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和癌症作斗争（51）有效率78%，重磅“广谱靶向新药”背后的故事: 热度 6 zhizhongli 2017-6-7 23:33; 文|菠萝这几天正在举行美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，这是癌症科研界最重要的盛会之一，很多重磅研究成果会首次公布。今天，一个与众不同的靶向新药揭开面纱，无数人为之惊艳。它就是首个专门针对TRK家族蛋白（包括TRKA， B， C）的靶向药物Larotrectinib，也叫LOXO-101，来自LOXO Oncology，美国一个只有几十人的小公司。（一）大家这么激动，主要是因为下面这张图：这种图叫“瀑布图”，可以很直观显示药在每位患者上的疗效。大家可以看出，用药后，高达78%患者的肿瘤显著缩小（30%），更有两位的肿瘤（标记#）临床上完全消失！眼见为实，下面就是一位患者治疗前后惊人的对比照片：用药前，显示患者的癌细胞已经广泛转移到肺部，基本要填满肺部了，箭头标注的那些全都是肿瘤，情况非常糟糕。但仅仅用LOXO-101两个周期后，情况就大为好转，12个周期后，肿瘤几乎完全消失！再来看个儿童的：这个年仅2岁小女孩腿上长了个巨大的婴儿纤维肉瘤，而且化疗无效，当时唯一的选择就是截肢。父母面临痛苦选择。万幸，她的肿瘤适合用LOXO-101，仅3个周期后，肿瘤就几乎完全消失。再经过手术取出残余肿瘤，小女孩的腿保住了！看到上面这些图，就一个字：赞！（二）这次结果是个里程碑事件，不只是 “疗效好”。更重要的，是“疗效广”。前面那个瀑布图看起来花花绿绿的，是因为每一种颜色代表了不同肿瘤组织来源。一共有10多种，包括常见的甲状腺癌，结直肠癌，肺癌，也包括很罕见的婴儿纤维肉瘤。可以看出，同一个靶向药，对很多不同肿瘤都有效！这才是这次最特别的一点。通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的，比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌，HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。那为什么LOXO-101能治疗这么多种不同肿瘤？因为虽然这些肿瘤来源不同，表面看起来千差万别，但从分子生物学角度来看，其实它们很类似，因为都有一个共同特点：携带TRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号。正因为它们本质都依赖TRK基因，才会都对TRK靶向药物产生积极响应。肿瘤分类方式正在发生革命性变化。我们不再仅按照组织来源分类，基因突变类型等信息也非常重要。最近，PD1免疫药物刚被批准用于MSI-H分子类型的各种肿瘤，成为第一个“广谱免疫药物”。不出意外的话，LOXO-101应该会是第一个上市的“广谱靶向药物”。这两个例子都证明，有些时候使用基因分型，比按照肿瘤组织分型更好，更能指导临床治疗，到达最佳效果。（三）一个药，同时在很多种癌症中都起效，自然是非常拉风。一个有趣的问题是：为啥这一个临床试验要同时测试这么多肿瘤类型？不是为了拉风，而是完全没办法的事儿：因为携带TRK基因突变的患者实在是太少了！携带TRK突变的癌症分为两大类： 1：罕见癌症，较高TRK突变比例。比如绝大多数婴儿纤维肉瘤都携带TRK突变，但病本身极其罕见。 2：常见癌症，很低TRK突变比例。比如非小细胞肺癌患者很多，但其中有TRK突变的预计只有1%左右。含突变的肿瘤的不常见，常见的肿瘤没突变。对于开发药物，这绝对是一出悲剧。患者太少，给开展临床试验带来极大困难。如果按照传统临床试验设计，需要找到一批同一组织来源，同一突变的患者，比如TRK突变肺癌患者。然后分成两组，一组给药，一组对照，最后比较两组治疗效果。