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学科介绍—矿物学
GeoSHAO 2021-4-18 16:56
矿物学是研究矿物的化学成分、内部结构、外表形态、物理性质、成因产状、分类和鉴定及其相互关系，探讨矿物形成的时间和空间分布的规律、变化历史及其实际用途的科学。矿物学是地质科学的一门重要分科，以地壳中产出的无机晶质矿物作为主要研究对象。 许多生产部门，如采矿、选冶化工、建材、农药农肥、宝石以及某些尖端科学技术都离不开矿物原料。因此，矿物学研究不仅有理论意义，而且对矿物资源的开发和应用有重要的实际意义。 早在石器时代，人类就已知道利用多种矿物如石英、蛋白石等制作工具和饰物，以后又逐渐认识了金、银、铜、铁等若干金属及其矿石，从而过渡到铜器和铁器时代。在中国成书于战国至西汉初的《山海经》，记述了多种矿物、岩石和矿石的名称，有些名称如雄黄、金、银、垩、玉等沿用至今。 古希腊学者亚里士多德把同金属相似的矿物归为“似金属类”，他的学生泰奥弗拉斯托斯在其《石头论》中把矿物分成金属、石头和土三类。在这以后的一段时间里，特别是欧洲中世纪，中国西汉中期，在矿物方面只有个别的记述，没有明显进展。 到了18、19世纪，矿物的研究得到了多方面进展，逐步建立起理论基础，丰富了研究内容和研究方法，形成了一门学科。16世纪中叶阿格里科拉较详细地描述了矿物的形态、颜色、光泽、透明度、硬度、解理、味、嗅等特征，并把矿物与岩石区别开来。 中国李时珍在成书于1578年的《本草纲目》中描述了38种药用矿物，说明了它们的形态、性质、鉴定特征和用途。瑞典的贝采利乌斯作了大量的矿物化学成分鉴定，采用了化学式，并据此进行了矿物分类。德国化学家米切利希提出了类质同象与同质多象概念，出现了矿物学研究的化学学派。 产生于这一时期的矿物学的另一学派是结晶学派。他们在几何结晶学及晶体结构几何理论方面获得了巨大的成就。此外，索比于1857年制成显微镜的偏光装置，推进了矿物的鉴定和研究。这一方法至今被沿用和发展着。 1912年德国学者劳厄成功地进行了晶体对X射线衍射的实验，从而使晶体结构的测定成为可能，并导致矿物学研究从宏观进入到微观的新阶段。大量矿物晶体结构被揭示，建立了以成分、结构为依据的矿物的晶体化学分类。 20世纪中期以来，固体物理、量子化学理论以及波谱、电子显微分析等微区、微量分析技术被引入，使矿物学获得了新进展，建立了矿物物理学。矿物原料和矿物材料得到更广泛的开发。开展了矿物的人工合成，高温、高压实验和天然成矿作用模拟。矿物学、物理化学和地质作用的研究相结合的分支学科成因矿物学和找矿矿物学逐步形成，使矿物学在矿物资源的寻找与开发方面获得了更广泛的应用。 矿物学还是研究矿物原料和材料的寻找、开发和应用的基础。因此，它与找矿勘探地质学、采矿学、选矿学、冶金学、材料科学的关系也很密切。此外，矿物学运用数学、化学和物理学的理论和技术，并彼此相互渗透和结合，还产生了如矿物物理学等新的边缘学科。矿物学的研究领域日益的扩大，由地壳矿物到地幔矿物和其他天体的宇宙矿物，由天然矿物到人工合成矿物；矿物学的研究内容由宏观向微观纵深发展，由主要组分到微量元素，由原子排列的平均晶体结构到局部具体的晶体结构和涉及原子内电子间及原子核的精细结构；矿物学在应用领域的迅速发展。 矿物学的研究成果除在地质学研究和找矿工作中进一步得到应用外，矿物本身的研究目标还在于从中获得具有各种特殊性能的矿物材料，这方面的研究具有广阔的发展前景。 矿物形貌学研究矿物晶体形态和表面微形貌，并据此探索其生长机制和生成历史。 成因矿物学研究矿物个体和群体的形成，结合物理化学和地质条件，探索矿物的成因。研究矿物成分、结构、形态、物性上反映生成条件的标志──标型特征。成因矿物学已应用于地质找矿，并逐渐形成找矿矿物学 实验矿物学通过矿物的人工合成，模拟和探索矿物形成的条件及规律。 结构矿物学探索矿物晶体结构，研究矿物化学成分与晶体结构的关系，进而探讨矿物成分、晶体结构与形态、性能、生成条件的关系。 矿物物理学是固体物理学、量子化学理论及谱学实验方法引入矿物学所产生的边缘学科。这一学科的发展使矿物学的研究从原子排列深入到原子内部的电子层和核结构。它研究矿物化学键的本质、精细结构与物理性能。 光性矿物学主要探讨显微镜下，矿物的各种光学性质和镜下测定各种矿物光学常数的方法。已建立起完备的以矿物光学常数为依据的矿物鉴定表，它是矿物鉴定的主要手段之一。 矿物材料学是矿物学与材料科学相结合的新分支。研究矿物的物理、化学性能和工艺特性在科学技术和生产中的开发应用。 其它此外，尚有按分类体系系统地阐述各类矿物的系统矿物学；以某类矿物为对象的专门研究，如硫化物矿物学、硅酸盐矿物学、粘土矿物学、宝石矿物学等；全面研究某一地区内矿物的区域矿物学，研究地幔矿物的地幔矿物学；研究其他天体矿物的宇宙矿物学（包括陨石矿物学、月岩矿物学等）。 野外研究方法包括矿物的野外地质产状调查和矿物样品的采集。室内研究方法很多。手标本的肉眼观察，包括双目显微镜下观察和简易化学试验，是矿物研究必要的基础。偏光和反光显微镜观察包括矿物基本光学参数的测定广泛用于矿物种的鉴定。矿物晶体形态的研究方法包括用反射测角仪进行晶体测量和用干涉显微镜、扫描电子显微镜对晶体表面微形貌的观察。检测矿物化学成分的方法有光谱分析，常规的化学分析，原子吸收光谱、激光光谱、X射线荧光光谱和极谱分析，电子探针分析，中子活化分析等。在物相分析和矿物晶体结构研究中，最常用的方法是粉晶和单晶的X射线分析，用作物相鉴定，测定晶胞参数、空间群和晶体结构。 此外，还有红外光谱用作结构分析的辅助方法，测定原子基团；以穆斯堡尔谱测定铁等的价态和配位；用可见光吸收谱作矿物颜色和内部电子构型的定量研究；以核磁共振测定分子结构；以顺磁共振测定晶体结构缺陷(如色心);以热分析法研究矿物的脱水、分解、相变等。透射电子显微镜的高分辨性能可用来直接观察超微结构和晶格缺陷等，在矿物学研究中日益得到重视。为了解决某方面专门问题，还有一些专门的研究方法，如包裹体研究法，同位素研究法等。矿物作为材料，还根据需要作某方面的物理化学性能的试验（见地质仪器）。 矿物是结晶物质，具有晶体的各种基本属性。因此，结晶学与化学、物理学一起，都是矿物学的基础。历史上，结晶学就曾是矿物学的一个组成部分。矿物本身是天然产出的单质或化合物，同时又是组成岩石和矿石的基本单元，因此矿物学是岩石学、矿床学的基础，并与地球化学、宇宙化学都密切相关。 发展规律 矿物学科的发展具有悠久的历史，几乎与人类的文明同步。随着人类对自然需求的不断提高以及科学技术的进步，矿物学经历了从描述矿物学、晶体结构和微区研究、到以学科交叉为特征的现代矿物学几个阶段。19世纪中叶以前，人类对于矿物的认识尚处于萌芽阶段，此时只是人类已经能够用肉眼对矿物进行外表特征鉴定，并认识了一些矿物性质并加以利用，可称之为“描述矿物学”阶段。此后，偏光显微镜(19世纪中叶)、x射线(20世纪初)、物理化学和相平衡理论(20世纪30年代)不断引入矿物学，每一次都引发了矿物学研究的深刻变革和巨大进步，这个阶段是以矿物内部微观现象和晶体结构研究为特征的。20世纪60年代以后，物理学和化学学科中的一些近代理论，如晶体场理论、能带理论被应用于矿物学研究，一系列新技术和谱学手段的建立，如扫描隧道显微镜、同步辐射等大科学装置在矿物学研究中的运用，特别是高温高压等实验技术的实现以及电子计算机技术的快速发展等，促使古老的矿物学发生了全面深刻的变化，进入了可以从宏观到微观对矿物进行全面认识的现代矿物学阶段。 从矿物学分支学科的名称来看，我们也能窥见矿物学的发展特点。矿物学分支学科名称大体上有两类：一类是从研究内容角度划分的，如矿物化学、晶体化学、结构矿物学、晶体形貌学、矿物物理、成因矿物学和找矿矿物学、应用矿物学等，分别大致对应着矿物研究的化学组成、内部结构、外表形态、物理性质和化学性质、形成和变化的条件等。还有一类则是从学科交叉的角度，诸如矿物学与材料科学交叉可称之为材料矿物学、与生命科学融合产生生物矿物学等。图2所示的就是矿物学与其他基础学科交叉融合衍生出来的边缘学科，从这个角度，有学者甚至建议将矿物学升格为“矿物科学”一级学科，以便与其他一级学科相对应，是有相当的道理的(汪灵，2005)。这从一个侧面也说明：矿物学业已逐步摆脱作为基础学科的地位，进入了深度的跨学科的联合的领域。
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砒霜和雄黄的现代故事（四）
fqng1008 2020-9-7 19:52
按：有博友说本系列博文中（一）和（四）打不开，特重新发表于此 。 五、提高临床疗效的途径 中医药要发展，要为人类健康多做贡献，是我们这些“中医人”的责任和必须承担的艰巨任务。但是，在怎样继承，如何发展等道路选择上却出现了很多分歧，主要分为两派：一是整体提高中医学的学术地位，一是让中医学造福于人类健康。这两个问题看起来相辅相成，实际上却往往是水火不容，因为在某些人看来，“研究中医”与“中医研究”是立场问题，则不免陷于“口水战”的歧途。因此，我们在此只考虑提高临床疗效，而不问中医、西医。 1. 提炼科学问题 回到“十一五”、“十二五”病毒性肝炎研究上来，我们提炼的科学问题是否具有科学性（精确）、创造性和可行性？ 两次攻关的病种为：（ 1 ）乙型肝炎，分解为携带者、慢乙肝（又分为 ALT 轻度增高和增高）、肝纤维化（十二五）三个方面；（ 2 ）丙型肝炎；（ 3 ）重型肝炎（乙型慢加急型肝衰竭）。从大的方面看，这样的划分未免不可，但是应该再细一些。比如重型肝炎，中医药治疗究竟干预哪一个环节或哪几个环节？要预先做到心中有数，要通晓“可为与不可为”，然后才能进行科研设计以便前瞻性研究，而不能泛泛地提高存活率。因为在其治疗中，肯定是西医为主，因此必须结合疾病病理找出中医药解决的具体环节（包括整体调节作用）进行相应设计，才可能达到目标。否则，笼统的结果必然是缺乏说服力，也违背了科学研究的目的。 几天前，我的一位老乡又因为慢加急型肝衰竭去世，本来发病之初就给他用上了恩替卡韦抗病毒，但最终在等待肝移植过程中由于持续的反复感染而夺走了生命。我的体会，有否感染（尤其是腹腔和肠道感染）是患者生死存亡的分水岭，能够从死亡线上爬回来的慢加急型肝衰竭患者都是感染最终得到控制或者根本没有感染的。因此，鉴于肝脑综合征、肝肾综合征、肝肺综合征等已经在肝衰竭诊断里普遍接受，我提出了“肝肠综合征”的诊断概念。