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[转载]我国高效合成链黑菌素类似物 对部分癌症临床治疗有优势
xuxiaxx 2013-2-25 14:26
上海交通大学微生物代谢国家重点实验室林双君研究组科研人员利用微生物遗传学、化学及生物化学技术和手段，新近实现了“高活性、低毒性”的抗肿瘤抗生素链黑菌素及其类似物高效生物合成。该研究论文日前发表在《美国化学会会志》上。 　　据介绍，链黑菌素是由一株绒毛链霉菌所产生的抗肿瘤抗生素，它具有广谱的抗肿瘤活性，特别是对恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病具有较好的临床疗效。上世纪七八十年代，链黑菌素曾进入二期临床实验，但因其对人体肝、肾带来损害，并出现骨髓抑制现象等毒副作用，最终没有得到广泛应用。 　　如何通过研究使其扬长避短，林双君研究组科研人员运用基因技术，对包含48个独立基因的链黑菌素生物合成基因簇进行基因解析，并综合利用微生物遗传学、化学及生物化学技术和手段，获得了其中17个基因的突变菌株，从中分离鉴定了12个与链黑菌素生物合成相关化合物的化学结构，最终合理提出链黑菌素的生物合成途径模型，所产生链黑菌素的类似物或中间体，不仅活性提高，而且毒性大幅降低，获得的一个链黑菌素类似物抗癌活性比目前临床使用的抗癌药物依托泊苷和替尼泊苷高很多，毒性则比原始链黑菌素降低了大约5倍。 　　林双君认为，这个新的类似物对治疗淋巴瘤、白血病、鼻咽癌等疾病的临床治疗将有更大的优势。以前这种有效的类似物由另一株链霉菌产生，产量极低。而目前的研究成果可达约200毫克/升发酵液，这个产量比其原始产生菌要高出几十倍，而且未来两三年内有望提高到至少1克/升。 　　林双君说，只要将产量提高到可规模化生产，就可将链黑菌素或类似物转化为一个新型的抗癌药物，不仅有望降低价格，而且能减少毒副作用，将对临床医学产生重要影响。 来源：健康报网
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癌症之谜，一朝破解？
热度 17 qpzeng 2012-12-11 05:04
癌症之谜，一朝破解？
【新闻背景】 白血病是血液、骨髓和淋巴系统非实体瘤类型的癌症，又称“血癌”，分为急性白血病与慢性白血病两大类型，病因不明。 2000年，全球共有25万个成人和儿童患病，其中21万人因病死亡。世界著名科学家居里夫人就是因患白血病辞世。 美国俄亥俄州立大学的研究人员在最新一期《细胞》子刊《癌细胞》（2012年22卷5期645-655页）上发表论文，首次揭示了白介素-15如何诱发大颗粒淋巴细胞白血病。 以《白介素-15异常过表达通过染色体不稳定性和DNA超甲基化诱发大颗粒淋巴细胞白血病》为题的论文在正式出版前一天被《每日科学》提前披露：“慢性炎症如何引发癌症？” 由于白介素-15是免疫激活中释放的众多促炎症细胞因子之一，因此其与癌症相关联的发现预示着炎症致癌假说首次在白血病中获得证实。 这是否意味着癌症起源之谜已经被破解？只要一种促炎症细胞因子就能引起癌症？炎症诱发的肿瘤细胞是肿瘤干细胞吗？人类从此以后是否彻底征服癌症了呢？ 点评： 癌症的起源一直是个谜。有人说癌症起因于慢性炎症，也有人提出癌干细胞假说，更有人推论癌症是一种返祖现象。孰是孰非，迷雾重重。 早在19世纪，德国医生鲁道夫·菲尔绍就观察到肿瘤中存在白细胞的现象，暗示炎症与癌症之间可能存在某种联系。可是，直到10年前仍未获得炎症致癌的明确证据。 如今，炎症致癌几成定论，但炎症究竟如何致癌依然是难解的谜题，那些宣称揭秘炎症致癌机理的人，因无法提供炎症诱发基因突变和染色体畸变的“铁证”而不能让人信服。 炎症是因癌症是果 以下几组数字与癌症的起源有关：癌症病例中仅有10%属于先天性遗传病，其突变基因源自父母，不受后天环境影响，称为“种系（生殖细胞）突变”；多达90%的癌症为“体细胞突变”所致，受致癌性环境因素的诱导，不能遗传给后代，也不会传染给他人；在各种类型的癌症中，20%与长期感染形成的慢性炎症有关，还有30%由吸烟和污染（如吸入硅石或石棉粉尘）引起，另有35%来自日常生活因素，而其中20%源于肥胖。 病毒致癌证据可谓确凿。人嗜T淋巴细胞病毒可导致成人T细胞白血病；乙型肝炎病毒感染可发展为肝细胞性肝癌；人乳头瘤病毒能引起子宫颈癌、皮肤癌、肝门癌和阴茎癌；艾伯斯坦-巴尔病毒是伯奇氏淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌的成因。 其他病原体感染所致慢性炎症引起癌症的病例在临床上也屡见不鲜。例如，幽门螺杆菌感染与胃癌及黏膜性淋巴组织淋巴瘤有关；血吸虫科寄生虫感染能引起膀胱癌；肠杆菌科细菌感染能诱发结肠癌。 有趣的是，吸烟也可激发蛋白激酶（IKKb和JNK1）依赖的炎症反应导致肺癌；硅石或石棉则通过激活白介素-1β等促炎症细胞因子引起肺癌；肥胖可活化白介素-6和肿瘤坏死因子α诱发慢性炎症促进肝癌发生。 炎症致癌没那么简单 “踏破铁鞋无觅处，得来全不费工夫”，这句话用来形容此次白血病病因的发现非常贴切，因为困扰人类多年，堪称“千古之谜”的极其复杂的癌症病因，竟然被一个并不复杂的小实验所破解，而启发其研究思路的线索仅仅是发现白介素-15在白血病患者中高表达。 让我们看看这个简单实验是如何进行的。从普通小鼠体内分离出大颗粒淋巴细胞，将这些淋巴细胞暴露在白介素-15中进行离体培养，收集含有白介素-15诱生的非整倍染色体的培养细胞，并将其移植给天生免疫缺陷的裸鼠，经过6个月后裸鼠因患白血病死亡。 分析显示，白介素-15通过激活癌基因上调极光激酶表达，从而引发遗传不稳定性，导致染色体中心粒异常及非整倍体化。同时，白介素-15还通过信号转导途径阻遏小RNA功能，促进DNA甲基转移酶过表达，使抑癌基因启动子发生甲基化失活。 白介素-15的神奇之处在于它可以“身兼数职”，既能单独诱导染色体畸变，又能同时激活癌基因和灭活抑癌基因，而这些变化无一不是癌症的直接诱因。 “一因多效”或“多因一效” 促炎症细胞因子如此之多，为何白血病的发作只伴随一个IL-15的显著升高？这种单因子炎症介质是否足以诱发白血病？从这篇论文所报道的结果来看，答案似乎是肯定的。不过，作者并没有找到白介素-15升高的原因，它可能与感染导致的炎症有关系吗？假如有关，那就不仅是白介素-15升高了，而是全身免疫激活。 再进一步讲，辐射或诱变剂是否也会通过诱发炎症引起白介素-15的异常升高？这项研究并未涉及此问题，尚待进一步厘清。在分离大颗粒淋巴细胞时，作者既未区分分化体细胞与未分化干细胞，也未对干细胞进行生物标记鉴定，不能完全排除混入造血干细胞的可能，否则将颠覆“干细胞转化致癌”成见。白介素-15是否也能诱发其他癌症（如实体瘤）？对此，目前还没有答案。不过，实体瘤与白血病的最大区别在于瘤体的生长涉及血管新生和组织增生。 炎症诱发缺氧致瘤假说认为，促炎症细胞因子诱导一氧化氮暴发，而过量一氧化氮除诱发基因突变外，还与氧竞争结合血红蛋白及细胞色素c氧化酶导致代谢性缺氧，促进线粒体再生、新血管形成和组织细胞增殖，最终陷入无限制性生长的恶性循环。 支持这一假说的实验证据有：一氧化氮与活性氧反应产生的过氧化亚硝酸盐被证明是一种内源基因诱变剂；异常增生组织内血液含氧量低，促炎症细胞浸润严重；血管内皮生长因子抗体使血管新生受阻及缺氧应激加剧，不仅不能抗肿瘤，反而促进肿瘤转移。 免除放化疗不再是梦 今后治疗白血病，除放化疗和骨髓移植外，还有其他治疗方法可供选择吗？这篇论文至少在动物模型上展示了这种可能性：新疗法可确保药物处理组在130天内全部存活，而对照组在60~80天内已全部死亡。 该疗法利用蛋白酶体抑制剂硼替佐米解除癌基因活化导致的小RNA阻遏作用，由此阻断甲基化效应并治愈白血病。该药已于2003年5月由美国食品药品监督管理局批准用于多发性骨髓瘤治疗。 硼替佐米是蛋白质降解抑制剂，由于专门靶向被癌基因阻遏的小RNA，因而不影响正常细胞功能。相反，常规化疗药通过抑制核酸合成杀死细胞，但不能区分正常细胞与肿瘤细胞。换句话说，硼替佐米若取代常规化疗药将大大降低抗癌药的副作用。 假如探明了炎症的源头为病原体感染，那么只要采取抑毒、抗菌或杀虫等简单治法就能杜绝此类白血病的发生。改变不良生活习惯（如戒烟、节食减肥），远离辐射、污染物和致癌剂，也能在很大程度上降低炎症致癌的风险。 当科学家追踪到癌症源头之时，就是人类彻底攻克癌症之日。这一天的到来，相信并不遥远。 原载《中国科学报》2012年12月11日5版
个人分类: 科普集萃|8017 次阅读|38 个评论
[转载]人们为什么会过敏？
热度 1 rbhuang5907 2012-12-7 10:32
人们为什么会过敏？ ·方舟子· 　　我们的身体处在一个危险的环境中，病原体无处不在——病菌、病毒、寄生 虫时刻准备着乘虚而入。皮肤是身体的第一道防线，但是它很容易被攻破，病原 体得以从皮肤破损的地方侵入入。即使皮肤完整无损，在我们呼吸、进食的时候， 也能够把病原体吸、吃进去。血液是我们的第二道防线。在血液中有各种各样的 免疫细胞、免疫分子，它们扮演着不同的角色，有警察，有特工，有常备部队， 有预备部队……分工合作，有效地抵御着外敌的入侵。不幸的是，这支免疫大军 有时候会犯糊涂，分不清敌我，把自身的细胞也当成敌人干掉，引发自身免疫病。 有时候，偶然进入人体的外来物质对身体是无害的，免疫系统也会如临大敌，试 图将其消灭，引起过敏反应，轻者让人不舒服，重者会是致命的。 　　在免疫大军中，一支很重要的分队由抗体组成，它们是由B淋巴细胞生产的 免疫球蛋白（简称Ig），有IgG、IgA、IgM、IgD和IgE等好几种。它们含量有异， 分工也不同。例如含量最多的IgG占了免疫球蛋白总数的75%，能够攻击细菌、病 毒、真菌等多种病原体，中和它们分泌的毒素。而含量最少的IgE只占了免疫球 蛋白总数的0.05%，但是却能引发强大的过敏反应。有过敏体质的人，其IgE含量 天生就比较高，能达到一般人的10倍。 　　过敏反应对人体有害无益，IgE不可能是专门用来引起过敏的。它有什么正 常的生理功能呢？那些感染了寄生虫的人，体内IgE的含量比较高，这意味着IgE 的正常功能可能是消灭入侵人体的寄生虫。在发达国家，寄生虫病已很罕见，无 所事事的IgE便去胡乱地攻击进入人体的无害物质，导致了过敏。一些证据表明， 过敏和自身免疫病很可能都是由于环境过于干净而出现的文明病。在上个世纪初， 过敏还非常罕见，而现在，在发达国家，高达40%的儿童和20%的成人患有某种过 敏症，比例要比发展中国家高得多。从发展中国家移民到发达国家的人，在发达 国家待的时间越长，过敏的几率也越高。在人类长期进化过程中，身体已习惯了 与各种微生物、寄生虫共处，特别是和那些没有太大危害的良性细菌和寄生虫和 平共处。在儿童发育阶段，这些细菌、寄生虫的刺激是免疫系统的正常发育所必 需的。而在过于清洁的环境中，细菌、寄生虫被消灭了，免疫系统就容易出现紊 乱。 　　在这种情况下，任何进入人体的物质都有可能引发不必要的免疫反应，成为 过敏原，空气中的花粉、灰尘、螨虫，食物中的蛋白质，化妆品中的成分，口服 或注射的各种各样的药物……已知能引起过敏的物质已有几万种。在第一次接触 到某种过敏原时，B淋巴细胞会针对它制造大量的IgE，这些IgE和肥大细胞、嗜 碱粒细胞结合在一起。10天后，肥大细胞和嗜碱粒细胞都装备上了对那种过敏原 敏感的IgE。这之后如果再次接触到这种过敏原，IgE就会立即向它发起攻击，跟 IgE绑在一起的肥大细胞和嗜碱粒细胞破裂，释放出多种物质。其中很重要的一 种物质叫组胺，它能让毛细血管扩张，增加血管管壁的通透性，让细胞之间充满 了液体，也就出现了炎症。 　　这些反应本来是有助于消灭病原体的，例如有助于免疫细胞、免疫物质的输 送。但是在没有病原体的情况下，它只是给我们制造麻烦。如果过敏反应发生在 皮下，就会出现皮疹、红肿，如果发生在呼吸道，就会出现流鼻涕、打喷嚏、咳 嗽等症状。有时候，全身都出现了过敏反应，组胺大量地释放到身体各处，导致 许多组织的毛细血管扩张，血压下降。在极端的情况下，血压降得太厉害，出现 休克、死亡。 　　常用的抗过敏药物就是针对过敏反应中发生的这些变化来抑制或减轻反应， 例如扑尔敏等抗组胺药物抢占组胺的结合位点，不让组胺发挥作用，而皮质类固 醇等激素则是起到使炎症部位的血管收缩、降低毛细血管的通透性的反作用。这 些药物都只是缓解症状，并不能治愈过敏，也不能加速康复的进程。避免过敏的 最好办法当然是找出过敏原，以后避免再和它接触。有时候虽然找出了过敏原， 却无法避免（例如对花粉、灰尘的过敏）。这时有些人会尝试脱敏治疗，每次注 射一点过敏原，从很小的剂量开始，逐渐增大剂量，这样能让免疫系统逐渐对过 敏原失去敏感，减少IgE的量，同时也能刺激IgG的产生，这反过来能抑制IgE的 产生。这个过程非常费时间，但是是最近乎治愈过敏的唯一办法。还有些人连过 敏原都找不出来，那么除了吃抗过敏药物缓解症状，就没有别的更好办法了。 　　既然过敏反应与IgE有关，能不能一开始就不让它起作用呢？IgE的分子结构 已经破解了，可以针对它的结构设计出药物，让药物抢先和IgE结合，这样过敏 原就结合不上去了。这种药物目前也有了，只不过非常昂贵，只适用于治疗比较 严重的过敏性哮喘。也有人想到，既然过敏的起因可能是因为环境过于干净、接 触不到寄生虫引起的，那么能不能通过有意地感染上某种危害不大的寄生虫来防 止过敏呢？这听上去有点吓人，但也有人开始这方面的尝试。为了对付过敏这种 我们的身体给自己找来的麻烦，什么麻烦招都有人愿意尝试。 2011.10.19 （《新华每日电讯》2011.10.28） (XYS20111029) ◇◇新语丝( www.xys.org)(xys5.dxiong.com)(www.xinyusi.info)(xys2.dropin.org )◇◇
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淋巴细胞“阴性选择”或另有玄机
热度 1 micliu68 2012-11-5 23:34