面对TRK突变这样的的罕见情况，这种方式就完全不适用了，因为可能永远找不到足够多的TRK突变肺癌患者来做试验。怎么办呢？开展“篮子试验”: 不管肿瘤来源，只要发现有TRK基因融合突变，就加入临床试验，测试新药效果。篮子试验是革命性的概念，体现了癌症精准医疗的一个巨大进步。如果不是FDA和药厂一起推动“篮子试验”设计方案，LOXO-101估计会由于找不到足够多患者参与试验而胎死腹中，没有机会进入临床，更没有机会上市。我们自然也看不到今天这个惊艳的结果。感叹一下，有一个与时俱进的政府监管部门，太重要了！（四）面对任何靶向药物，不可避免的一个问题是：会出现耐药么？很不幸，多数患者会。事实上，已经有一些参与LOXO-101临床试验的患者出现了耐药。咋办呢？和EGFR和ALK的情况一样，答案是新一代靶向药物。和以前不同，现在靶向药物开发很早期，就会考虑耐药问题和解决方案。很多时候一代药物还没上市，二代药物就准备好了。科学家经过研究，发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药新突变。结果如何呢？昨天关于第二代TRK靶向药物的论文刚刚发表，最初的两位耐药患者尝试新药后，肿瘤再次快速缩小。比如下面这位，用药一个月后，肿瘤就再次几乎消失！ LOXO-195上个月已经被FDA批准正式开展临床试验，耐药患者有了新希望。在科学指导下，合理换药，把癌症变成慢性病，是我们的目标。（五）对于抗癌药，还有个重要的问题是：毒副作用严重么？药物的安全性和有效性同样重要，患者的生活质量和生存时间同样重要。 LOXO-101展现的疗效固然惊艳，但对于熟悉TRK基因，甚至开发过类似药物的科学家，这个药在临床展现出来的轻微副作用，才是最让人惊喜的。 TRK基因不仅对一些癌细胞重要，对神经的生长和功能也很重要。动物模型显示，抑制TRK功能，可能会带来明显的神经毒性，比如引起运动失调（共济失调），感觉异常，行为异常等。正因为如此，虽然TRK基因对肿瘤的重要性很多人都清楚，很多大药厂却不愿意做。除了担心患者太少，主要就是担心毒副作用会让患者无法承受。考虑到很多适用TRK抑制剂的患者是儿童，后果很难预料。 LOXO-101带来了惊喜。这次的临床试验中，至少短期内，没有发现任何明显的严重毒副作用。这很可能不是纯粹的运气，因在开发LOXO-101过程中，科学家就针对性地做了大量优化，希望保持对肿瘤疗效的同时，减少对神经的毒副作用。比如，他们让LOXO-101通过血脑屏障的能力减弱，这样对大脑影响小一些。到底是优化起了主要作用，还是人和动物模型有本质区别，现在很难说清楚。重要的是，现在LOXO-101看起来是个有效而且安全的好药！（六） LOXO-101的成功，除了对开发药物的公司和患者，最开心的应该是基因检测公司，因为它凸显了准确基因检测的重要性。有TRK融合突变，就非常值得用，但如果没有TRK突变，这个药是完全无效的。我相信很多测序公司会把TRK基因检测加入常规方案。 LOXO-101的商业推广还面临诸多挑战，因为TRK突变很罕见，找到合适的病人不容易，想赚钱也不容易。这种适用人群少的“孤儿药”，最近屡屡创下天价，在美国经常每年需要几十万美金。尤其如果想要在中国开发这类药物，必须有创新的收费机制。最后还想提一下的是， LOXO-101并非是目前唯一进行临床试验的TRK靶向药物。比较受到关注的是Ignyte公司的Entrectinib，以及华裔科学家创办，刚融资近3亿人民币的TP Therapeutics公司的TPX-0005。这俩药理论上都应该对TRK融合突变的肿瘤，甚至对LOXO-101耐药的肿瘤有一定效果，我们拭目以待。相信科学，严谨试验，把癌症变成慢性病，大家一起努力。作者：菠萝，本名李治中，美国杜克大学癌症生物学博士，癌症科普作家。著有《癌症.真相：医生也在读》，荣获“2015中国好书”，第十一届文津图书奖。联系作者： checkpoint_1@126.com 菠萝原创文章，原载于微信公众号菠萝因子（checkpoint_1）欢迎个人分享，未经许可，公共平台或帐号谢绝转载。