因为肠道屏障功能障碍与肝衰竭互为因果，所谓的“内毒素二次打击”（实际上是反复多次打击）是决定慢加急型肝衰竭患者病情进展的关键因素，而可能与肠道屏障功能障碍密切相关。当然，控制和预防感染的途径是多方面的，但中药（包括其他化学药物）能否在恢复肠道屏障功能障碍方面做一些工作？这可能是重型肝炎攻关研究的一个重要方向（对于方药我们已经有所考虑），尽管还有大量的前期工作要做。 值得反思的是，在病毒性肝炎研究中（包括艾滋病、肺结核），大家都热衷于证候规律和病因病机研究，因为好交差。而疗效需要真刀真枪和真数据，并不好忽悠。不过，提炼科学问题是临床研究的第一步，也是最关键的，我不认为目前的选择是最佳选择，因为目标还不太精确。 2. 寻找对症方药 临床问题确定之后，应该采用什么方药？这应该是重大专项招标之前应该完成的任务，但是实际上我们在得到大量资金之后仍然只是希望得出一个好的治疗方案（方案的模糊性——特别是在没有确实疗效药物基础上的方案——不符合科学精神）而不是药物，确实值得反思。不过，这个在攻关研究之前要解决的问题仍然十分重要，个人认为有三种思路：（ 1 ）博采众家经验（无论文献的还是民间的）；（ 2 ）化“理论”为经验，某些中医理论实际上可以还原为经验，因为经验才是科学研究的对象；（ 3 ）突破理论局限，例如“癌灵 1 号”虽然体现了“以毒攻毒”的说法，但按中医辨证论治的原则，凉血止血似乎更加重要，有的民间疗法也不一定有中医药理论基础。 3. 筛选有效成分 例如，复方黄黛片中的四硫化四砷、靛玉红和丹参酮 IIA ，黄花蒿中的青蒿素，都有一个筛选的过程。这是药学家的任务，我们已经有很多成功的经验。 4. 精确量效关系 做临床的都知道，药物剂量与疗效密不可分，大多数情况下，满意的疗效取决于恰当的血药浓度。因此在研究中，只有分离出的明确的成分或组分，才可能检测研究对象的血药浓度；只有检测得了血药浓度，才能有效地调整药物剂量。当然，还有药物剂量与毒副反应之间辨证关系，因为在进行药物研究的时候，我们既要考虑药物的有效性，也要明确药物的副反应，最终剂量的确定是要在效果与副反应之间选择一个平衡点。 5. 降低毒副反应 张亭栋的工作已经能够说明这个问题。 附一：中国对于急性早幼粒白血病治疗的贡献 急性早幼粒白血病（ APL ），曾被认为是白血病中比较凶猛且易致死的一种。 1973 年，法国巴黎第十大学的 Bernard 等报道他们自 1967 年以来用西药（ daunorubin ，柔红霉素）治疗 APL 的结果。此后蒽环类抗生素 (anthracycline ，包括柔红霉素 ) 和阿糖胞苷（ cytosine arabinoside ）的化疗方案成为世界上治疗 APL 的主流方法。 1973 年张亭栋等发现三氧化二砷（ As2O3 ）对白血病的治疗作用，至 1979 年完全清楚其最佳适应症为 APL 。 1983 年， Koeffler 总结了多种化合物（包括维甲酸）在体外细胞培养对人白血病细胞的分化作用。 1983 年，美国明尼苏达大学的 Flynn 等报道用 13- 顺式维甲酸治疗一例 APL 病人，缓解了白血病、但病人后因其他缘故去世。 1984 年，瑞典 Lund 大学医院内科的 Nilsson 报道用 13- 顺式维甲酸治疗一例 APL 。 1986 年荷兰的 Daenen 等报道用顺式维甲酸治疗一例 APL 。 1986 年美国西弗吉尼亚大学的 Fontana 等报道用 13- 顺式维甲酸治疗一例 APL 。 1985 年，上海第二医科大学王振义用全反式维甲酸治愈一例 5 岁白血病儿童。 1987 年王振义课题组在英文版《中华医学杂志》报道用全反式维甲酸（合并其他化疗药物或单独）治疗六例 APL 病人。 1988 年，王振义课题组在美国《血液》杂志发表论文，总结他们用全反式维甲酸治疗 24 例 APL 病人，获得完全缓解。这篇论文使全反式维甲酸在国内外较快得到重复和推广，为 APL 病人带来福音。 1995 年，大连解放军中医血液病专科中心黄世林、郭爱霞、向阳、王晓波和大连医科大学附属第一医院的林慧娴、富丽等在《中华血液学杂志》发表“复方青黛片为主治疗急性早幼粒白血病的临床研究”，以复方青黛片治疗 60 例 APL ，完全缓解率达 98% 。所用中药复方含青黛、太子参、丹参、雄黄，其中雄黄含硫化砷 (arsenic disulfide) 。 1996 年 2 月，哈尔滨医科大学第一临床医院的张鹏、王树叶、胡龙虎、施福东、邱凤琴、洪珞珈、韩雪英、杨惠芬、宋颖昭、刘艳平、周晋、金镇敬在《中华血液学杂志》发表“三氧化二砷注射液治疗 72 例急性早幼粒细胞白血病”，总结他们自 1992 年至 1995 年用三氧化二砷（不含汞）治疗 130 例 APL 病人中完成一个及以上疗程的 72 例。初治患者完全缓解率为 73% ，复发患者完全缓解率为 52% ，与全反式维甲酸无交叉耐药。 1996 年 8 月 1 日美国《血液》杂志发表陈国强、朱军、石学耕、倪建华、仲豪杰、 Si GY 、金小龙、唐玮、李秀松、熊树民、沈志祥、孙 GL 、马军、张鹏、张亭栋、 G Claude 、陈赛娟、王振义、陈竺的合作论文，报道陈竺、王振义、陈赛娟等带领上海血液研究所，用体外培养白血病细胞，开创对三氧化二砷治疗白血病作用的分子机理研究。 1997 年，徐敬肃、段秀锦、徐莹、辛晓敏、宋晓红、张庭栋（原文笔误“张亭栋”的名字）在《中国血液学杂志》报道对于一例反复发作三次的 APL 病人，每次用“癌灵一号”，获得 20 年存活。 1997 年《血液》杂志发表上海的沈志祥、陈国强、倪建华、李秀松、熊树民等论文，他们用纯三氧化二砷治疗 15 例 APL ，其中 10 例只用三氧化二砷，取得 90% 的完全缓解率。 1998 年，世界最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》 (NEJM) 发表美国纽约的 Sloan-Kettering 癌症纪念医院和康奈尔医学院的 Soignet 等的论文。他们给常规化疗后复发的 12 例 APL 病人使用三氧化二砷，观察到 11 例完全缓解，其机理可能和细胞部分分化和细胞凋亡有关。 NEJM 文章导致国际医学界广泛接受三氧化二砷对 APL 的治疗作用，起到了此前 20 多年中国医生在中文杂志上未能起到的作用。 附二：砒霜和白血病文献 张亭栋 , 张鹏飞 , 王守仁 , 韩太云 (1973) “癌灵注射液”治疗 6 例白血病初步临床观察 . 黑龙江医药 1973(3): 66-67. 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个人分类: 思考中医|3798 次阅读|0 个评论
砒霜和雄黄的现代故事（一）
fqng1008 2020-9-7 18:56
按：有博友说本系列博文中（一）和（四）打不开，特重新发表于此 。 在历代“本草”里，砒霜和雄黄都是大毒之品，而且二者都是砷剂，古人应该不会想到，当代的几个中国血液病医生竟然“化腐朽为神奇”，把它们搬到了现代医学的舞台，成为战胜“急性早幼粒性白血病”（ APL ）的利器。中华医学会血液分会“急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南（ 2011 年版）”称：“三氧化二砷（ ATO ）和口服砷剂复方黄黛片均已获得 SFDA 治疗 APL 认证，但目前循证医学证据多来自于 ATO 。”有专家指出：“对于 APL ，采用三氧化二砷为主的序贯治疗，绝大部分患者可以获得完全治愈”。据报道， ATRA/ATO 的联合使用，可以使 APL 病人的 4 年无病生存率超过 90 ％。按照无病生存超过 5 年可以认为是治愈的标准， APL 有望成为可以被治愈的第一种白血病。 张亭栋与三氧化二砷 1971 年，哈尔滨医学院第一附属医院的药师韩太云下乡巡回医疗，发现东北林甸县一个公社卫生院的一位民间中医能治癌症，能让大肠癌、肝癌和食道癌等患者“起死回生”，于是帮他改为针剂（时间是 1971 年 3 月，故而命名为“ 713 ”针剂或“癌灵”注射液，由砒霜、轻粉、蟾酥等中药组成）。后来，省卫生厅派以张亭栋为组长的调查队前去考察，张亭栋与韩太云从 1972 年开始合作开展此项研究工作。他们首先从分析砒霜、轻粉、蟾酥的毒副作用入手，对这三种中药分别在临床上进行了对照，做了一定的动物实验和临床观察，确定治疗用量，并对砒霜、轻粉、蟾酥三味药进行筛选。 1973 年，张亭栋、韩太云用“癌灵注射液”（“癌灵 1 号”）治疗 6 例慢性粒细胞白血病病人，主要用砒霜的化学成分“亚砷酸（三氧化二砷）”和微量“轻粉（氯化低汞）”。发现 6 例病人症状都有改善，其中 1 例为慢性白血病发生急性变的患者，在使用中有人出现了蛋白尿、头疼、高血压等症状。这一研究成果发表在《黑龙江医药》杂志上，是“癌灵 1 号”的开创性论文。 在以后的试验中，张亭栋发现轻粉中含有汞，可影响肾功出现蛋白尿，蟾酥具有升高血压和强心作用，注射后病人会产生难耐的头痛，因而把蟾酥和轻粉都去掉了。结果单味药砒霜的疗效并不降低，由于砒霜的主要成分是三氧化二砷，于是就直接使用，效果进一步提高。张亭栋说：“开始用的量少只有 4 毫克，当后来用到 6 毫克的时候临床就表现出好的迹象，这样我们就有信心了。而且副作用很小，所谓的头疼、蛋白尿就没有了。” 到 1979 年，张亭栋等发现“癌灵 1 号”治疗后存活 4 年半和 3 年的两例病人，皆为急性粒细胞性白血病。于是张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》杂志发表了题为“癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白血病”的研究论文，总结了 1973~1978 年治疗急性粒细胞型白血病 55 例。 进入 80 年代以后，张亭栋等将主攻方向锁定在急性粒细胞白血病上，并且发现对 M3 型白血病效果尤为显著。 1992 年，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表的“癌灵 1 号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病 32 例”。 1996 年，张亭栋和陈竺一起去美国参加血液病年会，陈竺对大家介绍说，“请大家记住，在砷剂治疗白血病的道路上，请不要忘记这位同样来自中国的中医专家，正是他的发现，才有了今天的成就。” 