本期关于 医学实验动物模型 的虚拟特刊， 汇总了发表在 Animal Models and Experimental Medicine（AMEM） 上的20篇论文 ，供各位专家学者学习和交流。 动物模型是采用各种科学技术手段使动物患上人类疾病，在实验室再现人类疾病发生、发展和转归过程的研究工具。对阐明疾病的发病机制、传播途径以及宿主免疫反应具有重要作用，是连接实验室基础研究和医院临床试验的桥梁。 实验小鼠是一个普遍的研究对象，其遗传学、解剖学、生理学、免疫学和行为学都被研究得很透彻。因此，提供一个适合小鼠生存的环境似乎是一件非常简单的事情，但是小鼠的环境富集却非常复杂。生存环境多样性有助于小鼠的正常化，从生活在贫瘠环境的小鼠获得的数据不具有代表性，甚至是不可靠的。除了丰富饲养环境，严格实验动物规程和管理是确保动物实验安全的必要手段。人类意外接触到一些生物危害，比如人畜共患病、过敏原、生物毒素、放射性同位素等是十分危险的。因此实验人员必须严格遵守实验规范，做好个人防护工作，切断传播途径。 动物模型对于理解疾病的复杂生理机制十分重要，因此动物模型的选择需要经过深思熟虑，必须选择可提供有价值、可靠的实验数据的动物模型，并最大限度保证动物福利。虽然从生理、病理和治疗的角度上来看，许多动物和人类的反应相似，但是物种之间的差异仍然存在。所以在选择和建立动物模型时需要充分考虑到物种之间的差异与相似性，分析数据时要比对试验数据与人类疾病的相关性。下面将介绍一些疾病动物模型。 猪圆环病毒（PCV）属于圆环病毒科，圆环病毒属，猪圆环病毒二型（PCV2）被认为是猪圆环病毒病和猪圆环病毒相关疾病（PCVD/PCVAD）的主要病原体，包括猪呼吸道疾病综合征（PRDC）、 断奶后多系统消耗综合征（PMWS）等。目前尚不清楚PCVD/PCVAD的确切机制，且没有治疗PCV2感染的有效疗法，因此体内感染模型对于理解PCV2感染的发病机理十分关键。小鼠已经被广泛应用于阐明病毒-宿主相互作用的体内感染模型，可用于研究动物宿主对PCV2的细胞反应，评估抗病毒剂和候选疫苗。 虽然我们已经在冠状动脉疾病（CAD）治疗方面已取得重要进展，但是它仍然是世界上最致命的疾病。其发病机理尚不明确，被认为涉及多个基因，是先天遗传和后天环境共同作用的结果。由于各种原因，许多实验不能直接在人体内进行，因此建立适合于研究CAD的动物模型十分重要。合适的CAD动物模型需要满足两个条件。首先，它应该与人类的CAD病理生理过程相似，其次是可用于药物评估。目前在使用小鼠、大鼠、兔子、狗和猪创建CAD动物模型方面已经取得了一些进展，但是仍存在一些局限性，未来有待突破。 随着全球人口老龄化，老年痴呆症成为了各国亟待解决的医学难题。其中阿尔兹海默病（AD）是引发老年痴呆症最常见的原因，但其致病机理尚未阐明，且无有效治疗药物。目前为止，还没有建立与人类相似的AD动物模型。在所有动物中，非人灵长类动物的神经解剖学和神经生物学特征与人类最相似，有望建立非人灵长类的AD动物模型，促进对AD的研究。 想了解更多关于利用动物模型进行的医学研究？欢迎 扫描以下二维码 或 复制链接 免费阅读特刊 ，内含下述相关研究论文，相信您一定会有所收获！ 虚拟特刊链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/toc/10.1002/(ISSN)2576-2095.animal-model 复制链接阅读文章: 1.Mouse models of porcine circovirus 2 infection 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12009 2.Overview of the reporter genes and reporter mouse models 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12008 3. To develop a novel animal model of myocardial infarction: Aresearch imperative 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12010 4.Environmental enrichment and mouse models: Current perspectives 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12015 5.Safety considerations for working with animal models involving human health hazards 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12019 6. Choosing the right animal model for infectious disease research 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12020 7.The role of the gut microbiota on animal model reproducibility 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12022 8. The battle against SARS and MERS coronaviruses: Reservoirs and Animal Models 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12017 9.Current state of research on non‐\human primate models of Alzheimer’s disease 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12092 10.The role of mouse models in colorectal cancer research—The need and the importance of the orthotopic models 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12102 11.Postnatal exvivo rat model for longitudinal bone growth investigations 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12051 12.Allantoin attenuates deficits of behavioural and motor nerve conduction in an animal model of cisplatin‐\induced neurotoxicity in rats 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12070 13.Characterization of inflammation and insulin resistance in high‐\fat diet‐\induced male