摘要 本文提出对现行“阴性选择”理论解释的数点疑惑。推测参与阴性选择的细胞，可能不是依靠 MHC 提呈几十万 种自身抗原肽，去一一识别大约 10 12 个淋巴细胞抗原受体的 10 12 个 V 区 CDR-Id ；而应该是利用一类与超抗原性质相似的调控 分子，去识别区区数百个抗原受体 V 区 FR-Id ，更简便可靠地甄别自身反应性淋巴细胞。 免疫系统必须能够正确区分“自己”与“非己”、并且对自身固有成分耐受才能达成自身稳定。免疫系统的自身耐受是如何产生和维持的？尽管还有许多不明之处，但至少以下三种理论解释还是获得了实验证据支持或许多学者赞同的（为方便，此处只引用龚非力教授的著作）。 一是 Burnet （ 1957 年）克隆选择学说，认为在胚胎期形成的淋巴细胞克隆，若与相应自身抗原接触，便作为“自身反应性淋巴细胞（ autoreactive lymphocyte ， ARL ）”被清除，故成年个体的淋巴细胞仅识别非己抗原并对其产生应答，而对自身抗原则产生耐受 。 二是对隐蔽抗原的认识。体内某些器官或组织（如血脑屏障、眼前房、睾丸等）内的某些抗原成分，在正常情况下不与免疫细胞接触，在胚胎期也未与免疫系统接触过，称为隐蔽抗原（ sequestered antigen ），针对隐蔽抗原的相应特异性淋巴细胞克隆未在胚胎期被消灭。若隔绝屏障被打破，这些隐蔽抗原可释放入血，激活相应 ARL ，导致自身免疫病发生 。 三是淋巴细胞在即将成熟前，都要经历中枢免疫器官的“阴性选择 ( negative selection ) ”机制甄选，即如果 B 细胞 BCR 与骨髓细胞表达的自身抗原分子、 T 细胞 TCR 与胸腺内树突状细胞（ DC ）和巨噬细胞（ M φ）通过 MHC 分子提呈的自身抗原肽能识别且高亲和力结合，这些 ARL 可被再编辑、凋亡或失能 。 以上三种解释是互相关联的，可以认为是阐述自身免疫耐受的核心理论。但仔细分析与思考这些解释，还是发现了一些难解的疑惑。 疑惑一，如果存在淋巴细胞未能识别的、位于特殊隔绝屏障内的隐蔽自身抗原，那就意味着，必定有原本可识别这些隐蔽抗原的 ARL ，到过这些隔绝部位且吃了“闭门羹”。但现在的“阴性选择”理论又认为： ARL 还未成熟就在中枢免疫器官内被清除了。那么， ARL 连“出生”的机会都没有，还能走出中枢免疫器官去“探访”隐蔽抗原的居所？ 对这一矛盾的唯一合乎逻辑的解释就是：在胚胎期，胎儿的中枢免疫器官尚未建立（或未健全）阴性选择机制，所以此时在中枢免疫器官内成熟的淋巴细胞，可以不受限制的出去“周游”全身。阴性选择机制应该是在胎儿即将出生时或出生后开始建立的。 疑惑二，现在的理论思维是：在胚胎期， ARL 通过膜抗原受体与自身固有成分一一识别后而被禁忌的。理所当然，出生后阴性选择时，新生淋巴细胞也应该是与中枢免疫器官“出口”处的抗原提呈细胞（ antigen-presenting cell ， APC ）所提呈的自身抗原肽逐一识别，甄别为“非自身反应性淋巴细胞（ non-autoreactive lymphocyte ， NARL ）”后，才能走出中枢免疫器官。这一理论解释的主要依据是，中枢免疫器官存在许多高表达 MHC 分子的 APC 。我之所以质疑这种解释，是因为按照这一解释，阴性选择的“工程”规模可能令人难以置信的繁复浩大。不信？在此先做几个粗略的估算。 第一，人体大概有多少种自身抗原肽？ “什么是‘自身’，生物学中的定义是：机体胚系基因（ gene in germ-line ）的编码产物。免疫学中还要加一条：机体免疫系统发育过程中遭遇过的物质。 ”在此做个简单的估算：据人类基因组研究结果估算，人类大约有 25000 个胚系基因，专家们认为 每个胚系基因大概与 3 ～ 10 种蛋白质相关。即体内除存在以胚系基因序列原样直接表达合成的肽链外，还有更多的由不同细胞依靠胚系基因拼接重组构成的体细胞基因表达合成的肽链。因此，保守估计人体固有成分的蛋白质分子应该有 10 万种左右。假如每种蛋白质分子携带的表位或能被提呈的抗原肽约有 3 ～ 5 种的话，自身抗原肽可达几十万种。从主客关系来看，这就意味着，中枢免疫器官内执行阴性选择任务的 APC （或其它细胞），必须准备几十万种自身肽来甄别 ARL 。 第二，参与阴性选择的 APC 如何获得这几十万种自身抗原肽？ 由每一个 APC “周游”全身从每一种细胞那儿采集来？好像目前没有哪位研究者发现 APC 犹如蜜蜂采蜜般在体内穿梭忙碌的迹象。那么或由 APC 利用细胞核内的基因组合成？如果 APC 自己（或基质细胞）合成，最多只能正确合成利用胚系基因原样直接表达的 25000 种肽链，还有更多的由体细胞基因表达的自身肽链， APC 如何能保证正确合成？简直让人难以置信！如果真能合成， APC 就成“多能干细胞”了。也难怪，至今未见哪位研究者，将这种由膜表面“展示”几十万种自身抗原肽的 APC 构成的、中枢免疫器官“出口甄选滤过”的解剖结构指给我们见识见识。 第三， APC 的 MHC 分子能提呈几十万种自身肽吗？ 退一步说，就算有其它细胞为参与阴性选择的 APC 准备好几十万种自身肽，但 APC 的 MHC 分子能提呈这么多的自身肽吗？每一个人的 HLA 胚系基因都是父本母本双单元型共显性表达，其中经典 HLA- Ⅰ类 A 、 B 、 C 分子共 6 种， HLA- Ⅱ类分子最少只有 DP 和 DQ 分子各 4 种、 DR 分子 6 种（包括顺式与反式组装） 。每一种 HLA 分子能依靠 2 ～ 4 个锚定位（ pocket ）识别结合抗原肽的锚定残基（ anchor residue ）。即使包容性再大，也很难设想， APC 仅仅依靠区区 20 ～ 30 余种经典 HLA 分子，能完成提呈“几十万种自身抗原肽”、即 1 种 HLA 分子提呈约 1 万种自身抗原肽的艰巨任务！ 第四，面对几十万种自身抗原肽，阴性选择机制如何确保均等甄选机会？ 现在的阴性选择理论认为，在中枢免疫器官内，未成熟淋巴细胞通过抗原受体识别 APC 提呈的自身抗原肽后，才能甄别它是不是 ARL 。因此， 为了确保没有 1 个 ARL 成为“漏网之鱼”，在理论上就要确保每 1 个新生淋巴细胞，都能用其抗原受体与这几十万种自身抗原肽一一接触识别（均等机会），才可能甄别无误。面对几十万种抗原肽，每 1 个淋巴细胞对每 1 种抗原肽如何能确保精确无误地一一识别？更何况若从主客关系考虑， APC 是识别主体，新生淋巴细胞是被识别的客体。据专家说，成年人体内约有 10 12 个淋巴细胞克隆，也就是说，中枢免疫器官必须准备一种由提呈有几十万种自身抗原肽的 APC 组成的“出口甄选滤过器”，让那 10 12 个淋巴细胞“排着队”挨个被一一识别（似乎有点夸张，但如果 10 12 这个数是外周血的淋巴细胞数，那么在阴性选择时，“甄选滤器”要面对多出几十倍的未成熟淋巴细胞。所以还可能估计不足）。如此 繁琐复杂的甄别方式，阴性选择要保证每个新生淋巴细胞获得均等的甄选机会，真令人难以置信。 通过上述估算可知，中枢免疫器官若果真采用如现行理论解释那样的阴性选择机制 ，很可能力所不能及。即使能勉强执行，也可能是高耗费且低效率的。 在适者生存竞争的生物进化过程中，任何生物都倾向于 以最小的耗费、最简单可靠的高效机制，去获取对自身发展有利的最大效益。因此很难想象，进化到生物界顶端的人类，竟然“择优选择”了如此繁琐复杂、耗费大且难以保证均等甄选机会的、且“性命攸关”的阴性选择方式？ 因此我认为，中枢免疫器官对未成熟淋巴细胞进行的阴性选择或另有玄机。 通过基因测序已基本知道，参与淋巴细胞抗原受体基因重排的 VH 、 VL κ、 VL λ、 V α及 V β胚系基因总共大约 500 余个。但淋巴细胞们通过设计精巧的 BCR 基因的 VH-D-J 及 VL-J 基因拼接、或 TCR 基因的 V α -J 及 V β -D-J 基因拼接，这寥寥数百个基因可拼接成数以亿计的独特 V 区基因，最终可翻译合成超出数以百亿计的、具有独特 V 区的 BCR 和 TCR 。每一个 BCR 和 TCR 的 V 区都呈β折叠桶状构象，其顶端有 1 个抗原结合腔，每 1 个抗原结合腔由 3 个互补决定区（ complimentarity determining regions ， CDR ）决定其独特的分子构象。这说明， BCR 与 TCR 依靠较保守的骨架区（ framework regions ， FR ）保证 V 区整体结构的稳固，依靠变化多端的 CDR （尤其是 CDR3 ）构成的抗原结合腔，满足淋巴细胞们识别难以计数的抗原表位或抗原肽的需要。因此，按现行理论解释，在中枢免疫器官内进行阴性选择时，实际上是 APC 通过膜表面提呈的几十万种自身肽，去一一识别超出数以百亿计的各种淋巴细胞的抗原受体，即去一一识别数目更多的淋巴细胞抗原受体 V 区的独特 CDR （ CDR-Id ）。 那么，免疫系统有必要采用这种繁复浩大的阴性选择“工程”吗？中枢免疫器官为什么不能反向思维一次呢？ 淋巴细胞们通过胚系 V 区基因重排后制造的 CDR-Id 种类虽然超出数以百亿计，但制造的骨架区独特表位（ FR-Id ）却可能不超过千种。为什么不能是：参与阴性选择的 APC ，不提呈自身抗原肽去识别淋巴细胞抗原受体 V 区变化莫测的 CDR-Id 、而是另选某种分子去识别较为保守的 FR-Id 呢？况且，似乎正好有一类蛋白质分子可以承担这一重任，岂非“天意”？ 我认为可以承担甄选 ARL 重任的蛋白质分子，很可能就是与“超抗原（ superantigen ， SAg ）”性质相似的分子。 迄今为止的 SAg 研究成果可谓浩如烟海，很难让人一一枚举，但以下几点似乎很有意思。 其一， SAg 是一种双结合分子，有两个结合结构域，一个可以与 MHC 分子抗原结合槽外部结合，另一个可同时与淋巴细胞抗原受体 V 区外部结合，结合后既可激活 MHC 表达细胞，也可激活淋巴细胞 。 其二， SAg 一般与 TCR-V β区的 CDR1-FR2 、 CDR2 末端 -FR3 和 1 个称为“第 4 超变区 （ fourth hypervariable region ， HVR4 ） ”的侧环结合、或者与 BCR-V 区的 FR1 和 CDR2 末端 -FR3 区结合，尚未发现与 CDR3 结合的事例； 其三，不同的 SAg 可选择识别结合不同的（ 1 个或几个） V 区。如超抗原 葡萄球菌肠毒素 A （ Staphylococcal Enterotoxin A ， SEA ）选择性地与由 VH3 基因构成的 BCR-V 区结合，不与 VH4 构成的 BCR-V 区结合 。而 SED 正相反，只与 VH4 构成的 BCR-V 区结合，不与 VH3 基因构成的 BCR-V 区结合 ； 其四， SAg 可调控未成熟淋巴细胞在抗原受体基因重排时选择表达胚系 V 基因。 例如 消化链球菌 L 蛋白（超抗原），可选择性地与由 V κ 1 、 V κ 3 和 V κ 4 基因编码合成的 Ig-V 区 FR 结合。 Muriel Viau 等人用 L 蛋白免疫带有人 Ig 基因（ VL 基因是 1 ～ 5V κ）的转基因小鼠，发现 L 蛋白不影响小鼠骨髓中 pro-B 至 pre-B 的发育进程，却影响 pre-B 细胞选择表达 V κ基因，结果在小鼠脾细胞中未检测到 V κ 1 和 V κ 3 基因（被删除了） 。 Jenkinson 等人在体外培养的胸腺基质细胞培养液中，加入 SEE 后 迅速导致 Vβ8 + T 细胞被完全清除 。 上述研究成果说明：① SAg 可以与 MHC 结合，说明 APC 可以利用 MHC 结合 SAg ；② SAg 同时可以结合抗原受体 V 区，说明 APC 可利用 SAg 识别淋巴细胞抗原受体的 V 区；③ SAg 只与抗原受体 V 区外部、主要是“ CDR2 末端 -FR3 区”结合，正好是较保守的 FR-Id ；④ SAg 可以影响未成熟淋巴细胞选择表达 V 区胚系基因，并且可删除被其识别的 V 区基因，正好满足阴性选择的需要。 很早就有研究者发现，内源性 SAg 可能引起 T 细胞的克隆删除（ clonal deletion ）。 Kappler 等人发现， MHC-E + 小鼠的 MHC-E 分子可提呈鼠乳腺瘤病毒抗原 mtv （内源性 SAg ），导致单阳性（ SP ） V β 17 + 胸腺细胞被清除（双阳性胸腺细胞不受影响）；而在 MHC-E - 小鼠体内，由于没有提呈 mtv 的 MHC-E 分子，所以 V β 17 + 胸腺细胞数目正常 。这说明内源性 SAg 可导致已通过阳性选择的（ SP ） V β 17 + 胸腺细胞在阴性选择机制中被清除。 我由此推测：执行阴性选择的细胞，或许是利用一类性质与超抗原相似的调控分子，识别结合那些构成“自身抗原识别受体” V 区的 FR-Id ，从而甄别 ARL 并清除之。谨在此提出以下推测与假设： 一、在胚胎期，可能发生以下事件： （一）胎儿中枢免疫器官未建立阴性选择机制，所有新生淋巴细胞可不受限制地进入血液循环。在体循环期间，凡是抗原受体识别结合了抗原（自身固有成分抗原或进入体内的异种抗原）的淋巴细胞，会回流中枢免疫器官，被某种基质细胞将其标记为“自身反应性淋巴细胞（ ARL ）”，并记录其 V 区 FR-Id （尤其是 FR3 ）的特征性信息，然后按以下方式分别处置： 1. 所有 BCR 和 TCR 的胚系 V 区基因都是功能性基因，都能参与 V-D-J 或 V-J 基因重排。当某个胚系 V 区基因被 ARL 采用的频次过高时，该基因会被免疫系统判定为“高危 V 基因”，被禁忌成为假基因（已知约占 V 区基因数的 50% ）； 2. 如果某个 V 区基因虽被 ARL 采用过，但频次未达到高水平，说明 NARL 也有一定的采用频率，为有利于出生后应对非己抗原，该基因被保留。但其 FR-Id 特征信息，会作为一种自身抗原受体标识（ autoantigen receptor marker ， ARM ），被基质细胞记录并逐步建立起 ARM “档案”（由于高危 V 区基因已被禁忌，另有一部分应该是 NARL 高频次采用的 V 区基因，所以作为 ARM 的 FR-Id 数目估计仅有数百个）； （二）基质细胞根据 ARM “档案”信息，逐步建造“ ARM 甄选分子（ ARM selectin ， ARMS ）”的体细胞基因库。 ARMS 具有双识别结构域：一个结构域可与 MHC 分子抗原结合槽外部连接，另一个结构域可识别结合 ARL 抗原受体 V 区的 ARM （ FR-Id ）（1种 ARMS 可能可以识别1～几种 FR-Id ，因此 ARMS 基因库大约只要百余个基因就够用了）。 二、胎儿出生时（或胚胎晚期），中枢免疫器官开始建立阴性选择机制。大概有三类细胞参与阴性选择： 一是 ARMS 合成细胞。推测应该是中枢免疫器官中建立了 ARMS 基因库的基质细胞，由这些细胞合成 ARMS 分子。 二是 ARM 识别细胞。推测应该是表达 MHC 的基质细胞和 DC 。它们通过 MHC 分子选择结合对应 ARMS（20余种MHC分子选择大约百余种ARMS分子，应该应对自如了） ，然后用 ARMS 甄别新生淋巴细胞。凡抗原受体 V 区的 FR-Id 能被 ARMS 识别结合，该未成熟淋巴细胞即被甄别为 ARL ，并促使其进行受体修正。凡抗原受体 V 区的 FR-Id 不能被 ARMS 识别结合，该未成熟淋巴细胞即被甄别为 NARL ，可进入外周免疫器官。 三是 ARL 清除细胞。推测应该是 M φ。如果 ARL 受体修正无法进行或不成功，则 M φ通过 ARMS 识别 ARL 的抗原受体而被激活，可诱导 ARL 凋亡或吞噬清除之。 结语 我认为，人体内应该存在一类性质与 SAg相似 的淋巴细胞抗原受体 V 区基因重组调控因子（本文暂时命名为 “ ARM 甄选分子” ）。正常情况下， ARMS 只由中枢免疫器官的基质细胞合成，仅在中枢免疫器官内发挥调控作用（包括阴性选择）。而细菌和病毒在与宿主“斗争”时，发现了宿主这种调控淋巴细胞发育的奇妙分子，因此采取“分子模拟”或直接“盗取” ARMS 基因的手段，合成了所谓 SAg ，用它来扰乱宿主的免疫功能，以利于其感染。本文提出的几点推测与假设，如果日后证明基本是事实，不但可以较好地认识淋巴细胞阴性选择机制，而且也可较好地解释为什么在胚胎期及幼龄期更容易建立免疫耐受，或许对治疗自身免疫病也有所贡献。 但愿，我不会错得太离谱！要真错得离谱，就权当引玉之砖吧。 参考文献 龚非力主编《医学免疫学（研究生教学用书）》，科学出版社， 2009 年第 3 版，第 138 页 ; 龚非力主编《医学免疫学（研究生教学用书）》，科学出版社， 2009 年第 3 版，第 235-236 页 ; 龚非力主编《医学免疫学（研究生教学用书）》，科学出版社， 2009 年第 3 版，第 126 页，第 117 页 ; 周光炎主编《免疫学原理》，上海科学技术出版社， 2007 年第 1 版，第 6 页 ; Wikipedia ： HLA-DR ；网址 http://en.wikipedia.org/wiki/HLA-DR ； 龙北国和江丽芳主编《高级微生物学》，人民卫生出版社， 2003 年第 1 版， 47 ～ 49 页 ; R. Domiati-Saad 和 P. E. Lipsky : J. Immunology, 1998, 161( 3) : 1257-1266 ; R. Domiati-Saad， et al.: J. Immunology, 1996;156(10):3608-3620; Muriel Viau, et.al.: Infect. Immun.2004;72(6): 3515–3523; Eric J. Jenkinson,et al. : JEM , 1992, 176(3) : 845 - 853 ; W. E. 保罗编著，吴玉章等译《基础免疫学（上册）》，科学出版社， 2003 年第 1 版， 772-773 页。
