 。 b ）在 BPSD 的处理中，尚无充分证据强烈支持常规应用以下疗法干预的有效性，而某些痴呆患者可能从中受益，包括音乐疗法、史露西伦 （ Snoezelen ，即多感官刺激） 、强光疗法、怀旧疗法 （ reminiscencetherapy ） 、确认疗法 （ validationtherapy ） 、芳香疗法 （ aromatherapy ） 、按摩及接触疗法 （ touchtherapy ） （ 推荐强度 C ，证据水平 2 ）。 c ）在 BPSD 采用药物治疗前，应考虑并通常试用与环境适应的非药物疗法（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 d ）轻度痴呆伴视幻觉提示为 DLB ，此类患者对抗精神病药物异常敏感。如需针对视幻觉采用药物治疗，应尽可能首先试用 AChEI 。如需控制急性症状或 AChEI 无效，可谨慎试用非典型抗精神病药物 （如极低剂量喹硫平） （ 推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 e ） BPSD 的治疗通常应从低剂量开始，根据疗效和不良反应谨慎加量（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 f ）历时 3 个月的行为稳定后，可分阶段减药并停药（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 g ）轻中度 AD 患者如伴发神经精神症状，可考虑试用 AChEI 和 （或） 美金刚治疗（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 h ） AChEI 或美金刚治疗 BPSD 应持续应用，直至临床疗效不再显现（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 24 ．在社区针对行为紊乱的处理，与疗效有关的高质量证据有限，以下建议基于下列项目各 1-2 项的随机对照试验 （ RCT ） ： a ）成人日托项目 （照料者较多的参与可减少受托者的问题行为） ； （推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 b ）由支持团体重点处理行为问题，并持续数月（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 c ）由受过高级痴呆护理培训的卫生保健人员，进行系统全面的居家扶持，并长期持续数年之久（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 d ）通过居家心理教育干预，指导照料者如何处理患者的行为问题（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 e ）非药物方法可有效治疗 AD 患者的睡眠紊乱，但可能需要其中的多种方法联用（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 25 ．轻中度痴呆驾驶机动车辆的建议 a ）医师应忠告进行性痴呆患者及其家属，驾驶能力的丧失将是必然的后果。在病程的早期即应采取措施以缓和这种转变（ 推荐强度 B ，证据水平 2 ）。 b ）仅通过单用或联用简易认知测试 （如 MMSE ） 以判定驾驶能力，并无充分的敏感性或特异性。如 MMSE 、画钟测试、连线测试 B 等认知测试异常，应进行深入的驾驶能力测试（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 c ）由于认知的原因，出现下列情况的人员禁止驾驶：独立进行多种工具性日常生活活动 （如用药、储蓄、购物、打电话、烹调） 能力丧失；任何一种基础性日常生活活动 （如穿衣、如厕） 能力丧失（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 d ）较早期痴呆患者的驾驶能力可视其个人情况予以测试（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 e ）由卫生专业人员进行全面的越野和道路驾驶评价，是最合理的个体测试方法（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 f ）不具备进行上述评价的情况下，须依靠医师自行判定（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 g ）对认定为可以安全驾驶的人员，每 6-12 个月应重新评价其驾驶能力。如有不良迹象，应尽快进行（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 h ）对认定为不能安全驾驶的人员，不适宜采取补偿性的策略（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 26 ．针对照料者的建议 —— a ）医师应明确照料者在痴呆护理中发挥的重要作用。为了患者和 （或） 照料者的利益，医师应与照料者和家属在长期持续并定期安排的基础上进行合作（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 b ）医师应做到，了解照料者的信息和需要的支持；向患者和家属讲解痴呆的常识；帮助召集家庭其他成员和正规社区服务机构，来分担照料者的任务。如有可能，可将患者转至专业的痴呆服务机构 （如阿尔茨海默病协会、社区痴呆服务项目、记忆门诊） ，他们应能提供全面的治疗方案，包括对照料者的支持、教育和培训（ 推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 c ）医师应做到，了解照料者的躯体和精神健康情况；提供相关的治疗 （包括个体化的心理治疗或必要的药物治疗） ；或转诊至合适的专科医师（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 d ）医师应了解痴呆患者的问题行为及其对照料者造成的影响。