C57BL/6J mouse model of obesity 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12084 14.Characterization of two rat models of cystic fibrosis—KO and F508del CFTR—Generated by Crispr‐\Cas9 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12091 15.Epalrestat improves motor symptoms by reducing oxidative stress and inflammation in the reserpine induced mouse model of Parkinson’s disease 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12097 16.Optimization of food deprivation and sucrose preference test in SD rat model undergoing chronic unpredictable mild stress 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12107 17.A new animal model for uterine torsion and uterine ischemia‐\reperfusion studies, but not fetal hypoxia studies 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12027 18.Animal models of acute gastric mucosal injury: Macroscopic and microscopic evaluation 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12060 19.Age‐\related rhesus macaque models of COVID‐\19 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12108 20.A novel mouse model of adult T‐\cell leukemia cell invasion into the spinal cord 原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ame2.12053 关于期刊 Animal Models and Experimental Medicine （AMEM） 由中国实验动物学会、中国医学科学院医学实验动物研究所主办，与国际著名出版集团Wiley合作出版。 期刊全文开放获取 （Open Access），保证每篇文章可以第一时间被全世界的读者免费阅读、下载和共享。 AMEM获得了中国科技期刊国际影响力提升计划D类项目资助，并顺利获批了CN刊号与ISSN刊号。 AMEM期刊宗旨及发表范围 AMEM围绕实验动物科学基础和应用研究，聚焦实验动物物种资源、人类疾病动物模型资源、比较医学资源等，展示实验动物科学及实验医学的最新学术、理论、技术、应用成果，以及实验动物在生命科学、医学、生物学、药学、兽医学等交叉学科中的实验研究，拓展实验动物相关设备材料的研发、实验动物管理与法律标准、实验动物福利伦理等新思路，是一本注重学科交叉、注重成果转化、引领实验动物科学及实验医学发展的英文专业期刊。 期刊主要栏目：Reviews 、Commentaries、Original Research Articles、Short Communications、Guidelines and Consensus、Research Highlights 、Meeting Reports、Technical Notes 、AFLAS Focus 、Laboratory Animal Welfare and Ethics 、Letters to the Editor。 AMEM编委会成员 AMEM由中国实验动物学会理事长、中国医学科学院医学实验动物研究所所长秦川教授担任主编，AAALAC首席执行官Kathryn Bayne，美国加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院Marcelo A. Couto教授，中国农业大学动物科技学院王军军教授，美国伊利诺伊大学医学院王克维教授，中国医学科学院医学实验动物研究所张连峰教授共同担任执行主编，并聘请了来自法国波尔多大学、AAALAC、维也纳兽医大学、昆明理工大学灵长类转化医学研究院、美国明尼苏达大学、中国科学院生物物理研究所、美国北德克萨斯大学、美国梅奥医学中心、南京大学模式动物研究所、中国农业大学生物学院、美国杰克逊实验室、广东医科大学附属医院以及葛兰素史克动物福利与战略办公室主任等15位教授担任期刊副主编。同时，邀请国际国内顶尖学校的40位一流学者担任刊物编委，并聘请了国内资深办刊人担任期刊顾问。 撰写：郁生 改编：Tina
用临床样本做的实验更真实，临床样本的获得相对更困难，特别是样本量大的时候整个实验更是艰难。大量临床样本做成的实验往往可以被接受发表到高影响的杂志。动物模型离真实的疾病更远，取样相对容易，实验的成本更低。动物模型做的实验往往被编辑和审稿人认为是低一等的实验。实际情况真的是这样吗？这得从标志物的定义说起。 标志物的最重要的特性是变化，尿里，呼气里都有大量的变化，汗液等也应该有很多的变化，血里变化少些。我们提出应该在变化比较多的地方找标志物。标志物第二个重要的特性是找到的变化必需和疾病 相关 。所以标志物的研究中能体现 确定的相关性 的实验应该被认为是好实验。到底临床实验还是动物实验更能体现相关性呢？临床实验的影响因素很多，尿液受到各种生理的病理的药理的因素影响，所以要找到和疾病确切的相关的标志物，比较困难。需要巨大量的数据。特别是疾病和药物因为伦理上的愿意很难分开，即便大数据理论上也没法分开。所以找到的很多变化有时无法确定是和疾病相关还是和药物相关，因为药物也影响尿液。相比之下，动物模型做的研究往往可以用严格的对照控制影响因素。这样动物模型做的实验找到的变化往往和疾病的相关性更确定。其实这类的研究对于找到有用的标志物更有贡献。虽然动物模型找到的线索还需要在临床样本上验证，但是这并不能改变动物模型实验得出的线索与疾病的相关性更确定的事实。所以强烈建议编辑和审稿人在评价生物标志物发现阶段的研究时，考虑到相关性的确定性，并依此做出判断。不要只看是不是用的临床样本，用了多少例，实验是不是困难来确定是不是接受投稿。 这种认识的改变有利于促进生物标志物领域的发展。 这个观点发表在一个没有什么影响的新杂志。我更喜欢没有影响的杂志，它让人可以真正得到发表的自由，而不是受到编辑和审稿人的限制。这种给编辑和审稿人的进言在高影响的杂志上可能都未必被允许。居高临下的审稿制度在限制着思想的自由表达和创新。开发的互联网发表渠道还没有改变科学发表。但愿以后能连开放获取的费用也省掉，只要发表在各自的博客上可以检索到就能得到同行的认可。 http://medcraveonline.com/MOJPB/MOJPB-02-00035.pdf Are Human Biomarker Studies Always More Valuable than Animal Ones.pdf