据说大会主席马上跳下来后要求合影，说这是一次伟大的发现，接着各国学者都相继对这一成果表示祝贺。 是年，世界著名学术刊物《血液学》（ Blood ）发表了由陈竺和张亭栋撰写的论文。该杂志点评认为，这是一篇创造性论著，首次发现氧化砷诱导白血病细胞凋亡，这是继维甲酸之后，中国学者在血液学研究领域内的又一次重大突破。世界著名杂志《科学》也发表了题为“古老的中医学又放出新的光彩”的述评。著名血液病专家王振义院士评价张亭栋，“你的药把我给救了，咱们手拉手，打出中国的旗帜来，走上世界。” 张亭栋为人类征服白血病写下了新的一页。国家自然科学二等奖、美国杜邦科学技术创新奖、中国专利优秀奖、国际发明专利奖陆续花落张亭栋，而且相关药品通过美国 FDA 特批正式上市。 黄世林与复方黄黛片 古代医书《景岳全书》、《世医得效方》及《奇效良方》中已经有青黄散的记载。 20 世纪 60 年代，血液病专家周霭祥教授就用青黄散（青黛、雄黄）治疗白血病，并报告治疗急性早幼粒细胞白血病获得完全缓解，长期存活达 20 年。其后国内也有报告青黄散治疗白血病有效。颜德馨教授 1964 年报告采用中药“ 55 ”治疗急性、慢性白血病 26 例，“ 55 ”方由雄黄等药组成。 1980 年，黄世林教授研制以雄黄为君，青黛为臣的复方黄黛片用于急性早幼粒细胞白血病， CR 达 95% 以上， 90% 以上的患者可获得长期无病生存，乃至根治。后来的研究显示：应用复方黄黛片诱导治疗 193 例 APL 患者，全部患者均获 CR ，达 CR 时间为 44.3 ± 12.8d ，其中 30d 内获 CR31 例（ 16.0% ）， 31-60d 获 CR152 例（ 78.8% ），＞ 60d 获 CR10 例，占 5.2% ；疗程中不出现骨髓抑制，无严重的感染、出血等并发症，不诱发与加重 DIC ，疗程中治疗相关死亡率为 0% ；治疗中的主要不良反应是胃肠道症状，偶有可逆性谷丙转氨酶增高及轻度黄疸，动态观察 110 例患者治疗前后的谷丙转氨酶、尿素、肌酐、心电图的 QTC 间期等指标变化不大。 有关黄世林学术思想及其研究论著有：（ 1 ）复方青黛片为主治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究．中华血液学杂志， l995 ， 16(1) ： 26 ；（ 2 ）黄世林治疗急性早幼粒细胞白血病经验 . 中医杂志， 1999 ， 40 （ 11 ）： 653 ；（ 3 ）驱邪复正法用于治疗白血病的临床基础研究 . 中国中医基础医学杂志， 2004 ， 10 （ 3 ）： 55 ；（ 4 ）驱邪复正法在治疗急性早幼粒细胞白血病中的应用研究 . 中华实用中西医杂志， 2006 ， 19 （ 2 ）： 194 ；（ 5 ）复方黄黛片诱导治疗急性早幼粒细胞白血病 193 例疗效分析 . 中华血液学杂志， 2009 ， 30 （ 7 ）： 440 ；（ 6 ）复方黄黛片治疗复发急性早幼粒细胞白血病的临床研究 . 中国中医急症， 2007 ， 16 （ 9 ）： 1066 ；（ 7 ）急性早幼粒细胞白血病缓解后治疗的临床研究 . 中华内科杂志， 1995 ， 34 （ 10 ）： 701 ；（ 8 ）中药主治急性早幼粒细胞白血病长期缓解治疗方案的研究 . 中华中医药杂志， 2002 ， 12 ： 1 ；（ 9 ）复方黄黛片与化疗交替应用对急性早幼粒细胞白血病患者长期生存的影响 . 临床血液学杂志， 2003 ， 16 （ 5 ）： 204 ；（ 10 ）复方黄黛片及其与化疗序贯应用清除 APL-PML/RAR α融合基因临床研究 . 临床血液学杂志， 2008 ， 21 （ 3 ）： 154 。 陈竺夫妇的贡献 1978 年，作为改革开放后的第一批研究生，陈竺和陈赛娟（后来成为伉俪）师从于我国血栓与止血专业的开创者之一上海第二医学院血液学家王振义教授。 1981 年，陈竺获得硕士学位，和陈赛娟一起留在上海瑞金医院工作。 1984 年，陈竺获到法国圣·路易医院血液中心实验室进修， 1 年后攻读分子生物学博士。其后，陈赛娟也在 1986 年来到陈竺所在的血液中心，攻读细胞遗传学博士。 1989 年 1 月，陈竺和陈赛娟先后获得博士学位， 7 月，夫妻双双来到上海血液学研究所，专心致力于维甲酸分化治疗白血病机制的探索。 1990 年，他们的研究小组和国际上的几个实验室同时发现，位于 15 号染色体上的早幼粒白血病基因与 17 号染色体上的维甲酸受体基因易位，形成特定的融合基因，导致急性早幼粒细胞白血病。这是一个重要的发现，阐明了该疾病的发病原理和运用全反式维甲酸治疗的分子机理。 虽然反式维甲酸治疗 APL 有不错的疗效，但仍然还有 20%-50% 的患者复发，并产生抗药性，因此还得寻找新的办法来治疗复发的患者。 1994 年，在一次国内学术 会议 上，陈赛娟偶然遇见了来自哈尔滨医科大学的张亭栋，得知他们用砒霜（三氧化二砷）白血病有一定疗效。他们夫妇开始查资料，得知在 2000 多年前的中医典籍和古希腊的医学记载中都有“砒霜”这种药， 19 世纪西医曾使用砒霜治白血病，中药也采用“以毒攻毒”的观点来治疗银屑病和梅毒。他们很快与张亭栋建立了合作关系，在体外的实验中，砒霜不仅能作用于早幼粒白血病癌细胞，而且还有剂量依赖的双重效果，即在较大剂量时诱导 细胞凋亡 ，而在较低剂量时则诱导细胞分化，机理是砒霜能选择性诱导早幼粒细胞白血病的致病蛋白质发生降解。这些工作的系列论文发表在美国的《血液》期刊上。 1996 年 8 月 2 日出版的美国《科学》杂志发表文章说：用全反式维甲酸治疗急性早幼粒白血病使人感到震惊的同一研究小组又取得了惊人的发现。 进一步的研究发现，维甲酸和砷剂实际上是通过不同的途径，靶向作用于该型白血病的同一关键致病基因编码的蛋白质。临床试验中，“协同靶向治疗”的设想可以使 90% 以上的患者长期无病生存。国际同行评价：早幼粒细胞白血病有可能成为人类第一个可治愈的急性粒细胞白血病。 2002 年，瑞士 诺华 公司推出治疗慢性粒细胞白血病的新药格列卫，该药物直接瞄准了癌细胞的信息司令部，即费城染色体所产生的异常蛋白酪氨酸激酶这个“靶点”，阻断癌细胞的信号通路但不影响正常细胞。陈竺夫妇开始设想，用砷剂与格列卫配合是否能够进一步提高慢性粒细胞白血病的治疗效果？这次他们选用的是雄黄（四硫化四砷）。 DNA 芯片初步结果显示：两药共用比只使用一药的效果更好；在细胞实验层面，癌细胞凋亡数大大增加。这两种药物有可能成为该型白血病治疗的“黄金搭档”。
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住院日记（5，6）尊重科学才是正道
热度 6 fdc1947 2020-6-15 08:40
住院日记（5，6）尊重科学才是正道 住院日记（5）6月6日 快到中午的时候，老J太太从家里回来了。老J家选到了满意的房号。由于选到了合适房子，老两口一直挂着笑容。 从见到老J的第一天起，一聊起他们的生活，老J就夸改革开放好。说改革开放之前，他做过生产队的小队长，怎么吆喝着生产，以粮为纲，大家还是吃不饱饭，被雨淋了发了霉的地瓜干也照样吃。改革开放，大家都吃饱饭了，而且生活越来越好。现在老了，住进了小区的楼房，环境又好，生活又方便。村里每个月还给钱。现在就是想再种一点地，可是没有地可以种了。 54 床新来一位Z姓病友，比我只小四岁，跟我一样的病，也是带状疱疹。他得病已经一个多月了，照理说应当早就好了，可是他由于治疗过程中存在有些问题，一直没有治好，才到这个“大医院”来治疗。 与我一样，老Z在起病的时候，也是胸背部疼痛，不幸的是，由于他是左边的胸背部疼痛，被庸医诊断为心脏病。于是被作为心脏病治疗了几天。后来，水泡出现了，很明显是带状疱疹，于是按照带状疱疹进行治疗。他口服用了抗病毒的药，也用中成药涂在水泡上，不知道怎么的，总是弄不好。于是，转到中医那里，喝中药，也涂外用药。6付汤药花了1800元钱，但是一直没有弄好，反而更加疼痛，疱疹的伤口处也有了些感染。 这样，本来不难治疗的带状疱疹就拖了一个多月，才不得不到这里作正规治疗。 对于很多疾病，现代医学都已经有了一些较为深刻的认识，也有了一套比较靠谱的治疗方法。对于这些方法的缺点和可能会发生的问题，往往也认识和说明得比较清楚。于是，有人就声称他那里根据古人的什么什么法子，有更好的治疗效果。如果我们听信了这些人的宣传或者其他什么人道听途说来的所谓疗效，到那里去治疗，就可能走弯路，给自己的身体和钱财带来损失。 古人对于疾病的看法只是表面的，他们看到带状疱症病人的疼痛像火烧一样，便断定这种病是“大火”，凡是“性热”的食物便不能吃。如牛肉、羊肉、牛奶都是需要“忌口”不能食用的。其实，与病毒作斗争，正需要增加营养特别是高质量蛋白质的摄入，过于“清谈”是不行的。 在对待自己身体的问题，我们还是要相信现代医学，在科学问题上，今人是远远胜过古人的。 带状疱疹是一种使得病人产生剧烈疼痛的疾病。有时候，这种疼痛将持续几个月甚至更长的时间。 医生让我口服一种药，加巴噴丁，说明书上适应症的第一条就是因带状疱疹引起的神经痛。 医生嘱咐我第一天吃一颗，第二天以后根据疼痛程度每天吃两颗或三颗。药品说明书大致也是这样说，不过是第三天以后每日三颗。 由于疱疹出来以后，胸背部疼痛大为减轻，我以为治疗疼痛的药品还是少吃为好。于是就每天只在晚上吃一颗。 医生知道后对我说，现在认为，疼痛也是疾病，是需要治疗的，不是单纯靠忍耐来解决问题的。这是一个理念上的革新。所以让我一定要按医嘱服用。今天医生又嘱咐我每天应当服用三颗。我也就遵照医生所嘱吃了三颗。 我想，既然神经发生了疼痛，那么还是一定出现了问题，如果一直只是忍耐，那里的问题却一直存在，或者说，这种病因一直在折磨我们的神经。 疼痛的神经会对神经本身有哪些伤害作用？我不知道，我猜测一定是正在产生伤害，治疗疼痛就有可能减少伤害，而忍耐有则可能拖延对神经的伤害作用。是不是这样呢？ 加巴噴丁的化学组成是氨基甲基环己基乙酸。与 神经递质GABA 结构相似，据说其作用原理尚不清楚。我是外行，瞎猜一下，它是否可以冒充神经递质而不传递痛感，不知道。药品说明书上的字太小了。过去我摘了眼睛能够看得清清楚楚，现在不行了，看几个字就眼睛酸痛不敢再看。 住院日记（6）6月7日 住院治疗已经第六天了。 这些天连续高温，中午的最高气温在36、37度已经有四五天了。不过，济南6月的最高气温虽然高，但是最低气温与7月相比仍然不算高，只在23、24℃的样子，早晚还算凉快。