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当“基因组守护者”黑化以后......: Bitcyte 2020-6-6 08:40; 一、癌症阴影下的家庭 1969年，美国国家癌症研究所的两位医学博士，弗雷德里克· 李，和约瑟夫·法美尼，在研究了 648名儿童横纹肌肉瘤患者的病历后，首次发现了四个不同寻常的被癌症困扰的家庭：每个家庭都有两个孩子患软组织肉瘤，其中三对是兄弟姐妹，一对是表亲；每个患儿都有一位父母患癌，其中三位母亲不到 30岁就患上了乳腺癌。这些家庭中的其他未成年人患癌频率也很高，但没有证据表明他们患有已知的升高肿瘤风险的遗传病。这些家庭不仅受影响的成员数目众多，而且有太多的各种原发肿瘤，表现出明显的“癌症易感性”。随后的 20年中，两位博士又追踪研究了24个类似的家庭。这种使携带者容易发生癌症的罕见遗传病，以两位博士的名字命名为“ 李 -法美尼综合征”（简称 LFS）。直到1990年，终于发现这一切的罪魁祸首，都是发生突变的“肿瘤抑制基因”——如今早已成为肿瘤生物学界大咖的 TP53基因。顺便说一下，弗雷德里克·李是一名美籍华裔医生， 1940年出生于广州，在纽约长大，拥有纽约大学的物理学学士学位，罗切斯特大学的医学博士学位和乔治敦大学的人口统计学硕士学位，长期在美国国家癌症研究所流行病学部门和哈佛大学医学院从事研究。他于2015年因阿尔茨海默病去世。李博士出身将门，父亲李汉魂是国民革命军陆军二级上将，参加过北伐、抗日战争。抗战时期任广东省政府主席 6年，1949年随李宗仁赴美国纽约定居，1982年曾回国访问，1987年病逝。二、李 -法美尼综合征 LFS是升高某些癌症风险的罕见遗传病，受影响的人往往在比预期年龄更早的时候患上癌症，而且终生可能会被诊断出不止一种癌症，其中最常相关的包括乳腺癌、骨肉瘤和软组织肉瘤，其他的还包括脑瘤、白血病和肾上腺皮质癌（影响肾上腺的外层），所以也称为“肉瘤、乳腺癌、白血病和肾上腺”综合征（SBLA）。第一类 LFS，由TP53基因突变导致。差不多 70%的 LFS 患者，都携带TP53基因突变。第二类 LFS，则携带CHK2基因突变，他们中大多数的家族癌症发病率远低于第一类LFS。还有一种跟 LFS非常相似的“类LFS综合征”，具有许多经典的LFS特征，也增加了从儿童期开始患多种癌症的机会，只是相关“癌症谱”不同，而且通常没有TP53突变。三、基因组守护者 TP53基因指导生产一种叫做p53的“肿瘤抑制蛋白”，防止细胞生长、分裂过快，或者失控。当 DNA被有毒化学物质、辐射或紫外线等破坏时，p53蛋白就会大量生产出来，直接与DNA结合，判断并做出决定：如果DNA可以修复，p53就激活其他基因来修复损伤；如果无法修复，p53就会来个“玉石俱焚”——阻止细胞分裂，并发出信号使其“自毁”。无论哪种方式，都有助于防止肿瘤的发生。由于 p53在调节DNA修复和细胞分裂中扮演至关重要的角色，因此被称为“ 基因组守护者 ”。简化的三维模型： p53蛋白的核心DNA结合区域与DNA片段。自从 1979年首次发现p53蛋白以来，科学家们对这个强大的基因组守护者的认识在不断刷新：最早曾误以为是“癌基因”，花了10年才明白其实是“抑癌基因”！此后，又不断发现新的功能，有关论文已经达到10万多篇，基于p53的抗肿瘤药物也在研发中。为了这么一个大咖，世界上每两年就会举办一次国际研讨会（International p53 Workshop）。与 LFS 相关的 p53突变，至少已经鉴定出了140种，大多数是DNA结合区域的突变，使得p53结合DNA的能力下降，甚至还会影响正常p53蛋白的功能，相当于“基因组守护者”黑化了，无法有效地修复突变DNA，或促使受损细胞凋亡。结果，DNA损伤在细胞中积累，细胞分裂不受控制，最终诱发肿瘤的形成。我们知道，染色体上每个基因都有两份拷贝：一份来自父亲，一份来自母亲（男性性染色体上的基因例外，还有一些奇奇怪怪的多拷贝基因例外）。