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复旦大学王建新：一石四鸟—基于人参皂苷的新型多功能肿瘤靶向治疗脂质体: nanomicrolett 2020-9-7 14:07; One stone four birds— A novel liposomal delivery system multi-functionalized with ginsenoside Rh2 for tumor targeting therapy Chao Hong, Jianming Liang, Jiaxuan Xia, Ying Zhu, Yizhen Guo, Anni Wang, Chunyi Lu, Hongwei Ren, Chen Chen, Shiyi Li, Dan Wang, Huaxing Zhan, Jianxin Wang* Nano‑Micro Lett.(2020)12:129 https://doi.org/10.1007/s40820-020-00472-8 本文亮点 1. 巧妙利用中药活性成分人参皂苷的多功能性，药辅两用，一石四鸟，不仅可以发挥其自身抗肿瘤和免疫调节作用，而且代替胆固醇和聚乙二醇作为脂质体关键膜材，与葡萄糖转运体结合提高肿瘤靶向性，从而赋予脂质体高稳定性、长循环、主动靶向和免疫调节等多种功能，同时大大简化了制备工艺，具有良好的产业化前景。 2. 将人参皂苷Rh2和化疗药物紫杉醇高效共递送至肿瘤部位，人参皂苷通过改善肿瘤抑制免疫微环境，消除肿瘤细胞生长的“土壤”，同时对化疗药物起到增敏作用，增加其对肿瘤细胞的穿透性和杀伤作用。研究结果为中西抗肿瘤药物的靶向递送和发挥协同作用提供了新的机制和策略。内容简介在肿瘤治疗领域，尽管传统脂质体作为药物递送系统已经取得一定进展，但受困于肿瘤微环境的复杂性，抗癌药物仍旧无法实现在肿瘤部位的有效蓄积。同时，作为脂质体构建材料的胆固醇和聚乙二醇(PEG)被认为是把双刃剑，其应用始终存在无法克服的缺陷。因此，本研究设计开发了一种基于人参皂苷Rh2的多功能脂质体系统(Rh2-lipo)，可以有效解决上述传统脂质体所面临的挑战。复旦大学药学院王建新教授团队基于人参皂苷与胆固醇结构的相似性，即其糖苷配基具有与胆固醇类似的类固醇结构，推想并证明了人参皂苷具有改善磷脂双分子层物理化学性质的作用，具有代替胆固醇成为脂质体膜材的潜力。此外，人参皂苷已被证实为葡萄糖相关转运蛋白的底物，而该类蛋白在大部分类型的肿瘤细胞中均高表达，因此人参皂苷能够通过与葡萄糖转运蛋白的相互作用，协助脂质体在肿瘤部位蓄积。同时，人参皂苷具有显著地抗肿瘤活性，并且常与一线抗癌药物联合使用起到减毒增效的作用。其中，以人参皂苷Rh2最为典型，越来越多的证据表明Rh2是一款具有巨大潜能的抗肿瘤药物。因此，本研究基于人参皂苷Rh2独特的物理化学性质和抗癌活性，利用其药辅两用的双重作用，设计了一种以Rh2作为脂质体膜材的新型纳米载体，以克服目前脂质体在临床应用中所面临的主要问题。一方面人参皂苷Rh2取代胆固醇作为膜材，保持和改善脂质体结构的稳定性，并成功解决临床上因胆固醇诱导“补体介导的过敏反应”，导致患者肺动脉高压等心肺副作用的问题；同时， Rh2作为膜材可赋予脂质体多功能性，包括长循环功能和肿瘤靶向作用，从而增强脂质体靶向递送效率，并且因制备时无需再添加PEG和靶向配体，极大简化了脂质体的制备工艺过程；另一方面Rh2作为药物，可发挥其多机制多靶点的抗肿瘤活性，逆转肿瘤微环境的免疫缺陷状态，并辅助化疗药物增效减毒，实现协同抗肿瘤作用。图文导读 I 人参皂苷Rh2作为膜材-增强脂质体稳定性本文首先采用自旋标记和顺磁共振技术从理论上证明了人参皂苷Rh2代替胆固醇作为脂质体膜材的潜力，即Rh2不仅具有调节磷脂分子有序排列的作用，增加脂质体的稳定性，还能够明显增强脂质体膜的疏水性从而有效抵御外部环境变化。接着，通过薄膜水化法制备了Rh2-lipo，并对其进行表征，其基本特征与稳定性和传统胆固醇脂质体(C-lipo)相似。选取紫杉醇(PTX)为模型药物，对Rh2-lipo的载药效率进行考察，结果显示Rh2-lipo与C-lipo对于模型药物PTX具有相似的包封率和载药量，并且药物泄漏试验表明Rh2-lipo能够更好的阻止药物从脂质体中泄漏，Rh2-lipo具有更高的载药稳定性(图1)。图1.(a，b)胆固醇和Rh2与磷脂作用的顺磁共振谱图，(c)Rh2-lipo的粒径稳定性(d)SEM图，(e)载PTX的Rh2-lipo的粒径稳定性，(f)药物从Rh2-lipo中的泄漏曲线图。 II 人参皂苷Rh2作为膜材-增加脂质体长循环效果随后，对Rh2-lipo的功能性进行考察发现Rh2-lipo的体内消除速率明显慢于C-lipo，其半衰期t1/2γ甚至与PEG化的脂质体相当，说明Rh2-lipo具有良好的长循环作用。进一步利用SDS-PAGE和LC-MS/MS技术分析Rh2-lipo表面吸附蛋白冠成分，发现其长循环作用源于Rh2-lipo可以有效减少脂质体表面调理素蛋白的吸附，并且增加反调理素蛋白的吸附(图2)。图2.(a)载DID的Rh2-lipo的药动学曲线图，(b)Rh2-lipo表面蛋白冠的SDS-PAGE图，(c)蛋白冠成分分类图，(d)最丰富蛋白冠成分热图。 III 人参皂苷Rh2作为膜材-增强脂质体的肿瘤主动靶向作用细胞摄取试验揭示Rh2-lipo与肿瘤细胞葡萄糖转运体之间存在相互作用，Rh2可作为靶头实现脂质体的主动靶向作用；因此，基于Rh2-lipo的长循环作用和主动靶向作用，在建立的小鼠乳腺癌肿瘤模型中，Rh2-lipo比C-lipo具有更出色的体内肿瘤靶向性(图3)。图3.(a)小动物活体成像图谱，(b，c)Rh2-lipo在肿瘤部位的蓄积，(d)Rh2-lipo的组织分布图，(d，f)Rh2-lipo的细胞摄取。 IV 载PTX的Rh2-lipo的体内/外抗肿瘤效果基于Rh2-lipo的多功能性，以PTX作为模型药物，考察PTX-Rh2-lipo的实际抗肿瘤药效。首先，体外MTT结果表明PTX-Rh2-lipo的IC50值显著低于PTX-C-lipo和游离PTX；细胞凋亡试验进一步验证了这一效果，PTX-Rh2-lipo具有最佳促肿瘤细胞凋亡作用。进一步建立小鼠原位乳腺癌模型考察PTX-Rh2-lipo的体内抗肿瘤效果，结果显示PTX-Rh2-lipo表现出非常出色的抗肿瘤活性，其抗肿瘤效果远超市售PTX脂质体制剂力扑素 ® ，同时Rh2与PTX联用还体现增效减毒的作用(图4，图5a，b)。图4. (a，b)PTX-Rh2-lipo的MTT图，(c，d)PTX-Rh2-lipo的细胞凋亡。 V Rh2-lipo改善肿瘤微环境结构并逆转肿瘤免疫缺陷状态针对PTX-Rh2-lipo极佳的抗肿瘤效果，对其抗肿瘤机制进一步分析发现：首先Rh2-lipo能够改善肿瘤微环境结构，有效降低肿瘤血管密度，使血管分布正常化，降低肿瘤相关成纤维细胞和胶原细胞的表达，拆除它们对肿瘤细胞的保护作用，从而增强药物在肿瘤中的渗透性(图5)。另一方面，Rh2-lipo能够有效改变肿瘤免疫缺陷的微环境，其通过降低Treg、MDSC等免疫抑制细胞的蓄积，引导肿瘤微环境中M2型TAM向M1型TAM转化，达到提升CD8 + T细胞浸润量的效果，起到免疫治疗与化疗协同抗肿瘤的作用(图6)。图5.(a)PTX-Rh2-lipo抑制肿瘤生长曲线图，(b)动物体重变化曲线图，(c)肿瘤血管、成纤维细胞、胶原表达和分布图。图6.肿瘤微环境中(a)CD4 + 、CD8 + T细胞表达，(b)MDSC细胞表达，(c)Treg细胞表达，(d，e)TAM-M1、M2细胞表达，(f，g)IL6、IL10表达。作者简介洪超本文第一作者复旦大学药学院博士 ▍ 主要研究领域基于疾病特征的靶向递药系统的研究；新型生物制剂的开发。 ▍ 主要研究成果近年来共发表高水平SCI论文17篇，其中以第一作者发表7篇，总被引245次。获得授权多项中国及国际发明专利。现为美国俄亥俄州立大学博士后研究员，致力于针对肿瘤、罕见病以及新型冠状病毒的药物开发与应用。王建新本文通讯作者复旦大学药学院教授 ▍ 主要研究领域基于疾病特征的靶向给药系统研究；口服给药系统及其机制研究；药物新制剂新剂型研究开发。 ▍ 主要研究成果在国内外学术期刊发表论文170余篇，包括Science Advances，ACS nano，Nano Letters，Biomaterials，Journal of Controlled Release等权威期刊。先后主持国家及省部级研究课题30项，作为科研骨干参加“国家重大科学研究计划”和“重大新药创制”计划项目各2项；主编教材专著3本，副主编4本；作为项目负责人完成新药开发项目30余项，获新药证书或临床批件12项；获授权发明专利14项。 ▍ Email: jxwang@shmu.edu.cn 撰稿：原文作者编辑：《纳微快报》编辑部关于我们 Nano-Micro Letters《纳微快报》是上海交通大学主办、Springer Nature合作开放获取(open-access)出版的英文学术期刊，主要报道纳米/微米尺度相关的高水平文章(research article, review, communication, commentary, perspective, letter, highlight, news, etc)，包括微纳米材料的合成表征与性能及其在能源、催化、环境、传感、吸波、生物医学等领域的应用研究。已被SCI、EI、SCOPUS、DOAJ、CNKI、CSCD、知网、万方、维普等数据库收录。2019 JCR影响因子：12.264。在物理、材料、纳米三个领域均居Q1区(前15%)。2019 CiteScore：12.9，材料学科领域排名第4 (4/120)。中科院期刊分区：材料科学1区TOP期刊。全文免费下载阅读(http://springer.com/40820)，欢迎关注和投稿。 E-mail： editor@nmletters.org Tel： 021-34207624; 6182 次阅读|0 个评论

