据《新科学家》网站报道，2011年药品大事中有几种使用多年的药品，企业发出召回公告，应该引起医生与患者注意。召回药品信息摘录如下，供参考。 Recent Drug Withdrawals: Avastin nixed for breast cancer Genentech’s Avastin (bevacizumab) had its breast cancer indication revoked in November, four months after an FDA advisory committee unanimously voted it down. The injectable chemotherapy drug was originally approved for breast cancer in 2008 under the FDA’s accelerated approval program, but subsequent trial data suggested that the drug does not prolong length or quality of life for people with the disease. Genentech hasn’t given up yet, however: the company will begin a new Phase III trial of Avastin to identify a biomarker for those patients who do benefit from the therapy. Movectro isn’t moving anywhere In June, Switzerland’s Merck Serono (unaffiliated with the US-based Merck Company) voluntarily withdrew Movectro (cladribine), the first oral pill for multiple sclerosis, as well as its regulatory applications to the FDA and the European Medicines Agency (EMA) after the FDA requested follow-up trials. The pill had already been approved in Australia and Russia but is no longer available. Xigris doesn’t work—10 years late After 10 years on the market, Eli Lilly announced in October that it was pulling its injection for the treatment of severe septic shock from the market. The recombinant human protein drotrecogin alfa, marketed as Xigris , did not increase survival in a follow-up Phase III trial initiated in 2008, and the company recommended that all patients on the drug stop taking it immediately. “While there were no new safety findings, the study failed to demonstrate that Xigris improved patient survival and thus calls into question the benefit-risk profile of Xigris and its continued use,” Lilly’s Chief Medical Officer Timothy Garnett said in a press release .