到了7月份，最低气温到了29、30℃，日子才难受了。由于早晨比较凉快，所以在早饭前，先围绕医院的三栋大楼转一圈，走约摸二十多分钟，然后再去买早饭。今天买一个饼一点蔬菜，太太再从家里带来鸡蛋、酸奶与打碎的苹果。一个饼太大，只吃大半个。 入院以来，胃口大开。吃的粮食制品好像并没有增加，甚至还减少了。但是吃菜、吃肉增加了一些，这里的菜品用油很多，每顿饭都把菜都吃干净了，这样食油的摄入会有较大的增加。 之所以胃口好，大概跟医生让吃的激素有关。另外，大概止痛的药物会有些改进睡眠的作用，睡眠好了。再加上在医院里人的活动量大减。吃进来的食物略增，活动消耗的能量大减，增重就是必然的了。好得我原来比较瘦，略微有些增重似乎并没有多大关系。 身上的疱疹继续好转。治疗的过程中大致用了如下几种方法或药剂： 前几天去所谓火针治疗，即用在酒精灯上烧过的针去扎水泡，然后用红光把渗出的液体烤干。扎了两次火针，大概把所有的水泡都扎破了，医生和护士都告诉说，扎火针比较疼，问我扎不扎，我想只要有利于痊愈，疼一下有什么关系。烤红光倒是很舒服的，两次我都睡着了。 每天用硝矾洗液清洗，硝矾是50%芒硝（硫酸钠）30%硼砂（硼酸钠）和20%的明矾（硫酸铝钾）的混合物。这三种化合物都有干燥吸水和抑菌的作用。用硝矾水清洗疱疹，自然是有益的。 另外有一种洗剂，说明书上说它的成分是美洲大蠊的乙醇提取物。我笑称，这就是大蟑螂泡酒啊，如果药瓶上写本品是蟑螂泡酒，恐怕就很少有人敢用或愿意使用了。当然我想这里的美洲大蠊即大蟑螂一定是人工养殖的，而且经过严格灭菌。蟑螂能够在最肮脏的条件下生活、繁殖，想必在体内必定有强烈抗菌的物质。我猜测它的乙醇提取物大概也有抗菌的功能。既然正规的大医院都在用，我们还是相信医生吧。在治疗问题上，我们是外行，医生是内行，尊重医生就是尊重科学。 还有有一种“溃疡散”的外用药，其成分为“寒水石”、雄黄、朱砂、石决明（煅）等。医生要求用上面所说的“蟑螂提取物”的甘油溶液把“溃疡散”调成糊状，敷在疱疹上面。虽然是所谓中药，由于其组分都是成分简单的矿物，用一般的化学知识就不难理解其功效。 “寒水石”就是芒硝，也就是硫酸钠，这是有吸水干燥性质的。雄黄是四硫化四砷，朱砂是硫化汞，它们都是毒物，“重金属离子”能够与有机体内的巯基结合，有很好的毒杀微生物的作用（砷是非金属元素，但是其很多化学性质与“重金属”相仿佛，所以往往归作一类）。石决明是贝壳类动物，经过煅烧，有机物都烧没有了，贝壳的主要成分碳酸钙煅烧成为氧化钙，也有杀菌、干燥的作用。这样的几味药物放在一起，有显然的杀菌、干燥作用，有利于肌体的再生。 经过积极和认真的治疗，疱疹的好转是显然的。
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王永炎院士“三言两语”说雄黄和砒霜
热度 14 qpzeng 2013-2-19 17:26
在2004年7月人民卫生出版社出版的黄世林、向阳著《雄黄砒霜及其复方治疗白血病的现代研究》一书（ISBN 7-117-06278-9/R6279）的“序”中，王永炎院士（于2004年2月）就雄黄和砒霜写下了下面这样一段话，不知是否代表了具有广泛共识的三氧化二砷及二硫化二砷的研究历史。 雄黄药出自我国第一部中药专著《神农本草经》；砒石药出自《开宝本草》，其升华精制后为“砒霜”，砒霜见《日华子本草》。雄黄与砒霜均为剧毒药品，长期以来人们多因畏惧其毒性，故临床用量、应用范围受到了限制。 20世纪70年代，我国应用含砷中药治疗肿瘤有了一定的发展， 韩太云 根据民间验方研制而成的癌灵1号（砒石和轻粉）用于白血病与肿瘤的治疗。 1984年 张亭栋 等首先报道运用癌灵1号治疗急性粒细胞白血病81例，取得较为显著的疗效。 继之， 孙鸿德 教授用癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒细胞白血病32例，总缓解率为78.1%。 1980年 黄世林 教授以雄黄为君药研制出雄黄复方制剂治疗急性白血病，特别是在治疗早幼粒细胞白血病中，临床疗效获得了较高的缓解率，CR率达到95%以上，使我国中医药学在白血病治疗上获得重大突破。 1996年，我国著名血液病学家 王振义 院士与 陈竺 院士应用三氧化二砷（As 2 O 3 ）进行了人白血病细胞株（NB4细胞）治疗作用机制的研究， 而后 黄世林 教授和他的同事应用雄黄（As 2 S 2 ）与雄黄复方进行的人白血病细胞株（NB4及HL-60细胞）抗白血病作用机制的研究等，使含砷中药砒霜的三氧化二砷（As 2 O 3 ）和雄黄的二硫化二砷（As 2 S 2 ）的研究在国内与国际上产生了重要的影响。 在该书“第二章 砒霜”中，作者黄世林等把国内利用砷剂治疗白血病分成两个阶段，第一阶段是砒霜复方的临床研究及实验研究阶段；第二阶段是砒霜有效成分三氧化二砷的临床研究及实验研究阶段。大家可以从以下摘录的相关研究历史（仅列第一位研究者）判断出谁是某项研究的先驱。 1、砒霜复方临床研究 张亭栋等在1971年根据民间治疗淋巴结核与癌症的验方（含砒石、砒霜、轻粉、蟾酥等），对“热毒炽盛”的白血病开展“以毒攻毒”的系统继承、发掘、整理研究，其后筛选出对APL具有较好疗效的癌灵1号注射液。 孙鸿德等首先报告应用癌灵1号结合中医辩证施治APL的32例。 2、砒霜复方实验研究 高青等开展了癌灵1号的毒性及致突变性研究。段秀锦等开展了癌灵1号体外抗人巨核细胞白血病细胞株作用的研究。 3、三氧化二砷临床研究 张鹏等于1996年报告应用三氧化二砷治疗72例APL的临床疗效。曹红等用三氧化二砷治疗慢性淋巴细胞白血病。刘成立用三氧化二砷治疗骨髓增生异常综合征。 4、三氧化二砷实验研究 张鹏等研究三氧化二砷对HL-60人急性粒细胞白血病细胞株的影响。陈国强等研究三氧化二砷对NB4人早幼粒细胞白血病细胞株的影响。肖冬梅等研究三氧化二砷对K562人慢性粒细胞白血病细胞株的影响。沈蕾等研究三氧化二砷对MBC1人B细胞性淋巴瘤细胞株的影响。
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砒霜和雄黄的现代故事（三）
热度 7 fqng1008 2013-1-11 09:12
“复方道路”与“拆方道路” 的确，在中医药治疗白血病研究的道路上，作为现代血液病医生的陈竺夫妇，做出了几乎所有中医无法做到的工作。值得关注的是，他们还自觉或不自觉地探索了中医药现代化的“复方道路”与“拆方道路”。 显然，张亭栋当年研究三氧化二砷采用的是“拆方道路”，他首先去掉了“癌灵1号”中的轻粉（可影响肾功出现蛋白尿）和蟾酥（具有升高血压和强心作用），随后在临床和实验中又将砒霜直接改为三氧化二砷，并探讨其合适的剂量。我们把这种拆方、分离有效成分（比如青蒿素），进行量效关系探讨的发生称之为“拆方道路”。 2008年，陈竺夫妇在美国《国家科学院院刊》（PNAS）发表论文，对中药复方黄黛片治疗急性早幼粒性白血病分子机理做了系统分析：在这个复方中，雄黄的主要成份是四硫化四砷（A），青黛的有效成份是靛玉红（I），丹参的有效成份是丹参酮 IIA（T）。在小鼠APL疾病模型中，ATI联用比任何一个成份单用都有明显增强的疗效；与单个或者2个成份组合相比，3者联用可以显著增加癌蛋白PML-RARα的降解，增强骨髓细胞再分化调节因子的活性，并促进细胞G0/G1阻滞。而且，T和I可以上调水甘油通道蛋白9的基因表达活性，从而促进砷更多的进入恶性早幼粒细胞。的确，这些结果似乎阐明了中医药传统理论的“君臣佐使”（尽管他们的论文中也是这样说的），但实际上“君臣佐使”对于解释药物相互作用的机制是远远不够的。但是，我们还是将其称之为“复方道路”。 之后，他们于2009年2月10日与2009年2月18日，在美国《国家科学院院刊》（PNAS）又连续在线发表了两篇关于 白血病 的研究论文，即“硫化砷和伊马替尼对慢性粒细胞白血病协同作用的 系统生物学 研究”和“全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗新发急性早幼粒细胞白血病（APL）的长期临床疗效和安全性研究”。 在第一篇论文中，动物实验研究表明，硫化砷能显著增强伊马替尼的作用而产生协同效应，联合使用两种药物能明显延长慢性粒细胞白血病小鼠的生存期。应用蛋白质组、磷酸化蛋白质组和转录组研究方法对慢性粒细胞白血病 细胞株 的动态分析发现，硫化砷能激活蛋白泛素化等通路并导致癌蛋白BCR/ABL降解，而伊马替尼则抑制在恶性肿瘤中扮演重要角色的PI3K/AKT/mTOR通路。两者联合可协同阻断细胞周期，降低BCR/ABL活性，激活细胞程序化死亡通路。他们表示，该疗法可望用于人慢性粒细胞白血病治疗的前瞻性临床研究。 在另一篇论文中，他们对全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗的85位急性早幼粒细胞白血病患者（人们称之为“上海方案”）进行了随访。研究报告说，80例患者完全缓解，经70个月的随访，其中76例处于长期无病生存状态，五年无事件生存率达89.2%，总生存率达91.7%。若统计80例完全缓解患者，则5年无复发生存率达94.8%，总生存率达97.4%。他们认为，组合用药与单独用药的区别不仅仅在抑制白血病程度上存在差异，更主要的是在指导思想和作用机制上存在质的差别，更能体现对疾病复杂性的理解和控制，体现整体全面的治疗观。因为促进或抑制细胞增殖、凋亡、分化的调控通路往往不止一条，单独针对某一通路上某一节点的药物往往会导致细胞通过基因突变或其他机制产生耐药。 基于以上研究，有人天真地认为，“ 中医在几千年的实践中，积累了超过10万个方剂，如果每个方剂都有如此精密的配伍，该蕴藏着多少可以象ATI这样能够让某种疾病被彻底治愈的 ‘ 宝藏 ’ 啊！”于是设想，建立一些新的技术和方法，系统的、高效的去挖掘、整理中药复方中的合理成份，把中药从“成份不确定、机理不清楚的混合物”的传统形态转变成“成份确定、机理清楚的混合物”的现代形态。 这是个诱人的设想，但是如果你认真地再深入思考一下，就会发现“复方道路”是个不深不浅的陷阱。的确，当陈竺夫妇 对复方黄黛片 进行系统分析的时候，他们用的不是 复方， 也不是单味药，而是 四硫化四砷 、 靛玉红 和 丹参酮 IIA ，这样研究的结果只能是为 中医理论“贴标签”，并非 真的就能够发展中医理论。我想，大家已经在这条道路上走了好多年并且深有体会，已经深刻认识到这种 “贴标签” 或者说 “找物质基础” 的做法并不能发展中医。 