如已造成照料者相当的痛苦，可将照料者和患者转诊至专业的痴呆服务机构，他们应能向患者提供治疗，并辅助照料者调整与患者的相互影响（ 推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 e ）药物治疗 AD 患者可减轻照料者负担，并缩短照料时间，可考虑将此作为支持照料者的辅助手段（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 f ）在今后的 AD 及痴呆的药物治疗研究中，应考虑观察这些药物对照料者负担和照料时间的影响。在这些结果评定中应确保数据的一致性（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 27 ．针对痴呆教育的建议 —— a ）针对轻中度 AD 患者，所有医师都必须掌握处理常见情况核心的知识和技能 （注：参见明确针对初级保健医师教育需求的第 1 、 13 、 20 、 28 条建议） （ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 b ）应实施多层次的教育规划，以推动医务人员者采纳第 3 届 CCCDTD 的建议（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 28 ．针对照料痴呆患者的组织和资金的建议 —— a ）各社区应考察当地针对痴呆患者的服务机构，评估其充分性，并对发现的缺陷实施处理计划（ 推荐强度 C ，证据水平 3 ）。 b ）针对痴呆伴发的慢性病，需要调整广泛采用的管理模式 （即应减少推动患者自我管理，而强化照料者参与） 。调整后的痴呆慢性病管理，仍应探索其效能和效率（ 推荐强度 C ，证据水平 3 ）。 c ）应建立并评估轻中度 AD 及痴呆患者管理的分担型照料模式。这就要求初级保健医师和专业服务机构双方，在为痴呆患者提供照料时承担共同的责任（ 推荐强度 C ，证据水平 3 ）。 d ）痴呆的照料必须有充足的资金和补偿，但薪酬的不足不应成为提供良好的痴呆照料的障碍（推荐强度 C ，证据水平 3 ） 伴 CVD 成分痴呆的处理 非药物干预的应用 1 ．目前 （截至 2006 年 3 月） ，推荐对 VaD 应用认知训练的证据不足（ 推荐强度 C ，证据水平 2 ）。 其他治疗干预 2 ．调查血管性危险因素。推荐对所有血管性认知功能损害患者，均确定其血管性危险因素（ 推荐强度 C ，证据水平 3 ）。 3 ．治疗高血压。有证据显示，治疗高血压可预防 CVD 相关的进一步认知衰退。尚无有力证据表明某类降压药优于其它类，可考虑钙拮抗剂或 ACE 抑制剂（推荐强度 B ，证据水平 1 ）。出于其它原因 （包括预防卒中复发） ，高血压治疗应执行（ 推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 4 ．阿司匹林抗血小板治疗。目前，尚无证据支持应用阿司匹林明确治疗伴 CVD 痴呆（推荐强度 C ，证据水平 3 ）。阿司匹林或其它抗血小板药物可用于预防适宜患者的卒中复发 （ 推荐强度 A ，证据水平 1 ）。 5 ．尼莫地平与 VaD 。 VaD 应用尼莫地平的肯定或否定证据均不足（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 6 ．美金刚的应用。有证据显示，在 VaD 患者中认知有小幅改善，但整体评定中未能发现。推荐美金刚治疗 VaD 的证据不足（ 推荐强度 C ，证据水平 1 ）。 7 ．应用 AChEI 治疗 AD 合并 CVD 所致痴呆。 AD 合并 CVD 患者应用加兰他敏对认知、功能、行为和整体评定有小幅疗效。可考虑加兰他敏作为 AD 和 CVD 混合性痴呆的治疗选择（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 8 ．对符合美国国立神经病及卒中研究所－瑞士神经科学国际研究会 （ NINDS-AIREN ） 诊断标准的很可能或可能 VaD 患者应用 AChEI 。 a ）应用加兰他敏的肯定或否定证据均不足 （推荐强度 C ，证据水平 1 ） ； b ）多奈哌齐对认知和整体评定有小幅疗效，对功能评定疗效较差。 —— 本项证据尚可。可考虑多奈哌齐为 VaD 的治疗选择（ 推荐强度 B ，证据水平 1 ）。 痴呆的伦理问题 诊断公开 1 ．一旦怀疑认知损害的可能性，即须开始对认知损害或痴呆患者作诊断公开这一过程（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 2 ．痴呆诊断和公开的过程中，都要考虑提供教育和讨论的机会（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 3 ．通过对患者及其家属和照料者的教育，评估和处理潜在的不良心理影响（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 4 ．一经确诊，即应以合乎患者意愿的方式，向患者、家属或照料者公开（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 5 ．一旦诊断公开，就必须制定和讨论随访计划（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 治疗同意 1 ．仍必须优先为患者提供最佳的规范的治疗（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 2 ．患者及其家属和照料者都必须明确区分参与研究与临床医疗。作为规范的医疗和研究程序，所有人都必须明确医师治疗患者与进行研究潜在的角色差异。在科研机构，推荐由普通医师而非研究医师提供一般治疗，以保证治疗决策符合患者的最大利益（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 3 ．