寻正 看了科学网方舟子信徒李福洋为方舟子剽窃疑河之事辩解，我暴笑之余发了一篇批判文章，提醒中国的阿甘要做力所能及的事情。我写文章快了，只顾考虑大多数我的读者，未曾虑及阿甘生理现状，有的地方讲得不透，在此弥补并向阿甘道歉，本文算专门为阿甘写的补充，并答其回应我的部分疑惑。浅蓝色为引述阿甘回应。 1．寻正是做了功课的，应该说做得还不错，但冒充专家还不够。 我随便写了点东西，从未把自己当着专家，阿甘居然要给我挂专家帽子，真有趣。既然给我挂了帽子，马上又摘了，又算是中国的阿甘特色了。记住，我从不夸耀自己的什么什么，我只是一个勤快的普通人，看了你们的样子，我连“学者”的帽子都不愿戴的，不象你们方舟子剽师，连生化学基本概念常识都很欠缺，却给自己扣上“生物医学专家”的帽子。 2．关于人体生理学和普通生理学，你自己读吧。 General physiology: The science of the functions or vital processes common to almost all living things, whether animal or plant, as opposed to aspects of physiology peculiar to particular types of animals or plants, or to the application of physiology to applied sciences such as medicine and agriculture. Human physiology is the science of the mechanical, physical, bioelectrical, and biochemical functions of humans in good health, their organs, and the cells of which they are composed. Physiology focuses principally at the level of organs and systems. Most aspects of human physiology are closely homologous to corresponding aspects of animal physiology, and animal experimentation has provided much of the foundation of physiological knowledge. 这里是我不对，话只说一半，其他人多半能领悟，但显然不包括你的。我告诉你的是，方舟子抄颖河，跟颖河表达的知识几乎完全一致，你居然用了普通生理学与人体生理学的概念来忽悠，你以为我不懂这两个概念的区别？你能抄，但理解了么？方舟子强调人体，其实正是他无知的一面，因为开发药物过程中，显然不限于人体的。但他的说法不算大错，本人不是筯中挑骨的人，唯独你自作聪明的解释让我笑翻，因为你把方舟子不懂装懂给暴露了出来，对比颖河，方舟子落了下乘，根据你的画蛇添脚，方舟子要说“人体生理学家”而不是“生理学家”如何如何，你不觉得好笑么？ 3. 不白痴的寻正把我“抄”字的双引号给偷偷抹掉了。你们比来比去，不就是想说方舟子抄了颍河嘛，俺的意思是看看谁对参考文内容的理解更确切到位些，谁的更符合复述，而不是生硬的翻译。你倒好，恶意延伸，一点也不白痴，却很无耻。 我无非把你的意思用另外的话表达了一番，强调的是你的论点的实际效果，恶意延伸？你害怕什么？方舟子并没有那水平看到你原文的暗讽效果，他不都及时转载了么，我敢打赌不会影响你跟教主关系，你护主心切，虽然踩了他一头粪，但相信他还是能理解的，不必担心你新语丝核心支持者的地位。至无无耻，恐怕只有找自己头上了，我可没抹你任何双引号单引号，我是原文照搬，绝未在引用你的文字时增减文字——还可是你教主方舟子的特长，无耻，也是你们的特长：这不，又“复述”了，又“参考”了，披了学者的皮几十年，到现在还搞不懂什么是抄，什么是复述与参考，恐怕不仅仅是无耻吧？ 4. 寻正不知是无知还是有意搅混水（我倾向于后者）。1）莫不是寻正把毒性和安全性的概念等同了？如此常识，就用不着再解释了吧。 想不到这么简单的道理都不能一点就通，颖河论及的“毒性”指药品的效应中开发者不想要的作用，因为干挠了机体正常功能，如果没有毒性，就是安全的，因此，在颖河的这段话中，毒性与安全性指同一回事，毒性是安全性的反面状态，“长期疗效与毒性”，完全等同于“长期疗效与安全性”。事实上正是你阿甘的解释让我直斥你毕业于野鸡学校，医学院毕业，居然不知道安全性是通过观察毒性而推断的，还常识呢，安全性是象你宣称的那样 能 直接观察到的？你真的不适合搞学术。 2）一期临床中小孩孕妇和老 人一般是排除在外的，因此，四期的目的之一是把这部分安全性试验补上（我个人理解，毕竟通过了一般群的一期临床安全性检验，对特殊人群的不安全风险有所降 低）。该不该回避，那还是争论的话题，虽然很多倾向于不回避，但是还未成定论。明明说的是一般情况，你非要举出个儿科临床试验的情形来抬杠，嗯，叫我怎么 说你呢。 我可不是抬杠，你跟方舟子知道的太少，才会出这种状态，你以为我批评中提及颖河的说法尚有事实上的依据是随便发的吗？