什么是 “复方道路”？本来，用中药复方或者辨证论治治疗疾病，是中医的临床特色，但是如果在科学研究上（特别是临床研究）仍然采用复方或辨证论治，却只能验证复方的临床疗效（严格地说也很难做到）或者探讨治疗机制，却难以进一步提高疗效。例如，我们常常把辨证论治与个体化治疗相提并论，其实是很大的误解，个体化治疗是在通过严格实验研究基础上明确治疗机制、量效关系等的理性配合，而不是“取类比象”等形象思维（缺乏科学求证）的结果。过去，人们曾经对作为中医特色“辨证论治”的局限性有过很多探讨（包括我本人）。通俗地说，我们“辨证论治”的过程实在是有点糊糊涂涂（盲目性）、随随便便（随意性），做过中医临床的人应该有所体会。这是科学发展的阶段性所决定的，我们没有必要坚持科学发展某一阶段的成果而固步自封。 为什么 这样说？因为 科学 研究 的 目标和结果都 是精细化、精确化 ， 对于临床医学而言，最重要的进步是对疗效的提高，而不是坚持特色。 到了现代，化学发展到可以提取和分析各种组分后，就逐渐了解了各种化学药的疗效、病理、作用机制，已经完全可以取代所谓“四气五味”、“寒热温凉”、“君臣佐使”的类比推理和模糊分类。类比推理的逻辑学远远不及归纳法和演绎法，其模糊性和或然性仍然需要进一步的实验求证，并不能直接构筑科学理论。如果坚持“复方道路”，即使我们可以确定复方的疗效，如果不去寻找是那种组分或单体在起作用，如何进一步探讨有效药物的血药浓度及其量效关系，就无法将临床疗效进一步提高。事实上，现代的化学药物都必须明确药理作用、毒副反应和药代动力学，这些只有在明确化学成分的基础上才能做到，而进一步的临床组合（个体化治疗）是下一阶段的事情，如果没有明确有效成分就开始组合，则是经验科学或者“超阶段”的，起码是现阶段还没有能力做到的事情。 而且，陈竺夫妇的继续研究实际上也为我们提供了“复方道路”不可持续的例证。你看，当他们通过复方黄黛片对“君臣佐使”进行了一番妙趣横生的注释之后，下面的工作仍然是单体药物相互配合的临床和实验研究。例如，全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗急性早幼粒细胞白血病，硫化砷与伊马替尼联合治疗慢性粒细胞白血病小鼠等等，他们没有办法让复方黄黛片的临床疗效超过全反式维甲酸和三氧化二砷，占据急性早幼粒细胞白血病治疗的主导地位。他的英文论文里面，有关中医药研究内容的都是组分而不是复方。这样一来，2008年那篇文章的根本价值又从哪里体现呢？它能够引领未来药学的研究趋势吗？ 目前，国家“十一五”传染病重大专项（中医药）的研究已经结题，“十二五”正在全面铺开。可以说，两次攻关所有分支课题的临床研究思路都采用的是“复方道路”，这也许是我为什么要提出所谓“复方道路”与“拆方道路”的最大心结。大家可以关心一下，我们“十一五”期间究竟在艾滋病、病毒性肝炎、肺结核等方面取得了什么样的成果？如果继续这样，我们“十二五”做完以后，还好意思申请“十三五”吗？ （待续）
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砒霜和雄黄的现代故事（二）
热度 15 fqng1008 2013-1-10 11:53
砒霜和雄黄的现代故事（二）
可以说 ， 陈竺夫妇之所以能够在院士的神圣殿堂比翼双飞，很大程度受惠于砒霜和雄黄，分析他们取得如此成就的原因可能是： （1）机遇垂青有准备的头脑：在改革开放之初，他们双双考上了血液学家王振义教授的研究生，而导师在此期间正好根据国际上采用诱导分化治疗白血病的设想，阴差阳错地利用上海的药厂只能合成出全反式维甲酸进行试验（原计划采用13顺式维甲酸），1985年首次用于急性早幼粒细胞白血病的治疗，获得满意结果，开创了将白血病细胞“改造”成接近“正常”细胞的先例（国外学者后来证明，13顺式维甲酸对白血病的疗效不佳）。 （2）国际视野让他们具备更高素养：陈竺曾回忆说，“1987年，我的导师王振义先生带领上海血液学研究所突破 白血病 分化治疗的方法，但在向国际一著名血液学期刊投稿时，论文被两次拒绝。第一次说结果令人怀疑，学术上有问题，第二次说英文写作有问题。当时，一位著名的美国血液学教授正在上海访问，他看了研究结果后觉得很不公正，于是按美国人的英文标准将论文重写了一遍，并要求该期刊务必接受，这样论文才得以发表。论文发表后即引起轰动，被誉为白血病治疗的‘中国革命’。”显然，王振义教授后来成为院士也与该论文的发表密切相关。而且，如前所述张亭栋和黄世林的成名也与陈竺夫妇的的工作和推荐有关。 （3）淘宝精神：我让学生搜索了陈竺夫妇发表的关于白血病的英文文献（附图）， 其中相当多的文献涉及中医药研究，所以陈竺院士自称为“中医迷”。记得当年他们对张亭栋的研究也是将信将疑，但当他们正式合作以后就发现，中药里面确实存在宝藏，于是一发而不可收。陈竺夫妇的贡献，是把三氧化二砷治疗 急性早幼粒性白血病的效果推广介绍到国际上，并找到了三氧化二砷的治疗靶点，使三氧化二砷治疗白血病的 研究国际化（其主要临床研究见表1。如今，研究证明三氧化二砷可通过诱导细胞分化和凋亡、降解PML—RARo、清除LIC、抑制肿瘤细胞增殖和抑制血管生成等多条途径发挥抗肿瘤作用，其中三氧化二砷和维甲酸分别作用于PML—RAR0的PML部分和RAR仅部分，协同降解PML—RARa而无交叉耐药，被认为是治疗APL最重要的分子机制，也是临床以ATRA+As2O3联合治疗APL的重要理论依据，树立了肿瘤靶向治疗的成功典范）。 附：陈竺夫妇发表的有关“白血病”研究文章（英文） 1. Zhen Tao ， Wu Chuan-Feng ， Liu Ping ， Wu Hai-Yan ， Zhou GuangBiao ， Lu Ying ， Liu Jian-Xiang ， Liang Yang ， Li KeqinKathy ， Wang Yue-Ying ， Xie Yin-Yin ， HeMiao-Miao ， Cao Huang-Ming ， Zhang Wei-Na ， Chen Li-Min ， Petrie Kevin ， Chen Sai-Juan ， Chen Zhu . TargetingofAML1-ETOint (8 ； 21)LeukemiabyOridoninGeneratesaTumorSuppressorLikeProtein ( ScienceTranslationalMedicine.2012Mar28 ； 4(127) ： 127ra38 2. WangYY ， ZhaoLJ ， WuCF ， LiuP ， ShiL ， LiangY ， XiongSM ， MiJQ ， ChenZ ， RenR ， ChenSJ . C-KITmutationcooperateswithfull-lengthAML1-ETOtoinduceacutemyeloidleukemiainmice . ProcNatlAcadSciUSA.2011Feb8 ； 108(6) ： 2450-5. 3.ZhouGB ， KangH ， WangL ， GaoL ， LiuP ， XieJ ， ZhangFX ， WengXQ ， ShenZX ， ChenJ ， GuLJ ， YanM ， ZhangDE ， ChenSJ ， WangZY ， ChenZ . Oridonin ， aditerpenoidextractedfrommedicinalherbs ， targetsAML1ETOfusionproteinandshowspotentantitumoractivitywithlowadverseeffectsont(8 ； 21)leukemiainvitroandinvivo. 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ShiWY ， WangL ， XiaoD ， YaoY ， YangF ， JiangXX ， LeboeufC ， JaninA ， ChenSJ ， ZhaoWL .Proteasomeinhibitorbortezomibtargetedtumor-endothelialcellinteractioninT-cellleukemia/lymphoma. AnnHematol. 2011Jan ； 90(1) ： 53-8. 74. WangQR ， ShiJY ， ShiL ， ChenSJ .Mutationaldetectionoffull-lengthmixedlineageleukemiageneinpatientswithdenovoAML-M4andM5. ZhongguoShiYanXueYeXueZaZhi. 2012Feb ； 20(1) ： 12-7 75.WangL ， ShiWY ， YangF ， TangW ， GapihanG ， VarnaM ， ShenZX ， ChenSJ ， LeboeufC ， JaninA ， ZhaoWL. BevacizumabpotentiateschemotherapeuticeffectonT-leukemia/lymphomacellsbydirectactionontumorendothelialcells. Haematologica.2011Jun ； 96(6) ： 927-31. 76.WangY ， GuMM ， TanY ， LuSY ， WangL ， KongH ， SunYP ， LuZY ， ChenSJ ， WangZY ， WangZG. Developmentofhumanmyeloidleukemia-likephenotypeinNUP98-PMX1transgenicmice. ZhonghuaXueYeXueZaZhi.2004May ； 25(5) ： 262-5.Chinese 77.ChenSJ . MutationassociationsinRA-defiantAPL. Blood.2012Sep6 ； 120(10) ： 1969-70. 78.DongS ， ChenSJ ， TweardyDJ. Cross-talkbetweenretinoicacidandSTAT3signalingpathwaysinacutepromyelocyticleukemia. LeukLymphoma.2003Dec ； 44(12) ： 2023-9.Review.