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[转载]美一研究机构计划斥资30亿美元攻克癌症
xuxiaxx 2012-9-30 09:10
作为美国最大的癌症中心，休斯敦市得克萨斯大学（UT）MD安德森癌症中心于9月21日公布了其所谓的“登月”计划——在未来10年中，戏剧性地提高几种癌症的存活率。一些外界研究人员将这一想法赞誉为仅凭一家研究结构便能够攻克癌症。 　　在这项计划的背后是MD安德森癌症中心主任Ronald DePinho，他于1年前从波士顿市德纳-法伯癌症研究所来到这里任职。DePinho将这项计划与总统约翰 F.肯尼迪50年前在休斯敦市宣布将美国人送上月球的宏伟目标相提并论。DePinho在当天举行的新闻发布会上表示，在太空探索这一点上，“我们拥有坚实的知识，同时我们还有启动所需的成熟技术”。他说，在癌症领域也出现了“一系列改变游戏规则的技术进步，使我们能够理解这种疾病的根本基础”。 　　通过由专注特定癌症的研究人员和临床医生组成的大型团队，这项“登月”计划的目标是在未来10年“显著增加病人的存活率”。这些癌症包括急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌以及卵巢癌。 　　DePinho指出，该计划将包含基础研究和应用研究，例如肿瘤基因组测序，以及努力把现有知识转化为实践，例如研究表明，利用一种新型X射线成像技术在重度吸烟者中筛查肺癌能够拯救生命。一家网站将这一目标描述为：“整合有关早期和局部晚期肺癌的分子分析，进而使治愈患者的人数增加10%至20%。”该项目还将包括劝阻吸烟的与公共意识有关的活动。 　　DePinho指出，该中心将用“数千万美元”启动这一项目，并预计在项目运行的未来10年耗资30亿美元，这些钱主要来自政府和私人资本。他强调，该项目将不会破坏MD安德森癌症中心每年7亿美元的更为广泛的研究计划。 　　这一登月的比喻不禁使人联想起之前对癌症设定的目标，例如理查德·尼克松在1971年提出的对癌症宣战。另一个例子是美国国家癌症研究所前所长Andrew von Eschenbach的到2015年消除源自癌症的痛苦和死亡的目标。一些研究人员认为，这种把减少癌症作为一个工程问题来处理的项目忽略了疾病的复杂性以及科学的不可预知性。 　　波士顿市马萨诸塞州总医院的Bruce Chabner表示：“问题是这并不仅仅是一个工程任务；它是上百个不同的科学问题。我们正在取得稳步的进展，但是说要消除痛苦，甚至阻止死亡则充满了很多困难。”Chabner也指出，吞下癌症并不是一家研究结构能够承担的工作。“这需要汇集来自全世界的人才。” 　　达拉斯市UT西南医疗中心的肺癌研究人员John Minna喜欢这种“将所有人团结为一个整体”的想法，但他也担心这是否是“一家机构能够干的事”。一些研究人员认为，在联邦政府拨款稀缺的时候，筹集资金对这个项目来说也是一种公共关系的努力。 　　除了DePinho，MD安德森癌症中心在过去一年里还吸引了其他一些大牌科学家，其中包括来自英国威康信托基金会桑格研究所的基因组研究人员Andy Futreal。另一位则是纽约市纪念Sloan-Kettering癌症中心的James Allison，他研制出了被广泛宣传的针对黑色素瘤的免疫新药。 《中国科学报》 (2012-09-25 A1 要闻) 来源： http://scitech.people.com.cn/n/2012/0925/c1007-19098929.html
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[转载]新研究发现与人体感染艾滋病相关的蛋白质结构
crossludo 2012-9-25 16:58
新研究发现与人体感染艾滋病相关的蛋白质结构 东京９月２４日电 日本一项新 研究 报告说，他们发现了人体感染艾滋病病毒过程中一种相关 蛋白质 的结构。这一成果将有助于研发艾滋病新药。 　　日本国立名古屋医疗中心等机构研究人员报告说，人类淋巴细胞内的免疫蛋白质“ＡＰＯＢＥＣ３”会与艾滋病病毒制造的特殊蛋白质“Ｖｉｆ”结合，从而难以发挥免疫作用，使人体在 艾滋病 病毒面前缺乏免疫力。研究人员分析“ＡＰＯＢＥＣ３”结构后发现，这种蛋白质的 凹陷 结构是使它与“Ｖｉｆ”蛋白质结合的关键。 　　研究人员认为，如果能找到可嵌入这种凹陷结构的化合物，就能防止“ＡＰＯＢＥＣ３”与“Ｖｉｆ”结合，从而保持其正常的 免疫 作用，遏制艾滋病病毒增殖。研究人员表示下一步将寻找能与凹陷结构结合的化合物。
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[转载]科研动态 7月31日10时发布
xupeiyang 2012-7-31 10:17
· J Immunol亮点推荐：T淋巴细胞分化调控新机 new · 宋洪军夫妇Nature发表干细胞研究新成果 new · Nature子刊：外显子测序发现致病突变 new · NIBS青年学者再发首发性研究新成果 new · Nature热点：细菌可以抗癌吗？ new · Science：胰岛素通路与动物的“性感” new · 复旦大学JBC发表癌症信号研究新发现 new · 同期4篇Nature Genetics文章聚焦先天性失明 new · 李林院士组：经典信号途径新发现 new · 厦门大学特聘教授细胞分裂研究新成果 new · Science医学：北京大学客座教授解析治疗蛋白 new · Nature大工程：脑瘤基因组全面解析 new · Science重要成果：中方参与，解析最致命癌症 new · Cell子刊：癌症相关蛋白的正调节 new · 中国学者Oncogene点评重编程癌细胞 new
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狙击艾滋病毒——“引蛇出洞”还是“关门打狗”？
热度 12 qpzeng 2012-7-19 08:13
狙击艾滋病毒——“引蛇出洞”还是“关门打狗”？
有很多非专业或跨专业人士对于人类为何数十年攻克不了艾滋病难题感到迷惑不解，那是因为他们不太了解艾滋病毒致病的“特洛伊木马”机制。 艾滋病毒之所以能“摧毁”人类的免疫系统，是因为它们专门感染并杀死免疫细胞。不过，只要病毒在免疫细胞内复制并产生新的病毒，人体都能立即识别它们并围歼之。 可恶的是，有些病毒进入免疫细胞后并不复制，而是藏匿起来等待时机，一旦时机成熟，它们就会从“木马”中苏醒过来并发起疯狂反扑，直到逐渐摧毁人体的免疫系统，最后将人置于死地。 那么，病毒为何如此聪明，竟然知道见机行事呢？其实，并不是它们有多聪明，只不过它们因为“误入”静息淋巴细胞而没有办法繁殖后代，只有等到静息淋巴细胞被激活成活跃淋巴细胞后，它们才能“倾巢而出”搞破坏。 艾滋病之所以难治，是因为潜伏病毒惹的祸！现在艾滋病患者服用的抗艾滋病毒药物（蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂）都可以杀死血液中的游离病毒，但对静息淋巴细胞中的潜伏病毒却无能为力！ 正如自然界中某些生物特有的“假死”本能一样，只要猎物一动不动，猎食者就难以发现它们。猎食者唯一能做的就是“守株待兔”——小样，你总不可能一直装死吧！最后的胜利者究竟是谁，要看谁有足够的耐性！ 人体依赖免疫细胞剿灭艾滋病毒，最初敌我双方势均力敌，你生产多少病毒，我都可以全部杀死。但是，不幸的是，艾滋病毒在潜伏过程中经过“乔装打扮”（基因突变）一番后，就能躲过免疫卫士的视线而逃之夭夭，进而重新为非作歹。 因此，要把隐患消灭在萌芽状态之中，可以采取两种策略，一种是在潜伏病毒还来不及“伪装”之前就把它们撵出来“斩首”，可以形象地称之为“引蛇出洞”策略；另一种是把房门紧锁并用铁链套住不让它们出门捣乱，可以形象地称之为“关门打狗”策略。 前一个策略已经用过多年，一般是使用淋巴细胞激活剂，在使淋巴细胞被激活的同时，也能激活潜伏病毒，再用药物杀灭活化的病毒。可是，现在看来，这种貌似可以根除潜伏病毒的策略并不像预期的那样有效，究其原因可能是因为被激活的病毒还可能感染新的静息淋巴细胞。 最近《每日科学》（Science Daily）登载了两篇关于激活艾滋病毒的科普文章，有兴趣的读者可以读一读，特别建议学化学及从事新药研发的人看看： Closer to a Cure? Chemists Synthesize Compound That Flushes out Latent HIV （ http://www.sciencedaily.com/releases/2012/07/120717141233.htm ） New Approach To Targeting The Hidden Reservoir Of HIV （ http://www.sciencedaily.com/releases/2009/10/091001181041.htm ） 后一个策略还很少应用，最早时有人设想使用甲基化试剂封闭艾滋病毒的转录起始区，但由于一直找不到特异性甲基化修饰剂而无法实施。因此，如果谁能将艾滋病毒永久钝化在淋巴细胞内，谁就有可能最终制伏艾滋病。 我们想到了一个“妙计”，准备在这里拿出来献献丑，非专业人士可能看不懂，但它或许能给专业人士提供一点启发，起到抛砖引玉的作用。 【摘要】 高效抗逆转录病毒疗法（HAART）只能降低人免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）感染者的血液病毒载量，HAART配合病毒活化方案也无法清除潜伏病毒，因此有必要及时调整抗HIV-1感染及艾滋病治疗策略。HIV-1感染CD4+T细胞后转变成CD4+T记忆细胞或病毒基因组整合到静息CD4+T细胞染色体是病毒潜伏的必要条件，转录因子缺乏和病毒基因不能转录则是病毒潜伏的根本原因。为了模拟HIV-1潜伏的细胞环境，我们拟利用RANTES/SDF-1和抗CD45RA/CD45RO抗体偶联基因药物，经Exvivo导入HAART治疗的艾滋病猴体内，通过结合CCR5/CXCR4和CD45RA/CD45RO靶向导入静息CD4+T细胞。通过LTR基因敲除抑制病毒复制、反义IL-7RRNA阻断潜伏感染细胞增殖、Tat结合LTR诱导活化感染细胞自杀等“多保险”策略，永久钝化潜伏病毒，减少病毒复制传播，甚至清除潜伏病毒库，以便为艾滋病患者提供新的HAART补充疗法。 【全文】 艾滋病（AIDS）是一种主要由人类免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）感染所引起的致命性传染病。虽然经过近30年的研究早已阐明艾滋病的发病机理，但至今仍未能彻底征服它，成为严重危害人类健康和生命的重大疾病。2009年11月24日，联合国艾滋病规划署在上海公布《2009年艾滋病流行报告》和《2010年艾滋病防治前景展望》，根据最新数据显示，艾滋病流行至今，全球大约已有6000万人感染了HIV-1，2500万人死于艾滋病相关疾病。2008年，全球估计有156亿美元用于艾滋病的防治。联合国艾滋病规划署估计，2010年这一需求将上升至250亿美元。 2008年9月，默克公司联手美国过敏与传染病研究所主持的艾滋病疫苗实验宣告失败，诺贝尔医学奖获得者、著名艾滋病专家DavidBaltimore在美国科学促进会年会上致辞时指出：“基于HIV-1复杂的变异性，研究者们至少在25年或30年之内不可能找出有效的、适用于人类的艾滋病疫苗来，甚至人类可能永远也找不到这种疫苗”。尽管这种观点过于悲观，但预示着艾滋病疫苗的研制工作及临床应用任重而道远。2009年9月26日，美国-泰国艾滋病疫苗合作研发小组宣布，他们研制的艾滋病疫苗能让接种者的感染风险降低31.2%。临床试验结果显示，该疫苗接种后并未追踪到抗HIV-1抗体以及识别并杀灭HIV-1的T细胞。实际上，在51名接种疫苗后感染HIV-1的志愿者体内，病毒的繁殖程度与未接种者几乎没有区别。世界卫生组织和联合国艾滋病规划署发表声明表示，作为有效疫苗应该至少能将感染风险降低50%以上，仅仅基于目前的试验结果，还不能批准生产这种疫苗。 可喜的是，相对于艾滋病疫苗的艰辛历程，艾滋病的药物治疗已经取得很大进展。自从美国洛克菲勒大学艾伦戴蒙德艾滋病研究中心行政总裁、清华大学艾滋病综合研究中心主任、美籍华裔学者何大一（DavidHo）于1996年首创“鸡尾酒疗法”即现在的“高效抗逆转录病毒疗法”（HAART）以来，已利用17种逆转录酶抑制剂（包括13种核苷类逆转录酶抑制剂及4种非核苷类逆转录酶抑制剂）和11种蛋白酶抑制剂的选择性组合给药方案，通过选择性抑制病毒生活史的不同阶段（侵入、逆转录、整合、成熟），可以让大部分HIV-1感染者不再出现病毒血症，艾滋病患者的死亡率降低了60%-80%。由于接受抗病毒治疗后患者生命得以延长，加上人口数量的增长，目前HIV-1感染者的数量比以往更多，然而因为更多人获得了治疗，艾滋病相关疾病的死亡人数在过去5年里下降了10%以上。联合国艾滋病规划署和世界卫生组织估计，自1996年HAART治疗方案问世以来，挽救了大约290万人的生命。 正当人们庆幸艾滋病可能被彻底征服的时代即将来临之际，美国约翰霍普金斯大学医学院霍华德休斯医学研究所的著名艾滋病专家RobertF.Siliciano在NatureMedicine撰文指出，尽管HAART能使HIV-1感染者体内的病毒载量降低到检测阈值以下（即50拷贝/细胞），但却不能完全杀灭静息CD4+T细胞中的整合原病毒（Silicianoetal.2003）。