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科学目的 – 为人类服务: benlion 2015-11-30 16:16; 科学的目的，只有一个，科学为人类服务。屠呦呦的项目，目标很明确是发现治疗的药物，钱学森的目标，也很明确是两弹一星的成功实现。学术的严谨，引用文献也必须详细，学术的目的，就是为人类社会的进步，知道的就应该介绍给社会。思想产生不容易，复制很容易，这也是思想家难以富裕的原因；然而，思想却是人类进步的力量。附、合成生物学资讯免疫细胞治疗 - http://wilsonwonglab.org/sample-page/ 合成生物学实验室 - http://wilsonwonglab.org/contact/ - （11/30/2015网络日记）-; 个人分类: 系统生物学|2618 次阅读|0 个评论

生物技术对药物产业的三大变革: 热度 1 acthinker 2011-9-2 21:29; 生命科学和生物技术对医药的影响是多方面的，此处不谈传统制药业在新药研发领域的全面影响，即药物靶点从生理或随机寻找到系统性发现与验证。仅就生物技术对药物形态的改变来说，主要有三个提升： 1）重组蛋白。蛋白药物的发现依赖于几大发现，首先是中心法则的确立，其次是基因工程（主要是限制性内切酶）的发现，在其次就是PCR和蛋白表达系统的优化； 2）单克隆抗体。这无疑是一次重大飞跃，特别是对肿瘤病人来说。因为很多控制肿瘤生长的靶点都是酪氨酸激酶受体，这一类受体没有特异的化学抑制剂，单抗则很好的解决了这个问题； 3）细胞治疗。现在主要的应用还是原生细胞的宿主间移植，比如骨髓干细胞。将来对于肿瘤，血液疾病，免疫缺陷疾病，以及一些轻度的组织损伤，细胞治疗将会发挥更大的用处。细胞治疗要解决的问题很多，其中重要的有细胞来源，细胞培养技术，副作用，免疫排斥反应等问题。当然生物技术对医学诊断的推动也是非常大的。当前的胎儿诊断，肿瘤蛋白标记物诊断等，将来的个性化医疗，都是很大的提高了医学的水平。写于2008年12月16日; 个人分类: 行业观察|2443 次阅读|2 个评论

[转载]2011细胞治疗技术研讨会: nooney1986 2011-7-12 16:36; 2011细胞治疗技术研讨会将于8月11日~8月13日在北京召开。本次会议邀请到国内细胞治疗研究及临床领域的顶级专家：陈东风，陈虎，曹谊林，高岱清，郭亚军，黄平平，栾佐，钱程，谭晓华，童春容，王福生，项春生，徐迎新，朱剑虹 14位专家针对细胞治疗技术领域中的热点展开。内容涉及：细胞治疗安全、肿瘤的树突状细胞（DC）治疗技术、T细胞过继免疫治疗技术、干细胞移植治疗技术、组织工程与再生医学临床技术，基因修饰化细胞治疗、微囊化细胞移植治疗等。通过本次会议促进交流，将提高我国细胞治疗研究与应用的水平。各有关单位将分享自身临床研究的宝贵经验，为体细胞治疗的临床应用健康发展提供指引。树突状细胞（DC）是体内功能最强的抗原递呈细胞，能诱导产生抗原特异性的主动性T细胞免疫反应。DC是目前癌症细胞治疗中最常应用的细胞之一，如何在体外操作DC，获得优化 DC瘤苗用于肿瘤患者的治疗是目前研究的热点，本演讲将结合自己的研究，就以肿瘤抗原RNA形式修饰DC作为一种瘤苗的一些基础性科学问题，临床前研究和临床研究的现状以及今后可能的发展方向作一简单的介绍。（谭晓华北京军区总医院生物治疗中心）组织工程学是一门关于组织和器官重建的新兴学科，这个领域的发展将会对现代医学的基本原则带来深远而有意义的影响。组织缺损的修复一直是医生们的一大挑战。自体组织移植受到移植组织的来源限制以及组织供区继发疾病的限制，而异体移植又受到免疫排斥的限制。利用人工假体修复也不是理想的方法，因为自体组织没有良好的兼容性，最终会引起感染和排出体外。组织工程学应用细胞生物学技术和材料工程学方法在体内和体外进行组织和器官构建，当将获得的少量自体细胞在体外扩增后，将这些细胞与生物兼容性和生物可降解性的人工合成共聚物混合从而形成细胞支架复合物。这些共聚物使得细胞在给定的位置中固定生长，为组织的形成提供了模板。因此，这些形成的组织是无免疫性，但是拥有和自体组织相类似的结构和功能。在此基础上，我们实验室已经对不同组织，包括骨、软骨、肌腱、皮肤，血管和角膜等进行了成功的构建。此外，组织工程化组织已经被用于修复各种组织缺损并取得了令人满意的效果。（曹谊林上海第九人民医院）; 个人分类: 细胞治疗及再生医学|1207 次阅读|0 个评论