个人分类: 思考中医|10545 次阅读|33 个评论
“二氧化二砷”是什么东西？
热度 5 wangxh 2013-1-8 15:12
“二氧化二砷”是什么东西？
大人物看大问题，小人物只能看小问题。 一篇精选博文中醒目地写着：“ 雄黄（二氧化二砷） ”。 俺给学生上《矿物材料概论》，其中介绍一下雄黄，属于硫化物矿物大类，其化学成分是“硫化砷”，化学式为 As 4 S 4 ，或简写为 AsS 。既不是“ 二 对 二 ”，更不是“ O ( 氧 )对 As ( 砷 )”。其晶体结构模型如下： 【黄色代表硫原子，紫色代表砷原子。图片来自网络】 其结构与自然硫类似，由 As 4 S 4 构成环状分子， As 与 S 之间以共价键相联系，环间以分子键联系。在 As 4 S 4 分子中，四个 S 原子以正方形排列，四个 As 原子以四面体排列，而正方形和四面体的中心相吻合。每个 S 原子与两个 As 原子相连，而每个 As 原子与两个 S 原子、另一个 As 原子相连。可见称其为“二硫化二砷”不甚科学【虽然有人或书或网络上这么写】。 呵呵，如果考试中学生像图中一样回答问题，算错是无疑的！至于院士写博文嘛【 该院士很有名，经常制造爆炸性新闻 】，哈哈，是不是就无所谓了吧？ 授课中也捎带一句其药用价值，但不会深究。至今也不知道其治病机理是什么。不过， 这本更应该成为科学网争论的焦点吧 ？
个人分类: 教之道|20141 次阅读|13 个评论
砒霜和雄黄的现代故事（一）
热度 5 fqng1008 2012-12-31 13:14
在历代“本草”里，砒霜和雄黄都是大毒之品，而且二者都是砷剂，古人应该不会想到，当代的几个中国血液病医生竟然“化腐朽为神奇”，把它们搬到了现代医学的舞台，成为战胜“急性早幼粒性白血病”（APL）的利器。中华医学会血液分会“ 急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南（2011年版） ” 称：“三氧化二砷（ATO）和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA治疗APL认证，但目前循证医学证据多来自于ATO。”有专家指出：“对于APL，采用三氧化二砷为主的序贯治疗，绝大部分患者可以获得完全治愈”。 据报道，ATRA/ATO的联合使用，可以使APL病人的4年无病生存率超过90％。按照无病生存超过5年可以认为是治愈的标准，APL有望成为可以被治愈的第一种白血病 。 张亭栋与三氧化二砷 1971年，哈尔滨医学院第一附属医院的药师韩太云下乡巡回医疗，发现东北林甸县一个公社卫生院的一位民间中医能治癌症，能让大肠癌、肝癌和食道癌等患者“起死回生”，于是帮他改为针剂（时间是1971年3月，故而命名为“713”针剂或“癌灵”注射液，由砒霜、轻粉、蟾酥等中药组成）。后来，省卫生厅派以张亭栋为组长的调查队前去考察，张亭栋与韩太云从1972年开始合作开展此项研究工作。他们首先从分析砒霜、轻粉、蟾酥的毒副作用入手，对这三种中药分别在临床上进行了对照，做了一定的动物实验和临床观察，确定治疗用量，并对砒霜、轻粉、蟾酥三味药进行筛选 。 1973年，张亭栋、韩太云用“癌灵注射液”（“癌灵1号”）治疗6例慢性粒细胞白血病病人，主要用砒霜的化学成分“亚砷酸（三氧化二砷）”和微量“轻粉（氯化低汞）”。发现6例病人症状都有改善，其中1例为慢性白血病发生急性变的患者，在使用中有人出现了蛋白尿、头疼、高血压等症状。这一研究成果发表在《黑龙江医药》杂志上，是“癌灵1号”的开创性论文。 在以后的试验中，张亭栋发现轻粉中含有汞，可影响肾功出现蛋白尿，蟾酥具有升高血压和强心作用，注射后病人会产生难耐的头痛，因而把蟾酥和轻粉都去掉了。结果单味药砒霜的疗效并不降低，由于砒霜的主要成分是三氧化二砷，于是就直接使用，效果进一步提高。张亭栋说：“开始用的量少只有4毫克，当后来用到6毫克的时候临床就表现出好的迹象，这样我们就有信心了。而且副作用很小，所谓的头疼、蛋白尿就没有了。” 到1979年，张亭栋等发现“癌灵1号”治疗后存活4年半和3年的两例病人，皆为急性粒细胞性白血病。于是张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》杂志发表了题为“癌灵一号注射液与辨证论治治疗急性粒细胞型白血病”的研究论文，总结了 1973~1978 年治疗急性粒细胞型白血病55例。 进入80年代以后，张亭栋等将主攻方向锁定在急性粒细胞白血病上，并且发现对M3型白血病效果尤为显著。1992年，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表的“癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例” 。 1996年，张亭栋和陈竺一起去美国参加血液病年会，陈竺对大家介绍说，“请大家记住，在砷剂治疗白血病的道路上，请不要忘记这位同样来自中国的中医专家，正是他的发现，才有了今天的成就。”据说大会主席马上跳下来后要求合影，说这是一次伟大的发现，接着各国学者都相继对这一成果表示祝贺。 是年，世界著名学术刊物《血液学》（Blood）发表了由陈竺和张亭栋撰写的论文。该杂志点评认为，这是一篇创造性论著，首次发现氧化砷诱导白血病细胞凋亡，这是继维甲酸之后，中国学者在血液学研究领域内的又一次重大突破。世界著名杂志《科学》也发表了题为“古老的中医学又放出新的光彩”的述评。 著名血液病专家王振义院士评价张亭栋，“你的药把我给救了，咱们手拉手，打出中国的旗帜来，走上世界。” 张亭栋为人类征服白血病写下了新的一页。国家自然科学二等奖、美国杜邦科学技术创新奖、中国专利优秀奖、国际发明专利奖陆续花落张亭栋，而且相关药品通过美国FDA特批正式上市。 黄世林与复方黄黛片 古代医书《景岳全书》、《世医得效方》及《奇效良方》中已经有青黄散的记载。20世纪60年代，血液病专家周霭祥教授就用青黄散（青黛、雄黄）治疗白血病，并报告治疗急性早幼粒细胞白血病获得完全缓解，长期存活达20年。其后国内也有报告青黄散治疗白血病有效。颜德馨教授1964年报告采用中药“55”治疗急性、慢性白血病26例，“55”方由雄黄等药组成 。 1980年，黄世林教授研制以雄黄为君，青黛为臣的复方黄黛片用于急性早幼粒细胞白血病， CR达95%以上，90%以上的患者可获得长期无病生存，乃至根治。后来的 研究显示：应用复方黄黛片诱导治疗193例APL患者，全部患者均获CR，达CR时间为44.3±12.8d，其中30d内获CR31例（16.0%），31-60d获CR152例（78.8%），＞60d获CR10例，占5.2%；疗程中不出现骨髓抑制，无严重的感染、出血等并发症，不诱发与加 重DIC，疗程中治疗相关死亡率为0%；治疗中的主要不良反应是胃肠道症状，偶有可逆性谷丙转氨酶增高及轻度黄疸，动态观察110例患者治疗前后的谷丙转氨酶、尿素、肌酐、心电图的QTC间期等指标变化不大。 有关黄世林学术思想及其研究论著有 ：（ 1）复方青黛片为主治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究．中华血液学杂志，l995，16(1)：26；（ 2）黄世林治疗急性早幼粒细胞白血病经验. 中医杂志，1999，40（11）：653；（ 3）驱邪复正法用于治疗白血病的临床基础研究.中国中医基础医学杂志，2004，10（3）：55；（ 4）驱邪复正法在治疗急性早幼粒细胞白血病中的应用研究.中华实用中西医杂志，2006，19（2）：194；（ 5）复方黄黛片诱导治疗急性早幼粒细胞白血病193例疗效分析. 中华血液学杂志，2009，30（7）：440；（ 6）复方黄黛片治疗复发急性早幼粒细胞白血病的临床研究. 中国中医急症，2007，16（9）：1066；（ 7）急性早幼粒细胞白血病缓解后治疗的临床研究.中华内科杂志，1995，34（10）：701；（ 8）中药主治急性早幼粒细胞白血病长期缓解治疗方案的研究.中华中医药杂志，2002，12：1；（ 9）复方黄黛片与化疗交替应用对急性早幼粒细胞白血病患者长期生存的影响.临床血液学杂志，2003，16（5）：204；（ 10）复方黄黛片及其与化疗序贯应用清除APL-PML/RARα融合基因临床研究. 临床血液学杂志，2008，21（3）：154 。 陈竺夫妇的贡献 1978年，作为改革开放后的第一批研究生，陈竺和陈赛娟（后来成为伉俪）师从于我国血栓与止血专业的开创者之一上海第二医学院血液学家王振义教授。 1981年，陈竺获得硕士学位，和陈赛娟一起留在上海瑞金医院工作。1984年，陈竺获到法国圣·路易医院血液中心实验室进修，1年后攻读分子生物学博士。其后，陈赛娟也在1986年来到陈竺所在的血液中心，攻读细胞遗传学博士。 1989年1月，陈竺和陈赛娟先后获得博士学位，7月，夫妻双双来到上海血液学研究所，专心致力于维甲酸分化治疗白血病机制的探索。1990年，他们的研究小组和国际上的几个实验室同时发现，位于15号染色体上的早幼粒白血病基因与17号染色体上的维甲酸受体基因易位，形成特定的融合基因，导致急性早幼粒细胞白血病。这是一个重要的发现，阐明了该疾病的发病原理和运用全反式维甲酸治疗的分子机理。 虽然反式维甲酸治疗APL有不错的疗效，但仍然还有20%-50%的患者复发，并产生抗药性，因此还得寻找新的办法来治疗复发的患者。 1994年，在一次国内学术 会议 上，陈赛娟偶然遇见了来自哈尔滨医科大学的张亭栋，得知他们用砒霜（三氧化二砷）白血病有一定疗效。