参考文献： 1: The efficacy of larotrectinib (LOXO-101), a selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adult and pediatric TRK fusion cancers.2017 ASCO Annual Meeting，J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA2501) 2: LOXO-101, Briefing Document for the Oncologic Drugs Advisory Committee Pediatric Subcommittee, 29 June 2016. 3: A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion-Positive Solid Tumors. Cancer Discovery, Published OnlineFirst, June 3, 2017; 7923 次阅读|6 个评论

ASCO推荐2010年癌症临床53项进展: xupeiyang 2010-11-29 14:45; ASCO推荐2010年癌症临床53项进展,包括12项主要临床成就,如个性化医疗,靶向治疗,新治疗方案和手术方案,减少肿瘤复发,提高生活质量等。从这篇报道中，我们能学习到肿瘤领域，全球最关注的是什么？整体发展动向是什么？过去更关心肿瘤化疗方案的改进，优化；关心肿瘤患者的生存期。而近年来焦点已明显转变，已从关注生存期，变化到关注生存质量，包括生存质量评估，无病生存，无进展生存等；从化疗方案的改进，关注到靶向治疗，单抗治疗，生物治疗（包括细胞治疗，基因治疗，单抗治疗，蛋白多肽治疗）；从传统的关注肿瘤细胞本身的生物学特性的研究，到关注肿瘤干细胞的生物学特性的研究；关注有无靶向肿瘤干细胞的更特异性药物等等。当然，还关注一些新制剂，尤其是纳米载体，尤引人关注。从传统单纯关注基因多态性到多个基因的多态性相互作用研究，基因与环境互作的研究，基因CNV的研究等。通过这份报告，MedSci认为，中国作者在从事相关临床研究时，一定要注意把握热点，把握大方向，及时更新研究的指标与方向。有助于临床科研成果的发表。下面是部分内容简要: 　　癌症发病率和死亡率下降　　　美国4家权威机构国立癌症研究所（NCI）、疾病控制与预防中心（CDC）、美国癌症学会（ACS）、北美肿瘤登记中心联合会（NACCR）联合报告，1999～2006年间美国癌症发病率平均每年下降1%，死亡率每年下降1.6%。　　　难治性癌症疗效有改善　　　老年肺癌　常用的标准化疗方案卡铂+紫杉醇治疗一般状况较好的老年患者，总生存（OS）优于吉西他滨或长春瑞滨单药治疗。　　　转移性胰腺癌　对于Ⅳ期胰腺癌患者，与标准吉西他滨单药治疗相比，FOLFIRINOX方案（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）联合化疗显著改善有效率、无进展生存（PFS）和OS。　　　晚期卵巢癌　贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇治疗并续以贝伐珠单抗维持治疗，与单纯化疗相比显著延长晚期卵巢癌患者中位PFS期。　　　黑色素瘤　一种单克隆抗体药物（ipilimumab）可使晚期黑色素瘤患者2年生存率显著提高34%。　　　减少癌症复发　　　对于接受保乳手术后手术切缘阴性、腋淋巴结阴性的浸润性乳腺癌患者，接受短程大剂量低分割放疗的10年局部复发风险与标准放疗相近。　　　靶向治疗和个体化治疗　　　 ALK抑制剂　一项Ⅰ期临床试验采用间变淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂（crizotinib）治疗非小细胞肺癌（NSCLC），超过2/3的患者肿瘤缩小，90%以上的患者治疗有效。　　　 