科研创新：AAIC作为细胞治疗手段用于恶性肿瘤的治疗: xupeiyang 2010-12-23 09:50; 2010487 国内外相关文献对比分析结论：国外检索可见探讨从非小细胞肺癌患者的白细胞分离物中提取的 PBMC 特点的相关研究报道 ( 文献 ) ，国外检索可见验证在 GMP 条件下树突状细胞疫苗作为一种抗原递呈细胞能够诱导抗白血病 T 淋巴细胞产生的相关研究报道 ( 文献 ) 。但国内外检索均未见通过白细胞分离术从肿瘤患者外周血中获得大量高纯度单个核细胞的相关研究报道；未见在 GMP 生产管理体系下，快速、高效、操作简便地培养人抗原递呈细胞及部分活化的淋巴细胞用于肿瘤免疫治疗的相关文献报道；未见在冷藏条件下 (2-8 ℃ ) 以及长时间 (24-72 小时 ) 保存抗原递呈细胞及淋巴细胞，且细胞存活率不低于 90% 的相关文献报道；未见研究一种诱导肿瘤细胞系同时发生凋亡、坏死、自噬、热休克共同存在的方法，再将此产生的四种状态的肿瘤细胞系制成肿瘤细胞裂解物，以及探讨该裂解物能够刺激产生高特异性的抗原递呈细胞和效应 T 细胞且具有更高的刺激能力 / 免疫原性的相关文献报道。该课题主要特点与创新点为： 1 、通过白细胞分离术从肿瘤患者外周血中获得大量高纯度单个核细胞 (PBMC 、淋巴细胞与单核细胞 ) ，且得率大于 80% ； 2 、在 GMP 生产管理体系下，快速、高效、操作简便地培养人抗原递呈细胞及部分活化的淋巴细胞用于肿瘤免疫治疗； 3 、冷藏条件下 (2-8 ℃ ) ，长时间 (24-72 小时 ) 保存抗原递呈细胞及淋巴细胞，且细胞存活率不低于 90% ； 4 、研究一种诱导肿瘤细胞系同时发生凋亡、坏死、自噬、热休克共同存在的方法，再将此产生的四种状态的肿瘤细胞系制成肿瘤细胞裂解物。该裂解物能刺激产生高特异性的抗原递呈细胞和效应 T 细胞等，其刺激能力 / 免疫原性高于常规方法产生的肿瘤细胞裂解物。; 个人分类: 创新评论|4079 次阅读|0 个评论

干细胞治疗领域研究进展与产业现状（兼评首个胚胎干细胞药物进入临床研究）: 热度 1 liuboning 2010-9-7 21:03; 有感于近期干细胞领域的科学进展、产业突破，以及美国关于胚胎干细胞研究的争论，我写了一篇科学评述，希望园子的战友批评指正 1、8月24日，麻省理工大学的科学家又发明了利用合成基质体外培养干细胞的方法。 2、8月26日，英国科学家利用iPS技术成功将人皮肤细胞转化为肝细胞。 3、 8月25日美国地方法院依据此前的迪基修正案又推翻了总统令，限制干细胞研究。 4、8月1日，FDA批准了美国Geron公司的胚胎干细胞产品GRNOPC1，进入一期人体临床研究。 5、9月7日美联合组织力挺人类胚胎干细胞研究，组织由近百所大学、学会、基金会组成，要求撤销资助禁令全文如下：干细胞治疗:研究进展与产业现状兼评全球首个胚胎干细胞药物获准进入临床研究实现组织器官的修复和再生是临床医学研究人员和生物学家多年来梦寐以求的事情。1996年，当英国科学家利用动物体细胞克隆技术制造出克隆羊多莉时，人们看到这一梦想实现的可能。但随后由于体细胞克隆技术备受争议，政策等因素的限制，人的体细胞克隆技术在近十余年进展缓慢。于是，科学家又将目光转向基于干细胞的细胞疗法。干细胞的干字含有起源、发生的意思。干细胞，顾名思义，是能发育成机体其他组织器官的细胞。干细胞不同于机体其他细胞之处在于，其具有自我更新、高度增殖、多向分化的能力。胚胎干细胞系离体培养可达数月，在特定条件下可以分化特异功能细胞，并最终形成组织、器官。