HAART治疗期间可见4种动态病毒血症：（1）高速清除期：HIV-1感染的活化CD4+T细胞的清除，此类细胞的半衰期仅为1天；（2）中速清除期：HIV-1感染的巨噬细胞、部分活化的CD4+T细胞和滤泡树突状细胞（FDC）的清除，此类细胞的半衰期约为1-4周；（3）慢速清除期：半衰期约为39周的其他HIV-1感染细胞的清除；（4）稳定期：HIV-1在静息CD4+T细胞中稳定保持而不能被清除。据测算，静息CD4+T细胞的半衰期在44个月以上，人体中这类细胞的总数约为100万个，从HIV-1感染者体内完全清除病毒库的时间长达60-70年（Geeraertetal.2008）。这就意味着HIV-1感染者将终身携带病毒，因而必须终身服药，这给病人、家庭和社会造成沉重的经济负担，而药物导致的严重副作用可能迫使患者中途放弃药物治疗。更令人担忧的是，在服药期间病毒发生抗药性突变后，患者将面临无药可救的致命后果。 毋庸置疑，全世界的科学家们都已经清醒地认识到，静息CD4+T细胞中潜伏病毒的存在就是艾滋病无法治愈的关键所在！为了清除潜伏病毒库，人们提出了各种各样的治疗方案，最初提出的方案是利用T细胞激活剂（如IL-6+IL-2+TNF-α、IL-2+抗CD3单克隆抗体OKT3等）使携带整合原病毒的静息CD4+T细胞激活，同时配合HAART清除产生活化病毒的CD4+T细胞。可是，临床试验结果表明，T细胞激活联合HAART并不能清空病毒库，停药2-3周后病毒就立刻出现反弹。同时，T细胞的非特异性激活还给志愿者带来严重副作用，甚至出现短暂失明和心脏病突发等危急状况（MargolisandArchin2006），迫使研究者不得不考虑只激活病毒而不激活T细胞的新方案（Silicianoetal.2007）。为此，先后有人尝试用蛋白激酶C（PKC）拮抗剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂等进行临床试验（Reuseetal.2009）。可是，几年过去了，各种治疗方案都未在临床上取得实际疗效。有人断言，现有方法不可能清除HIV-1感染者体内的潜伏病毒（Marcello2006）。 为什么病毒活化配合HAART仍不能清除潜伏病毒库呢？最近在J.Virol上发表的1篇最新文章也许为回答这个问题提供了新线索。该论文证实，HIV-1不仅可以生产性感染激活的CD4+T细胞，而且病毒基因组还能直接整合到静息CD4+T幼稚细胞和记忆细胞染色体上，尽管它们在幼稚细胞中的整合效率远低于记忆细胞（Daietal.2009）。于是，经过病毒活化处理后，大量子代病毒将从感染细胞中释放出来，又造成更多 静息 CD4+T细胞感染，再加上一部分病毒感染的CD4+T细胞转变成携带整合原病毒的CD4+T记忆细胞，从而造成潜伏-活化-感染-再潜伏的恶性循环。其次，全身非特异性给药也可能是重要原因之一，因为静息CD4+T细胞的数目非常少（ 10 0万个），而携带潜伏病毒的静息CD4+T细胞更少（淋巴结内仅有5/100万，血液中仅有7/100万），非靶向给药显然难以让如此稀少的病毒潜伏细胞摄取到足以杀灭病毒感染细胞的药物浓度。此外，某些表观基因治疗药物在激活病毒的同时，也可引起诸多副作用，如PKC拮抗剂阻断正常细胞的转录因子信号转导、HDAC抑制剂影响所有基因的正常功能、DNMT抑制剂促进原癌基因表达等，都会使潜伏病毒库的机体免疫及化学药物清除复杂化。 既然病毒活化策略不能奏效，那么是否可以考虑抑制整合病毒的活化呢？实际上，潜伏感染就是病毒在特定时空环境中的一种钝化形式，只不过钝化周期很短，一旦细胞被激活，原病毒基因便开始表达，新的子代病毒也将产生出来。如果能够模拟病毒潜伏的条件，让整合病毒基因组在染色体上永久沉默，就能使病毒潜伏感染细胞不再出现生产性感染直至死亡。国际人类基因组测序团队（IHGSC）早期发表的研究报告指出，从人类基因组的进化史来看，失活的转座子和病毒作为“进化遗迹”其实大量存在于现代人类基因组中，而且很多人类基因都是从这些外来基因进化而来的（IHGSC,2001）。有趣的是，刚刚在Nature杂志上发表的一篇最新报道宣称，人类8%的遗传物质来自Borna病毒，暗示病毒基因组可以通过所谓“内生化”过程被人类基因组“同化”（Feschotte2010）。 为了人工钝化HIV-1，应当了解病毒潜伏的机理以及病毒活化的诱导因素。过去一直怀疑HIV-1长末端重复（LTR）上CpG岛的甲基化修饰可能是导致病毒潜伏的原因，因为类似的相关性在人T细胞白血病病毒1型、Moloney鼠白血病毒、劳斯肉瘤病毒、人内源性逆转录病毒H、K、W家族等逆转录病毒感染中已有报道。可是，2009年8月由法国、美国、比利时和捷克科学家组成的研究团队在PLoSONE上发表文章指出，LTR中CpG岛的高度甲基化并不能阻止HDAC抑制剂（NaBut、TSA、SAHA、apicidin）、PKC拮抗剂（PMA、prostratin）、细胞因子（TNF-α）和DNMT抑制剂（5-aza-dC、zebularine）诱导的病毒活化（Blazkovaetal.2009），但LTR甲基化可能负责病毒潜伏的维持而不是建立。在HIV-1长期感染的U937细胞和潜伏感染的ACH-2细胞系中，CpG甲基化的确被认为是病毒潜伏的维持机理（Kauderetal.2009）。由于HIV-1基因组突变频繁，宿主细胞对病毒基因组的主动甲基化造成的碱基错配并不能阻止病毒繁殖。因此，DNA甲基化可能是人体抵抗HIV-1感染的失败防御机制之一。 限制性染色质的形成也被认为是病毒潜伏的另一个可能原因，因为HIV-1进入潜伏状态需要HDAC-1、组蛋白甲基转移酶HMTSuv39H1和异染色质蛋白HP-1结合到LTR所在的染色质上。然而，有人反驳说，HIV-1感染者的静息CD4+T记忆细胞中整合的原病毒90%以上都位于表达活跃的基因中，不太可能形成抑制病毒转录的所谓“组蛋白密码”（Hanetal.2004）。2009年，美国阿拉巴马大学的研究人员在JVirol上发表文章认为，组蛋白去乙酰化和DNA甲基化等表观遗传控制模式对于病毒潜伏状态的建立都不重要，因为HDAC抑制剂或DNMT抑制剂并不能阻止病毒潜伏（Duvergeretal.2009）。 另外，还有其他因素也可能促进HIV-1潜伏。Huangetal.（2007）在Nature发表文章指出，静息CD4+T细胞中miRNA（miR28、miR125b、miR150、miR223、miR382）的丰度显著高于CD4+T细胞，表明细胞miRNA可能通过RNAi促进病毒潜伏状态的建立或维持。Chiuetal.（2005）在Nature上报道，静息CD4+T细胞可通过APOBEC3G（A3G）蛋白的作用阻断HIV-1感染，而T细胞激活能消除A3G对HIV-1感染的抑制作用。不过，PLoSONE发表的最新研究结果却得出否定的结论，即敲除A3G基因的静息CD4+T细胞仍能抵抗HIV-1感染（SantoniandTrono2009）。 2009年12月，比利时自由布鲁塞尔大学的研究人员在Retrovirology发表综述，将HIV-1潜伏区分为整合前潜伏和整合后潜伏2大类型，并总结了导致整合后潜伏的5种可能因素：（1）整合位点，包括空间位阻、启动子冲突和增强子陷阱；（2）感染细胞中转录因子的丰度；（3）启动子上染色质的组成；（4）病毒Tat蛋白及Tat结合因子；（5）miRNA与RNAi（ColinandVanLint2009）。由此可见，病毒潜伏是一个受多因素影响的过程，涉及到病毒与感染细胞之间复杂的相互作用。但是，导致病毒潜伏的核心因素还是病毒基因表达受阻，即病毒是否潜伏取决于病毒感染发生时宿主细胞中转录活性的高低，病毒进入转录因子缺乏的静息CD4+T幼稚细胞及记忆细胞或者病毒感染的CD4+T细胞部分转变成静息CD4+T记忆细胞，导致病毒反式活化蛋白Tat不能合成，于是病毒进入潜伏状态。 为了阻断HIV-1基因表达，首先应防止病毒“盗用”宿主细胞转录因子。NF-kB是激活HIV-1基因表达的主要转录因子，它在未激活的病毒感染细胞中通常与抑制性亚基IkB结合而滞留在细胞质中。当病毒感染细胞被激活后，NF-kB就从IkB分离出来并转位到细胞核内，通过结合病毒LTR区U3核心增强子中2个保守的kB位点启动病毒基因表达。澳大利亚研究人员曾尝试用21个核苷酸的siRNA靶向作用于HIV-1LTR的NF-kB结合位点，结果使慢性感染MAGIC-5细胞的生产性感染长时间受到抑制（至少30天）（Suzukietal.2005）。不过，由于HIV-1的高度变异性，利用siRNA结合LTR阻断病毒复制存在很大风险。一旦LTR的NF-kB位点发生碱基突变，siRNA的抑制作用就会立即失效，除非重新针对突变靶点设计新的siRNA（Rossi2006）。 于是，NF-kB抑制剂便成为阻断病毒复制的重要选项之一。最经典的NF-kB抑制剂是吡咯烷二硫代氨基甲酸酯（PDTC）。最近报道，药用植物肉桂中的苯酸钠也能抑制NF-kB活性（Brahmacharietal.2009）。我国科学家不久前发现，青蒿琥酯可通过抑制NF-kB活性及PI3激酶/Akt信号转导途径阻断TNF-α诱导的促炎症细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8）合成（Xuetal.2007）。 众所周知，青蒿素及其衍生物（青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚等）是非常有效的抗疟药，但它们能否通过抑制NF-kB活性阻断HIV-1复制尚未见报道。 在利用NF-kB抑制剂之前必须先解决以下2个问题：①NF-kB并不是HIV-1依赖的唯一转录因子。RobertF.Siliciano所在的研究小组最近在PNAS发表论文指出，潜伏病毒活化除涉及NF-kB转录因子依赖途径外，还涉及Ets-1转录因子异位剪接分子（ΔVII-Ets-1）依赖途径（Yangetal.2009）。实际上，根据以往的研究结果，HIV-1可利用通用转录因子（Sp1、TFIID等）和诱导转录因子（NF-kB、NFAT、AP-1等）启动基因转录。因此，仅仅采用某种特异性转录因子抑制剂不可能完全阻断HIV-1复制。②转录因子也是宿主细胞中正常基因表达所必需的，如NF-kB在调节机体免疫反应中具有重要作用，若正常细胞中转录因子合成受阻或活性被抑制都将导致细胞功能异常甚至致死。 另一方面，HIV-1的Tat蛋白可通过激活转录延伸过程促进全长病毒基因组的合成，由LTR开始转录产生大约100个核苷酸后，Tat便结合上来，从而大大提高转录效率（至少1000倍）。因此，Tat蛋白合成的抑制也是阻断病毒基因表达的重要环节之一。Hoffmann-LaRothe公司是Tat抑制剂研发的先驱。1991年该公司科研人员在Science上发表文章,首次报道苯二氮类化合物Ro5-3335和Ro24-7429可抑制Tat介导HIV-1的反式激活，其中Ro24-7429还曾进入I期临床试验，但后因疗效不理想并且有神经毒性而中途放弃。最近，澳大利亚的研究人员在PLoSONE报道，一种突变型Tat蛋白——Nallbasic能同时抑制反式激活、Rev依赖的mRNA转运和逆转录，从而阻断HIV-1的复制（Meredithetal.2009）。 最近，法国科学家研究发现，中心T记忆细胞（TCM）和T过渡细胞（TTM）是HIV-1感染者体内主要的潜伏病毒库，通过白细胞介素-7（IL-7）及低水平抗原刺激的T细胞增殖，潜伏病毒可以长期存在于HIV-1感染者体内（Chomontetal.2009）。葛兰素史克（上海）研发中心的研究人员最近在NatureMedicine发表的论文指出，IL-7受体（IL-7R）拮抗可抑制JAK-ATAT5信号转导途径，并改变促存活蛋白Bcl2与促凋亡蛋白Bax的表达模式（Liuetal.2010）。因此，可选择IL-7RsiRNA、IL-7R反义RNA或JAK抑制剂阻断HIV-1感染T细胞的增殖。 根据上述研究结果，我们拟将艾滋病治疗策略由病毒活化配合HAART治疗调整为先用HAART消除病毒血症，留下仅含有整合原病毒的静息CD4+T细胞，然后通过基因治疗使静息CD4+T细胞中的原病毒永久钝化。为此，本项目将首先利用SIVmac251毒株感染的CEMx174细胞系评价基因治疗药物及其组合物强制钝化整合原病毒的效果。体外研究的具体内容包括：（1）构建LTR基因打靶及IL-7R反义RNA表达载体，完全敲除整合原病毒的LTR序列，杜绝病毒复制及基因转录，并抑制IL-7与IL-7R的相互作用，阻断感染的静息CD4+T细胞活化与增殖；（2）建立Tat诱导的自杀基因表达系统，防止新病毒感染造成的原病毒重组复活。 基因打靶/IL-7R反义基因表达载体由SIVLTR左侧序列-CMV启动子-IL-7R反义基因-SIVLTR右侧序列组成，此外还含有病毒包装识别序列φ和RRE序列，其中LTR的左、右侧序列可通过双交换替换病毒LTR，将CMV启动子-IL-7R反义基因整合在LTR所在的位置。在CMV启动子驱动下，该嵌合基因可转录生成IL-7R反义RNA，抑制IL-7介导的整合SIV静息CD4+T细胞分裂与增殖，防止病毒在细胞间逐代传播。即使基因打靶/IL-7R反义基因表达载体被导入非感染的CD4+T细胞，由于无同源序列而不会发生基因重组，因此不会抑制正常CD4+T细胞的分裂，可以起到选择性增殖抑制作用。 Tat诱导自杀基因表达系统由Tat诱导表达载体和前药共同组成。Tat诱导自杀基因表达载体含有SIVLTR序列控制的细胞色素c（Cytc）cDNA；前药包括亚麻酸和双氢青蒿酸（DHAA）。Tat诱导合成的Cytc可催化亚麻酸释放单线态氧（1O2）（Kogaetal.1991），1O2可促进DHAA转变成青蒿素（Guoetal.2010），青蒿素则通过多种机制（包括抑制NF-kB活性）诱导细胞凋亡。在前期研究中，我们用10μM青蒿琥酯和相同浓度的DHAA分别处理SIVmac251感染的CEMx174细胞，经过48h孵育后，青蒿琥酯共培养细胞在未出现病变以前就全部死亡，而DHAA共培养细胞继续生长并产生病变。 在非感染的CD4+T细胞及未被激活的静息CD4+T细胞中，自杀基因中从LTR开始的基础转录受到负转录延伸因子（N-TEF）包括负延伸因子（NELF）及DRB敏感性诱导因子的抑制。因此，LTR控制的cytc基因不表达，DHAA不能转变成青蒿素，细胞正常生长。相反，在病毒生产感染细胞中，LTR在Tat诱导下可募集正转录延伸因子（P-TEF-b）到启动子上解除N-TEF对转录延伸的抑制（Unwallaetal.2006）。cytc基因表达合成Cytc，催化1O2释放及青蒿素生成，导致细胞凋亡。 在体内实验中，如何将上述基因治疗药物靶向导入HIV-1感染的CD4+T细胞以及HIV-1潜伏的静息CD4+T细胞呢？HIV-1主要感染CD4+细胞（T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等），病毒侵入CD4+细胞主要依赖CD4，同时还要借助各种辅助受体，其中巨噬细胞嗜性病毒依赖CCR5受体，而T细胞嗜性病毒依赖CXCR4受体。T细胞表面还表达蛋白质酪氨酸磷酸酶受体C（PTPRC）即CD45抗原，其中CD45RA特异表达在幼稚T细胞表面，CD45RO特异表达在记忆T细胞表面。