遇见生物合成之PNAS |小分子跨界修饰，共建抗STING化合物astins的生物合成途径: taoxiaohua 2020-2-26 21:30; Antitumor astins originate from the fungal endophyte Cyanodermella asteris living within the medicinal plant Aster tataricus 1 遇见 /摘要中药紫菀为菊科紫菀属植物紫菀( Aster tataricus )的干燥根和根茎，研究发现该属中的一类环肽 astins 可通过与STING蛋白结合发挥其抗肿瘤活性。本文证明 astin 是由植物内生菌 Cyanodermella asteris 通过非核糖体途径合成主要骨架(不是植株产生)，并需要与植物共生才能产生其他关键的 astin 变体。这些研究为生产具有经济效益的 astin 奠定基础，同时揭示在共生过程中可产生特定植物化学变体。 Fig 1. Biosynthesis model for the main astin variants. 叨叨：不同物种间共生关系的阐述对于生物进化具有重要意义，为解释生命现象的本质提供理论基础。本文将 astin 变体的生物合成归于内生菌与其他物种的互作结果，这是本次研究重要的现象，不同物种间修饰同一个主要骨架分子，可代表一类共进化现象，一方将分子释放另一方结构修饰，这可能涉及到共生优势问题。背景1: cGAS-STING信号通路作为天然免疫系统的一个重要组成部分，可检测胞浆内细菌或者病毒来源的双链DNA的存在，进而诱导炎症基因的表达。细胞内的DNA通常存在于细胞核中，当有肿瘤发生、细胞损伤或者病毒感染时，会有部分异常DNA定位在细胞质中。存在于细胞质中的DNA会被环状GMP-AMP合成酶（cyclic GMP-AMP Synthase, cGAS）探测到，随后cGAS会催化GTP和ATP之间发生化学反应并生成环鸟腺苷酸（cyclic GMP-AMP, cGAMP）的小分子，该小分子作为先天免疫系统的信使会与内质网膜上的STING分子结合。因此，cGAS就像一个防盗报警器，cGAMP则是防盗报警器产生的电信号。cGAMP 结合并激活 STING蛋白，STING蛋白是一种作为细胞对异常胞浆 DNA 作出免疫应答的关键组分的跨膜接头蛋白，STING 被激活后随TBK1 从内质网一起转位至核周内体。TBK1 激酶磷酸化并激活干扰素调节因子(IRFs)和 NF-κB，后者诱导 I 型干扰素和其他免疫应答基因。作为固有免疫的重要分子，STING成为研究人员利用免疫系统对抗肿瘤切入点。目前，STING的激动剂与抑制剂的研发处于热点状态，诺华（PD-1检查点抑制剂）已与Aduro（STING激动剂）联合启动用于治疗晚期/转移性实体瘤和淋巴瘤临床实验。因此，STING对于肿瘤免疫、癌症及自身免疫疾病治疗具有应用前景。背景2: astin C可特异性地抑制cGAS-STING信号通路 -- 从结构上，astin C可直接调控STING信号小体并结合于STING的C端结构域，STING蛋白第232位组氨酸（H232）与第238位精氨酸（R238）对于结合astin C不可或缺，同时H232也是传统CDNs结合位点。因此，astin C可与CDNs竞争性结合于STING。从机制上，astin C阻碍了IRF3被招募于STING信号小体，且对于HSV-1病毒与李斯特菌感染的小鼠与细胞，astin C显著降低了宿主的抗病病原体防御能力。由于Trex1（DNase III）缺失的小鼠中，cGAS-STING信号通路会引发自身炎症反应，研究人员利用Trex1-/-小鼠验证astin C的体内功能。结果证实astin C可减轻Trex1-/-小鼠的自身炎症反应，表现为炎性因子的表达降低与血清中自身抗体丰度的减少。相关推荐(点击可直接进入)： 1 ②有毒植物内生菌Rubratoxin A的生物合成||TangYi组与药物所胡友财组Angew Chem Int Ed 2 (BioArt公众号)药科大王琛组发现新型STING信号通路抑制剂，来源于菊科植物紫菀 3 (BioArt公众号)突破！专家点评丨陈志坚/张学武/白晓晨合作团队的重大成果——揭示了cGAS-STING信号转导核心步骤的分子机制 4 南大戈惠明和谭仁祥组Chem Sci|基因组挖掘策略在非核糖体肽的发现与生物合成解析中的应用参考文献： https://www.pnas.org/content/early/2019/12/05/1910527116 2 遇见 /内容紫菀为菊科紫菀属植物紫菀( Aster tataricus )的干燥根和根茎，为常用中药材，含有萜类、肽类、甾醇类、香豆素类、黄酮类等化学成分。而环肽astins是 A. tataricus 干燥根和根茎中的一类特色化学成分，可通过与STI NG蛋白结合发挥其抗肿瘤活性。 Astin A-C 是一类含有氯代脯氨酸(ProCl2)、L-2-氨基丁酸(2Abu)、L-丝氨酸(Ser)、L-β-苯丙氨酸(βPhe)环五肽类化合物，此结构与真菌 T. islandicus 中的毒素cyclochlorotine 结构很相似；根据HPLC-MS，新鲜植物根部的提取物也含有astin，但是在相同条件下有些植物不含任何的 Astin ，表明 astins 可能起源于真菌。除根和根茎外， Astins 的花序和叶都很丰富，这表明产生 Astin 的真菌必须与植物紧密接触，例如内生菌，而不是松散结合的土壤环境中的微生物群落。 Fig 2.Distribution of astins and C. asteris in the plant A.tataricus. 因此作者首先研究紫菀的内生菌，对根部和花序分离出的内生真菌进行核糖体内部转录间隔区（internal transcribed spacer,ITS）测序，共鉴定了22种代表性分离株，结果发现在来源于花序的 C. asteris 中产生 astin 。随后作者利用Illumina MiSeq系统对 C. asteris 进行基因组测序，编码的5种NPRS酶均属于I型NRPS，最终确定 AstN (614 kDa)可组装 Astin 的五肽，并且发现其与 T.islandicus. 的CctN基因簇(负责 cyclochlorotine的生物合成 ) 类似，推断出 AstN 结构为2Abu−Pro−2Abu−Ser−βPhe，即2Abu在A1和A3加入，Pro在A2加入，Ser在A4加入，βPhe在A5加入。但是在生物合成基因簇中没有鉴定出卤化酶的编码基因。 Fig 3.The ast biosynthetic gene cluster in comparison to the cyclochlorotine biosynthetic gene cluster. 有趣的是，在宿主植物中检测到的 astin衍生物数量多于在真菌培养物中产生的数量。为了诱导更多astin衍生物的产生，作者对 C. asteris 进行不同培养条件测试，发现均未产生 Astin A 或其他羟基化变体；将 C.asteris 重新引入到不含 Astin 的 A.tataricus 植物中，则大多数的 Astins 又会重新出现，表明其生物合成需要不止一个物种，并且需要来自另一方的诱导物或生物合成相关酶( 如宿主植物本身或其寄生的除 C.asteris 以外的内生菌 ) 。 Fig4. The productionof astinsby A.tataricus and C.asteris . 总之，本研究发现 Astins 可由 C. asteris 通过非核糖体生物合成途径产生并阐明其生物合成基因簇，此外 Astin A 和其他植物专有衍生物仅通过共生途径进行生物合成， astin C 产量为20 mg/L，可将内生菌应用于工业实际生产。 1）简述国内外合成生物学与天然产物生物合成相关进展，解读最新文献资讯；2）简述学术界那些事，偶尔情怀主义；3) 更多消息请关注姊妹号“生物合成文献速递”; 个人分类: 互作|3367 次阅读|0 个评论