干细胞的这种多向分化能力，以及其在再生医学上的应用价值，使人们再次看到了实现器官修复、组织再生的曙光。在制药行业，干细胞还可作为新药筛选的模型，进行毒理、药效试验。此外，研究干细胞的增殖以及细胞分化的调控，可以更深层次理解癌症发生的分子机制。这些研究价值与应用潜力让干细胞技术被人们寄予厚望。干细胞的研究与应用也被美国《科学》杂志评为上世纪十大技术发现，并名列榜首。备受争议的胚胎干细胞胚胎干细胞具备分化成人体200多种细胞的全能性。已有研究报道，胚胎干细胞在特定条件下可以分化为心肌细胞、胰岛细胞、血管内皮细胞、肝细胞等特异功能细胞。而且，胚胎干细胞具有很强的增殖能力，它可以借助小鼠细胞饲养层连续培养数月。但是，胚胎干细胞目前主要来源于人工受精后早期发育的胚胎。虽然这些胚胎是辅助生殖的废弃物，并通过自愿捐献，但分离胚胎干细胞会毁灭胚胎的事实，使其研究备受伦理争议。以美国为例，早在1995年，美国政府就通过了迪基修正案（Dickey Amendment），明令禁止任何创造或毁灭胚胎的科学研究。此后，小布什总统在任期间，又规定联邦政府资助的科学研究仅限于已有的干细胞系。虽然，去年3月奥巴马政府曾放松对干细胞研究的政策禁锢，取消了这项限制，但今年8月25日美国地方法院依据此前的迪基修正案又推翻了总统令。关于干细胞，尤其是胚胎干细胞的科学研究，再次引起政界、民众的广泛争议。在胚胎干细胞研究备受争议、相关政策并不明朗的情况下，8月1日，美国食品和药品管理局（FDA）批准了美国Geron公司的胚胎干细胞产品GRNOPC1进入一期人体临床研究。这在业内被称为具有里程碑式的意义。胚胎干细胞具有分化成机体所有细胞的全能性，而且增殖能力很强。与成人干细胞相比，其临床应用前景更为广阔。但是，胚胎干细胞强大的自我更新能力和全能分化能力，也会造成移植后的致瘤性。如何控制移植后胚胎干细胞的增殖和分化，是保证临床用药安全的关键。其实，Geron公司的GRNOPC1早在去年曾经被FDA获准进行人体试验，但由于发现在早先的动物试验中，出现过注射部位发生囊肿，于是临床试验被紧急叫停。一年间，Geron公司重新设计动物试验证明其产品安全性，并提供了两万余页的说明材料。另外，Geron公司的胚胎干细胞产品通过在小鼠滋养层培养扩增得到，这些体外培养的干细胞移植体内，是否会引起免疫排斥还没有定论。为此，Geron公司在其一期临床试验中要求患者同时配合服用免疫抑制剂他克莫司。除了GRNOPC1外，Geron公司的研发线上还有数个（治疗心肌坏死的GRNCM1等）胚胎干细胞产品。此外，在美国还有治疗糖尿病（Novocell公司）、治疗黄斑变性失明（Advanced Cell Technology公司）的胚胎干细胞疗法等，有望在近期进入临床研究阶段。进入临床的成体干细胞成体干细胞体外培养相对困难，只能从外周血、骨髓、脂肪中搜集。而且，其多能性只能分化为特异组织细胞。这些因素限制了成体干细胞的临床应用。但由于其来源不涉及到胚胎这一伦理学的焦点，近年成体干细胞疗法较胚胎干细胞的研究更为迅速。早在上世纪60年代，造血干细胞就应用于临床，主要用于治疗器官移植后的免疫修复等。造血干细胞也是目前为止研究最为透彻、临床应用最为广泛的干细胞疗法。近年，Osiris公司来自骨髓的成体干细胞（Osteocel），StemCyte公司来自脐带血的成体干细胞，都已在临床得到应用。今年5月，美国FDA以孤儿药方式核准Osiris公司的Prochymal用于I型糖尿病的治疗。此外，该产品的其他适应症，如治疗克罗恩氏病、修复梗死心脏组织、胰岛细胞再生等也处于临床研究阶段。而且，Prochymal在2008年还拿到美国国防部2.2亿美元的合同，这是目前干细胞产业最昂贵的订单。另辟蹊径的诱导多能干细胞虽然成体干细胞已进入临床应用，但其分化能力的多能性而不是全能性，限制了其开发潜力。成体干细胞能否突破胚层发育限制，横向分化为其他组织细胞？或是成体干细胞是否可以通过诱导回复为胚胎干细胞？这些问题一直是干细胞领域研究的热点。 