对于 LFS来说，两个TP53基因拷贝只要一个发生突变就足以致病，升高患癌风险（“常染色体显性”遗传）。这个图里面，母亲是 LFS患者，两个TP53基因拷贝中，一个突变（红色），另一个正常（蓝色），相应的卵子就有2种类型。父亲两个TP53基因拷贝都正常，相应两种精子也都正常（提示：精子、卵子里面都只有一套染色体，共23条）。这样，他们的子女就有50%的机会遗传母亲的TP53基因突变，成为LFS患者。大多数 LFS患者都是从受影响的父母那里继承了一个变异的TP53基因拷贝，但也有7-20％的情况，基因突变不是来自父母，而是“自发”发生在生殖细胞（卵子或精子）形成过程中，或者胚胎发育初期——这就是为什么有的LFS患者家里以前从来没有出现过LFS。注意：在 LFS中， TP53基因突变是先天的、与生俱来的，存在于携带者几乎所有细胞中；而在许多类型的癌症中都能发现的TP53基因突变则是后天的，也叫“体细胞突变”，只存在于发生癌变的组织细胞中，不会遗传给子女！ LFS是遗传病，会升高患癌风险，但本身并不是癌症。要最终发展为癌症，TP53基因的两个拷贝都得发生突变，导致无法生产有功能的p53蛋白，无法处理受损细胞，才会形成肿瘤。事实上，几乎每个继承了一个TP53先天基因突变的人，最终都会在某些细胞的另一个TP53基因拷贝中获得后天突变（“体细胞突变”）。发生第二个突变的细胞，通常在乳房、骨骼或肌肉组织中，导致LFS常见的肿瘤类型。第二类 LFS中的CHK2也是一个抑癌基因，由检测DNA损伤的ATM蛋白激活，控制调节p53的功能。这样，DNA损伤信息就可以传递给p53，从而间接阻止细胞周期，以便修复DNA，或引发细胞凋亡。四、如何诊断？ LFS的发生率大约为1/5000到1/20000。针对 TP53和CHK2的基因检测，当然是诊断LFS最直接的方法。如果没做基因检测，那么如果满足以下三个标准，就要考虑为 LFS： · 在 45岁以下被诊断出肉瘤； · 一级亲属在 45岁以下被诊断出任何癌症； · 另一个一级或二级亲属在 45岁以下被诊断出患有癌症，或在任何年龄被诊断出患有肉瘤。五、患癌风险突变携带者患肉瘤、乳腺癌和造血系统恶性肿瘤的风险，是普通人群的 100倍以上。 LFS患者30岁时患浸润性癌症（不包括皮肤癌）的风险约为50%，相比之下一般人群仅为1%；70岁时则升高到为90%。早发性乳腺癌占LFS所有癌症的25%；其次是软组织肉瘤，占20%；骨肉瘤15%；脑肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤占13%。 LFS女性患者一生之中患癌的风险几乎达100%，其中大约90%会在60岁之前患上乳腺癌（大多数发生在45岁之前）。其他肿瘤类型有过报道，但还没有完全证实相关性，包括黑色素瘤、肾母细胞瘤和其他肾肿瘤、肝细胞癌、性腺生殖细胞癌、胰腺癌、胃癌、脉络丛癌、结直肠癌和前列腺癌。虽然 LFS大多数癌症病例发病都很早，但也有一些病例发生较晚，甚至也有个别终生未患癌的。六、怎么办？监控！世界卫生组织明确指出： 1/3 的癌症可以预防，1/3 可以通过早期诊断治愈，1/3 可以通过综合治疗提高生存质量、延长生命。虽然 LFS患者患癌的风险很高，但是，越来越多的研究表明，在TP53突变携带者出现癌症迹象或症状之前，采用深度筛查方案，可以早发现、早治疗，提高存活率。按照这套深度筛查方案，需要每年定期进行专项体检，而不是做千篇一律的“一刀切”式体检项目，其中包括：全身磁共振成像（MRI）、脑MRI、腹部超声和肾上腺皮质功能标记物等等。具体的筛查选项，需要根据对象——儿童或成人，针对LFS相关的常见癌症来进行。此外，良好的饮食、生活习惯也至关重要！毕竟，绝大多数癌症的发生还需要后天外在风险因素，比如不健康的食物、吸烟、饮酒等等。担心遗传给宝宝？ LFS不是“绝后”之症！患者可以考虑“胚胎植入前遗传学诊断（ PGD）”，这是一种结合体外受精（IVF）进行的医学程序，允许携带特定已知基因突变的人生下不携带该突变的孩子：卵子在实验室被取出并受精；当胚胎达到一定大小时，取出1个细胞做基因检测，选择把不携带突变的胚胎移植到子宫。