高效光热治疗：香港中文大学王建方&澳门科技大学竺晓鸣合作提出肿瘤治疗新方法: nanomicrolett 2020-1-2 16:14; Antiangiogenesis-Combined Photothermal Therapy in the Second Near-Infrared Window at Laser Powers Below the Skin Tolerance Threshold Jian-Li Chen, Han Zhang, Xue-Qin Huang, Hong-Ye Wan, Jie Li, Xing-Xing Fan, Kathy Qian Luo, Jinhua Wang, Xiao-Ming Zhu*, Jianfang Wang* Nano-Micro Lett.(2019)11:93 https://doi.org/10.1007/s40820-019-0327-4 本文亮点 1 合成了在NIR-II区具有高光热转换效率的二氧化钛包覆的金纳米双锥体 (NBP@TiO2)。 2 二氧化钛外壳能够装载抗癌药物 combretastatin A-4 phosphate(CA4P)。 3 在低于皮肤耐受阈值的激光功率密度下，负载CA4P的NBP@TiO2纳米颗粒在1064 nm激光照射下发挥协同抗血管生成和抗肿瘤作用。内容简介香港中文大学王建方课题组和澳门科技大学竺晓鸣课题组合作，合成了在NIR-II区有高光热转换效率的二氧化钛包覆的金纳米双锥体(NBP@TiO2)颗粒。 NBP@TiO2被用作NIR-II区的PTT介导材料和抗肿瘤药物CA4P的载体。合成的NBP@TiO2纳米材料具有1064 nm的纵向等离子体共振吸收峰，在1064 nm激光照射下该材料具有很高的光热转换效率，这确保其在NIR-II区发挥理想光热效应。同时该纳米材料具有良好的生物相容性。此外，TiO2涂层作为CA4P的有效载体，能够实现CA4P和热量的同时输送。在人肺癌A549细胞和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中观察到光热治疗和化疗联用的协同抗肿瘤和抗肿瘤血管生成效果。体内动物实验中也发现这种联用能有效抑制肿瘤微血管密度和肿瘤细胞增殖。研究背景基于激光照射的光热治疗(PTT)是一种新兴的肿瘤治疗方法。该治疗方法利用光能转换为热能引起肿瘤细胞损伤。与传统的肿瘤治疗相比，PTT有创伤小、治疗时间和空间可控、且光热材料在无光照条件下无毒等优势。目前往往采用近红外I区(NIR-I, 650-950 nm)的激光用于PTT。但是NIR-I的光不能到达深部肿瘤组织，而其所需的强激光照射引起的高温则不可避免地损伤肿瘤附近的正常组织，极大地限制了PTT的进一步体内应用。而近红外II区(NIR-II,1000-1350 nm)的光可以提供更深的组织穿透力，而且其皮肤最大耐受激光功率密度更高。然而，大多数光热材料在NIR-II区的光热转换效率较低(50%)。因此，寻找能响应NIR-II区且具有高光热转换效率的光热材料受到越来越多的关注。图文导读 I NBP@TiO 2 纳米颗粒的合成及其光热转化效率的研究利用种子介导生长法制备Au NBP，并纯化。然后以TiCl3为前体，水解生成TiO2包覆NBP。TEM结果显示其平均长度为116.9 ± 1.1 nm，宽度为32.9 ± 0.3 nm。TiO2包覆的平均厚度为16.6 ± 0.4 nm。NBP纳米颗粒的纵向等离子体共振吸收波长为970 nm。TiO2涂层导致吸收峰红移到1064 nm，这使得NBP@TiO2纳米颗粒成为响应NIR-II窗口的PTT试剂。根据其升温曲线以及功率与平台温度的关系，在1064 nm激光的照射下，该材料的光热转换效率高达(93.3 ± 5.2)%。图1(AuNBP)@TiO2纳米颗粒。(a)TEM成像, (b)水溶液中未包被的NBP和NBP@TiO2纳米颗粒的吸收光谱, (c)单个NBP@TiO2的HAADF-STEM和元素映射图像, (d)在1064 nm激光照射下，以不同的光功率照射20分钟，NBP@TiO2纳米颗粒溶液(2 ml，120μg/mL)的升温曲线, (e)平台温度随激光功率的变化, (f)温度衰减曲线。 II CA4P的负载及释放 CA4P可以选择性结合微管蛋白，导致微管蛋白紊乱，引起血管内皮细胞形态学改变，从而堵塞肿瘤血管最终导致肿瘤坏死。图2b可以看出，与载药前CA4P溶液相比，载药后上清液中的药物浓度显著降低，说明大部分药物被NBP@TiO2纳米颗粒成功装载，药物包封率为(64.8 ± 6.8)%。药物的可控释放是载药颗粒发挥疗效的关键因素。图2c显示出在12 mM磷酸根存在下(82.1± 5.0)%的CA4P从TiO2表面解离。而在水溶液和2 mM磷酸盐溶液中，只有(12.5 ± 2.0)%和(19.6 ± 2.0)%的CA4P被解离释放出来。这一结果表明NBP@TiO2纳米颗粒对CA4P的高负载能力是由CA4P的磷酸基团与TiO2之间的高亲和力引起的。图2d模拟了细胞中内涵体/溶酶体环境来研究CA4P的释放。可以看出孵育48 h后，(70.3 ± 5.6)%的CA4P被释放出来。另外，1064 nm的激光照射不影响CA4P的释放。图2 负载CA4P的NBP@TiO2纳米颗粒。(a)CA4P的分子结构式, (b)载药后初始CA4P溶液和上清液CA4P的LC-MS色谱图, (c)负载CA4P的纳米颗粒在磷酸盐溶液和H2O中孵育12 h后CA4P的解吸附, (d)负载CA4P的NBP@TiO2纳米颗粒的pH依赖性和时间依赖性的CA4P释放曲线。 III 在 A549细胞中的PTT研究采用MTT实验考察NBP@TiO2纳米颗粒对细胞活性的影响，结果显示NBP@TiO2纳米颗粒本身对人肺癌A549细胞没有毒性。由于NBP@TiO2纳米颗粒较高的光热转换效率，在1064 nm激光照射后，NBP@TiO2的光热效应表现出显著的细胞毒性，其细胞杀伤作用与激光功率密度呈正相关。在激光功率密度为0.6，0.7，0.8，和0.9 W/cm2时，其细胞存活率分别为(81.1 ± 4.9)%，(55.8 ± 3.3)%，(32.1 ± 5.0)%，和 (22.1 ± 0.4)%。Calcein-AM染色进一步验证了这一结果。图3 在A549细胞中的PTT研究。(a)不同浓度的NBP@TiO2纳米颗粒对A549细胞活性的影响, (b) 在A549细胞中不同激光功率密度下的PTT治疗效果, (c)不同光功率密度下PTT处理细胞后的calcein-AM染色成像, (d)PTT协同增强CA4P负载的NBP@TiO2纳米颗粒的细胞毒性, (e)PTT与化疗联用对细胞后的calcein-AM染色成像。 IV PTT对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)活性以及微管蛋白的影响与单独治疗相比，负载CA4P的NBP@TiO2纳米颗粒和PTT的联用治疗对HUVECs产生更加明显的细胞毒性，且联用后细胞内微管蛋白分布发生紊乱。图4 负载CA4P的NBP@TiO2纳米颗粒联用PTT对HUVECs产生协同毒性。(a)MTT分析, (b)calcein AM染色, (c)微管蛋白分布。 V PTT增强CA4P的抗血管生成作用肿瘤发展和转移的一个关键步骤是血管生成，它为细胞提供营养和氧气，并清除废物。低剂量(7 nm CA4P，12μg-Au/mL)的CA4P负载NBP@TiO2纳米颗粒轻微抑制HUVECs在Matrigel中形成网状的血管结构，相对血管面积和长度分别为(73.7±1.0)%和(89.6 ± 3.8)%。低功率密度(1.8或2.0 W/cm2)激光照射能提高负载CA4P的NBP@TiO2纳米颗粒的血管生成抑制效应。当载药颗粒与1.8 W/cm2的激光照射联用后，血管面积和长度分别为(57.5± 2.0)%和(73.2 ± 1.8)%。这两个值在2.0 W/cm2激光照射下分别降低到(40.1 ± 3.6)%和(45.2 ± 4.6)%。图5 负载CA4P的NBP@TiO2纳米颗粒联用光热治疗的血管生成抑制效应。(a)不同激光功率密度下PTT对HUVEC血管形成的影响, (b)从a中计算的血管相对管面积,(c)从a中计算的血管相对管长度, (d)PTT增强负载CA4P的NBP@TiO2纳米颗粒的抗血管生成作用, (e)从d中计算的血管相对管面积,(f)从d中计算的血管相对管长度。作者简介王建方 (本文通讯作者) 香港中文大学 ▍ 主要研究领域贵金属和半导体纳米材料的控制合成、组装和光电性质研究，以及纳米材料在光电催化中的应用。 ▍ 主要成果与荣誉曾获香港中文大学杰出研究贡献奖和香港中文大学青年研究学者奖，以及中国教育部自然科学一等奖和伊朗花剌子模国际科学奖等。获选为“2018年高被引用科学家”。已在Nature,Science, J. Am. Chem. Soc., Angew Chem, Adv. Mater等国际著名学术期刊上共发表论文200多篇，论文共被引用22500次以上，H指数68。 ▍Email: jfwang@phy.cuhk.edu.hk 竺晓鸣 (本文通讯作者) 澳门科技大学 ▍ 主要研究领域纳米材料生物应用，药物筛选，抗肿瘤药物开发。 ▍ 主要成果与荣誉获中国药理学会-施维雅青年药理学家奖。发表SCI论文40余篇，论文共被引用1442次，H指数21。 ▍Email: xmzhu@must.edu.mo 撰稿：《纳微快报》编辑部审核：原文作者编辑：《纳微快报》编辑部关于我们 Nano-Micro Letters是上海交通大学主办的英文学术期刊，主要报道纳米/微米尺度相关的最新高水平科研成果与评论文章及快讯，在Springer开放获取（open-access）出版。可免费获取全文，欢迎关注和投稿。 E-mail： editorial_office@nmletters.org Tel： 86-21-34207624; 6401 次阅读|0 个评论