最近刚参加一个学术会议，会议上一位教授空闲时间在网上 溜达的时候 意外发现一篇新发表在PNAS上的重量级文章： Genomic responses in mouse models poorly mimic human inflammatory diseases 摘要如下： A cornerstone of modern biomedical research is the use of mouse models to explore basic pathophysiological mechanisms, evaluate new therapeutic approaches, and make go or no-go decisions to carry new drug candidates forward into clinical trials. Systematic studies evaluating how well murine models mimic human inflammatory diseases are nonexistent. Here, we show that, although acute inflammatory stresses from different etiologies result in highly similar genomic responses in humans, the responses in corresponding mouse models correlate poorly with the human conditions and also, one another. Among genes changed significantly in humans, the murine orthologs are close to random in matching their human counterparts (e.g., R 2 between 0.0 and 0.1). In addition to improvements in the current animal model systems, our study supports higher priority for translational medical research to focus on the more complex human conditions rather than relying on mouse models to study human inflammatory diseases. 文章第一段还说： Murine models have been extensively used in recent decades to identify and test drug candidates for subsequent human trials (1–3). However, few of these human trials have shown success (4–7). The success rate is even worse for those trials in the field of inflammation, a condition present in many human diseases. To date, there have been nearly 150 clinical trials testing candidate agents intended to block the inflammatory response in critically ill patients, and every one of these trials failed (8–11). -------------------- 其实关于使用老鼠研究人类疾病的有效性一直存在不小的争议，生命体作为复杂系统，不同生物种的生物有着不同的分子网络体系并不奇怪，因此人类对于利用老鼠而建的人类疾病的研究模型设计的药物有不同于预期的反应（response）也挺正常。当然现在有实验室专门把这个当作一个课题来研究，整理大量已有的临床数据来证实老鼠模型对于模拟人类疾病（当然这篇文章针对的是炎症相关疾病）并没有太大的现实意义。 然而这不是说用老鼠或者果蝇或者线虫做基础研究就不值得做了。利用动物模型，培养和开发新的，以复杂系统的角度出发的研究手段，还是有它的意义的。只是从动物模型直接得到的什么结果 ，不论论文作者还是 阅读者都要一定要保持谨慎态度，不要 轻易地 推广到认为那些结论对于人类也适用。当然，我们理解 为什么人们会有这样的一厢情愿。可惜 自然就是 没有那么简单，我们也不得不接受这个现实 。
原文链接： http://the-scientist.com/2011/09/21/opinion-animals-with-human-material/ 重庆医科大学检验系牛智通初译 + 重庆医科大学检验系唐浩校正。水平有限请大家指正。 Opinion: Animals with Human Material 看法：有人类遗传物质的动物模型 Careful oversight is required to ensure that chimeras and transgenic animals continue to serve as powerful biomedical research tools. 为了确保嵌合体和转基因动物能够继续作为一种强大的生物医学研究工具，我们必须对其进行仔细的监视。 By Martin Bobrow | September 21, 2011 Mouse: Wikimedia Commons, Rama, DNA: istockphoto.com Research involving the integration of human DNA, cells, or tissues into animals has been undertaken since the 1960s. Transgenic animals (with one or more human genes in their makeup) and chimeras (with some human cells or tissues amongst their own animal tissues) are now important biomedical research approaches. They are used in studies where it is morally or practically impossible to conduct the experiments in humans, and where alternative approaches, such as computer simulations or cell cultures, are not adequately representative of the system being studied. Such approaches are used to determine the function of human genes by expressing the relevant DNA segment in an animal and observing its effect, or to test, develop, and produce therapies for disease, among other applications. 