2006年，日本科学家首先通过导入四种转录因子，使小鼠的成纤维细胞具备胚胎干细胞的表型和功能。2007年，利用类似技术，将人皮肤细胞诱导成类胚胎干细胞。由此，科学界提出诱导多能干细胞（iPS）的概念，即通过细胞内部重新编程，使成体干细胞具备胚胎干细胞的功能。今年8月26日，英国科学家利用iPS技术成功将人皮肤细胞转化为肝细胞。成体干细胞也可以突破胚层限制，分化成其他组织的功能细胞。成体干细胞具有这样的横向分化能力，突破了其分化能力的限制，使其具有更为广阔的应用前景。利用多能干细胞替代胚胎干细胞进行干细胞治疗，这是干细胞研究与应用的另一条蹊径。虽然，干细胞药物还存在诸多技术障碍，干细胞研究尚存伦理学的争执，甚至可能遭受政策禁锢，但干细胞治疗领域已具备市场规模，形成了细胞治疗、脐带血库和新药筛选三大市场板块。预计2012年，其市场份额将达到23亿美元，2016年预期达到85亿美元。干细胞的研究几乎涉及到生命科学和生物医学所有研究领域。干细胞疗法的应用几乎涵盖了目前临床上的所有疑难病症。8月24日，麻省理工大学的科学家又发明了利用合成基质体外培养干细胞的方法。这预示着大规模制备干细胞的技术瓶颈即将突破。随着干细胞技术研究的不断深入，干细胞治疗产业化进程的推进，也许，人类关于再生的梦想终会实现。该文发表于《科学时报》头版欢迎灌水、拍砖、投票; 个人分类: 生活点滴|5473 次阅读|2 个评论

诱导多能干细胞（iPS）的研究热点和潜在应用: toptip 2010-8-17 06:50; NIH 四月份宣布要从紧张的经费中拨款，筹建诱导多能干细胞（ iPS ， Induced Pluripotent Stem Cells ）中心。最近NIH也许因为在招人，我比较密集地听了一些 iPS 相关的讲座，所以想稍微总结一下，给有生物背景的科学工作者增加一些印象。细胞核转移技术诞生的多利羊曾经在中国掀起一阵克隆热。 iPS 技术的诞生则大大地更进了一步，它直接证明，用四个转录因子就可以让终末分化的体细胞回到原初的多能干细胞状态。 iPS 不仅在生物学理论上有突破，在伦理学上绕过了胚胎干细胞，在实际应用上它也具有非常大的潜力。 Cell Based Therapy: 在异体细胞或者器官移植过程中，免疫排斥一直是个难题。理论上自身的体细胞（比如皮肤细胞或者血液细胞）可以在体外重编排成 iPS 细胞，而 iPS 细胞具有多能性，它能分化成任何其它组织特异性的终末分化细胞（比如神经细胞）或者干细胞，这些细胞如果移植到自身体内，则基本上不会产生免疫排斥的问题。通过移植功能性的细胞（或干细胞），有可能使组织的损伤得到修复更新。比如一些退行性疾病，心脏病，脊柱损伤等就有可能得到治疗。 iPS 细胞治疗的一个好处是，一些有遗传缺陷的细胞可以在体外修复，然后重新植入体内来修复组织或者器官。 Disease Modeling: 在体内，胚胎初期的干细胞分化出三胚层，胚层再分化成各种各样的细胞。在体外，多能干细胞能很大程度上重演这个过程。以往研究一个疾病的成因，需要依赖老鼠的模型，而老鼠建模本身很困难，模型和实际的人的疾病也可能相差甚远。直接用病人的的细胞在体外重编程为 iPS 细胞，然后让 iPS 细胞分化成相关的有疾病的细胞，用正常 iPS 细胞做对照，观察这个过程中病人的 iPS 有哪些缺陷，发生哪些变化，可以为了解这个疾病的发生提供新的工具。除了体外观察以外，疾病相关的 iPS 植入没有免疫力的小鼠，还可以在体内观察这些变化。 Drug Screening ：干细胞的一个特点是可以在体外无限增殖。大规模药物筛选通常需要很多细胞， iPS 细胞（以及它分化的细胞）是想要多少就可以提供多少。另外疾病特异的 iPS 细胞本身就是筛药的目标。比如来自 spinal muscular atrophy 的 iPS 细胞可能因为某个蛋白的表达下降导致它分化成神经干细胞的能力下降，那么就可以筛选提高 iPS 这个蛋白表达水平的药物，看它能否 rescue 这个 iPS 的分化能力。