肠道微生物群调节树突状细胞抗原递呈及放射治疗诱导的抗肿瘤免疫反应: niuneat 2019-12-16 11:08; 由于肠道菌群会影响T细胞和其他免疫细胞亚群的功能，无论是在肠道相关的淋巴样组织（GALT）内还是在肠道菌群之外，微生物群衍生的信号已被证明在多种疾病的调节及其调控中具有广泛的作用。近日，来自《The Journal of Clinical Investigation》一篇研究结果：“ Gut microbiota modulate dendritic cell antigen presentation and radiotherapy-induced antitumor immune response ”（肠道微生物群调节树突状细胞抗原递呈及放射治疗诱导的抗肿瘤免疫反应）指出肠道微生物群可以被调节用于改善放疗介导的抗肿瘤反应。并提示了一种新的机制，即消除产生短链脂肪酸的细菌有助于提高万古霉素和放疗介导的抗肿瘤疗效，这同时伴随肿瘤微环境的重塑以及肿瘤中抗原提呈和细胞毒性T细胞浸润的增加。文章链接： https://doi.org/10.1172/JCI124332 . OVA ：全称Ovalbumin，是一个蛋白。这个蛋白作为一个免疫学模型蛋白研究的比较清楚。尤其是小鼠的MHC I and II 展示这个蛋白的哪段多肽，都研究清楚了。比如最常用的C57B6小鼠，MHC-I展示OVA-257-264, MHC-II展示OVA-323-339. OT-1 和OT-2是两种T细胞受体-TCR转基因鼠(都是B6) 摘要肠道微生物群的改变会影响包括癌症在内的几种疾病的病理生理学。放疗(RT)是一种公认的根治性和姑息性癌症治疗方法，具有很强的免疫调节作用，还有诱导肿瘤相关抗原(TAA)与抗肿瘤CD8+T细胞的交叉诱导及抑癌作用。在这篇文章中，研究人员描述了肠道菌群组成对低分割放疗的影响，发现万古霉素治疗对荷瘤小鼠在放疗中引起的抗肿瘤作用有积极影响，并证明改变肠道菌群可以提高放疗效果。值得注意的是，万古霉素被耗尽的肠道细菌产生的代谢物丁酸盐消除了万古霉素的作用。研究结果表明，革兰氏阳性肠道细菌群落的改变可以引起肿瘤微环境重塑，介导引流淋巴结抗原呈递增加，并提高放疗的抗肿瘤作用。由于万古霉素是一种应用广泛且相对安全的临床药物，这些发现提高了利用这种抗生素在增强癌症患者放疗效果的可能性。背景低分割、高剂量放疗可产生免疫原性细胞死亡(ICD)，并通过肿瘤相关抗原(TAA)交叉激活诱导适应性抗肿瘤免疫。肿瘤细胞屈服于ICD刺激抗原呈递细胞(APCs)，如树突状细胞(DCs)，有效地吞噬肿瘤抗原，并将它们交叉呈递给CD8+细胞毒性T淋巴细胞。这一过程最终会产生一种特异性免疫反应，能够影响远距离未受辐射的肿瘤，被称为“abscopal effect”。 RT与免疫疗法的结合最近引起了相当大的临床兴趣，因为它有可能将RT从一种用于治疗局部疾病的方式转变为一种用于治疗全身恶性肿瘤的方式。然而免疫疗法与其他方法的结合只对一小部分患者有疗效，这提出了一个问题，即是否还没有发现RT介导的抗肿瘤免疫反应的重要调节因子此外，肠道微生物群衍生的信号已被证明在调节几种疾病及其治疗中具有广泛的作用，包括癌症及其对化疗的反应。研究人员最近证明了肠道微生物群影响过继细胞疗法(ACT)的抗肿瘤效果。在这篇文章中，研究人员选择万古霉素(一种主要作用于革兰氏阳性菌的糖肽类抗生素)作为特异性干扰肠道菌群的药剂，因为口服万古霉素后吸收非常差，不会进入体循环。实验设计 1. 实验小鼠准备 6~8周龄C57BL/6雌性小鼠、6~8周龄Ifng -KO雌性小鼠、OT1小鼠。均为购买。为了确保更换笼子时野生型和Ifng-KO小鼠之间的微生物群同质性，将来自所有使用过的笼子的鼠粪混合添加到干净的未使用的笼子中，以使动物的细菌菌群正常化。6~8周龄C57BL/6雌性小鼠在100μL PBS中双腿皮下注射1×105 TC-1或B16-OVA细胞用于建立B16-OVA黑色素瘤模型和TC-1肺癌/宫颈癌模型。未受辐射的肿瘤(abscopal)在原发肿瘤后3天注射。当肿瘤约为50mm (10-11天)时，使用XRAD320iX辐照器对每只小鼠上的一个肿瘤进行21 Gy单次剂量的RT，同时采取预防措施，通过屏蔽非辐射区域来避免辐射到肠道的任何区域。在对肿瘤进行辐射的前一天，小鼠开始接受含有万古霉素0.5g/L的饮用水。在含丁酸盐的实验中，加入丁酸盐5g/L与饮用水中，并与万古霉素联合使用。在体内CD8耗尽实验中，小鼠接受每周一次（共3个剂量）的抗小鼠单克隆CD8阻断抗体或大鼠IgG2b同型对照的腹腔注射治疗。实验中每组使用5-10只小鼠。 2. 所需细胞的细胞培养及分离纯化 TC-1细胞在37°C的5%二氧化碳中增殖；B16-OVA细胞在添加了10%胎牛血清、100 U/mL青霉素和100 mg/mL链霉素的DMEM中生长；树突状细胞培养，取小鼠股骨骨髓细胞，接种于6孔板中，与10 ng/mL的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白细胞介素-4(IL-4)共同孵育7d。肿瘤用600U/mL的IV型胶原酶消化，再重悬于HBSS中。从肿瘤和淋巴结中分离出的树突状细胞用CD11c MicroBead UltraPure磁珠分离。瘤引流淋巴结用胶原酶D消化再重悬于HBSS中。OT1小鼠脾细胞中的T细胞使用Pan T Cell Isolation Kit II试剂盒分离。 3. 细胞定量分析及基因表达分析使用流式细胞仪从分离的纯化CD3+T细胞中进行细胞内染色以检测T细胞极化。并用以下针对小鼠标记的单克隆抗体来对T细胞进行表型：抗CD45、抗CD3、抗CD25、抗CD4、抗CD8。酶联免疫法检测IFN-γ水平。qPCR对所选基因的表达水平进行相对定量。利用光电二极管阵列探测器和自Waters Acquity uPLC System对粪便样本中短链脂肪酸进行了定量。用液相色谱高分辨质谱分析瘤引流淋巴结和肿瘤样品中的短链脂肪酸。酶联免疫斑点实验用于测定分泌特异性抗体或细胞因子的单个细胞对特异性抗原的应答能力，及产生应答的细胞数量。从处理过的小鼠中分离出B16-OVA肿瘤，并将这些细胞与从OVA转基因OT1小鼠中纯化的OT1OVA特异性CD8+T细胞共同孵育，用酶联免疫斑点实验检测产生IFN-γ的细胞。 4. 16S rRNA 测序收集小鼠粪便样本并在-80°C下冷冻，提取DNA，针对16S基因的V4-V6区进行PCR扩增。Roche 454GS FLX仪器测序。使用QIIME管线版本1.8使用默认参数处理DNA序列数据。去除了具有2个以上不明确碱基调用的低质量序列读取或长度小于200bp的序列。使用UCLUST选择可操作的分类单元，并使用QIIME中的默认一致分配方法生成分类分配。代表序列与PyNAST比对，并用于与FastTree构建系统发育树。使用QIIME计算每对样品之间的UniFrac距离。使用非参数统计检验(Mann-Whitney，Kruskal-Wallis)比较类群的相对丰度和组内UniFrac距离。 5. 统计双尾学生t检验用于比较指定的数据集。双因素方差分析比较肿瘤进展。对数转化后的双侧t检验比较细菌分类群的相对丰度。置换多变量方差分析(PERMANOVA)评估组间样本差异性。Kaplan-Meier估计器分析随时间变化的生存率。P值小于0.05被认为是显著的。对错误发现率的校正用于对多次比较进行校正。主要结果 1. 口服万古霉素治疗可以增强临床前的黑色素瘤和肺/宫颈肿瘤模型中低分割放疗的抗肿瘤作用。对照（Untreated）、单独万古霉素治疗（Vanco）、单独放疗（RT）、联合治疗（RT+Vanco） A)和C) 分别来自B16-OVA黑色素瘤模型和TC-1肺癌/宫颈癌模型的受辐射的原发肿瘤（primary tumor）。 B)和D)分别来自TC-1肺癌/宫颈癌模型的未受辐射远端肿瘤（abscopal tumor） E)和F)分别来自B16-OVA黑色素瘤模型的受辐射原发肿瘤和未受辐射远端肿瘤。发现加入万古霉素和RT作为联合治疗产生的抗肿瘤作用都大于单独使用万古霉素或单独使用RT介导的抗肿瘤作用。对照和单独放疗的队列相比，肿瘤也出现了生长延迟。在图E中无论是否使用万古霉素治疗，RT都控制了原发肿瘤的生长。在图F中，与单独使用放疗相比，在使用万古霉素和RT治疗后远端肿瘤生长显著降低。 2. 万古霉素治疗增加了因放疗产生的肿瘤细胞溶解CD8+T细胞的数量。在CD8耗尽的小鼠中，万古霉素的作用被消除。万古霉素通过一种需要细胞溶解CD8+T细胞群的机制来增强放疗介导的全身抗肿瘤效应。 A). 来自B16-OVA黑色素瘤模型的原发肿瘤以及远端肿瘤的各组的CD3+细胞浸润的免疫组织化学定量。在免疫组化分析中发现有可测量的CD3+T细胞浸润，联合治疗后CD3+T细胞浸润明显高于单纯放疗(P0.05) B).来自各组原发肿瘤的OVA特异性CD8+T细胞的百分比。联合治疗的小鼠肿瘤中OVA特异性CD8+T细胞(即CD45+/CD3+/CD8+/TETOVA细胞的百分比)明显高于对照组、单独万古霉素治疗组和单纯放疗组的肿瘤(双因素方差分别为P=0.0117，P=0.0028，P=0.0472) C).CD8耗尽小鼠的肿瘤生长率。