PGD技术已经使用了二十多年，并已用于几种遗传性癌症易感综合征。然而，这是一个复杂的过程，在开始之前需要考虑财务、身体和情感因素。有关细节，可以咨询辅助生殖专家。主要参考资料 Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Li FP and Fraumeni JF. (1969) Ann. Intern. Med. 71 (4): 747–52. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Malkin D et al. (1990) Science 250: 1233-1238. Crystal structure of a p53 tumor suppressor-DNA complex: understanding tumorigenic mutations. Cho Y et al. (1994) Science 265: 346-355. Wikipedia.; 个人分类: 基因|4988 次阅读|0 个评论

一桩遗传病引发的“谋杀案”: Bitcyte 2020-5-23 09:40; 一、“抗冻剂谋杀案” 帕特里夏·斯托林斯是 80 年代中期美国密苏里州圣路易斯一家便利店的店员。她和丈夫戴维的第一个儿子瑞安，出生于 1989 年 4 月。但出生仅 3 个月，瑞安就因为呕吐和呼吸困难，被送到红衣主教格伦儿童医院，住进了儿科重症监护病房。医生们在瑞安血液中发现高浓度的化学物质“乙二醇”，怀疑婴儿是中了“抗冻剂”的毒——抗冻剂主要成分就是乙二醇。同年 8 月 31 日，斯托林斯被允许短暂探望她的儿子，但瑞安的病情似乎在探望 4 天后复发，于是 9 月 5 日斯托林斯因攻击罪被捕。随后，瑞安接受了针对乙二醇中毒的治疗，但两天后死亡；由此，对斯托林斯的指控改为一级谋杀。二、失败的辩护斯托林斯在狱中等待审判时，于 1990 年 2 月 17 日又生下了一个儿子小戴维，仅仅一个月内，就出现了跟瑞安类似的症状，最终确诊为“甲基丙二酸血症”（ MMA ）——一种体内积累丙酸的罕见遗传病。在调查和审判过程中，斯托林斯的辩护律师试图提出瑞安死于 MMA 的理论，但检察官认为弟弟的诊断与瑞安的死亡无关，法官也不允许在没有任何证据表明瑞安实际是受到了 MMA 影响的情况下提出这个理论。斯托林斯被定罪为一级谋杀，判处终生监禁。三、转折 1990 年 5 月，斯托林斯的辩护律师获得了助理检察官的笔录副本。记录显示，宣布瑞安死亡的医生曾考虑过 MMA 诊断的可能性，但他当时也没有对瑞安进行检查。在发现这张字条后，检察官认为丙酸和乙二醇之间有重要区别——毕竟，丙酸（ C3H6O2 ）与乙二醇（ C2H6O2 ）是结构不同的化学物质，虽然分子式仅有一个碳原子的差别。所以即使瑞安患有 MMA ，他仍然可能被投毒了。斯托林斯案在一个叫做“未解之谜”的电视节目中出现，正好被圣路易斯大学的生物化学家威廉·斯莱看到了。他愿意检测之前保存的瑞安的血样，并把样本交给了圣路易斯大学代谢筛查实验室主任詹姆斯·肖梅克博士。肖梅克博士立即证实瑞安患有 MMA 。然而，问题在于即使患有 MMA ，乙二醇也不是人体自然代谢物！乙二醇怎么会出现在瑞安的血液中呢？四、真相大白在这个案子出现在“未解之谜”节目之后又过了很久，肖梅克博士向检察官询问了用来检测瑞安血液中乙二醇的方法，检察官提供了相关信息，结果发现，当该方法用于瑞安和小戴维的血检时， MMA 产生的“丙酸”很容易让粗心的实验员误认为是乙二醇！为了做进一步的验证，肖梅克博士随后将掺入丙酸盐的血液样本送到了几个实验室，这些实验室都用与斯托林斯案相同的方法进行了检测。结果，将近一半的实验室真的得出了错误的结论，认为血样反映的是乙二醇中毒。在斯莱和肖梅克博士的要求下，耶鲁大学的一位科学家也研究了这个病例，同样得出了瑞安死于 MMA 的结论，他的证词有助于使检察官相信瑞安并没有被投毒。 