将人的 DNA, 细胞，组织整合到动物体内的研究始于 19 世纪 60 年代。转基因动物（在它们的组织中含有一个或更多的人类的基因）以及嵌合子 ( 在它们的组织中含有一些人类细胞或者组织 ) 是如今一种重要的生物医学的研究方法。这些研究方法被用于那些在道德伦理上或者是在实际中不可能用于人类的研究中，例如计算机拟态或者细胞培养，它们不能充分地代表正在被研究的系统。它们也可以用作为一种可供选择的研究方法。研究者运用这些研究方法，通过在动物体内表达相关的 DNA 片段并且观察其作用，来确定人类基因的功能，或者运用这些研究方法检测，改进，创造一些治疗方法， , 以及众多其他应用。 Chimeric mice, for example, are used to study human liver diseases such as hepatitis, and to test antiviral drugs. The mice are made by introducing human hepatocytes into the animals’ livers, which can be comprised of up to 95 percent human cells and so are a more accurate model of human liver function than a normal mouse liver. Similarly, mice with “humanised” immune systems are being used to make antibody treatments for human cancer. 例如嵌合子小鼠可以用来研究人类肝脏疾病如肝炎和测试抗病毒药物。通过将人类的肝细胞导入其肝脏产生了这些嵌合子小鼠，这种嵌合子老鼠可含有高达 95% 的人类细胞，因此，这种嵌合子老鼠较普通老鼠而言是一种更加精准的人类肝脏功能模型。同样地，拥有人类化的免疫系统的老鼠可以用来制备治疗人类癌症的抗体。 Non-rodent species are also used. Transgenic goats carrying a human gene, for example, are used to produce a human protein now licensed for use during surgery in patients whose blood otherwise fails to clot correctly. Although these animals have some specific human chemicals and cellular functions, they usually do not outwardly resemble humans in any way—the mice still look like ordinary mice; and the goats, to the naked eye, are goats. Many thousands of such “animals containing human material” have been created without major regulatory or ethical concern. 非啮齿动物同样也被应用。例如，现已批准携带人类基因的转基因山羊生产一种人类的蛋白质，用于治疗手术中凝血异常的患者。尽管这些动物有一些特殊的人类的化学物质和细胞的功能，但是它们通常不再外表上表达任何与人类相似的地方——老鼠看上去依旧是普通的老鼠；山羊仍然是山羊。众多这些带有人类物质的动物被创造出来，而缺乏管控和伦理上的考虑。 Despite this history, research using such animals has received very little public recognition—or even discussion. Instead, film-makers and novelists have found it an easy subject to dramatize and distort, and have portrayed scientists undertaking seemingly bizarre enterprises to create part-human, part-animal beings. (Some even go so far as to endow apes with enough human capabilities to take over the planet.) 尽管存在这样的历史，使用这些动物的研究极少受到公众的认可——即便是讨论。然而，电影制片人和小说家却发现它是一个很容易戏剧化和曲解的话题，并且让科学家担任一个看上去很稀奇古怪并且带有挑战性的角色来创造半人半动物的生物出来。（有些电影制片人和小说家甚至赋予猿猴足够的人类的能力来统治这个星球） To encourage a more informed debate, the UK’s Academy of Medical Sciences recently organized an expert working group study, which I chaired. Our aim was to consider the research use of animals containing human material from scientific, ethical, social, and safety perspectives, and to make recommendations for the future regulation of this research. We addressed difficult questions (such as the extent to which human cells might be substituted into rodent or primate brains, to study therapies for conditions such as stroke) and considered where the line should be drawn to best fulfill ethical, social, and scientific interests, and how effective regulation might be achieved. 为了鼓励一个更有学识的讨论，英国医学科学院最近组织一个由我主持的专家工作小组。我们的目的是从科学，伦理和安全性的角度考虑使用含有人类物质的动物的研究，并为以后监管这些研究提些建议。我们处理困难的问题（例如人的细胞能够在多大程度上替代啮齿动物 和灵长类的大脑的限度问题并且研究一些疾病的治理方法如中风）并考虑在如何起草指导方针，使它最好的满足伦理，社会，以及科学的需要。 