在联合治疗前耗尽小鼠内的CD8+细胞影响了联合治疗本该有的抗肿瘤作用，这表示CD8+T细胞群是介导观察到的抗肿瘤作用所必需的细胞(P=0.0120)。 3. 联合治疗的抗肿瘤作用是依赖于 IFN-γ 水平的。万古霉素重塑了肿瘤微环境，增加了肿瘤浸润的OVA特异性CD8+T细胞的功能，而 IFN- γ 是增强放疗诱导的抗肿瘤免疫效应所必需的组分。 A).放疗后5天B16-OVA黑色素瘤模型中原发肿瘤的Ifng mRNA表达水平。与单独放疗组或单独万古霉素治疗组相比，联合治疗组的Ifng mRNA表达水平显著增加（P=0.0131、 P=0.0293）。 B). 放疗后5天肿瘤裂解物中IFN-γ蛋白表达水平的酶联免疫分析。联合治疗组的IFN-γ蛋白表达水平相比其他治疗组显著增加（P=0.0028、P=0.0179）。 C).经过一夜的Kb-OVA肽刺激后，CD8+T细胞内IFN-γ的表达。联合治疗小组内的CD8+T细胞的IFN-γ数量明显高于单独治疗的任何一种治疗(两两比较P0.0 5)。 D).联合治疗对Ifng基因敲除小鼠（Ifng-KO）的抗肿瘤作用消失。（与放疗组和单独万古霉素治疗组相比，分别为P=0.5601、P=0.0911） 4. 万古霉素治疗增加了肿瘤局部TAA（肿瘤相关抗原）交叉呈递，促进了抗原特异性T细胞对肿瘤的识别 A).辐射后第一天，小鼠TDLNs（瘤引流淋巴结）中Ifnb1 mRNA表达水平。与单独放疗相比，万古霉素治疗在TDLNs中协同增强了Ifnb1基因的表达。（P=0.0032） B).放疗后第5天，肿瘤浸润细胞CD11c+ CD103+ DCs的抗mhc1 (Kb)-SL8 OVA肽染色。联合治疗组的DCs细胞与单独放疗组相比显著增加（P=0.0396） C). 用TDLN单细胞悬液和OT1 T细胞(1:5 TDLN细胞/ T细胞)在没有OVA肽（-OVA）或存在OVA肽（+OVA）的情况下进行IFN-γ的酶联免疫斑点试验。放疗处理5天后收集细胞。来自联合治疗的小鼠的TDLNs的IFN-γ产生细胞的数量与只使用放疗的小鼠的TDLNs相比显著增加(分别为P=0.0398和P=0.0010) D). 将来自各治疗组的TDLN中纯化的CD11c+DCs细胞在IFN-γ 酶联免疫斑点试验(1：10DCs/T细胞)中与幼稚的OT1 T细胞共培养过夜。联合治疗增强了CD11c+DCs细胞的局部抗原提呈功能 E).与每种治疗方法处理的小鼠DCs细胞共培养过夜的OT1细胞表达IFN-γ的百分比。从联合治疗组中分离纯化的CD11c+细胞能特异性的增加未诱导的(Naive)OT1细胞中CD8+T细胞产生IFN-γ的能力。 F). 将单独放疗或联合治疗的B16-OVA模型下的小鼠肿瘤分离并与OT1细胞在IFN-γ酶联免疫斑点试验平板上共培养24小时。与RT组相比，联合治疗可增加IFN-γ的分泌(P=0.0016)。MHC1阻断抗体显著减少了产生IFN-γ的细胞，表明MHC1依赖于CD8+T细胞的激活(P=0.0073) 5. 肠道细菌产生的短链脂肪酸在体外削弱了抗原提呈细胞活性，干扰了交叉启动的活性，在体内消除在放疗中万古霉素增强的抗肿瘤作用。 A).骨髓来源的树突状细胞对照（Untreated），用100μM丁酸盐处理(C4)，或用100μM丙酸和OVA(100μg/mL)处理24h(C3)，然后与OT 1小鼠的T细胞一起接种于酶免疫斑点试验平板上。与对照组相比，经C4或C3处理的骨髓树突状细胞分泌IFN-γ减少，这表明C4有单独抑制树突状细胞的抗原提呈细胞功能，只经C3处理的树突状细胞也表现出对抗原提呈细胞功能的部分抑制，但与C4共同处理时不能增强C4单独诱导的抑制（P=0.0134） B).纯化的T细胞在IFN-γ酶免疫斑点试验平板中，在有或无100μM 丁酸盐的情况下，用aCD3/aCD28刺激纯化的T细胞。在刺激过程中，C4的存在对T细胞产生IFN-γ没有明显影响。 C)含万古霉素的饮用水中加或不加丁酸盐（C4）对辐射小鼠体内肿瘤生长的影响。万古霉素增强了放疗的抑瘤作用(P=0.0307)，但C4的加入消除了这一作用(P=ns) D) 对小鼠淋巴结中OVA呈递的树突状细胞进行计数，发现用经C4处理的小鼠这一数量显着减少 E)采用qPCR检测辐射小鼠体内肿瘤中mRNA的Ifng的表达水平。经C4处理的治疗组。万古霉素对Ifng水平的影响降低。 F).肿瘤内抗原特异性T细胞的百分比。经C4处理的联合治疗组降低了肿瘤内抗原特异性T细胞的百分比。 6. 万古霉素处理改变了短链脂肪酸浓度和细菌群落组成。万古霉素治疗优先针对革兰氏阳性细菌群体，包括丁酸盐产生菌，并降低粪便和组织样本中的短链脂肪酸浓度。 A)B)C)D).粪便、盲肠内容物、肿瘤、瘤引流淋巴结中C4短链脂肪酸浓度。万古霉素显著降低了C4短链脂肪酸浓度。 E).细菌分类群丰度热图。白色方块表示样本中没有观察到的分类群。万古霉素处理引起了细菌群落组成的重大变化，包括大多数革兰氏阳性分类群的消失，并对革兰氏阴性分类群产生了一些影响。 F).细菌群落多样性。万古霉素治疗组中发现的细菌分类群数量比对照组减少了4倍(P=0.01) G).未加权UniFrac距离的细菌群落差异。万古霉素处理后细菌群落的组成发生了一致的变化，对照组和万古霉素治疗组内样本距离显著低于组间距离(P0.001)。 H). 已知含有产生丁酸的细菌种类的分类群的相对丰度万古霉素治疗消除了产生短链脂肪酸的梭状芽孢杆菌2个主要科：瘤胃球菌科和毛螺菌科(两个科均P0.01) 结论这些数据表明肠道微生物群可以被调节用于改善放疗介导的抗肿瘤反应。并提示了一种新的机制，即消除产生短链脂肪酸的细菌有助于提高万古霉素和放疗介导的抗肿瘤疗效，这同时伴随肿瘤微环境的重塑以及肿瘤中抗原提呈和细胞毒性T细胞浸润的增加。总之，去除对万古霉素敏感的细菌可以增强RT的抗肿瘤活性，这具有重要的临床意义。基于这些发现，研究人员建议以患者特有的方式使用肠道调节，以便将RT的局部抗肿瘤效应转化为可靶向转移性疾病的全身反应。本文原创谷禾健康，若要转载，标明出处。; 3403 次阅读|0 个评论

实锤！大蒜有抗肿瘤转移活性: 热度 1 zhengyongjun 2019-6-29 07:29; 大蒜是个宝，常吃有益身体健康。在古代，大蒜被世界各国人民视为治病良药，现在依然被不少人视为保健食品。大蒜中的活性成分主要是有机硫化物，其中阿霍烯（ajoene）被证实具有抗真菌感染功效，对心血管疾病和癌症有预防治疗作用。阿霍烯可与癌细胞中的多个靶标有结合作用，但具体对哪类靶标有特异性，目前人们并不十分清楚。近日，南非斯坦陵布什大学科学家Kaschula等人研究发现，波形蛋白（vimentin）是阿霍烯的靶标之一。该项研究成果发表在近期的 BMC Cancer 杂志上。波形蛋白是中间丝蛋白家族的重要一员，广泛存在于间充质细胞及中胚层来历的细胞中。波形蛋白与维持细胞及细胞器形态、参加有丝分裂和细胞分解、推进细胞粘赞同移行、伤口愈合、信号传导、移植免疫和细胞凋亡等有关。波形蛋白除了稳定细胞构造以外，还与别的的细胞骨架纤维一同参加很多病毒的侵入或传染进程。研究证实，由于波形蛋白在多种肿瘤组织中表达增加，导致肿瘤细胞侵袭力的增强，是抗肿瘤研究领域热门靶标之一。Kaschula等人研究发现，大蒜阿霍烯可与波形蛋白的某个特定半胱氨酸残基结合，阻止波形蛋白形成功能性蛋白丝，从而抑制其促转移活性。 Kaschula等人的这项研究，揭示了大蒜活性成分阿霍烯抗肿瘤活性的机理，为“吃大蒜能预防癌症”的观点，提供了新的科学依据。 The garlic compound ajoene covalently binds vimentin, disrupts the vimentin network and exerts anti-metastatic activity in cancer cells CatherineH.Kaschula Email author View ORCID ID profile , RosannaTuveri , EllenNgarande , KevinDzobo , ChristopherBarnett , DanielA.Kusza , LisaM.Graham , AriehA.Katz , MohamedSuhailRafudeen , M.IqbalParker , RogerHunter and GeorgiaSchäfer BMC Cancer 2019 19 :248 https://doi.org/10.1186/s12885-019-5388-8 © The Author(s).2019 Received: 10November2018 Accepted: 20February2019 Published: 20March2019 相关文章： Angew. Chem.：大蒜阿藿烯ajoene全合成新方法; 个人分类: 科研笔记|3552 次阅读|3 个评论