这个药物本身也许就能改善 spinal muscular atrophy 。 Personalized Medicine 。如前所述，来自于自体的 iPS 细胞可以在体外无限增殖。某些药物只针对某些人群有用，而对另外的人群不仅没有治疗作用而且有副作用。 iPS （以及它分化的细胞）就可以为药物的分型提供帮助。另外，个人化的细胞治疗本身也应该属于 Personalized Medicine 范畴。因为 iPS 具有非常广泛的而且在某些方面优于胚胎干细胞（ ES ， Embryonic Stem Cells ）的应用前景，有关这个技术本身的基础研究也在如火如荼地展开。 iPS 细胞多大程度上等同于 ES 细胞。除了它们都表达一样的多能性的 marker 外，有人做过它们全基因组表达谱的比对。 iPS 细胞和 ES 细胞的差异约等于两个不同的 iPS 细胞克隆的差异，证明 iPS 几乎与 ES 细胞相同。而动物所周琪组利用 iPS 细胞培育出小鼠个体，则最终证明 iPS 细胞和 ES 细胞具有一样的多能性。那么 iPS 细胞是不是完全和 ES 细胞一样呢？也不是。还是有少量基因表达不同，一些在基因组上表观遗传（ epigenetic ）的修饰有差别，分化成某个细胞系的能力也有强有弱。 iPS 还带有原细胞的记忆，比如来自血液细胞的 iPS ，相比于来自于成纤维细胞的 iPS ，它就更容易重新分化成血液细胞。这些记忆可以通过持续传代培养，或者一些表观遗传相关的药物处理逐渐消失。 iPS 细胞的来源。什么细胞最容易重编排成 iPS ？要用 iPS 细胞修复受损的心脏细胞，是不是来源于心脏细胞的 iPS 更好用？最近有报道取点血样就可以做成 iPS ，以后就不用动手术取皮肤组织什么的了。 iPS 重编排的机理。现在做各种细胞信号通路的， small RNA 的，转录因子的，表观遗传的，都从各个不同角度研究这个 reprogramming 的机理，还有 iPS 自我更新，增殖，分化的机理。提高诱导 iPS 的效率。现有的诱导 iPS 的方法效率很低，且这四个转录因子一直过表达的话都有致癌嫌疑且可能会影响后续的分化能力。 Scripps 研究所的丁胜实验室在这一方面处于领先地位。他用功能性的蛋白质取代过表达的四个转录因子，也取得了成功。蛋白质因为在诱导 iPS 后会慢慢降解，所以大大降低了致癌可能性。最好的办法还是用小分子来诱导。小分子随时可以撤走，方便简易成本低。现在两个转录因子加小分子就可以诱导 iPS ，我预计不远的将来，四个转录因子都会被小分子取代，且诱导的效率会大大提高。 iPS 致癌性的原因。 iPS 技术的发明者 Shinya Yamanaka 现在就在研究如何区分好的和不好的（致癌的） iPS 细胞。通过发现好坏的 marker ，用 FACS 分选纯的好 iPS ，致癌性有可能大大降低。 Transdifferentiation 。分化的体细胞 -iPS- 分化的其它细胞的路线用时比较长，人们预计一种类型的细胞可能可以跳过多能干细胞这一环直接转分化成另一类型的细胞，这个设想已经实现。 iPS 细胞的分化。做细胞治疗用到的可能是 iPS 细胞， iPS 分化成的干细胞，也可能是功能性的终末分化细胞。 iPS 在体外高效地分化成组织特异性的细胞在某些细胞系已经得到实现，比如会跳动的心脏细胞，会放电的神经细胞，但是还有很多细胞系没有实现。筛选能促使、促进细胞分化的小分子，现在也是研究的重点。同样的，这些小分子在体内可能就能够直接帮助缓解某些疾病。 iPS 技术发明不是很久，它是生物学这么多年研究新出现的一个让人兴奋的热点，中国现在快速跟进抢占山头很有必要。在不远的将来，我预计胰岛素依赖的糖尿病（通过 iPS 分化出能产生胰岛素的 B-cell 并作细胞移植），白血病（通过 iPS/ES 重建血液系统）有可能得到根治。癌症治疗投资如此巨大，研究这么多年尚没有突破性的进展，如果 iPS 短期内能彻底攻克一两个现在看来比较容易的病症，那么 iPS/ES 的研究还会继续加温。