BRAF抑制剂　一项Ⅰ期临床研究显示，BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤患者接受新BRAF抑制剂（PLX4032）治疗，81%的患者肿瘤完全或部分消退，包括骨和肝脏转移灶。　　　生活质量　　　化疗加姑息治疗　晚期肺癌患者接受标准化疗并在诊断后立即接受姑息治疗，生存期和生活质量均显著优于仅接受化疗者。　　　睡眠问题　超过3/4的癌症患者有失眠或其他睡眠问题，发生率是一般人群的3倍。中青年患者睡眠问题更常见，失眠导致患者抑郁和疲乏的比例更高。　　　 FDA批准新药　　　 Sipuleucel-T 　去势治疗无效的转移性前列腺癌患者接受肿瘤疫苗（sipuleucel-T）治疗，其OS优于安慰剂组。　　　 Cabazitaxel 对于去势治疗无效的转移性前列腺癌，cabazitaxel联合泼尼松治疗的OS优于米托蒽醌联合泼尼松。全文下载: 下载地址1： Clinical Cancer Advances 2010 report (48 pages; PDF) 下载地址2： Clinical Cancer Advances 2010 report 附2009年报告： Clinical Cancer Advances 2009 report (44 页; PDF) Clinical Cancer Advances 2010 report http://www.medsci.cn/shownews.asp?id=2240; 个人分类: 肿瘤研究|2908 次阅读|0 个评论

【原创】肺癌靶向治疗，逐渐明朗化: oncolonline 2010-6-29 17:27; 中国医科大学附属盛京医院肿瘤治疗中心第一肿瘤科韩琤波 2010 年第 46 届美国芝加哥 ASCO 年会已经结束半个多月，相继的一些会后会也将展开，本文就今年 ASCO 年会中 NSCLC 一些关键的临床 RCT 研究进行系列总结概述。 INTEREST 和 IPASS 研究给肺癌的靶向治疗带来了革命性的意义，临床上也明确了一线靶向治疗 EGFR 和 KRAS 基因检测对选择 EGFR-TKI 的关键作用。但由于吉非替尼并未获 FDA 批准使用，尽管数据来源于吉非替尼，但写入 NCCN 指南中的却是厄洛替尼，今年 ASCO 年会就给我们展示了厄洛替尼在肺癌各线治疗中的疗效和安全性。辅助治疗 BR19 研究（ III 期 RCT 研究）：一项针对ⅠB~ⅢA期NSCLC患者完全切除术后服用吉非替尼的的双盲、安慰剂对照Ⅲ期RCT临床试验（提前终止入组），共入组503例，吉非替尼组（G）251例和安慰剂组（P）252例，结果显示 EGFR-TK 不能改善OS和PFS，明确EGFR-TKI不能用于术后辅助治疗，且 KRAS 突变和 EGFR copy 无疗效预测意义，EGFR突变检测意义有待于进一步分析。一线治疗 1 、单纯靶向治疗 TOPICAL 研究（ III 期 RCT 研究）：英国的一项研究，研究对象是不能进行一线化疗的 NSCLC 患者，厄洛替尼对比安慰剂一线治疗晚期NSCLC，结果显示总体延长PFS，亚组分析显示对女性患者改善了 OS 和 PFS 、腺癌患者仅改善 PFS ，提示一线对这些无法化疗的 NSCLC 女性患者可行 EGFR-TKI 治疗。摘要 7504 未对 EGFR 检测进行讨论。 TORCH 研究（ III 期 RCT ）：意大利牵头的一项国际多中心研究，显示未经选择的 NSCLC 患者，一线 EGFR-TKI ，二线吉西他滨 + 卡铂化疗 vs 一线吉西他滨 + 卡铂化疗，二线 EGFR-TKI 治疗，前者疗效差于后者，但对一线是否做 EGFR 检测未明确说明，待后期报告。总结：前期吉非替尼的一线治疗研究（ IPASS 、 First-signal 、 NEJGSG002 和 WJTOG3405 研究）显示 EGFR+ 有效率高达 71%~84% ， EGFR- 者有效率 1%~10% （低于化疗的 25~35% ），结合今年 ASCO 厄洛替尼的 TOPICAL 和 TORCH 研究提示我们，对于可选择靶向和化疗的晚期 NSCLC 患者必须要检测 EGFR 突变实行个体化治疗。