如果利用CCR5/CXCR4的天然配基RANTES/SDF-1偶联化学药物或基因治疗药物，就能通过受体-配基相互作用将药物靶向导入T细胞、巨噬细胞、树突状细胞。若用抗CD45RA/CD45RO抗体偶联药物，则可通过抗原-抗体相互作用将药物靶向导入静息CD4+T细胞。但是，目前尚未见趋化因子或抗CD抗体作为药物载体治疗艾滋病的报道。早前曾经报道，人乳头瘤病毒-16（HPV16）L1抗原基因（Kimetal.2003）及流感病毒血凝素基因（Willimanetal.2008）与RANTES基因融合曾被用来增强DNA疫苗的免疫原性；胞内趋化因子（intrakine）RANTES基因表达（Yangetal.1998）或抗CCR5胞内抗体（intrabody）基因表达（Swanetal.2005）可下调细胞表面CCR5/CXCR4密度，从而抑制HIV-1进入感染细胞。 利用趋化因子偶联大分子药物（如蛋白质或核酸）的困难之一是所制备的复合物分子量巨大，在体内可能被各种组织吸附而很难到达靶点部位。因此，我们拟放弃采用通常的“体外直接偶联法”，建立“体内自动偶联法”。这种方法是分别构建“弹头药物”和导向分子的基因表达载体，通过生物素与亲和素的结合而使“弹头药物”与导向分子自动偶联，其中“弹头药物”是用PCR添加生物素标记尿苷酸的基因打靶/IL-7R反义基因表达载体和Tat诱导自杀基因表达载体，导向分子为亲和素基因-RANTES/SDF-1基因融合表达载体。采用基因治疗中常用的Exvivo技术将上述基因治疗药物离体导入猴外周血CD4+T细胞并回输猴体内后，细胞内基因表达系统合成并释放的生物素标记基因表达载体就与亲和素-RANTES/SDF-1自动结合。这种方法的最大优点是给药时只是将分子量较小的质粒DNA离体转染到CD4+T细胞中，而不是导入分子量巨大的超分子蛋白质复合物。同时，利用感染细胞的裂解特性，还能将这种“假病毒”被包装后不断“感染”新的CD4+T细胞。 至于2种前药的靶向给药，我们将仿照“抗体导向酶前药疗法”（ADEPT）的原理，建立“CD45RA/CD45RO抗体偶联亚麻酸及DHAA酶前药疗法”。抗体与小分子前药的连接采用碳化二亚胺偶联法。碳化二亚胺是一种化学性质非常活跃的双功能试剂，它们既可与半抗原上的羧基又可与半抗原上的氨基缩合。此法非常简便，只要将半抗原与载体蛋白质按一定分子比混合在适当的溶液中，然后加入碳化二亚胺，搅拌l-2h，置室温反应24h，最后透析除去未反应的半抗原，即可得到人工免疫原。 可以预见，基因敲除/IL-7R反义RNA靶向静息CD4+T细胞钝化潜伏病毒，Tat诱导LTR-cytc嵌合基因靶向清除病毒活化CD4+T细胞。整合病毒基因组中LTR基因敲除可确保病毒不能转录和复制；IL-7R基因反义抑制可阻断IL-7诱导静息CD4+T细胞增殖。一旦外来病毒与整合病毒重组，病毒基因将重新表达，由此产生的Tat可活化无细胞毒性的青蒿素前体产生有细胞毒性的青蒿素，导致病毒感染细胞死亡，杜绝病毒在体内的扩散。 本项目提出的艾滋病靶向基因治疗“多重保险”策略，目前国内外均未见报道。它是在HAART消除病毒血症的基础上，通过靶向静息CD4+T细胞钝化潜伏病毒及清除潜伏病毒活化的CD4+T细胞。如果该研究方案的可行性得到初步证实，那么将为艾滋病治疗方案的制定提供新的思维。当前，在清除潜伏病毒库的尝试遭遇困难之际，通过调整思路，改变策略，以“病毒钝化”代替“病毒活化”，也许可以为化解艾滋病治疗的困局找到一个突破口，同时还可能为无病毒血症的HIV-1携带者提供一种辅助HAART的新疗法。
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[转载]我国科学家发现一种新的腰椎疾病
xuxiaxx 2012-7-11 16:02
武警总医院脊柱外科研究所所长彭宝淦教授等发现，人类存在一种新的腰椎溶骨性疾病。他们进一步研究发现，该病可能是一种发生于腰椎的免疫炎症性疾病。研究结果作为一种新疾病以论文《一种特殊的椎体溶骨性破坏疾病》在线发表在6月的《英国医学杂志·病例报告》上。 腰痛是一种常见疾病，大部分腰痛病人不能找到准确的病因。彭宝淦等在临床上首先发现一种与以往不同的严重腰痛疾病。这种疾病在影像学上有其独特的表现，X线片上显示一个椎体巨大的溶骨性破坏，CT和MRI显示相邻椎体椎板侵蚀和椎间盘退变。患者发病后没有发热盗汗等症状，实验室检查全部为正常。从临床症状、体征、影像学检查和实验室检查初步排除腰椎肿瘤、感染和骨坏死等疾病。因为剧烈的腰痛，通过保守治疗无缓解，彭宝淦等对这类患者实施了腰椎融合手术，彻底清除病灶和退变椎间盘。手术以后，患者腰痛很快消失，经过最长4年随访，尚未复发。他们把手术切除的标本进行病理学研究，发现破坏椎体的骨小梁断裂和萎缩，髓腔内生血细胞和脂肪细胞消失，大量炎细胞浸润。进一步的免疫组织化学研究发现，浸润的炎细胞为B-淋巴细胞和巨噬细胞。标本中没有发现肿瘤细胞和细菌。 根据临床和病理学检查发现，彭宝淦等分析，该疾病可能是B-淋巴细胞介导的发生于腰椎的免疫炎症反应性疾病。疾病首先发生于下位腰椎椎体，炎症进展导致溶骨性破坏加剧，病灶经由椎间盘再扩展到上位椎体终板。实施腰椎融合手术，彻底清除病灶，有效控制了疾病发展，从而治愈了这一疾病。 这是第一次由中国科学家发现一种新的脊柱疾病，它可能开启了 腰椎疾病 研究的新领域。彭宝淦强调，它可避免与腰椎肿瘤或者感染性疾病相混淆。（高春华） 来源： http://www.ebiotrade.com/newsf/read.asp?page=2012711101615979
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[转载]法国最新研究发现：促排卵药增儿童血癌风险
xuxiaxx 2012-7-5 14:30
促排卵药作为治疗不孕症的一类药物，是一把双刃剑，慎重服用可能“喜得贵子”，随意服用则有可能为此付出沉重代价。近日，一项法国研究发现，促排卵药物使儿童患血癌的几率加倍。 　　法国国家健康与医学研究院的科学家对2445名法国儿童和他们的母亲进行了调查研究。结果显示，如果母亲怀孕前服用过促排卵药，所生孩子患急性淋巴细胞性白血病的风险增加2.6倍，患急性髓细胞白血病的几率增加2.3倍。 　　该研究领导者杰勒米·瑞丹特博士称，目前还不能找到确切原因，但这是首次证实促排卵药物与血癌关系的大规模研究。 来源：环球时报-生命时报
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[转载]抗生素联合锌治疗或能防止肺炎儿童死亡
xuxiaxx 2012-3-2 20:23
急性呼吸道感染是年龄在5岁以下儿童最常见疾病及致死原因。近日，刊登在BMC Med杂志上的一项研究证实：6至59个月大的患有严重肺炎的儿童在接受标准抗生素联合锌治疗后，死亡率大大减低。 研究者随机分配6至59个月大的患有严重肺炎的儿童给予锌或是安慰剂。给予锌组为每人一日一次，共给予7天，安慰剂组为每人一次，也是给予7天。结果发现，安慰剂组有21例死亡，相比之下，在给予锌组的儿童中，有7例死亡，死亡风险减少了70%。 另外研究人员发现HIV感染的患儿因急性呼吸道感染发生死亡的危险也下降很多。安慰剂组的27个HIV感染患儿中有7个病例死亡，补锌组是28个HIV感染患儿无死亡病例。然而，未感染HIV的患儿，补锌和安慰剂组患儿死亡人数并无差异。 总之，患儿补锌能显著减少因急性呼吸道感染引发的死亡，补锌能防止HIV感染患者体内T淋巴细胞的凋亡增加机体的免疫反应。 来源：生物谷
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过继免疫治疗疾病的知识发现
xupeiyang 2011-12-15 08:33
原创博文 过继免疫是把致敏淋巴细胞（具有特异免疫力的）或致敏淋巴细胞的产物（例如转移因子和免疫核糖核酸等）输给细胞免疫功能低下者（如肿瘤病人），使其获得抗 肿瘤 免疫 力。过继免疫或继承性免疫犹如继承他人的财产而获得财力，它是用来治疗肿瘤的一种免疫疗法。基于肿瘤的发生、发展和预后与机体免疫功能，尤其是细胞免疫功能关系密切，1985年 美国 国家癌症研究委员会将癌症的免疫疗法确立为继外科手术、放射疗法和化学药物疗法之后的第四种疗法。过继免疫即是肿瘤生物疗法中的一种。 知识发现平台 http://arrowsmith.psych.uic.edu/cgi-bin/arrowsmith_uic/edit_b.cgi Start A-Literature C-Literature B-list Filter Literature A-query: immune surveillance C-query: adoptive immunotherapy The B-list contains title words and phrases (terms) that appeared in both the A and the C literature. 87 articles appeared in both literatures and were not included in the process of computing the B-list but can be viewed here . The results of this search are saved under id # 9005 and can be accessed from the start page after you leave this session. There are 1713 terms on the current B-list (发现1024 个过继免疫治疗疾病的文献隐含知识概念，对相关科研工作有参考价值are predicted to be relevant), which is shown ranked according to predicted relevance. The list can be further trimmed down using the filters listed in the left margin. To assess whether there appears to be a biologically significant relationship between the AB and BC literatures for specific B-terms, please select one or more B-terms and then click the button to view the corresponding AB and BC literatures. Use Ctrl to select multiple B-terms. 发现结果 http://arrowsmith.psych.uic.edu/cgi-bin/arrowsmith_uic/view_b_txt.cgi?ID=9005 AC: ( immune surveillance ) AND ( adoptive immunotherapy ) 87 C query = adoptive immunotherapy started Wed Dec 14 18:09:53 2011 C query resulted in 7454 titles A AND C query resulted in 87 titles 9091 B-terms ready on Wed Dec 14 18:11:31 2011 Sem_filter: Disorders 1713 B-terms left after filter executed Wed Dec 14 18:16:36 2011 前300个知识点 B-list on Wed Dec 14 18:21:10 2011 1 gene therapy cancer 2 cd25 regulatory t 3 dendritic cell cancer 4 transplant lymphoproliferative disease 5 transplant lymphoproliferative disorder 6 memory cd8 t 7 chronic hepatitis b 8 melanoma associated antigen 9 memory cd8 10 cytomegalovirus disease 11 cd4 cd8 t 12 c virus infection 13 based immunotherapy cancer 14 active ebv infection 15 barr virus infection 16 bowel transplantation 17 experimental autoimmune uveitis 18 hiv-1 infection 19 cytolytic t 20 hepatocellular carcinoma cell 21 b16 melanoma 22 immunotherapy malignant glioma 23 posttransplant lymphoproliferative disease 24 posttransplant lymphoproliferative disorder 25 memory cd4 26 tumor infiltrating lymphocyte 27 cell mediated cytotoxicity 28 cell lung carcinoma 29 cd8 cytotoxic t 30 cd8 cytotoxic 31 gammadelta t 32 cutaneous melanoma 33 hepatitis c 34 memory t cell 35 killer activity 36 patient hepatocellular carcinoma 37 murine melanoma 38 cytotoxic lymphocyte 39 natural killer activity 40 cell hepatocellular carcinoma 41 immunotherapy malignant 42 carcinoma xenograft 43 experimental tumor metastasis 44 glioma model 45 prostate cancer immunotherapy 46 collagen induced arthritis 47 b16 48 immunotherapy cancer 49 human hepatocellular carcinoma 50 t cell memory 51 tumoricidal activity 52 cmv infection 53 antiretroviral therapy 54 cd8 t 55 restricted cytotoxic 56 antigen recognized t 57 tumor immunology 58 intraocular tumor 59 aml 