抗肿瘤靶向治疗杂谈 2: 热度 2 Changsj 2018-12-7 15:08; 人类征服疾病的历史其实就是一部药物发展史。对一个医学生来讲，在大学本科五年要学的科目之繁多令人咋舌。尽管我们对疾病的认识需要从最基础的人体解剖到最后的临床各科学科知识，但疾病治疗的进步却是需要在对疾病的发病机理充分认识后新药的发明或发现，这一点在肿瘤治疗领域表现的最为明显。近十几年来在肿瘤靶向治疗研究方面，肺癌可以说是治疗进展最快的一个肿瘤。治疗手段也从过去的手术、放疗、化疗发展到目前的手术、放疗、化疗、靶向治疗、及免疫治疗等多种方法。但对于晚期肺癌的治疗，治疗手段主要是化疗、靶向治疗、以及免疫治疗。三种手段均是治疗肺癌的有效手段，但如何选择这些治疗手段呢？下面仅以伴有敏感基因突变的肺腺癌为例略作讨论。既往的研究提示化疗和靶向治疗互为一二线治疗，患者总生存期无差异。也就是说，无论先给患者化疗，化疗耐药后再给患者靶向治疗，还是先给患者靶向治疗，靶向治疗耐药后再给化疗，患者接受这两种方法治疗的总生存是无差别的。但由于靶向药物研究的突飞猛进，不断有新的靶向药物问世，以及靶向治疗副作用的相对轻微，化疗在晚期伴有敏感基因突变的肺腺癌治疗中地位有下降的趋势。更为甚者，就连靶向药物之间也出现了先用哪个药物的争论。比如，过去一般认为 EGFR 突变的病人使用一代 TKI 药物如易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、凯美纳（埃克替尼）等，肿瘤出现耐药后如出现 T790M 突变则可以使用三代药物奥希替尼（ AZD9291 ）。这样的安排使得医生对患者的治疗会心中有数，也就是说如果患者出现进展医生尚有后备治疗手段。但现在的研究却把奥希替尼（ AZD9291 ）提到了一线使用，理由是奥希替尼可以使患者的疾病进展时间（即 PFS ，也就是肿瘤从治疗开始到肿瘤进展的时间）延长至 19 个月（易瑞沙等药的 PFS 大约 12 月左右）。但在奥希替尼出现耐药后，只有出现 EGFR 基因 C797S 突变，并且和 T790M 位于不同等位基因上时（即所谓的“反式突变”），奥希替尼联合易瑞沙治疗才有效；如果 C797S 和 T790M 位于相同等位基因（即所谓的“顺式突变”），则肺癌细胞对易瑞沙和奥希替尼均耐药。此外，遗憾的是 C797S 和 T790M 反式突变几率非常低，临床病例罕有报道，在Ⅰ期临床试验 AURA 研究中仅发现一例。而 ASTRIS 研究对 1266 例中国 EGFR TKI 耐药后局部晚期或转移性 NSCLC 患者进行组织 T790M 检测，其突变率高达 62.8% ，也就是说先使用一代靶向药物治疗后，如肿瘤出现耐药，患者仍有 60% 的机会可以使用奥希替尼；而反过来，如果先使用奥希替尼，肿瘤进展后再使用一代 TKI 的机会却少得多。类似的事情出现在乳腺癌的治疗中，对转移性 Luminal A 型乳腺癌来讲，内分泌治疗是主要治疗手段。对绝经后 Luminal A 型乳腺癌患者一线可使用三苯氧胺、芳香化酶抑制剂比如阿那曲唑或来曲唑等药物；上述药物出现耐药后患者对氟维司群（ Fulvestrant ，一类新的雌激素受体拮抗剂）仍会有效；氟维司群耐药后可使用 CDK4/6 抑制剂（辉瑞的 Palbociclib ，帕博西尼，商品名： Ibrance ；诺华的 Ribociclib ，瑞博西尼，商品名： Kisqali ；以及礼来的 Abemaciclib ，商品名： Verzenio ）。但不断有声音要把后面药物提前用，但问题是把用药顺序倒过来肿瘤出现耐药后，再使用前面的药物是否有效目前不得而知，或知道的甚少。; 2438 次阅读|4 个评论

抗肿瘤靶向治疗杂谈 1: 热度 1 Changsj 2018-11-13 10:39; 目前认为肿瘤的发生是多步骤、多基因的累积事件。这些基因的改变在肿瘤的发生发展过程中可能扮演不同的角色，大致可分为触发细胞癌变的扳机基因突变，促进肿瘤进展和转移的一些基因突变。基因测序显示大多数实体瘤患者外周血或肿瘤组织中存在平均大约十余种基因的改变，包括突变、扩增、以及基因融合等改变。理论上这些突变的基因都是肿瘤基因治疗的潜在靶点，但事实上，到目前为止，在某种肿瘤相关的一系列基因突变中，仅一个或几个可以作为治疗靶点。但有趣的是，在一些肿瘤的治疗中，仅针对一个突变基因的治疗往往就能引起肿瘤的退缩甚至消失，比如吉非替尼针对携带 EGFR 突变的肺癌的治疗；克唑替尼针对携带 ALK 或 ROS1 突变的肺癌；奥西替尼治疗携带 T790M 突变肺癌的治疗；格列卫针对 c-KIT 或 PDGFR 基因突变间质肉瘤的治疗（这有点类似于定向爆破，只需要在关键承重部位安置炸药就可以摧毁一个建筑物）。但令人费解的是这种肿瘤的退缩或消失仅能维持一定的时间段，肿瘤在缓解一定时间后会出现重新增大，或出现新的病灶。对于这种现象通常的解释包括： 1 肿瘤组织的异质性，即肿瘤组织中细胞的多克隆性。表达突变基因的肿瘤细胞在针对该突变基因的靶向药物作用下被清除了，而不表达该突变基因的细胞则得以继续存在并且形成优势克隆。这种解释的证据来源于在靶向药物治疗后再次活检进展的肿瘤组织，可以发现肿瘤组织中原来突变基因表达的缺失。 2 出现其他致病性基因突变。肿瘤患者在靶向药物治疗进展后再次活检，基因组测序可以发现许多其他的基因突变发生，这种基因突变可能是继发性的，即是前期靶向药物作用的结果。也可能原发性的，是疾病自然病程的一部分。还有一个值得注意的现象是，在服用靶向药物出现肿瘤进展但尚没有后续有效治疗的的情况下，不能贸然将原治疗药物停止，如果停止可能会出现肿瘤快速进展，这种现象作用机制目前尚不明。; 6962 次阅读|1 个评论

仙鹤草，你也太流氓了: sheep021 2016-4-27 15:46; 生活在江浙、福建等地的民间老中医都知道，有一种神奇的中草药，当人们过度劳累，气喘吁吁，甚至大汗淋漓，快要虚脱时，赶快用这种药煎汤喝下去，马上就能恢复体力，因此人们亲切叫它“脱力草”，有人称赞说，“神奇脱力草，补血离不了”。脱力草就是仙鹤草，它有很多功能，可以治疗癌症、各种出血和跌打损伤。尤其可以根治贫血。方法是将仙鹤草和鹿衔草各30～60克，煎汤，加入红糖适量，搅匀后饮用，有显著效果。　　江浙一带，民间也常取仙鹤草加红枣煮食，以调补气血，治脱力劳伤。具体配方是仙鹤草30克，红枣10枚。将仙鹤草洗净，切成短段。红枣洗净，与仙鹤草共置锅内，加水适量，浸泡5分钟，煎煮15分钟，去渣取汁，代茶饮。神奇吧这还只是仙鹤草妙用的冰山一角： 1．出血证。本品味涩收敛，功能收敛止血，广泛用于全身各部的出血之证。因其药性平和，大凡出血病证，无论寒热虚实，皆可应用。如治血热妄行之出血证，可配生地、侧柏叶、牡丹皮等凉血止血药同用；若用于虚寒性出血证，可与党参、熟地、炮姜、艾叶等益气补血、温经止血药同用。　　2．腹泻、痢疾。本品涩敛之性，能涩肠止泻止痢，因本品药性平和，兼能补虚，又能止血，故对于血痢及久病泻痢尤为适宜，如《岭南采药录》单用本品水煎服，治疗赤白痢，也可配伍其他药物同用。　　 3．疟疾寒热。本品有解毒截疟之功，治疗疟疾寒热，可单以本品研末，于疟发前2小时吞服，或水煎服。　　4．脱力劳伤。本品有补虚、强壮的作用，可用治劳力过度所致的脱力劳伤，症见神疲乏力、面色萎黄而纳食正常者，常与大枣同煮，食枣饮汁；若气血亏虚，神疲乏力、头晕目眩者，可与党参、熟地、龙眼肉等同用。　　5 杀虫。本品尚能解毒杀虫，可用治等疮疖痈肿、阴痒带下。地下冬芽或带细根的冬芽能治牛绦虫、猪绦虫；全草制成200%的浓缩液，可治阴道滴虫，作农药可用来防治蚜虫、小麦杆锈病等。 6 抗癌。仙鹤草既可杀伤癌细胞，又有利于正常细胞，实属一种罕见的抗癌中药。 7 抗疲劳。干祖望经验方，三仙汤：仙鹤草、仙茅、仙灵脾，治脱力症，即神疲乏力，精神萎靡不振，但食欲尚可，大便正常，并非脾虚气怯、肾虚之范畴。三药同用为三仙汤，在各种病症中，只要患者感到整天的疲劳乏力，精神不振者，均可选用。服后即能消除疲惫而振奋精神，干祖望常戏谓之“中药的激素” 。（录自《中华名医特技集成》） 8 治疗糖尿病（消渴）。临床实践发现，仙鹤草对于防治糖尿病有很好的疗效，既可单方面应用，也可在辨证的基础配入复方。用仙鹤草60g，水煎频服，治疗糖尿病数十例，均获显效（中医杂志，1992，7：11） 9 治疗肝硬化肝硬化是一种较为棘手的疾病，近来有人把仙鹤草加入治疗肝硬化的方剂中治疗肝硬化也取得了明显成效，仙鹤草的用量一般在40——60克左右，才能发挥较好的功效。 10 用于退热仙鹤草有着很好的退热作用，故在临床实践中，凡是有发烧症状者，不管是内伤还是外感发热，均可加入仙鹤草，以增强退热效果。 11 治疗前列腺炎实践证明：仙鹤草具有清热利湿，利尿通淋之作用，临床用于治疗男性前列腺炎及前列腺增生症均获得了显著效果，具体用法是：仙鹤草50克，黄芪20克，水煎服，每日一剂。 12 治疗痔疮在临证实践中，用仙鹤草治疗痔疮收效同样令人满意，具体用法：1）用于内痔，仙鹤草50克，苦参30克，水煎服每日一剂；2）用于外痔，以上方水煎外洗，每日一剂。 13 防治耳鸣耳聋仙鹤草具有开窍益聪的作用，近年来用于治疗耳鸣耳聋等症也取得了可喜的成绩，不论各种性质的耳鸣耳聋，均可将仙鹤草加入到复方中使用，会显著增强治疗效果。 14 治疗咳嗽医学实践中发现，将仙鹤草与百部、桔梗、半夏等止咳化痰药物合用，具有良好的消炎、镇静、止咳之作用，凡因感冒引起的各种咳喘症状，用以上药物配合使用，每每应手而瘥。 15 亚健康状态，即别无它病，整日头昏脑胀，疲乏无力时，常用老中医干祖望之方，干老戏称中医小激素。仙鹤草150g 仙灵脾50g 仙茅10g 加上五味子和大枣，即好喝又实用，一般3~5天就可以改善状况，效果很好，胜过西洋参片和人参，还不上火。此几味药我还习惯当作药对使用，加在补益气虚之方中。在止泻方面更是方方不离手，开方第一味必是仙鹤草，充分发挥其强壮和止涩作用。