痴呆或其他形式认知损害的诊断，并不排除提供知情同意的能力，对于治疗决策、参与临床试验或参与非治疗性研究均是如此。参与特殊治疗或试验研究的特定阶段，必须考虑患者作出知情决策的能力（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 4 ．在研究中，要评估潜在的受试者理解相关事项的能力，这项程序要求是合理的。描述的相关事项包括研究的性质、参与的结果 （如潜在的风险和利益） 和可替换的选项。但在目前的医疗或研究中，推荐采用某一特定的标准化方法以确定决策能力的证据尚不足（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 5 ．即使在认知损害或痴呆患者无能力作出合法的决策时，医师和研究人员均应综合考虑患者及其家属和照料者对治疗和研究的决策。在研究机构，研究伦理委员会可明确要求获取两者的同意决定（ 推荐强度 B ，证据水平 3 ）。 6 ．一段时间后，必须识别患者治疗和研究决策能力潜在的变化。患者可能由正式的同意转变为非正式的答应。无论是医疗还是研究，患者答应几乎是必要的，但决定停止治疗也必须是一种选择（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）。 7 ．临床医师和研究人员应竭尽所能，确保代理人关于医疗和研究所作的决策，是基于最佳理念和患者最高价值。代理人有代表患者的职责，且各方须意识到决策实施过程中的挑战（ 推荐强度 A ，证据水平 3 ）
欧洲心脏衰竭期刊 ( European Journal of Heart Failure ) 是 排名第一 的心脏衰竭领域期刊，致力于推进心脏衰竭管理的知识研究，期刊刊发的综述和社论性文章，旨在提高公众对心脏衰竭领域的了解和对心脏衰竭的预防，检测和治疗等知识的认识。 热门文章 Clinical trials update from the European Society of Cardiology–Heart Failure meeting 2015: AUGMENT-HF, TITRATION, STOP-HF, HARMONIZE, LION HEART, MOOD-HF, and renin–angiotensin inhibitors in patients with heart and renal failure Pierpaolo Pellicori and Andrew L. Clark State of the Art: Newer biomarkers in heart failure Rudolf A. de Boer, Lori B. Daniels, Alan S. Maisel and James L. Januzzi Jr Neprilysin inhibition to treat heart failure: a tale of science, serendipity, and second chances John J.V. McMurray 特刊 NEW - Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (HFpEF) HFA Heart Failure Awareness Days Top cited articles: Celebrating 5 years as Editor-in-Chief of EJHF Sleep Apnoea / Sleep-disordered Breathing and Heart Failure 综述 NEW - In-hospital worsening heart failure Javed Butler, Mihai Gheorghiade, Anita Kelkar, Gregg C. Fonarow, et al Agents with vasodilator properties in acute heart failure: how to design successful trials Alexandre Mebazaa, Dan Longrois, Marco Metra, et al 最新声明 NEW - Recommendations on pre-hospital early hospital management of acute heart failure: a consensus paper from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, the European Society of Emergency Medicine and the Society of Academic Emergency Medicine Alexandre Mebazaa, M. Birhan Yilmaz, Phillip Levy, et al European Heart Rhythm Association/Heart Failure Association joint consensus document on arrhythmias in heart failure, endorsed by the Heart Rhythm Society and the Asia Pacific Heart Rhythm Society Gregory Y.H. Lip, Frank R. Heinzel, Fiorenzo Gaita, Jose Rámon Gonzalez Juanatey et al 编辑精选文章 August 2015 NEW - Searching for new mechanisms of myocardial fibrosis with diagnostic and/or therapeutic potential NEW - Thromboembolic risk stratification