60 autoreactive t 61 syngeneic tumor 62 ebv infection 63 severe combined immunodeficiency 64 patient malignant glioma 65 cancer immunotherapy 66 cancer stem cell 67 t cell lymphoma 68 leukemia allogeneic 69 vaccination prostate cancer 70 killer cell activity 71 mouse prostate cancer 72 human cytomegalovirus infection 73 immunotherapy pancreatic cancer 74 hepatocellular carcinoma a 75 target cancer immunotherapy 76 generation cytotoxic 77 organ transplant 78 natural killer t 79 combined immunodeficiency 80 skin cancer 81 specific cd8 t 82 leukemia allogeneic bone 83 therapy cytomegalovirus 84 therapy hiv 85 colon adenocarcinoma 86 cell lung cancer 87 high grade glioma 88 b virus infection 89 cellular cytotoxicity 90 killer cell cytotoxicity 91 tumor immune escape 92 murine fibrosarcoma 93 melanoma reactive 94 transfer diabetes 95 vaccine melanoma 96 immunotherapy malignancy 97 associated lymphoproliferative disorder 98 activated t 99 renal cell carcinoma 100 mediated cytotoxicity 101 anti tumor necrosis 102 immunotherapy melanoma 103 lung cancer cell 104 mediated tumor rejection 105 colorectal cancer a 106 virus specific cytotoxic 107 immunodeficiency virus infection 108 metastatic malignant melanoma 109 human tumor infiltrating 110 cell hiv infection 111 hiv infection 112 non hodgkin lymphoma 113 thyroiditis 114 prostate cancer cell 115 cytotoxic effector 116 specific cytotoxic t 117 cd4 t 118 autoimmunity cancer 119 bladder cancer cell 120 colon cancer cell 121 transmission hiv infection 122 tumor rejection 123 antigen specific t 124 melanoma associated 125 tumor infiltrating 126 killer t 127 melanoma cell line 128 lung cancer patient 129 tumor immunotherapy 130 cell activity patient 131 nk t 132 dependent cellular cytotoxicity 133 vaccination cancer 134 malignant glioma 135 versus tumor activity 136 hepatitis b 137 tumor escape 138 tuberculosis infection 139 tumor model 140 cytomegalovirus infection 141 adoptive transfer diabetes 142 based cancer immunotherapy 143 lyme disease vaccine 144 hematologic malignancy 145 gvhd 146 effector memory cd8 147 cross priming cytotoxic 148 necrosis factor receptor 149 restricted cytotoxic t 150 cytotoxicity cytokine 151 metastatic malignant 152 cell carcinoma cell 153 virus specific t 154 cell carcinoma a 155 cell based cancer 156 activity nk 157 athymic 158 associated lymphoproliferative 159 glioblastoma multiforme 160 memory t 161 uveal melanoma 162 human colorectal carcinoma 163 cholangiocarcinoma 164 lymphocytic choriomeningitis 165 colon carcinoma cell 166 recombinant hepatitis b 167 cell anergy 168 killer cytotoxicity 169 lymphocyte tumor 170 malignant glioma cell 171 glioma cell 172 laryngeal carcinoma 173 chronic lymphocytic leukaemia 174 myelodysplastic syndrome 175 lyme borreliosis 176 lymphocyte cytotoxic 177 antiangiogenic therapy 178 acute myeloid leukaemia 179 human melanoma cell 180 graft versus tumor 181 experimental autoimmune 182 experimental autoimmune encephalomyelitis 183 pd-1 184 peptide specific cytotoxic 185 tumor escape mechanism 186 cytotoxicity tumor 187 variant b16 melanoma 188 human cytotoxic 189 melanoma a 190 acute myeloid leukemia 191 renal cell cancer 192 hepatocellular carcinoma 193 tumor reactive 194 metastatic melanoma 195 ovarian cancer cell 196 hematological malignancy 197 immunodeficient mice 198 lymphocyte melanoma 199 transfection tumor necrosis 200 tumor specific cytotoxic 201 effector t 202 melanoma patient 203 nonmelanoma skin cancer 204 epithelial ovarian cancer 205 human glioma 206 cell mediated suppression 207 cytotoxic activity nk 208 b cell lymphoma 209 immunodeficiency disease 210 t lymphocyte tumor 211 encephalitogenic 212 tumor escape immune 213 immune response cancer 214 glioma associated 215 immunopathogenesis human immunodeficiency 216 pancreatic adenocarcinoma 217 tumor associated antigen 218 mammary adenocarcinoma 219 effector t cell 220 head neck cancer 221 cancer immunology 222 autoimmune encephalomyelitis 223 lymphocytic leukaemia 224 partially mismatched related 225 malignancy vivo gene 226 immunotherapy malignancy vivo 227 carcinoma head neck 228 cytokine cancer 229 immunity cancer 230 tumor microenvironment immune 231 killer cell tumor 232 memory t lymphocyte 233 cell cytotoxicity 234 hiv disease 235 myelodysplastic 236 tumor targeting 237 immunodeficient 238 growth metastasis 239 recurrent glioblastoma 240 t lymphocyte activation 241 specific memory cd8 242 cell autoimmunity 243 necrosis factor alpha 244 breast cancer cell 245 murine tumor 246 laryngeal cancer 247 murine colon carcinoma 248 autoimmunity 249 target cancer 250 advanced lung cancer 251 human papilloma 252 influenza a 253 tumor infiltrating dendritic 254 human malignant glioma 255 effector cd8 t 256 hepatocellular carcinoma patient 257 mechanism tumor immune 258 t cell leukemia 259 tumor bearing mice 260 associated lymphoma 261 mismatched related donor 262 activity nk cell 263 targeted therapy 264 cytotoxic response 265 infection immunocompromised 266 colorectal cancer patient 267 protective autoimmunity 268 chronic myeloid leukemia 269 t cell absence 270 cross priming 271 acute leukemia 272 cell carcinoma immunotherapy 273 prognosis hepatocellular carcinoma 274 colorectal cancer 275 demyelination 276 b virus carrier 277 specific cd8 cytotoxic 278 tumor immunity 279 prion disease 280 cell tumor bearing 281 colon adenocarcinoma cell 282 bladder cancer 283 vaccine cancer 284 cutaneous lymphoma 285 human ovarian carcinoma 286 effect tumor infiltrating 287 specific t 288 anergy 289 resistance natural killer 290 versus tumor 291 chronic lymphocytic leukemia 292 anti cd4 monoclonal 293 immunity tumor 294 cell cytotoxic 295 colon carcinogenesis 296 chronic hepatitis c 297 immunity hepatitis 298 lymphoproliferative disorder 299 immunogenic tumor 300 antiphospholipid syndrome
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[转载]北京协和医院：艾滋病治疗新思路
xuxiaxx 2011-11-7 08:16
北京协和医院李太生研究组经过五年多时间，完成的一项研究显示，艾滋病患者免疫功能能否重建，主要取决于CD4+T细胞群中胸腺新生亚群的数量，这一发现解释了艾滋病“免疫学无应答”的发生机制，提示改善胸腺功能或为艾滋病治疗新思路，相关论文日前发表在国际著名的《ClinicalInfectious Diseases》（临床传染病杂志）上，是艾滋病研究领域的又一重要突破。 北京协和医院研究组从病例库中，筛选出经抗病毒治疗后“免疫学无应答”者17人和“免疫学应答良好”者13人作为研究对象，观察其CD4+T细胞的纯真亚群（这组细胞增多表明免疫力增强）、胸腺新生亚群（CD31）等5个细胞亚群的改变趋势。结果发现，无论是“免疫应答好”的患者，还是“免疫无应答”的患者，经典的“鸡尾酒”疗法对增加其胸腺新生亚群所起作用不大；胸腺新生亚群的数量与艾滋病患者的CD4+T淋巴细胞增长呈正相关，在艾滋病患者免疫功能重建中起决定作用，胸腺功能衰竭会导致“免疫学无应答”患者的CD4+T纯真细胞亚群无显著增长。 李太生指出，这一发现的重要意义在于，通过早期检测艾滋病患者CD4+T淋巴细胞计数和胸腺新生比例，即可甄别出免疫功能重建不全者，而无需等到治疗一段时间后才能确定。针对免疫功能重建不全患者，新治疗策略要在持续“鸡尾酒”治疗的同时，努力提高其胸腺功能。中药研发可沿着提高胸腺功能的思路展开。（段文利） 来源：光明网