临床上我用仙鹤草治疗腹泻包括慢性肠炎，都是重剂大投，无不随手而愈，几无失手。我的体会是用仙鹤草必须要大量，少则效差。起手都应该在30克以上。仙鹤草的作用我认为主要通过强补而达到收涩，而不是通过收涩而到强壮。仙鹤草除了有强大的补益和止泻效用，还可用于强心，止血，止咳，止白带和杀虫等一些以气虚为主的疾病，诸位切不可等闲视之。切记：大量是关键！【仙鹤草的神奇作用_游遍芳丛_新浪博客】呵呵，这草管得也太宽了，够流氓了吧！若能用活一棵草，了却世上多少苦恼仙鹤草妙用十则(转载) 摘自《石恩骏方药经验集》仙鹤草原名龙芽草，因在夏天开黄色小花，故又称金顶龙芽，俗称脱力草、石打穿、泻痢草等，属于蔷薇科多年生草本植物，全国大部分温暖地区都有出产，以全草入药，性平，味苦、涩，归肺、肝、脾三经，功效较多，临床运用较广，若能灵活掌握，多收满意疗效。（一）血证仙鹤草苦涩性平，有收敛止血之功，其所含仙鹤草素能缩短凝血时间，使血小板计数增加，为止血之圣药，无论寒热虚实皆可运用。如肺结核咯血，石教授每以本品30—50g，加水一大碗，浓煎频服，出血立止。青少年鼻衄，则常以本品30g、玄参10g、茯苓10g、山药10g、白茅根15g、藕节15g、生地15g、牛膝10g、地骨皮15g、天花粉10g、甘草6g，水煎服，每日1剂，屡收佳效。消化道大出血，常以本品30g配伍归脾汤，疗效独特。曾治一消化性溃疡所致大出血者，共输血约3000ml，用洛赛克、立止血、垂体后叶素、云南白药等治疗，未见效，加上方1剂后出血停止，转危为安。血尿则常以本品30g，结合辨证汤药，取效较捷。血小板减少性紫癜更以本品30g，伍以生地、玄参、制首乌、女贞子、旱莲草、三七、连翘、紫河车等，随证加减，常可根治。（二）痢疾、肠炎《滇南本草》云其治“赤白血痢”，吾师石恩骏教授恒以本品30g配伍葛根芩连汤、芍药汤等治疗急慢性肠炎、急慢性痢疾，均疗效较好。一般认为本品有收涩之性，治疗慢性泻痢者为宜，其实不然，因其本身有解毒消肿之功，急性者用之，亦无闭门留寇之弊，可放心使用。陈某某，男，18岁，学生。发热，腹痛，里急后重，脓血便2日，小便短赤，苔腻微黄，脉滑数。大便镜检可见大量脓细胞及红细胞，此湿热痢，当清热解毒，调气行血为治。处方为：仙鹤草30g，白芍15g，黄连5g，黄芩9g，金银花15g，生大黄9g，木香6g（后下），枳壳9g，甘草5g，水煎服，每日1剂。连进3剂，诸症显减，继服2剂即愈。（三）各种类型心脏病《现代实用中药》谓仙鹤草“为强壮性收敛止血剂，兼有强心作用”。《施金墨对药》一书亦有“仙鹤草伍阿胶，善治各种心脏病变”的经验记载，认为阿胶以补血养心为主，仙鹤草以强心、调整心律为要，凡心脏病变有心阴不足见症者用之最宜。笔者试将其运用于临床，亦取得可喜之疗效。金某，男，35岁，机关干部。发病6载余，多在劳累及情绪紧张时出现阵发性心悸，多次住院治疗，均诊断为“阵发性室上性心动过速”，经用异博定及参松养心胶囊等治疗，均不能根治。某省城大医院建议手术治疗，因惧怕手术，故特邀余用中医治疗，以冀转机，目前患者心悸，胸闷，气短，口干，盗汗，睡眠欠佳，舌红苔少，脉细数而促。此系心阴不足之证，当养阴益气，宁心安神为治。处方为：仙鹤草30g，阿胶12g（烊化），人参10g（另煎兑入），麦冬 15g，五味子10g，玉竹15g，柏子仁15g，丹参15g，苦参15g，茯神30g，炙甘草10g，水煎服，每日1剂。上方连进3剂，心悸，胸闷，气短，口干减轻，盗汗、睡眠如前。继以上方加浮小麦30g，夜交藤30g，5剂后，上症基本消失。为求彻底治愈，遂予柏子养心丸、苦参碱片作善后巩固，经随访已痊愈。（四）自汗、盗汗自汗、盗汗系阴阳失调，腠理不固，营养失和所致，一般认为自汗多属阳虚，盗汗多为阴虚，然均以腠理不固，津液外泄为共同病机，因仙鹤草有良好的收敛固涩作用，故自汗、盗汗均可运用。一般病例仅以本品30-50g，大枣10-20枚煎服即可治愈。顽固病例，当结合辨证方药为妥。如阴虚者伍当归六黄汤、麦味地黄丸加减；气虚者伍补中益气汤加减；营卫不和者伍桂技汤加减；邪热郁蒸者伍龙胆泻肝汤加减等。陈某某，女，38岁，护士。盗汗10年，中西医屡治乏效，求余诊治。刻治：夜寐盗汗，醒时如浴，五心烦热，口渴，消瘦，舌红少苔，脉细数，此阴虚旺证也，当滋阴降火，敛汗固表为治，予仙鹤草伍当归六黄汤加减。处方为：仙鹤草30g，大枣10枚，当归12g，生熟地各12g，黄连3g，黄芩10g，黄柏10g，黄芪18g，煅龙牡各30g（先煎），浮小麦30g，麻黄根10g，水煎服，每日1剂。连服5剂，盗汗减少，继服4剂而愈。（五）久咳吾地民间习用本品30-50g水煎服，治疗久咳不已，取得较好效果，一般认为与本品具补虚收涩之功有关。盖气虚正亏，正不胜邪，余邪不清，则久咳不已；而久咳不已则又耗气伤正，肺脾气虚，津液凝聚，痰湿内生，肺失宣肃，导致咳嗽更重。仙鹤草补虚有“赛人参”之誉，兼有收涩之力，扶正而祛邪，收涩而镇咳，用治上证，颇为合拍，则久咳当愈。（六）腰痛腰痛是指腰部感受外邪或因外伤，肾虚而引起的气血运行失调，脉络绌急，腰府失养所致的以腰部一侧或两侧疼痛为主要症状的一类病证，临床多以补肾强腰、祛邪活血为治。考仙鹤草一药，本身有良好的补虚强壮作用，且《滇南本草》称其可治“腰痛”。《百草镜》谓其能“下气活血”。《本草纲目拾遗》言其可疗“闪挫”。《植物名实图考》云其“治风痰腰痛”。现代药理学亦研究证实，本品有显著的抗炎、镇痛效果，故时医用治腰痛，每有选用本品者。任某某，男，52岁，教师。反复腰痛2年余，近因劳累过度而腰痛发作加剧，不能俯仰转侧，右下肢麻木，脉沉细，舌红苔黄腻。CT示：腰椎间盘脱出症。此肾虚督损，经络瘀滞之证，当补肾壮督，活血化瘀，通络止痛为治。处方为：仙鹤草30g，熟地20g，桂枝10g，赤白芍各12g，骨碎补15g，当归12g，元胡30g，细辛6g，地龙12g，牛膝12g，制马钱子0.6g（分冲），制川草药各8g（先煎），甘草6g，水煎服，每日1剂。上方连进6剂，诸症大减，继服10剂，其病若失。嘱其注意功能锻炼，避免剧烈运动和重体力劳动，随访2年，未见复发。（七）流行性腮腺炎该病即中医之“痄腮”，属一种传染性疾病。以学龄儿童较易感染，四季均可发病，然以冬春两季为多见。该病以耳垂为中心的腮腺肿胀为其临床特征，一般认为风邪外乘，湿热内蕴，毒壅少阳是引起该病的重要原因，故治疗多以清肝利胆，祛风解毒，软坚消肿为法。仙鹤草一药，《本草求原》云其能“消肿”。《湖南药物志》谓其可“祛风散寒，解热，祛湿”。临证时笔者每以仙鹤草入药，伍以龙胆草、黄芩、大青叶、蒲公英、柴胡、僵蚕、蝉衣、夏枯草、甘草、随证加减，常1-2剂收显效。此外，鲜仙鹤草捣烂配陈醋少许外敷患处，则疗效更著。黄某某，男，8岁，学生。高热，两腮肿痛3天，咀嚼困难，神昏嗜睡，舌红苔黄，脉滑数。此乃痄腮，为风邪外乘，湿热内蕴，毒壅少阳所致，宜清利肝胆，祛风解毒，软坚消肿为治。处方为：仙鹤草30g，龙胆草9g，黄芩9g，大青叶15g，蒲公英15g，柴胡6g，僵蚕9g，蝉衣6g，夏枯草12g，甘草3g，水煎服，每日1剂。外用鲜仙鹤草捣烂配陈醋少许外敷患处，24小时换药1次，上方治疗3日，患儿症除病瘥。（八）月经不调《滇南本草》称其“治妇人月经或前或后，赤白带下”。吾师石恩骏教授每以本品30g炒炭，配伍藕节15g，乌贼骨30g，治疗经间期出血、崩漏；月经先期、后期或先后不定期则需结合中医辨证为妥。此外，对老妇行经，配伍旱莲草30g，女贞子15g，煅龙牡各30g（先煎），鹿衔草15g，大枣10枚等治疗，亦有佳效。对带下病，无论赤带、白带，均可选用。（九）巨幼细胞贫血该病系叶酸、维生素B12缺乏或其他原因引起DNA合成障碍所致的一类贫血。起病缓慢，以贫血、消化道症状和神经系统症状等为临床特征。现代医学除重视消除或纠正致病原因外，主要治疗方法是补充足够所缺乏的维生素--叶酸或B12。中医将其归为“虚劳”范畴，系脾肾两亏，精血不足所致，治疗以补肾填髓，健脾养血为主。仙鹤草一药，具补虚强壮作用，《文堂集验方》即有“龙芽草六钱，红枣五枚，水煎服”治虚损的记载，吾师石恩骏教授临证时每以本品入药，伍以人参、黄芪、紫河车、白术、鹿角胶、鸡血藤、连翘、熟地、附片等品，治验较多。罗某某，男，53岁，农民。2年前在省城某大医院确诊为“重度巨幼细胞贫血”，经补充维生素、多次输血等治疗，均不能治愈，求治于余。刻诊：面色萎黄，倦怠乏力，心悸气促，头晕耳鸣，食欲不振，四肢无力，舌淡苔白，脉细缓，此为虚劳证，乃脾肾两亏、精血不足所致，宜补肾填精，健脾养血为治。处方为：仙鹤草30g，人参10g（另煎兑入），炙黄芪30g，紫河车9g，白术15g，砂仁5g（后下），鹿角胶12g（烊化），鸡血藤25g，山药30g，制首乌15g，制附片5g，连翘15g，熟地20g，甘草6g，水煎服，每日1剂。上方连进10剂，诸症明显好转。为求彻底治愈，即改为丸剂缓投。丸方为：仙鹤草150g，人参150g，黄芪150g，紫河车150g，白术150g，砂仁80g，鹿角胶150g，鸡血藤150g，山药300g，制首乌150g，三七150g，当归150g，升麻80g，陈皮80g，麦冬150g，五味子 150g，甘草80g，制附片150g，连翘150g，共研末，炼蜜为丸，1日3次，每次服9g，服药3个月后，诸症悉除。嘱继服丸方3个月后即可停药，后经多次随访，已彻底康复。（十）癌肿 “癌”之名称，始见于宋代《卫济宝书》，其发病原因多为外感邪毒，七情郁结，饮食起居失常，致脏腑气血失调或痰湿瘀毒等积聚而成，临床一般以清热解毒，培正固本，活血化瘀等综合疗法为治，亦有取效者。仙鹤草一药，有强壮补虚，清热解毒之功，已为患者共知，此外，尚具活血之力，如《百草镜》云其可“下气活血”，此一药之效，能囊括抗癌诸法于其中者，确不可多见矣！故时医治癌肿每有选用本品者。同时，现代医学亦研究证实，仙鹤草提取液对癌细胞有显著的抑制作用，此外，还能增加白细胞的数量，提高机体的免疫力。日本《汉方研究》亦认为：传统的化疗药既杀伤癌细胞也杀伤正常细胞，而仙鹤草既可杀伤癌细胞，又有利于正常细胞，实属一种罕见的抗癌中药。由此可见，仙鹤草的抗癌作用中西药理均甚相吻合，值得进一步发掘。 ========================== 仙鹤草还被称为“抗癌神仙草”，早在明代，中国医学家蒋仪就将仙鹤草用于医治食道癌和胃癌。他在医着中写道：“滚咽隔之痰，平翻胃之秽”，咽隔翻胃是古人用以描述食道癌和胃癌的病症，“历来医者群相害怕，以为不治之症。”“余得此剂，十投九效”癌症病人服食仙鹤草后，如“饥馑之粟，寒冬之裘”。在了解仙鹤草的成效与效果后，在这里提示我们，仙鹤草本来也存有必定的副效果，有些人在服用仙鹤草后会呈现胸闷气短、头晕眼花、出汗等状况，这个时候我们必定要注意中止服用药物。; 个人分类: 生活点滴|2107 次阅读|2 个评论