1991 年 7 月，在被监禁近两年后，斯托林斯获释，等待重新审判。 9 月，检察官向斯托林斯道歉，撤销了对她的指控。此后，斯托林斯起诉了红衣主教格伦儿童医院和检测瑞安血液的实验室，最终达成庭外和解。小戴维康复后被寄养，但于 2013 年去世，年仅 23 岁。五、遗传病前面提到甲基丙二酸血症是一种遗传病。什么是“遗传病”呢？遗传病是由基因组中一个或多个异常导致的疾病。它可以由单基因或者多基因突变，或者染色体异常引起，但通常主要指的是基因或染色体中具有单一遗传原因的疾病。致病的基因突变可以自然发生于胚胎发育之前，也可以从携带缺陷基因的父母，或者患病的父母那里遗传。还有些遗传病是由 X染色体上的突变引起的（“X连锁遗传”），而通过Y染色体或线粒体DNA遗传的则相对很少。已知有超过 6000种遗传病，医学文献中还在不断描述新的遗传病种。大约每 50人中就有1人受到已知单基因遗传病的影响，而大约每263人中就有1人受到染色体遗传病的影响。虽然大多数遗传病本身是罕见的——也称为“罕见病”，通常发病率不到 1/2000——但由于种类众多，大约每21人中就有1人受到影响。加上多基因病的话，总的来说，大约 65%的人由于先天基因变异/突变而存在某种健康问题！注意：癌症是由基因突变引起的，但不叫遗传病，因为尽管存在易感基因和遗传性癌症综合征，大多数癌症都由衰老、致癌物等后天因素引起，而不是先天遗传的。六、甲基丙二酸血症 MMA通常出现在婴儿早期，有的影响轻微，有的则严重到危及生命。患儿可能会出现呕吐、脱水、低血压、发育迟缓、嗜睡、肝肿大、体重增加和发育不良。长期并发症包括进食问题、智力障碍、慢性肾病和胰腺炎。如果不进行治疗，在某些情况下会导致昏迷和死亡。 MMA的根源，是身体无法正确处理某些蛋白质和脂类。这个过程涉及很多种“酶”，就像一条生产线上的复杂机器，任何零件出了故障，都会影响生产线的正常运行。下面列举几个主要的相关基因： 1. MMUT基因突变大约 60%的MMA是由MMUT基因突变引起的。MMUT基因指导合成“甲基丙二酰辅酶A变位酶”（简称MCM），如果发生基因突变，就会改变酶的结构，或者减少酶的产量，造成几种氨基酸、某些脂质和胆固醇无法正常分解，导致一种叫做“甲基丙二酰辅酶A”的物质和其他潜在的有毒化合物在组织、器官中积累，引起甲基丙二酸血症的症状和体征。一些 MMUT基因突变导致无法产生任何有功能的酶，这类MMA叫做“mut0”，是最严重的MMA类型，预后最差。另外一些MMUT基因突变会改变酶结构，但不会完全消除其活性，这类MMA称为“mut-”，通常不那么严重，比mut0表现出更多不同的症状。 MMUT基因突变导致的MMA补充维生素B12无效。治疗手段包括一种高热量的特殊饮食（异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸含量低的蛋白质）。 2. MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC基因突变 MCM酶需要“辅酶”，也就是帮助实现MCM酶正常功能的分子。上面提到的维生素B12，其实是MCM的辅酶“腺苷钴胺（AdoCbl）”的原材料。MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC等基因指导合成的蛋白质，负责运输或者转化维生素B12成为“腺苷钴胺”。这些基因如果发生突变，也会损害MCM活性，导致MMA。不过这类MMA可以通过补充维生素B12缓解。 3. MCEE基因突变 MCEE基因指导合成的酶（“甲基丙二酰辅酶A差向异构酶”），像前面提到的MCM酶一样，也在氨基酸、某些脂质和胆固醇的分解中发挥作用，如果功能受损，会导致轻度MMA。所以呢，同样都是叫做“甲基丙二酸血症”，背后的致病基因可能是完全不同的，只有基因检测才能确定病因，指导制订相应的治疗措施。; 个人分类: 基因|8663 次阅读|0 个评论

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