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[转载]方舟子：人们为什么会过敏？
热度 1 DNAgene 2011-10-31 09:43
人们为什么会过敏？ 　 　 ·方舟子· 　　我们的身体处在一个危险的环境中，病原体无处不在——病菌、病毒、寄生 虫时刻准备着乘虚而入。皮肤是身体的第一道防线，但是它很容易被攻破，病原 体得以从皮肤破损的地方侵入入。即使皮肤完整无损，在我们呼吸、进食的时候， 也能够把病原体吸、吃进去。血液是我们的第二道防线。在血液中有各种各样的 免疫细胞、免疫分子，它们扮演着不同的角色，有警察，有特工，有常备部队， 有预备部队……分工合作，有效地抵御着外敌的入侵。不幸的是，这支免疫大军 有时候会犯糊涂，分不清敌我，把自身的细胞也当成敌人干掉，引发自身免疫病。 有时候，偶然进入人体的外来物质对身体是无害的，免疫系统也会如临大敌，试图将其消灭，引起过敏反应，轻者让人不舒服，重者会是致命的。 　　在免疫大军中，一支很重要的分队由抗体组成，它们是由B淋巴细胞生产的 免疫球蛋白（简称Ig），有IgG、IgA、IgM、IgD和IgE等好几种。它们含量有异， 分工也不同。例如含量最多的IgG占了免疫球蛋白总数的75%，能够攻击细菌、病毒、真菌等多种病原体，中和它们分泌的毒素。而含量最少的IgE只占了免疫球 蛋白总数的0.05%，但是却能引发强大的过敏反应。有过敏体质的人，其IgE含量天生就比较高，能达到一般人的10倍。 　　过敏反应对人体有害无益，IgE不可能是专门用来引起过敏的。它有什么正常的生理功能呢？那些感染了寄生虫的人，体内IgE的含量比较高，这意味着IgE的正常功能可能是消灭入侵人体的寄生虫。在发达国家，寄生虫病已很罕见，无所事事的IgE便去胡乱地攻击进入人体的无害物质，导致了过敏(牛登科注：这是一种主流观点。但不是已经证实的规律，还有待证实。请慎重应用此观点) 。一些证据表明， 过敏和自身免疫病很可能都是由于环境过于干净而出现的文明病。在上个世纪初， 过敏还非常罕见，而现在，在发达国家，高达40%的儿童和20%的成人患有某种过敏症，比例要比发展中国家高得多。从发展中国家移民到发达国家的人，在发达国家待的时间越长，过敏的几率也越高。在人类长期进化过程中，身体已习惯了与各种微生物、寄生虫共处，特别是和那些没有太大危害的良性细菌和寄生虫和平共处。在儿童发育阶段，这些细菌、寄生虫的刺激是免疫系统的正常发育所必需的。而在过于清洁的环境中，细菌、寄生虫被消灭了，免疫系统就容易出现紊乱。 　　在这种情况下，任何进入人体的物质都有可能引发不必要的免疫反应，成为过敏原，空气中的花粉、灰尘、螨虫，食物中的蛋白质，化妆品中的成分，口服或注射的各种各样的药物……已知能引起过敏的物质已有几万种。在第一次接触到某种过敏原时，B淋巴细胞会针对它制造大量的IgE，这些IgE和肥大细胞、嗜碱粒细胞结合在一起。10天后，肥大细胞和嗜碱粒细胞都装备上了对那种过敏原敏感的IgE。这之后如果再次接触到这种过敏原，IgE就会立即向它发起攻击，跟IgE绑在一起的肥大细胞和嗜碱粒细胞破裂，释放出多种物质。其中很重要的一种物质叫组胺，它能让毛细血管扩张，增加血管管壁的通透性，让细胞之间充满了液体，也就出现了炎症。 　　这些反应本来是有助于消灭病原体的，例如有助于免疫细胞、免疫物质的输送。但是在没有病原体的情况下，它只是给我们制造麻烦。如果过敏反应发生在皮下，就会出现皮疹、红肿，如果发生在呼吸道，就会出现流鼻涕、打喷嚏、咳嗽等症状。有时候，全身都出现了过敏反应，组胺大量地释放到身体各处，导致许多组织的毛细血管扩张，血压下降。在极端的情况下，血压降得太厉害，出现休克、死亡。 　　常用的抗过敏药物就是针对过敏反应中发生的这些变化来抑制或减轻反应，例如扑尔敏等抗组胺药物抢占组胺的结合位点，不让组胺发挥作用，而皮质类固 醇等激素则是起到使炎症部位的血管收缩、降低毛细血管的通透性的反作用。这些药物都只是缓解症状，并不能治愈过敏，也不能加速康复的进程。避免过敏的最好办法当然是找出过敏原，以后避免再和它接触。有时候虽然找出了过敏原， 却无法避免（例如对花粉、灰尘的过敏）。这时有些人会尝试脱敏治疗，每次注射一点过敏原，从很小的剂量开始，逐渐增大剂量，这样能让免疫系统逐渐对过敏原失去敏感，减少IgE的量，同时也能刺激IgG的产生，这反过来能抑制IgE的产生。这个过程非常费时间，但是是最近乎治愈过敏的唯一办法。还有些人连过敏原都找不出来，那么除了吃抗过敏药物缓解症状，就没有别的更好办法了。 　　既然过敏反应与IgE有关，能不能一开始就不让它起作用呢？IgE的分子结构已经破解了，可以针对它的结构设计出药物，让药物抢先和IgE结合，这样过敏原就结合不上去了。这种药物目前也有了，只不过非常昂贵，只适用于治疗比较严重的过敏性哮喘。也有人想到，既然过敏的起因可能是因为环境过于干净、接触不到寄生虫引起的，那么能不能通过有意地感染上某种危害不大的寄生虫来防止过敏呢？这听上去有点吓人，但也有人开始这方面的尝试。为了对付过敏这种 我们的身体给自己找来的麻烦，什么麻烦招都有人愿意尝试。 2011.10.19 （《新华每日电讯》2011.10.28） (XYS20111029) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys5.dxiong.com)(www.xinyusi.info)(xys2.dropin.org)◇◇
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肿瘤病人的皮肤表现与文献分析 1930-2011年
xupeiyang 2011-7-30 15:20
黑棘皮症 　　表现为颈、腋窝、会阴、脐部等处出现对称性黑色素沉着，局部皮肤呈现角质增生。病变呈进行性扩大，范围广泛，以口腔黏膜病变为初发者与癌肿关系更为密切。对此应追查患者是否有消化道肿瘤，尤其是胃癌。 皮肤红斑 　　开始表现为红斑丘疹，呈离心性扩大，中央逐渐消退，好发于躯干，尤其是臀部，瘙痒显著。这类皮肤病变多见于乳腺癌、肺癌。 　　另一种为匍行性回状红斑，呈木纹形，可移动且形态变化快，并有明显瘙痒，多为乳腺癌、肺癌、头颈部恶性肿瘤等的合并症。全身性红皮症可能是淋巴细胞性白血病、何杰金氏病、恶性组织细胞增生症的早期病变。 皮肌炎 　　皮肌炎是以对称性、进行性近端肌肉软弱和典型皮肤损害为特征的炎症性疾病，表现为眼睑、鼻梁、面颊、前额和指甲周围的皮肤呈现紫红色斑。内脏恶性肿瘤合并皮肌炎的发生率为20％～30％，其中以肺癌为多。 皮肤瘙痒 　　全身皮肤奇痒难忍，这是何杰金氏病、白血病、骨髓瘤等许多恶性肿瘤的共有症状。 带状疱疹性皮损 　　一般带状疱疹只局限于生长在身体的一侧。而恶性肿瘤合并的带状疱疹性皮损则为全身性散在分布，并且会反复发作。据资料显示，癌症患者中约有12％的人会合并带状疱疹样皮损，且患者年龄越大，合并率越高，以淋巴系统恶性肿瘤为主，胃癌、肺癌、肠癌、前列腺癌和食管癌等也会伴发此类皮损。 皮肤黑变 　　恶性黑色素瘤广泛转移时，皮肤可出现黑变。肾上腺若受癌组织侵犯，可致肾上腺皮质功能不全，不能抑制垂体的黑色素细胞刺激素，皮肤也会发生黑变。垂体肿瘤可致黑色素细胞刺激素分泌增加，导致皮肤黑色素增多，肤色变黑。 游走性静脉炎 　　静脉部位出现红、肿、痛症状，以游走为特点，一般2～3周后减轻。多见于胰腺癌，特别是胰体癌和胰尾癌。 先天性毳毛增多 以毳毛硬化、生长旺盛为特点，一般突然起病，始见于颜面，后累及全身，发病迅速，多见于肺癌、乳腺癌、肠癌、淋巴瘤等。 黄疸 可见于肝癌、胆管癌、胰腺癌 紫癜 可见于白血病、骨髓瘤 蜘蛛痣 可见于肝癌 杵状指 可见于肺癌 多发性老人疣赘 并发于胃癌 全身性白癜风 常并发于前列腺癌 牛皮癣样指端角化症 多发于上呼吸道癌肿 分析平台 http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB01htuf7m0wmdu6IiIxI0 检索策略 Skin Manifestations and cancer 文献的分布情况 7,895 documents semantically analyzed 文献的年代分布 1 2 3 4 Top Years Publications ‍ 2010 318 ‍ 2006 292 ‍ 2008 289 ‍ 2009 284 ‍ 2007 279 ‍ 2004 265 ‍ 2003 249 ‍ 2005 245 ‍ 1964 213 ‍ 1974 185 ‍ 2002 181 ‍ 1971 179 ‍ 1973 177 ‍ 2000 174 ‍ 2001 170 ‍ 1963 169 ‍ 1972 167 ‍ 1999 161 ‍ 1968 159 ‍ 1995 158 1 2 3 4 文献的国家和地区分布 1 2 3 ... 6 Top Countries Publications ‍ USA 1,186 ‍ Japan 389 ‍ France 245 ‍ Germany 227 ‍ United Kingdom 198 ‍ Italy 178 ‍ Spain 115 ‍ China 97 ‍ India 82 ‍ Turkey 74 ‍ Canada 74 ‍ Taiwan 72 ‍ Netherlands 69 ‍ Switzerland 58 ‍ South Korea 56 ‍ Australia 55 ‍ Greece 55 ‍ Israel 52 ‍ Austria 50 ‍ Belgium 40 1 2 3 ... 6 文献的城市分布 1 2 3 ... 41 Top Cities Publications ‍ New York City 96 ‍ Houston 82 ‍ Tokyo 67 ‍ Boston 66 ‍ London 61 ‍ Bethesda 57 ‍ Rochester, MN, USA 55 ‍ Paris 47 ‍ Chicago 45 ‍ Philadelphia 44 ‍ Baltimore 40 ‍ Rome 40 ‍ Taipei 36 ‍ Madrid 33 ‍ Athens 31 ‍ Seoul, South Korea 29 ‍ Ankara 28 ‍ Barcelona 27 ‍ Berlin, Germany 27 ‍ Milan 26 1 2 3 ... 41 文献的期刊分布 1 2 3 ... 93 Top Journals Publications ‍ J Am Acad Dermatol 169 ‍ Arch Dermatol 121 ‍ Ann Dermatol Vener 82 ‍ Cancer 82 ‍ Hautarzt 77 ‍ Brit J Dermatol 75 ‍ Int J Dermatol 61 ‍ Am J Hematol 58 ‍ Cutis 51 ‍ Presse Med 49 ‍ South Med J 49 ‍ New Engl J Med 46 ‍ Blood 42 ‍ Am J Med 41 ‍ Dermatol Clin 41 ‍ Br Med J 41 ‍ Dermatology 39 ‍ J Dermatol 39 ‍ Clin Exp Dermatol 38 ‍ Am J Gastroenterol 37 1 2 3 ... 93 文献的研究主题分布 1 2 3 ... 550 Top Terms Publications ‍ Humans 6,952 ‍ Patients 3,336 ‍ Middle Aged 2,500 ‍ Adult 2,478 ‍ Aged 1,828 ‍ Diagnosis 1,818 ‍ Jaundice 1,705 ‍ Neoplasms 1,626 ‍ Skin Neoplasms 1,465 ‍ Syndrome 1,354 ‍ Diagnosis, Differential 1,225 ‍ Purpura 1,119 ‍ Child 1,107 ‍ Purpura, Thrombocytopenic 1,080 ‍ Skin Manifestations 939 ‍ Adolescent 895 ‍ Skin Diseases 805 ‍ Lymphoma 795 ‍ Leukemia 787 ‍ Jaundice, Obstructive 785 1 2 3 ... 550 文献的作者分布 1 2 3 ... 1230 Top Authors Publications ‍ Kerl H 22 ‍ Cerroni L 20 ‍ Duvic M 16 ‍ Burg G 13 ‍ Barriére H 12 ‍ Diebold J 11 ‍ Litoux P 11 ‍ Bureau Y 11 ‍ Pierard G 10 ‍ Alhava E 10 ‍ Pasanen P 10 ‍ Partanen K 10 ‍ Pikkarainen P 10 ‍ Dummer R 9 ‍ Bureau B 9 ‍ Degos R 8 ‍ Baron T 7 ‍ Shimizu H 7 ‍ Gouma D 7 ‍ Ring J 7 1 2 3 ... 1230
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[转载]PMA and iono刺激淋巴细胞活化的机制
jackey 2011-6-5 13:36
两种Ｔ细胞活化常用的刺激剂： phorbol ester 12-O-tetra-decanoylphorbol-13-acetate (PMA) ：波佛脂 calcium ionophore ionomycin　钙离子载体，离子霉素 PMA是ＰＫＣ的激活物，PKC可激活下游众多的蛋白激酶的磷酸化,形成级联反应,导致多种蛋白的表达,进而引起T细胞的活化. 在细胞内,PKC可被DAG(二脂酰甘油)和Ca+的共同作用而激活,因此在离子霉素(Ca+的转运剂,可将细胞器内的Ca+转运到胞浆)的参与下,T细胞内PKC可被进一步活化.因此,PMA　和 离子霉素协同活化T细胞. 钙离子载体(calcium ionophore , CI),包括A23187和离子霉素(ionomycin)等,可提高胞浆内游离Ca2 +的水平,激活依赖Ca2 +/钙调蛋白(calcimodulin ,CaM)途径,模拟某些细胞内信号转导事件,导致多基因活化.从而引起Ｔ细胞活化． 豆蔻酰佛波醇乙酯(PMA,也称TPA), 全称为: Phorbol-12-myristate-13-acetate(PMA)，或12-O-Tetradecanoylphorbol 13-acetate(TPA)，是一种最常用的佛波酯(phorbol ester)。 体外淋巴细胞活化是用CD3/CD28，是模拟特异性活化。PMA/Ion，是非特异性活化。（有这样说的） 二者实际都是非特异刺激，与抗原特异性无关． anti　CD3/28　模拟t细胞活化的双信号,通过TCR起作用,仅对部分细胞亚群起作用. 刺激能力较弱.