颖河有点道理，因为历史上的确存在着这些人群被忽视的情况，但在1990年代，FDA及美国政府就改变策略了，包括奖励在临床实验加入儿童的。美国临床实验中加入儿童，可以多得半年的专利保护。到2000年代初，FDA还有了强行要求加入特殊人群的权力。有的人甚至认为制药公司故意加入儿童以赚取那半年的专利保护。因此，颖河及方舟子抄袭的原文是无误的，他们自作聪明加入的东西不靠谱。懂了？再不懂，我没招了。 5. 通篇充斥污言秽语；俺就纳闷，你脑子里怎么能储藏了这么多这些污秽的玩意，还定期非特异性吐？ 呵呵，我哪里在污言秽语了？不要认为骂了你就是污言秽语，骂人的方式，本人从新语丝方舟子那里学来的，套用方舟子的名言，你是笨蛋，我称你为傻瓜，那是夸奖你的。这个世界上断没有只许方舟子放火，不许咱们也偶尔点点灯的道理。我骂骂人，无非出出气，碍几个人的眼，跟你们无耻地混淆视听，诱得大批“学者”在屁股后面上当相比，小巫而已。 6. 不和你纠缠，嫌脏，太恶心。 脏不脏，举头三尺神明，天人共知。方舟子抄袭铁证如山，我举一事，他装一次乌龟，当然，他找着机会了，就大张旗鼓地缠上来了，“不纠缠”，永远是暂时的，那是，哦，以前有人讲得更好听，叫“战略转移”，即使是鸟兽散，也可以战略转移的。阿甘挺聪明的，真是方舟子高徒，可惜聪明地消耗了智商在其它方面，写点东西就让人笑话了，丢人已经到家了，你不闭嘴，难道还能绝地反攻，再取多辱么？阿甘还做不过瘾，这倒变成阿Q了。
寻正 【寻正按：带着礼敬之心，我提醒此文的读者与使用者，本文没有抄袭，所有文字皆属于作者独创，任何人不得以“非特异性”知识名义抄袭或者强盗本人作品。本文旨在教育某些科普作者，严格地定义抄袭，并不妨碍科普的写作。】 药物是怎么发现的？ 中国文化传说中有神农氏遍尝百草，在为人类开发植物性食品时，发现了各种能治疾病的中草药。现代考古学证据表明，早在六万年前的尼安德特人（ Neanderthal ）就可能使用多种植物性药品了。当时尚未发明文字，随着文字的发明，关于药物的记载出现在各个文明中，比如埃及、印度、与中国。神农氏通过尝试判断药效的传说说明了古人是如何通过经验去发现新药物的。 由于古人缺乏系统的疾病医学知识，他们对药物的认知是不可靠的，任何一个药品，可能会极大地推广至超过药物适应症范围，从而变得无效而失去人群应用基础，而在医巫并存的年代中，无效药物本身也会因为心理作用而得到广泛应用，让药物效果变得扑朔迷离，真假并杂，因此，历史上除了少部分作用明确的药物外，大部分药物都不断地在发现 - 误用 - 失传 - 重新发现这一循环中。 十九世纪是药品开发的启蒙时代，大部分的现代科学学科都是在这时期建立的。现代药物的标志性事件是法国化学家佩勒替（ Pierre J. Pelletier ）与开文图（ Joseph B. Caventou ）在 1820 年分离与纯化了奎啉（ Quinine ）。而药品开发的现代进程，则要把创始人的荣誉归于德国科学家埃尔利希（ Paul Ehrlich ）。埃尔利希在医学上做出过杰出贡献，于 1908 年获得诺贝尔医学奖，不过，他对药品开发的贡献则是他在学生时代做出来的，早在 1872-74 年，他就极有远见地提出了化学受体（ Chemoreceptor ）概念，以解释药物的作用机理。 现代药物开发，很大程度上就是建立在埃尔利希的受体或者靶体观念上的。在现代使用药物中，有接近一半的药物是针对受体起作用的，其次有近 30% 是针对蛋白酶，超过 10% 是激素或者激素拮抗剂（也很大程度上跟受体相关）。尽管相对古人现代医学已极为发达，但生物体的复杂程度，仍然远远超过人的认知极限，现在仍有多达 7% 药物机理不明。 现代药品开发已经逐步开始有意识地寻找靶体，设计化学结构针对性地改变靶体行为，从而起药理作用。一个新药的诞生，跟诸多学科领域的专家学者的贡献都不可分开。大的制药公司都有自己的开发团队，而小的制药公司则要通过各种渠道，起码临时地把各科专家力量汇集到开发项目中。开发研究中往往涉及化学或生化学家鉴别提纯目标药品，而生理、生化、病理、及分子生物学家们则要研究靶体的活动机制与规律，药物学家研究药物的代谢转化，毒理学家鉴别药物的毒性及其机制，而大量的医生则观察该药品的实际毒性副作用与期望效果。在研究过程中，这些各领域的专家可能还需要统计学家帮助他们分析数据，数学家或者计算机专家设计模拟模型以增加效率，以及大量的技术人员协助完成实验与观察。 如此庞大的研究团队当然不是一窝蜂地一拥而上搞药品开发，而是按步就班地按照一定流程合谐自然地参加到新药研究开发中去。各国研发流程大同小异，我们以美国为例，看现代药物是如何开发出来的。 唐朝有著名诗人贾岛曾吟诗“十年磨一剑，霜刃未曾试；今日把示君，谁有不平事。”贾岛属于典型的中国式的文人，自觉“怀才不遇”，但除了抠字眼呤诗，并没有什么本事，却个个眼比天高，目中无人。