他们夫妇开始查资料，得知在2000多年前的中医典籍和古希腊的医学记载中都有“砒霜”这种药，19世纪西医曾使用砒霜治白血病，中药也采用“以毒攻毒”的观点来治疗银屑病和梅毒。他们很快与张亭栋建立了合作关系，在体外的实验中，砒霜不仅能作用于早幼粒白血病癌细胞，而且还有剂量依赖的双重效果，即在较大剂量时诱导 细胞凋亡 ，而在较低剂量时则诱导细胞分化，机理是砒霜能选择性诱导早幼粒细胞白血病的致病蛋白质发生降解。这些工作的系列论文发表在美国的《血液》期刊上。1996年8月2日出版的美国《科学》杂志发表文章说：用全反式维甲酸治疗急性早幼粒白血病使人感到震惊的同一研究小组又取得了惊人的发现。 进一步的研究发现，维甲酸和砷剂实际上是通过不同的途径，靶向作用于该型白血病的同一关键致病基因编码的蛋白质。临床试验中，“协同靶向治疗”的设想可以使90%以上的患者长期无病生存。国际同行评价：早幼粒细胞白血病有可能成为人类第一个可治愈的急性粒细胞白血病。 2002年，瑞士 诺华 公司推出治疗慢性粒细胞白血病的新药格列卫，该药物直接瞄准了癌细胞的信息司令部，即费城染色体所产生的异常蛋白酪氨酸激酶这个“靶点”，阻断癌细胞的信号通路但不影响正常细胞。陈竺夫妇开始设想，用 砷剂与格列卫配合是否能够进一步提高慢性粒细胞白血病的治疗效果？这次他们选用的是雄黄（四硫化四砷）。DNA芯片初步结果显示：两药共用比只使用一药的效果更好；在细胞实验层面，癌细胞凋亡数大大增加。这两种药物有可能成为该型白血病治疗的“黄金搭档”。
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[转载]大家小心中药朱砂、雄黄对健康的毒害
热度 1 wliming 2011-4-11 20:03
让朱砂、雄黄退出中成药 南方周末记者 苏岭　实习生 王媛媛 向婷婷 2011-04-06南方周末 　　中药中的朱砂、雄黄对人体有害是不争的事实，对儿童的危害则更大，有关 专家呼吁对含有这两种成份的中成药进行清理和重新规范。 　　李寅增教授长期忧虑一个问题：《药典》何时才能取缔那些含朱砂、雄黄的 中药成方制剂（以下简称中成药），尤其是其中的21种儿童用药？ 　　《药典》是《中华人民共和国药典》（一部）的简称，堪称是药物生产、销 售、服用的“宪法”。在朱砂中含有汞，雄黄中含有砷，身为北大医学部公共卫 生学院毒理学系教授的李寅增同许多人一样认为，它们会对人的健康构成伤害。 　　为此，李寅增特意统计了朱砂和雄黄在21种儿童用药中的含量（见附录）。 这里面，朱砂含量最高的是保赤散，一剂1050g，朱砂250g，占了1/4，用于“消 食导滞、化痰镇惊”。雄黄含量最高的是小儿清热片，一剂658.87g，雄黄47g， 占7.13％。它用于“小儿风热，烦躁抽搐，发热口疮，小便短赤，大便不利”。 用于“小儿惊风，抽搐神昏”的小儿惊风散，按照一天服用两次，每次1.5g的用 药量，满周岁的孩子一天可能摄入朱砂0.35g，雄黄0.233g。 　　依据《药典》规定，朱砂和雄黄的日用剂量分别为 0.1g－0.5g和0.05g－ 0.1g。 　　早在2005年，江苏省中医院主任药师邵家德就撰文指出了这些药剂量偏大的 问题。 　　中国中医科学院研究员周超凡也担忧中成药中的朱砂和雄黄问题。2007年， 他和一些同事一起调查现行四大国家标准中含朱砂、雄黄的中成药情况，发现 《药典》收载这类药53种，占其收载全部中成药的10％；《卫生部药品标准·中 药成方制剂》收载319种，占全部中成药的7.87％；《国家中成药标准汇编·中 成药地方标准上升国家标准》收载53种，占全部收载的3.49％；《国家药品标准 ·新药转正标准》收载15种，占其全部药剂的1.79％。这类药包括经典名药朱砂 安神丸、牛黄解毒丸等。其中，儿童专用药有100种，儿童亦可应用的有79种。 　　比照《药典》的规定，在调查国家标准收载的药物后，周超凡他们发现含超 剂量朱砂的中成药有170种，含超剂量雄黄的有66种。 　　国家食品药品监督管理局药品审评中心的张永文、马秀璟和阳长明进一步统 计出，《药典》收载的中成药中，有46种含有朱砂，其中，牛黄千金散中朱砂的 每日最大服用量略超过上限（0.15g/日）规定，万氏牛黄清心丸接近上限。有26 种含有雄黄，其中雄黄的每日最大服用量超过上限（0.11g/日）规定有7种。共 有18种同时含有朱砂和雄黄，这些品种中，小儿惊风散、安宫牛黄丸、安宫牛黄 散和暑症片等4个品种在雄黄的每日最大服用量超过上限规定的品种之列。 　　为何用剧毒元素 　　朱砂和雄黄中的汞、砷是剧毒元素，在许多国家它们的化合物是被禁用的。 为何在中成药中却大量使用？ 　　中医博士、解放军302医院中西医结合肝病诊疗与研究中心副主任兼中医门 诊部主任刘士敬指出，朱砂之所以大量应用在儿童中成药内，根源于传统中医理 论认为它能安神，而儿童一般比较好动，吃了这些药物之后，儿童自然就安静下 来。 　　实际上，中医业内已经肯定了朱砂、雄黄的毒性，明了汞、砷具有明确的体 内蓄积毒性，主要来自可溶性的汞、砷，虽然雄黄、朱砂的主要成分几乎不溶于 水，可吸收程度低。 　　大量研究证明，人体如果长期大剂量使用朱砂、雄黄，可以导致汞、砷等有 毒元素在体内蓄积，造成严重的肝、肾功能损害，并可能损害人的血液系统和神 经系统。 　　一般认为朱砂的主要成分硫化汞，不溶于水，难于被人体吸收，但现代研究 证明，朱砂中常含有少量氯化汞，有剧毒，朱砂中的可溶性汞和游离汞被人体吸 收后，危害健康。日本的水俣病就是汞的毒害。 　　而朱砂安神的实验研究却存在着不一致的结论。 　　有的研究人员发现，含与不含朱砂的牛黄清心丸的药效学基本一致。但湖南 中医学院李钟文等给家兔分别口服朱砂、朱砂安神丸及去朱砂的安神丸，发现对 心律失常有效，同时发现朱砂安神丸作用远强于去朱砂之安神丸，肯定了朱砂在 “方中君药”的地位，并认为朱砂的抗心律失常作用是其镇静安神功效的主要基 础之一。 　　最新的《药典》2010年版中，在介绍朱砂“清心镇惊、安神、明目、解毒” 之外，也指出“本品有毒，不宜大量服用，也不宜少量久服，孕妇及肝肾功能不 全者禁用”。 　　至于有“解毒杀虫，燥湿祛痰，截疟”功效的雄黄，其主要成分硫化砷，不 溶于水，难于被人体吸收。现代研究证明，雄黄中常含有少量有剧毒的三氧化二 砷（As2O3，即砒霜）、五氧化二砷（As2O5）。 　　砷进入人体后分布于各器官组织中，主要分布在皮肤、指甲、毛发、肝和脾， 经肾排出，因此，它对机体的各系统均可呈现毒副作用，可出现神经系统、消化 系统、血液系统等症状。在《药典》中的提醒词为“内服宜慎；不可久用；孕妇 禁用”。 　　研究表明，服用含砷剂1年以上常出现皮肤病变，这是慢性蓄积性砷中毒的 表现。 　　2006年，北京大学人民医院收治两名服用含雄黄中成药致慢性砷中毒的患者。 22岁的山西女患者因便秘从1999年6月开始长时间间断性服用含雄黄的健儿药片， 20岁的男患者因癫痫2003年起服用含雄黄、朱砂的“化风丹”一年多，体表均出 现点状色素斑，手脚出现角质丘疹。经实验室检查，血、尿、发内的砷远远超过 正常值，诊断为慢性砷中毒。停服那两种药后，再加以治疗，各项指标才恢复正 常。 　　但也有一些研究证实朱砂和雄黄对某些病症确有效果：朱砂可治肺结核盗汗、 面神经炎、牙痛；雄黄对治疗急性早幼粒细胞白血病（M3型）、骨髓丧生综合征、 恶性克隆增殖型疾病等有效果；某些含雄黄为主的中成药，如复方青黛片、复方 白血宁、六神丸、牛黄解毒丸、抗白丹等治白血病也有效；还可治哮喘和慢性支 气管炎、皮肤病、带状疱疹、腮腺炎、腋臭、抗血吸虫等。 　　在治疗这些病症中，到底是朱砂和雄黄中的什么成分在起什么作用，至今还 没有实验给予证明。 　　规范标准的努力 　　作为药物生产、销售、服用的“宪法”，《药典》里面却存在许多问题。许 多中医专家对此感到无法坐视。 　　邵家德撰文指出：小儿化毒散、小儿百寿丸、小儿至宝丸、小儿清热片、牛 黄抱龙丸、牛黄镇惊丸、牛黄千金散，这7种含朱砂和雄黄的儿童中成药的用法 用量表述不清。例如小儿清热片，“口服，1次2-3片，1－2次/天；周岁以内小 儿酌减”，不知前半部分一天的量是成人的还是小儿的？是哪个年龄段的？酌减 以什么为标准。这与《药典》本身所具备的法律性、规范性、统一性有差距，对 指导临床用药极为不利。 　　邵家德认为，毒性中药单味用量与复方制剂中的剂量标准应统一，在规定小 儿用药剂量时应按年龄段表述。 　　而周超凡他们却发现，在440种含朱砂、雄黄的中成药中，82种没有鉴别方 法，也就是无法鉴别药物的真伪；这类药还缺乏含量测定——含量测定中以朱砂 为指标的只有27种，以雄黄为指标的只有1种。另外，《国家药品标准·新药转 正标准》收载的这类药只有组成药物名称，没有组成药物剂量，多项指标无法计 算。 　　“朱砂所含的汞和雄黄所含的砷均属有毒元素，若成方中不测其含量，将给 患者用药安全埋下隐患。”周超凡说。 　　为了解决这些问题，在2007年两会期间，当时身为全国政协委员的周超凡提 出了关于加强朱砂、雄黄药用价值的再评价的议案。他建议国家对朱砂、雄黄的 药用价值进行安全性、有效性、合理性的再评价，并与更加安全有效、价廉易得 的中西药物进行比较，从而便于决策是否修订其药用标准、如何监管。 　　周超凡还有一重身份——国家药典委员。从五到九届，他当了25年的国家药 典委员，头15年是国家药典委员会中药专业委员会的主任，后10年当国家药典委 员会的执行委员。 　　在中药专业委员会主任的位子上时，“胆子很大”的周超凡，直接把“朱砂 含量太高”的朱砂安神丸、磁朱丸，“开除”出《药典》。