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[转载]美国癌症研究40年来的重要事件
xupeiyang 2011-4-24 15:37
1978年，美国开始了第一个癌症生物学治疗方法——α干扰素的临床试验，美国食品和药物管理局（FDA）批准抗雌性激素它莫西芬（tamoxifen）用于预防乳腺癌的复发； 1980年，罗伯特·加洛和其他人分离出人类T细胞嗜淋巴细胞病毒1型，这是一种引发癌症的病毒； 1983年，研究人员创建出几种联合免疫缺陷小鼠，作为癌症研究的模式动物； 1985年，对乳腺癌患者的随机临床对比实验显示，乳房肿瘤切除手术加上放射性治疗，其效果与乳房切除手术一样； 1989年，诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家哈罗德·瓦尔默斯和迈克尔·毕晓普，以表彰他们发现了第一个原癌基因； 1992年，FDA批准紫杉树皮衍合成生紫杉酚（Taxol）用于乳腺癌治疗； 1996年，美国癌症协会和其他报告指出，美国癌症死亡率第一次呈现实质性下降，从1991年到1995年下降了2.6%； 1998年，FDA批准单克隆抗体药物赫塞汀（Herceptin）用于治疗过度生产HER2的转移性乳腺肿瘤； 1998年，诺贝尔奖获得者詹姆斯·沃森对《纽约时报》说，阻断肿瘤血管的生长能“在两年内治愈癌症”； 2005年，国立卫生研究院（NIH）启动癌症基因图谱计划； 2007年至2008年，乳腺癌发生率下降，主要归功于更好的扫描技术和荷尔蒙替代治疗法的减少； 2010年，国家肺癌扫描试验发现，螺旋CT筛查能降低癌症吸烟者的癌症死亡率。FDA批准Provenge用于转移性前列腺癌的免疫治疗等。 Science特刊：向癌宣战四十年 http://www.ebiotrade.com/newsf/2011-3/2011329114359511.htm
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癌症研究国际文献计量分析报告 1870 - 2011年
xupeiyang 2011-3-29 12:42
《科学》特刊：向癌宣战四十年 抗癌路仍漫漫 40年来的重要事件： 1978年，美国开始了第一个癌症生物学治疗方法——α干扰素的临床试验，美国食品和药物管理局（FDA）批准抗雌性激素它莫西芬（tamoxifen）用于预防乳腺癌的复发； 1980年，罗伯特·加洛和其他人分离出人类T细胞嗜淋巴细胞病毒1型，这是一种引发癌症的病毒； 1983年，研究人员创建出几种联合免疫缺陷小鼠，作为癌症研究的模式动物； 1985年，对乳腺癌患者的随机临床对比实验显示，乳房肿瘤切除手术加上放射性治疗，其效果与乳房切除手术一样； 1989年，诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家哈罗德·瓦尔默斯和迈克尔·毕晓普，以表彰他们发现了第一个原癌基因； 1992年，FDA批准紫杉树皮衍合成生紫杉酚（Taxol）用于乳腺癌治疗； 1996年，美国癌症协会和其他报告指出，美国癌症死亡率第一次呈现实质性下降，从1991年到1995年下降了2.6%； 1998年，FDA批准单克隆抗体药物赫塞汀（Herceptin）用于治疗过度生产HER2的转移性乳腺肿瘤； 1998年，诺贝尔奖获得者詹姆斯·沃森对《纽约时报》说，阻断肿瘤血管的生长能“在两年内治愈癌症”； 2005年，国立卫生研究院（NIH）启动癌症基因图谱计划； 2007年至2008年，乳腺癌发生率下降，主要归功于更好的扫描技术和荷尔蒙替代治疗法的减少； 2010年，国家肺癌扫描试验发现，螺旋CT筛查能降低癌症吸烟者的癌症死亡率。FDA批准Provenge用于转移性前列腺癌的免疫治疗等。 http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2011/3/245515.shtm http://www.sciencemag.org/site/special/cancer2011/ http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB0vjdyr4ghwpsoIpI1bI0 信息分析报告 Neoplasms.docx
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麻疹与白血病
热度 3 fs007 2011-1-26 11:39
寻正 『 返回疫苗专辑主页面 』 一位网友请教麻疹是否引起白血病 ，起因是一位3岁的小孩，在2010年9月接种所谓麻疹加强免疫之后，发生不良反应，在一周后，病情逐渐加重，有高热，病情反反复复，于一个月之后，诊断为急性淋巴细胞性白血病。 求教的网友在相关问题上下过不少功夫，还查出了专业文献，证明麻疹接种可以导致染色体及基因的变化，有诱发白血病的先例，还会产生免疫性溶血性贫血与血小板减少症。 那么麻疹是否会引起白血病呢？遗憾的是，目前科学没有定论，如果有的话，估计是倾向于提倡疫苗的否认那种可能性，而反对疫苗的以及同情这位小孩遭遇的，则认为那是一个事实。其他的人对观点很看重，但我习惯于在无法结论的时候存疑，可能我的这种态度两方都不讨好，但我向无扮演专家或者上帝的兴趣，只能对双方都说一声遗憾了。 这一事件很明显，政府是有责任的，因为这个小孩的第三针麻疹疫苗是不必要的，无论是否是麻疹疫苗引起了白血病，针对小孩进行赔偿是应尽义务——如果小孩本来就发生了白血病，但没有症状，麻疹疫苗是不能给白血病患者打的，因为后者免疫能力不健全，对常人来说是弱病毒，但对白血病患者来说就可能是致病的。针对白血病患者进行麻疹免疫，不但效果不好，还可以导致巨细胞肺炎，最终引起病人死亡。换句话说，麻疹疫苗引起患者病情加重的结论是可以稳妥地下的。 关于麻疹疫苗是否诱发白血病，医学文献可以归结为四大类。 一、一般而言，目前有微弱证据证明儿童时期的感染或者免疫有利于防止白血病，其中包括麻疹病毒或者免疫。之所以算弱证据，因为这类研究多为回顾性的案例对照研究，在医学证据学上本身就是弱证据，其次，在科学上缺乏明确的原理。 1. Hartley等人在1988年发表的研究，显示英国人中从无免疫接种者有增加的儿童时期癌证的风险。 2. Kaatsch等人在1996年发表的研究，显示在德国白血病患儿中，免疫接种次数更少。 3. Schuz等人在1999年发表的研究显示，在免疫接种次数少伴有增加的白血病风险（德国）。 4. Menegaux等人在2004年发表文章，显示小孩进幼儿园，各种感染疾病包括麻疹等，导致减少的神经母细胞瘤风险（法国）。 二、有案例对照研究显示麻疹或者麻疹疫苗导致增加的白血病风险。 1. Buckley等人在1994年针对美国人群的研究显示，麻疹感染是裸细胞急淋的风险因素，而麻风腮三联疫苗导致增加的普通型急淋风险。 2. Cooper等人在1996年针对美国人群的研究显示，儿童时期的麻疹感染会导致成年人急性白血病风险增加。 3. Dockerty等人在1999年针对新西兰人群研究显示，单独的麻疹疫苗伴有增加的儿童白血病风险。 4. 上述三个研究风险出奇地一致，几率比约为1.7-1.9，换句话说，增加80%的几率得白血病。 三、有研究显示麻疹及麻疹疫苗跟白血病没有关系。 1. Petridou等1997年针对希腊人群的研究，免疫接种跟白血病没关系。 2. Groves等人在1999年发表的研究显示，美国人群中急性淋巴性白血病跟麻风腮三联疫苗没有关系。 3. Ma等人在2005年发表的研究显示，美国人群中只有流感嗜血杆菌导致减少的白血病风险，而其它免疫接种跟急性白血病没有关系。 4. Mallol-Mesnard等人在2007年的研究显示，法国人群中免疫接种跟白血病没有联系。 四、还有研究显示麻疹与麻疹免疫可能是保护性因素。 1. Nishi与Miyake在1989年发表的研究显示在日本人群中麻疹与麻疹免疫导致减少的非T细胞急性淋巴细胞白血病的风险。 历史表明，科学的提倡者不乏受逼迫者，但同时科学也不缺打手，表述不同于主流的意见易于被攻击，甚至贴上伪科学的标签。在2002年美国肿瘤协会的年会上，有人展示研究成果，怀疑乙肝病毒疫苗有增加的白血病风险，此后这项研究并未发表在正式刊物上，不过，后面倒是有数篇否认这个结论的研究问世，学术界倾向于淡化疫苗的致血癌风险或者认为这个风险是不存在的。 相关研究都差不多是案例对照研究，证据价值都不强，白血病本身的风险因素以及病因不明确，更增加了相关结论的困难。 对于上述提及的案例，进行相关联系的判断极难。常识告诉我们患者于接种疫苗后发病，时间顺序非常明确，易于判断因果关系，但科学研究则各个方向的证据都有，无法定论。 依照疫苗副作用的判定一般原则 ，由于疫苗是针对并不一定发生的疾病进行预防，对于小概率事件来说，接种的人本来用不着接种，因此判定副作用趋严，采用的是排除法，如果有明确的时间顺序，而在科学的机理与流行病学不足以排除这种可能性时，倾向于存认这么一种关系——宁可误认副作用，不放过真正的副作用，那么，这一案例需要判为麻疹接种后引起的白血病。 我的上述讨论虽然足够理性，符合科学原则，但绝不会有“专家”认同，因为人是社会性的，“专家”还需要考虑这一结论的社会影响，可能他们都会因为潜在的社会影响而拒绝这一结论，同时因为潜在的社会影而选择另外的结论：上帝给他们留下了足够的余地不是？科学的打手就不必说了，他们抄抄科学就装不下了，不发泄一番科学的正义实在是会憋出病来的。 『 返回疫苗专辑主页面 』
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人体安全保卫部队中的“特种兵”们
cherrylu1960 2010-6-22 00:05
忙乱过后回归科学，想接着班门弄斧说免疫。尽管这东东不那么完美，有时想说爱它不容易，但俺还是感叹它的伟大，愿与大家重温它的神奇。 得过甲流或者接触过甲流病毒并没有发病的人，一般都不会再得这个病，可以说获得了免疫。这恐怕要得益于人体免疫大军中的特种部队淋巴细胞。 假如你的体重是60千克，那么约有0.9千克是淋巴细胞。在整个人体组织中，淋巴细胞数量高达2万亿个，占人体总重的1.5%左右。它们不仅分布在血液中，还分布在身体的许多组织中。 淋巴细胞的作用多种多样，而且分工明确，有的负责产生抗体，有的负责直接拿起武器杀敌，还有的负责专门负责记住外来入侵者的模样，以便下次敌人来了马上识别，迅速消灭，因此，可以说，它们是一些有灵性的细胞，堪称我们人体安全保卫部队中的特种兵。 我们的造血器官是骨髓，我们血液中的红细胞、血小板和白细胞都是由骨髓中的造血干细胞分化而来的，它们一旦成形，就不再分裂，而是各司其职，直致死亡。 而淋巴细胞就不同了，它虽也是造血干细胞分化而来，平时不执行特殊任务的时候，处于静息状态，一遇到外来入侵者，就像服了兴奋剂，立即活跃起来，首先是一变二，二变四地分裂起来，一边分裂，一边还要忙着行变身术，分化成具有效应功能的淋巴细胞。 一般来说，淋巴细胞可以分为两大类，一类叫T淋巴细胞，另一类叫B淋巴细胞，它们尽管成长过程不同，功能不一样，但也不是各自分道扬镳，老死不相往来，而往往是团结合作、共同杀敌。 前文曾提到胸腺功能发现的故事，虽然T淋巴细胞的祖细胞最初也产生于骨髓，但它必须到胸腺那里接受训练，才能获得较强的战斗力。因为英文胸腺（Thymus）的第一个字母是T，T淋巴细胞因而得名。 没有战争的时候，T细胞不显山不露水，随着血液和淋巴循环周游全身。 说到这儿，你可能会羡慕T细胞的悠闲自得。可俗话说：养兵千日，用兵一时，如果遇到外敌入侵，也就是免疫学所说的抗原来了，T细胞就会立即活跃起来，分裂繁衍成许多新的与原来有不同的T淋巴细胞，这些细胞才是真正能与抗原发生反应的杀敌细胞。叫做致敏T细胞。 免疫系统有许多种分工不同的T细胞，有的像长了眼睛的武器，直奔靶细胞（如肿瘤细胞）杀将过去，称之为杀伤性T细胞；还有的并不直接参战，而是分泌一些化学物质，帮助其它免疫细胞，称为辅助性T细胞；还有的干脆不分化了，变成记忆细胞性T细胞，专门负责记录外来入侵者的特征。如果同一种入侵者再次找上门来，T细胞就会立即认出它们，并马上增殖、分化成具有各种功能的致敏淋巴细胞，迅速消灭敢于再次入侵的敌人。生物体这种现象叫做免疫记忆。 我们生过一种传染病以后，就不会再生同样的病，这个功劳应主要记在记忆细胞头上。 B细胞也是由骨髓干细胞分化而来的，它在骨髓中就可以分化成熟。同T细胞一样，它见了外来入侵者就活跃，通过分裂变得数量多起来，通过分化变成功能成熟的浆细胞，再由其合成和分泌抗体。在B细胞分化成浆细胞的过程中，也有少数浆细胞停止分化，而成为记忆性B细胞。 由于T细胞和B细胞能够认识自我和非我，所以它们引起的免疫反应是特异性免疫反应。 T细胞和B细胞分别参与细胞免疫和体液免疫，但在很多情况下，它们是互相帮助的。 比如，乙型肝炎是一种由病毒引起的传染病，当病毒侵入人体后，在血液中可被抗体中和。但经过慢性感染,仍会有一部分进入肝细胞, 其受到病毒感染后，会发生一系列变化，带上了特殊的记号，这时致敏 T细胞可前去识别并发起一轮攻击，破坏受染肝细胞，这样病毒也就无处藏身了。现在B细胞分泌的抗体就可以大显身手，去消灭这些病毒了。 T细胞和 B细胞就是这样协同作战，消灭入侵者的。 除了T细胞和B细胞要协同作战外，在很多情况下，吞噬细胞也发挥着不可替代的作用。T细胞的活化需要吞噬细胞提呈抗原才能完成，而B细胞活化产生的抗体也需要吞噬细胞来帮助它，彻底消灭入侵者。 所以，在人体中，特异性免疫和非特异性免疫也是互相协同作战的。人体的免疫系统就是这么神奇！ 俺要睡觉觉了，拜托我身体中的特种兵们，你们可千万不要睡觉啊，一定要克尽职守，保护好你主人的健康啊。
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