另外本人随机想到：成体终末分化的细胞能逆分化成多能的（全能的）干细胞，为什么不能诱导出组织特异性的类似于成体干细胞的细胞？比如用血液细胞诱导出血液干细胞，还有肌肉干细胞，皮肤干细胞，神经干细胞等等。理论上这个部分逆分化应该比完全的逆分化更简单。我预计，通过研究维持成体干细胞多能性的转录因子的研究，有可能在不远的将来会实现这个设想。 NIH 了解干细胞基础的报告： http://stemcells.nih.gov/info/2006report/ NIH 最近有关 iPS/ES 讲座的免费视频： http://videocast.nih.gov/summary.asp?Live=9470 http://videocast.nih.gov/summary.asp?Live=9447 http://videocast.nih.gov/summary.asp?Live=9450 References: 1. Ebert, A.D., Yu, J., Rose, F.F., Jr., Mattis, V.B., Lorson, C.L., Thomson, J.A., and Svendsen, C.N. (2009). Induced pluripotent stem cells from a spinal muscular atrophy patient. Nature 457 , 277-280. 2. Zhao, X.Y., Li, W., Lv, Z., Liu, L., Tong, M., Hai, T., Hao, J., Guo, C.L., Ma, Q.W., Wang, L., et al. (2009). iPS cells produce viable mice through tetraploid complementation. Nature 461 , 86-90. 3. Kim, K., Doi, A., Wen, B., Ng, K., Zhao, R., Cahan, P., Kim, J., Aryee, M.J., Ji, H., Ehrlich, L.I., et al. Epigenetic memory in induced pluripotent stem cells. Nature. 4. Staerk, J., Dawlaty, M.M., Gao, Q., Maetzel, D., Hanna, J., Sommer, C.A., Mostoslavsky, G., and Jaenisch, R. Reprogramming of human peripheral blood cells to induced pluripotent stem cells. Cell stem cell 7 , 20-24. 5. Zhou, H., Wu, S., Joo, J.Y., Zhu, S., Han, D.W., Lin, T., Trauger, S., Bien, G., Yao, S., Zhu, Y., et al. (2009). Generation of induced pluripotent stem cells using recombinant proteins. Cell stem cell 4 , 381-384. 6. Shi, Y., Do, J.T., Desponts, C., Hahm, H.S., Scholer, H.R., and Ding, S. (2008). A combined chemical and genetic approach for the generation of induced pluripotent stem cells. Cell stem cell 2 , 525-528.; 个人分类: 科普集锦|11449 次阅读|1 个评论

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