1990版的《药典》里 没了这两种药。 　　已经过世的卫生部原部长陈敏章支持周超凡，但问他：“你把它开除了，老 中医反对你怎么办？”“我也五十多岁了，我也是一名老中医啦。我们不会反对 的。”周超凡说。他出身于五代中医世家。 　　此后，周超凡升任执行委员。后来的《药典》就再没有删除过药，虽然药典 委员内部对这个问题“基本有共识”。只是朱砂和雄黄的单位用量减了，朱砂的 减了两次，雄黄的减了一次，都是减到了之前的三分之一。然而，配方剂量、成 方比例一点儿也没有动过，“造成单位用量小、处方用量大的自相矛盾”。因为 配方是有批文号的，要是改的话，必须取得食品药品管理局的同意。 　　对这些问题，国家食品药品监督管理局一直持积极的态度。 　　悄然中的变化 　　李寅增呼吁对《药典》中含朱砂和雄黄的中成药进行清理，尤其是儿童用药， 南方周末记者采访的多位专家均赞同，表示早在临床上不用这些药物了。 　　“对人体有害是不争的事实，尤其是对儿童危害更大。一般会使用别的替代 药物，比如草药。”中西医结合学会儿科专业委员会主任委员、首都医科大学附 属北京友谊医院儿科主任医师、教授李贵说。 　　李贵告诉南方周末记者，在没有替代药物的情况下，他会跟家长说清楚，并 告诉家长绝对不能给孩子长期服用。他还会告知医院里也会开中药的西医同事慎 用。在他看来，大多数中成药中含有的重金属成分并非必须的，有的起不了什么 作用，比如小儿用药一捻金的配方中含有朱砂100g，七珍丸含朱砂、雄黄各80g， 这些都是不必要的，完全有别的药可以替代。“朱砂、雄黄这些东西能给人吃吗？ 但是有人就跟我辩，说As2O3（三氧化二砷，俗称砒霜）还能治疗白血病呢！但 是根本就不是一回事，As2O3在这里是化学成分，跟我们往中药里面加的雄黄可 不同，这能跟着一块儿混吗？就像当初SARS时期的达菲一样，达菲是从八角中提 取的，你能用八角去治疗SARS吗？”刘士敬说。 　　周超凡说现在留下来的多数是古方药。除了古方之外，民国初期的方子可能 有。他记得，1985年药品管理法颁布以来，就没有批过新的含有朱砂、雄黄的药。 “一般来说，这些药从安全性、有效性来看，都是风险大于效益的，不应该服用。 含有这两种成分的药长期食用都是有危害的，肝脏、肾脏都会受到破坏。偶然用 一下还可以，但长期服用肯定不可以。小孩子就更不应该吃了。小孩子用的七珍 丹、小儿至宝丹都是有引起中毒的，都报道过。像牛黄解毒片这种，大家最好是 不要吃，因为中毒的很多。《药物警戒》杂志2005年左右也报道过，有一个三十 六七岁的女的，一年多两年的时间吃了好多牛黄解毒片，就汞中毒了。”周超凡 说。 　　李贵指出上述儿童中成药是处方药，但在一些不规范的药店仍然可以买到。 他忧心一些不了解朱砂和雄黄危害的家长买给孩子吃，等出了问题来医院问。 　　南方周末记者在调查中发现，广州的同仁堂药店在售10种含朱砂和雄黄的儿 童中成药：一捻金、七珍丸、牛黄清心丸、小儿化毒散、小儿百寿丸、小儿至宝 丸、牛黄抱龙丸、牛黄镇惊丸、香苏正胃丸、紫雪散，个别店无需处方即可购买。 同仁堂生产的七珍丸已剔除朱砂和雄黄，其经典名药牛黄解毒片亦然。 　　另一种声音 　　在反对含保留朱砂和雄黄中成药的专家之外，还有两个专家阵营。一是保守 派，坚决捍卫传统，认为朱砂和雄黄确有作用；另一是改良派，保留这些药，但 用别的成分代替朱砂和雄黄。“朱砂、雄黄是对身体有害，但是只能说尽量避免， 必要时还是要用的，比如安宫牛黄丸是每个医院必备的抢救药。朱砂是着重镇静 的，在解毒方面不是非用不可。如果就安宫牛黄丸来说，把雄黄去掉的话，药效 会差一点。”广州儿童医院中医科主任医师李蔷华说。她同时介绍，医院已经二 十多年不用那些儿童中成药，只在早些的时候用过紫雪。“几乎所有的西药都有 严重的副作用，是否从此就不用了？显然是否定的。只是说我们应该更科学地使 用，用其利避其害就是了。”中国医学科学院药用植物研究所天然药物化学中心 分析室主任薛健说。他同时还是中国药典农药残留、重金属检测方法主要参与研 究人员，参加了2010版药典修订的研究工作。 　　薛健认为：“安眠药，其中的咪唑安定即使在正常用量下也会产生诸多不良 反应和副作用，过量能够致死，这和朱砂差不多。但不管朱砂还是安定，我们用 的是我们需要的作用，并且控制用量让副作用降到最小就可以了，而不是从此就 不能用了。” 　　薛健指出，国外禁止中药进口是认识错误。中药产生的不良反应结果有许多 是由于他们错把中成药当做食品补充剂使用，服用时间过长或超量服用而引起的， 是他们用错了，而不是中药的错。 　　他介绍，2010年版《药典》儿童常用的品种全部增加了重金属和有害元素限 度标准，也就是对中药安全的标准有了大幅度提升。与国际上其它国家药典的相 关标准比较，我国标准有的更加严格。但实际上是不可比的，因为中药是在中医 理论指导下使用的治疗疾病的药，但是除了日本、韩国等地区以外，国际上许多 国家都是把植物药作为食品补充剂来用，其使用方法和用量和中药有很大区别， 因此，其中重金属对人体的暴露量和危害是不同的，所以含量标准就没有可比性。 　　“中药是中国人千年智慧的结晶，而国外基本就没有中药一说，所以也不可 能有中药的相关标准，我们如何比呢？还说让中药标准和国际接轨，国际上就没 有这个轨，又如何接呢？我认为，我们中国人应该尽快完善中药的标准，让国际 和我们接轨！”薛健说。 （广州市妇女儿童医疗中心马军对此文亦有贡献） 附录： 21种儿童中成药朱砂、雄黄含量 七珍丸：雄黄80g、朱砂80g，一剂共848g 一捻金：朱砂30g，一剂共530g 万氏牛黄清心丸：朱砂60g，一剂共590g 小儿化毒散：雄黄 40g，一剂共504g 小儿百寿丸：朱砂10g，一剂共1055g 小儿至宝丸：雄黄50g、朱砂10g，一剂共1380g 小儿金丹片：朱砂80g，一剂共 705.1g 小儿惊风散：雄黄40g、朱砂60g，一剂共514g 小儿清热片：雄黄47g、朱砂23.5g，一剂共658.87g 牛黄千金散（小儿可用）：朱砂160g，一剂共924g 牛黄抱龙丸：雄黄50g、朱砂30g，一剂共602g 牛黄镇惊丸：雄黄100g、朱砂100g，一剂共2140g 局方至宝散（小儿可用）：朱砂100g、雄黄100g，一剂共820g 抱龙丸：朱砂47g，一剂共822g 胃肠安丸：朱砂（未列明含量） 香苏正胃丸：朱砂 3.3g，一剂共680.3g 保赤散：朱砂250g，一剂共1050g 紫金锭：雄黄20g、朱砂40g，一剂共640g 紫雪：朱砂9g，一剂共 1331.1g 痧药（小儿亦用）：朱砂126g、雄黄126g，一剂共1003g 牛黄消炎片（小儿亦用）：雄黄9.6g，一剂共49.9g （据李寅增统计） (XYS20110409)
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端午节里说雄黄
yangzx1999 2010-6-13 15:55
端午节快要到了。端午节里有什么习俗呢，龙舟竞渡，吃粽子，饮雄黄酒，小孩子们戴上香囊。 说起雄黄酒，就想起《白蛇传》里多情的白娘子。白痴一样的许仙竟然相信法海的话，骗如花美眷喝雄黄酒，害白娘子现原型。之后又发生白娘子盗灵芝草、水漫金山、镇压雷峰塔等一系列惊心动魄的故事。从这个美好的民间故事里，雄黄驱蚊虫蝇蛇的神力。在端午节喝雄黄酒，是民间流传以久的习俗之一。农历五月，古称毒月，潮湿闷热，是蚁蝇孳生，百虫出动的时节。古人认为这是由于邪蛊、精怪等作祟，便找寻药石以克之，常用的就有雄黄、菖蒲、艾草等。 在维基百科里，雄黄的词条是这样解释的： 雄黄的球棍模型 从化学角度来看，雄黄是砷的硫化物，在雄黄里，两个砷原子（球棍模型里的紫色球）先结合生成共价键，然后四个硫原子（黄色球）与四个砷原子结合。雄黄这种晶体属单斜晶系，晶体群为P2(1)/n。结晶为桔红色，透明到半透明的雄黄晶体，其柱状晶体长短参差，粗细相伴，多方向生长。晶体呈金刚光泽，断口为树脂光泽。单晶呈细小的柱状、针状，但天然单晶较为少见。 雄黄（realgar）矿物标本 雄黄酒到底能不能喝，在网络上谷歌一番，也是众说纷纭、莫衷一是。我们那个地方也没有端午饮雄黄酒的习惯，也没有尝试过。不过从雄黄的化学性质来看，雄黄酒应该是雄黄粉溶在酒（黄酒或者白酒）做成的，雄黄虽然是中药里药材，但其容易分解和含砷的特点，应该是有毒不能饮用的。端午节用雄黄酒洒在起居地和房屋周围防虫，则是有一定效果的。 还是看看古书里怎么说的。《清嘉录》记载：研雄黄末，屑蒲根，和酒饮之，谓之雄黄酒。即在酒里加上雄黄。雄黄，橘红色，可入药解病毒。端午时节及节后，气候炎热，蝇虫飞动，毒气上升，疫病萌发。古人认为人是吃五谷杂粮生百病的，而病从口入，多为邪杂之气，经口鼻吸入。《抱朴子登涉》中就有记载：黄帝欲登园丘，其地多大蛇，广成子教之佩戴雄黄、其蛇皆去。 雄黄是古代炼丹家的重要原材料。常与雌黄（As 2 S 3 ）、辉锑矿、辰砂共生，雄黄含砷70.0％，主要用于提取砷和制备砷化物。中国为雄黄的主要出产国，湖南慈利、石门交界的牌峪雄黄矿为当今世界之最，世界其他主要产地有罗马尼亚、德国萨克森、瑞士等。 现代医学发达，雄黄酒作为一种原始的防病药酒，已经远离了人们的生活。但雄黄酒作为历史传说和加载其上的故事，却被一代又一代的保留了下来。曾经风靡一时的雄黄酒，已经成了端午节不可或缺的组成部分。越来越多的人在端午节开始改喝艾酒的时候，雄黄酒已经作为另一种形式，和艾酒融为一体，选择了永远留在人们的记忆里.
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