而对于不能选择化疗的女性患者靶向治疗较之安慰剂组可取得生存期的延长。 2 、靶向联合化疗 a.EGFR-TKI 联合化疗 CALGB 30406 研究（ II 期 RCT 研究）：厄洛替尼（E）联合或不联合紫杉醇/卡铂（PC）一线治疗不吸烟或少吸烟的晚期肺腺癌疗效相近，但E组毒性低，EGFR突变者更能从E组或联合组中获益。结合TALENT、TRIBUTE、INTACT1和INTACT2研究，进一步证实了 EGFR-TKI 与化疗联合治疗 NSCLC 比任何单用化疗或 TKI 疗效都要差，其次还增加毒副作用。应根据EGFR是否突变，个体化选择单一TKI靶向或化疗治疗，而非联合化疗和TKI治疗。 b. 单克隆抗体（贝伐单抗， BEV ）联合化疗 ATLAS 更新：生存分析（ III 期 b 研究）：含铂二联 +BEV4 周期，未进展者分两组：研究组 --- 加厄洛替尼（ E ），对照组 --- 不加 E 而是加安慰剂，结果显示研究组显著延长 PFS ， OS 可能获益（摘要未提供，待查） c. 恩度（ Endo ）联合化疗（多中心随机双盲 II 期 RCT ）： Endo+ 紫杉 / 卡铂（ PC ） vs PC ， ORR 39.3% vs 23% (P=0.078) ， CBR 90.2% vs 67.2% （ P=0.004 ） 3 、其他一线治疗 S1+ 卡铂 : WJTOG3605 （ III 期 RCT 研究）：共入组563例患者，结果显示一线口服 S1 联合静脉卡铂 vs 紫杉醇联合卡铂疗效相似（OS 15.3m vs 13.3m, HR=0.928,95% CI 0.73~1.179) 维持治疗 a. 靶向维持： IFCT-GFPC0502 （ III 期 RCT 研究）：法国的一项研究，显示 EGFR-TK 可用于维持治疗延长 PFS ，虽然去年的 SATURN 研究也推荐厄洛替尼维持治疗，目前不推荐，成本太高， OS 延长不确切。选择合适的维持治疗患者才是研究的方向、譬如 EGFR+ 者。会议也同时报道了吉非替尼的一项提前终止的 III 期 RCT 维持治疗研究，结果显示，两组 OS 无差异（维持组 vs 安慰剂组 10.9m vs 9.4m,p=0.2 ，但 PFS 显著延长（ 4.1m vs 2.9m ）， HR=0.61,95%CI0.45~0.83 ， p=0.0015 。 b. 吉西他滨研究：美国 Belani CP 等所作的一项 III 期 RCT 研究，澄清了一个事实，那就是 G+CBP 4 周期后未进展 NSCLC 患者以 G 维持治疗未能改善其生存（维持组 vs 安慰剂组 mOS 8m vs 9.3m ）。二线治疗培美曲赛（ P ） vs 厄洛替尼（ E ）（ III 期 RCT 研究） : P vs E, ORR 11.6% vs 6.8%, mTTP 2.9m vs 3.6m,mOS 8.9m vs 7.7m ，以上两组均无统计学差异；但复发率 E 组 91.3% 显著高于 P 组 78.9% ， p=0.003 。三线治疗 ZEPHYR 研究（韩国的一项随机双盲安慰剂对照 III 期 RCT 研究） : 凡德他尼（ V ） 617 例 vs 安慰剂（ P ） 307 例：首要研究指标 OS 未得到改善， 8.5m vs 7.8m （ P=0.527 ）， PFS 显著延长（ HR=0.63,P0.0001 ）总之，晚期 NSCLC 靶向 EGFR-TKI 治疗越来越明朗化，厄洛替尼各线 RCT 研究更加验证了吉非替尼曾经验证过的结果无论是失败的还是有意义的。; 个人分类: 未分类|5781 次阅读|0 个评论

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