An important aspect of our work was to understand which areas of this research might evoke public concern in the United Kingdom, over and above any concerns some people might have generally about the use of animals in medical research. Our public dialogue, involving participants from across the country, and other evidence highlighted three areas that warranted particularly careful consideration: the substitution of an animal’s brain cells with human cells to a degree which might lead to human-like cognitive capacity in the animal; research involving human–derived reproductive cells in an animal, especially where there is a possibility of fertilization; and the creation of animals that resemble humans in important aspects of their outward appearance or behavior. 我们工作的一个重要方面是弄清楚这类研究在哪方面可能会引起英国公众的担忧，除了某些人对医学研究中使用动物的任何一种担忧。包含全国各地的参与者的公共对话以及其他的证据强调我们需要特别考虑的 3 个方面： 1. 用人的细胞来代替动物的脑细胞会达到这样一种程度：即可能是动物拥有类似于人类的认知人力； 2. 涉及到人源性生殖细胞，尤其是可能用于受精的一些研究； 3 可能创造出在外表上或者是在行为上某些重要方面与人类相像的动物的一些研究 We recommended that these areas of research should be subject to careful oversight by a national expert advisory body. Scientific techniques are advancing rapidly, and will undoubtedly bring new means of developing animals which are, in specific aspects, ever more similar to our species. This will increasingly help us to learn more about human and animal biology, as well as to develop new diagnostics and treatments. We also concluded that a small number of experiments should not for now be undertaken, at least until there is greater understanding of their likely outcomes. Potentially controversial science precedes best in an open environment, and to make the most of this research, we need to avoid the public distrust that can result from surprise at unexpected scientific developments. An informed and supportive public voice can also act as a mediator to counter the influence wielded by vocal minorities opposed to all animal research. 我们建议在上述领域的研究必须被国家专家咨询组织严密的监管。科学技术日新月异，它无疑将提供新的物种方面或者更加像我们的物种方面探索发展的方法。这将帮助我们更好的认识人类自己和动物，同样也能发展出新的疾病的诊断和治疗方法。我们同样提出那些很少的实验项目不应该在现在开展，至少要等到我们确切的弄明白可能的后果是什么。在公开场合讨论科学可是我们获得最大的潜在收益，对研究最有益。我们需要杜绝公众不相信它可易在一个意想不到的科学领域获得一个惊喜的现象。一个了解和支持的声音同样也可以扮演一个调解人来还击少数人反对所有动物实验的批评。 Our recommendations were intended primarily for the UK research system, but science is an international endeavor, and we hope that our report will encourage other countries to consider these issues, and catalyze the development of international standards and guidelines. We hope that by beginning this debate openly now, future decisions about research using animals containing human material can be made by experts who are fully informed both by scientific possibility and by public opinion. Both must be grounded in scientific fact, not science fiction. 我们的意见主要针对英国的研究领域，但是科学的发展需要全世界共同努力，我们希望我们的报告可以鼓励更多的国家来考虑这个问题，促进相关国际标准和指导线的订制。我们呢希望通过现在我们公开进行讨论，未来的研究要使用含有人类物质的动物的决定可以让熟知了相关科学可能性和公众意见的专家作出。所有的这些都必须基于科学，而不是小说。 For more information or to downloads the report visit http://www.acmedsci.ac.uk/p47prid77.html. Professor Martin Bobrow is an Emeritus professor of medical genetics at the University of Cambridge and chair of the Academy of Medical Sciences Working group on “Animals containing human material.”
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