4u8C协同抗癌药物对宫颈癌细胞的抑制作用: chenxiaohong 2014-12-30 14:40; 宫颈癌是全世界严重危害妇女健康的三大恶性肿瘤之一，其发病率仅次于乳腺癌 , 尤其高发于发展中国家。研究发现相对于正常宫颈鳞状上皮细胞， I R E1 、 P97 、 Ubiquitin 和 G R P78 /BiP 在不同分期宫颈癌中表达水平均显著升高，提示在宫颈癌发生发展过程中伴随了 UP R 和 E R AD 的发生，即 E R S 被激活。研究 P97 的抑制剂 EerI 和 I R E1 的抑制剂 4u8C 对 HeLa 细胞增殖和凋亡的影响。结果显示，小分子抑制剂 EerI 和 4u8C 均抑制 HeLa 细胞生长，这种作用具有剂量依赖性 , 同时伴随细胞凋亡。抗肿瘤药物 CDDP 和 BTZ 均由于耐药性而限制了其进一步广泛应用。而研究发现小分子抑制剂 EerI 和 4u8C 对抗癌药物 BTZ 和 CDDP 具有潜在的协同作用，一定浓度 EerI 和 4u8C 与 BTZ 和 CDDP 联用处理 HeLa 细胞 , 与单独用药处理相比，可增强对 HeLa 细胞生长的抑制作用 , 且细胞凋亡率明显上升同时发现，与 CDDP 相比， 4u8C 和 EerI 更能提高 HeLa 细胞对 BTZ 的敏感性。对小分子抑制剂 4u8C 和 EerI 抗癌活性及其增强抗肿瘤药物敏感性特性的研究，将为抗癌药物的研发提供新的靶点和方向。; 3733 次阅读|0 个评论

萘醌类化合物对肿瘤作用的研究进展: chenxiaohong 2014-12-25 15:15; 萘醌类化合物是一类广泛存在于自然界中的小分子化合物 , 具有多种生物活性。具有独特的抗肿瘤作用。此类化合物包括 Juglone 、 Plumbagin 、 Lawsone 、 Lapachone 、 Lapachol 等。发现 Juglone 和 Lawsone 主要抑制细胞生长的 S 期 , 化合物中酚羟基的个数越多细胞毒性越大。在 Juglone 、 Lapachol 和 Lawsone 的基础上合成了 4 种它们的糖链衍生物 , 发现这些衍生物的抗肿瘤活性大大提高 , 原因在于糖链的引入可以有效地避开细胞对此类细胞毒化合物的排斥 , 增加了肿瘤细胞的吸收度 , 从而提高了这些衍生物的活性。 Juglone 可以堵塞人外周血淋巴细胞的钾离子通道 , 而钾离子通道保持活性被认为是细胞生长和 T 细胞增殖的先决条件 , 因此他们认为 Juglone 的这一作用即使不是唯一的 , 也是 Juglone 诱导细胞凋亡的重要方式。 Lapachol 和二氯烯丙基 Lawsone 可以抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性 , 从而抑制嘧啶的合成 , 最终抑制 DNA 的复制。 1986 年试验证实了 Lapachol 对 DT 硫辛酰胺脱氢酶 ( DTD) 的抑制作用。最近用胸癌 MCF7 细胞系检测这些化合物的抗增殖作用 , 结果表明有的化合物具有较好的增殖抑制作用。其 IC50 分别为 5.3 uM 和 7.8 uM 。随着作用机理的逐步阐明 , 更多的结构类似物不断地被设计和合成出来 , 相信 , 一定会有更多活性强、毒性低的萘醌类抗肿瘤新药问世。; 3188 次阅读|0 个评论

我的抗肿瘤观: 热度 2 blackhumor 2012-6-24 00:09; 写在前面：作为一个20多岁的研究生，用这个名字多少有一些“狂妄自大”；遂请各位老师同学“开心的一笑，豁达的一笑”，包容这个狂妄的题目和学生。恶性肿瘤（癌症）治疗可以说是当今世界生物、医学、化学、材料甚至物理数学领域的最核心课题之一。从上个世纪中期开始，各种可能的治疗方法开始萌发、演变。但是时至今日，癌症还是那么的恐怖、无解、令人绝望。很多“成功”的案例似乎局限在特定的几种癌症上，又好像难以得到一些真正深层的原因。纵观各色已经被攻克的“绝症”，如狂犬病、破伤风，最有效的方法就是“疫苗”。当然有人会说，癌症不是病毒引起的，疫苗是行不通的。但谁又知道呢？退一步讲，疫苗的概念其实就是“预防”，那癌症是否可以预防呢？基于此点，各种真假的营养学家和养生学者大发议论，但实际上的普适性并不好。事实上，由于癌症的根源性原因至今没有弄明白。基于猜测的预防，似乎也并不令人信服。那么，学生我认为的癌症治疗的前进方向是什么？ “早期检测”+“术后治疗” 很明确，这样的观点多少是否定现在材料学上的肿瘤治疗载体的研究，虽然药物治疗及药物载体的效果还是有目共睹的（尤其是日本渡边教授的一些成果），但是其对病人的伤害及深层次问题（如各种耐药性及复发）还是很大的问题。但这不是主要的，因为深层次讲：化疗方法有如以暴制暴，并不是我们应该追求的。中医虽讲“圣人不治有病而治未病”，但这多少有些玄妙，翻译但现在的意思应该就是早期检测。提高了早期检测的灵敏性，有利于对在最小的副作用下治疗癌症。事实上，很多病我们都是把它扼杀在摇篮里，就算是感冒，如果不及时治疗都会恶化威胁人的生命。区别在于，感冒的症状比较明显，而早前癌症的症状并不明显。而术后治疗的关键在于防止复发，这也可以又早期检测的发展而进步。说一千道一万，癌症最可拍的就是“为什么会得癌症？”不搞清楚这一点，所有的疗法都是将不确定的黑箱。从这里将，对于肿瘤生物学的机理研究才是最重要的，现有的药物及其载体的研究只能是饮鸩止渴。; 3808 次阅读|3 个评论

科研创新：抗肿瘤及抗肿瘤转移双功能药物候选物MTC-220的临床前研究: xupeiyang 2010-7-26 09:50; 国内外相关文献分析结论：国内外检索到紫杉醇治疗肿瘤临床观察的文献报道，检索到胞壁酰二肽用于肿瘤转移的文献报道，但未见开展将紫杉醇和胞壁酰二肽简化物的共缀物作为抗肿瘤生长和转移双功能药物候选物的临床前研究的相关文献报道。该课题的创新点： 1. 抗肿瘤及抗肿瘤转移双功能药物候选物 MTC-220 由我们自主研发，具有自主知识产权。 2. MTC-220 是肿瘤化疗药物紫杉醇和免疫增强剂胞壁酰二肽简化物的共缀物，结构新颖。 3. MTC-220 不仅保留紫杉醇的抗肿瘤活性，而且通过调节肿瘤细胞的免疫微环境显著减肿瘤转移，具有新的抗肿瘤生长和转移作用机制。 4. MTC-220 原料药合成工艺、制剂处方与工艺、稳定性等临床前药学研究。 5. MTC-220 主要药效学、急性毒性、长期毒性、药代动力学等临床前药理毒理研究。编号： 2010246; 个人分类: 创新评论|3669 次阅读|0 个评论

科研创新：原创性抗肿瘤和抗病毒全人源中和抗体研发技术平台: 热度 1 xupeiyang 2010-7-15 13:35; 国内外相关文献对比分析结论：国内外检索到全人源单克隆抗体基因文库构建的文献报道，国内外检索到全人源单抗制备方法的专利报道，国外检索到构建羊源抗体库的专利报道，但未见建立原创性抗肿瘤和抗病毒的多地区、多民族中国人全人源中和抗体研发技术平台的相关文献报道。该课题的创新点： 1. 多地区中国人大容量天然抗体文库，从大量来源于不同地区的中国人群中提取 RNA ，建立达到 1010 - 1011 的大容量抗体 cDNA 文库。 2. 多民族中国人群天然抗体文库，选取中国主要少数民族人群作为研究样本提取 RNA, 利用不同民族遗传及生活习惯的差异，提高天然抗体文库的多样性。 3. 抗病毒全人特异性抗体文库，建立包括流感病毒， EV71 病毒，艾滋病病毒等多个抗病毒全人特异性抗体库，利用疫苗接种或病毒感染引发的人体免疫记忆反应，从经过抗原选择的记忆性 B 细胞中获得具有高亲和力的抗病毒中和抗体。 4. 高通量抗病毒抗体中和活性筛选技术，建立包括假毒平台在内的多项抗病毒中和抗体高通量筛选技术。编号： 2010207; 个人分类: 创新评论|3778 次阅读|1 个评论

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标签: 抗肿瘤

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