of patients hospitalized with heart failure in sinus rhythm: a nationwide cohort study 高被引论文 2015 年高关注度论文 Renal effects of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patients with heart failure and preserved ejection fraction International REgistry to assess medical Practice with lOngitudinal obseRvation for Treatment of Heart Failure (REPORT-HF): rationale for and design of a global registry 2013 年和2014年高被引论文 Cardiac output response to exercise in relation to metabolic demand in heart failure with preserved ejection fraction EURObservational Research Programme: regional differences and 1-year follow-up results of the Heart Failure Pilot Survey (ESC-HF Pilot)
Parainfluenza virus 5 expressing the g protein of rabies virusprotects mice after rabies virus infection（表达狂犬病病毒G蛋白的副流感病毒5型可保护已感染狂犬病毒的小鼠）。 （ J Virol. 2015 Mar 15;89(6):3427-9. doi: 10.1128/JVI.03656-14. Epub 2014 Dec 31.） 狂犬病仍然是对全球公共卫生的主要威胁之一。狂犬病是一种死亡率最高（几乎达 100%）的传染病。而且 狂犬病只能预防，不能治疗 ：狂犬病一旦出现症状，目前尚无能防止死亡的有效治疗方法。 至今国际主流学术界从未正式承认过任何一例狂犬病治疗成功的病例。 人被患病动物咬伤后，只有及时预防性注射合格的狂犬病疫苗才可能挽救生命。若错过了最佳的处治时间，狂犬病毒会沿外周神经系统逐渐转移到中枢神经系统，最终到达大脑。一旦大脑受感染并引发神经性症状，即狂犬病一旦发病，则受感染者通常必死无疑，此时任何治疗措施都无法挽救生命。 由于狂犬病的潜伏期通常较长，被疯动物咬伤后及时预防性接种疫苗的效果相当好。但狂犬病的潜伏期变化很大，从一周到数月（极个别情况下甚至可能超过一年），所以被疯动物咬伤后接种疫苗有效的时间间隔—— 窗口期 的长短是不同的。 窗口期 的长短取决于伤口与大脑的距离、伤口的严重程度、伤口处置情况、病毒毒株的特性、受伤者的免疫状态等。所以一般而言，被疯动物咬伤后接种狂犬病疫苗越早，效果就越好。对于人类来说，成功预防接种的 窗口期 可能在 6天之内；但由于狂犬病的潜伏期变化很大，因此接种疫苗有效的 窗口期 也有可能长达一个月甚至更久。 最近， 美国佐治亚大学华裔科学家 傅振芳 教授等 开发出了一种新型狂犬病疫苗，在小鼠实验中证明有望延长狂犬病疫苗预防接种的 窗口期 ，使延时的接种仍能达到成功治疗狂犬病的目标。 在该项研究中，所使用小鼠在实验室狂犬病病毒株感染后疫苗接种有效的 窗口期 是 6天。研究人员使用的病毒毒株到达试验小鼠大脑的时间在3天之内，神经系统症状通常在第6天出现，这些症状的出现就意味着病毒感染已经进展到无药可救的程度。然而作者发现，新疫苗PIV5-G在第6天，即在小鼠已经开始出现症状时使用，仍能挽救50%小鼠的生命。而如果此时使用其他现有的疫苗，结果通常是白费功夫。 所以，该新型重组疫苗能治愈晚期，即感染已波及大脑的狂犬病。 在本项研究中，作者用 副流感病毒 5型（parainfluenza virus 5，简称 PIV5 ） 表达狂犬病糖蛋白（ G），并将该重组病毒（ PIV5-G ）用于治疗狂犬病病毒感染。 PIV5是上呼吸道病毒，通常会感染狗，但是对人类无害。PIV5可用作狂犬病蛋白质的理想递送系统，从而使免疫系统产生抗体来对抗狂犬病毒的感染。 PIV5-G 是一种可能用于预防和治疗狂犬病毒感染的很有希望的疫苗。 这项研究已于去年 12月31日由国际著名专业杂志《病毒学杂志》（Journal of Virology）在线发表，并将于今年3月15日正式发表在该杂志上 （ J Virol. 2015 Mar 15;89(6):3427-9. doi:10.1128/JVI.03656-14. Epub 2014 Dec 31.） 。 相关论文的题目是： Parainfluenza virus 5 expressing the g protein of rabiesvirus protects mice after rabies virus infection（表达狂犬病病毒G蛋白的副流感病毒5型可保护已感染狂犬病毒的小鼠）。论文的作者为 Huang Y , Chen Z , Huang J , Fu Z , He B . 研究报告的作者傅振芳教授说，“目前在世界上的许多地方，迫切需要有更好的狂犬病治疗方法。我们认为这种技术可以作为一个很好的平台，我们希望最终能挽救更多的生命。” 该论文的另一位作者，佐治亚大学华裔科学家 He B 教授说，“这是我们在科学文献中所看到的报导中最有效的治疗……,如果我们能改进这些结果，让治疗效果进一步提高并能用于人类，我们可能找到了针对晚期狂犬病感染的第一种真正有效的治疗方法。” He B 教授表示，“这些初步实验结果非常让人兴奋，我们相信可以把新疫苗与其他疗法结合起来以提高生存率，让已出现症状的动物也能存活下来。”
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