花了十年磨一柄剑，连这柄剑究竟是否锋利都不曾试过，还敢问天下不平事？难怪贾岛只有做县官秘书的命，这等废材，中国人崇拜得不得了，难怪唐朝之后，就风光不再了。如果现代药物研发也如此，恐怕咱们宁愿找巫师交流心得体会，也不愿见药师误食穿肠毒药。现代药物开发则是，十年验一药，众生齐相合；今日与示君，必把顽疾落。 现代药物开发要经历五个阶段，用时可长达 20-30 年，即使是在药物效果大致确定之时，到最终成为医生手中克病利器之时，也往往需要十年以上。 一个典型的药物研发过程首先是发现药物，这个过程可以很长，发现药物一般指发现药物并初步怀疑其药理作用。不少药物，在被发现之后，会很长时间留在待用的储存架上，直到某天某位发明家意外地发现它的作用才进入药品研发程序，更进一步，进入研发程序，也未必就遇到伯乐，比如著名的抗爱滋病药物叠氮胸苷（ Azidothymidine ， AZT ，商品名齐多夫定 / Zidovudine ， ZDV ），遇到研发人员寻找抗癌药，就只得重回储架再呆 20 年。 发现药物后，进入第一阶段的药物研发，称为临床前检测（ Preclinical Testing ）。临床前检测是利用生物模型来验证药物的药理作用，尽管科学家可以从药物的结构上推测其功能，但实践才是检验药效的唯一标准，科学家必须一步一步地证实药品的效果。在临床前研究中，科学家往往要用分子生物学的手段证实药物机制，比如它能阻止某种酶，那咱们把它跟酶混合在一起，验证酶活性的减低；其次在分子水平的作用未必就能转化为细胞层次的效应，那么科学家会进一步地在试管中让该药作用于细胞层次的生物体，比如病毒的细胞感染模型，看它是否会在细胞培养中抑制病毒的生长；细胞层次上有效，未必就会在生物个体上有效，于是科学家进一步把它用在动物模型上，看它是否在动物身上产生出期望的效果来。如果药品在动物模型上体现出了价值——其期望药理作用明显超过副作用，则这个药物有了进入下一步药物开发的资格。临床前检测，大约平均需要六年半时间。 这个药物在狗身上有效，但我们不是狗，它在猴子身上也有效，遗憾的是，我们也不是猴子。动物实险阶段科学家往往用跟人体相近的动物来预测该药物在人体会发生什么样的代谢反应以及产生什么作用，常见的药物检测动物包括鼠、兔、猫、狗、猪、猴，它们都是哺乳动物，跟人有一定相似性，但这种相似性不能保证药物在人体会产生同样的反应，而大部分药物也的确往往产生不同的反应，因此，药物研发中需要进一步地进行人体实验，也称为临床实验（ Clinical Study ，或者 Clinical Trials ）。 在十九世纪，药品研发处于早期蒙昧时代，科学家前辈们并不按上述规程严格地进行药物筛捡。他们往往以身试药，成功之时获得荣誉，而失败了就要承担药物的副作用，不知有多少很有才华的大师未曾在科学事业上迈出第一步时，就先把自己给毒死了。最著名的外科大师之一豪斯德特（ William S. Halsted ）就因为在可卡因初步进入医学领域时以身试药而染上了终身难除的毒瘾，他的毒瘾说不定限制了他在外科的才华的完全发挥。不幸的是，蒙昧时代的悲剧仍然会在中国出现于煸情的无效药品的推销中，读者要学会鉴别。 现代药品研发的临床实验被严格地分成三个阶段，称为 I 期， II 期，与 III 期临床实验。这三种临床实验各自有其特点与功能。 我们有了动物实验证据表明药物有潜在价值，科学家并不盲目地就马上在人体开始大规模地实验，科学家还需要知道更多的信息，比如药物的吸收与代谢、剂量、在以后大规模的实验中，我们需要观察些什么指标、以及除了动物身上观察到的副作用外，人体还会有什么大的副作用等等。获取这些信息并不需要大量的样本（人数），但很明显，蒙昧时代的以身试药的样本又太小。一般 I 期临床实验采用 20-80 的样本，用健康志愿者实验。如果考虑到药品使用人群跟健康有太大差异性，也可能采用患者进行实验。在美国进行 I 期临床实验需要得到 FDA 的批准。 I 期实验并不能严格地检验药物的效果，因为研究目的，它往往不设对照组。在第二期实验中，研究者开始检验药物的效果，会严格地设置对照组，对照组一般是空白对照，即服用安慰剂的人。显然，多一个对照组，就会让实验样本扩大一倍，而实验设计者会让药效探测达到一定水准，比如有 80% 以上把握在药物本身无效时判断为无效，这样样本会进一步扩大，达到 100-300 。要检测疗效，显然 II 期研究必须用患者进行实验。实验者进行 II 期实验无须得到 FDA 批准，但一般会报之备案。 通过 II 期临床实验得到确切证据表明药物价值的，要申请 III 期实验。为什么已经得到疗效验证的还要继续进行 III 期实验呢？主要有两个目的，一是实验条件的改变，在 II 期临床实验中，实验者对参与人有着严格的控制，往往超过一般临床实践中所能达到的水平，比如定时服药，服药过程监控，患者受到额外的临床监护等。 II 期临床研究得到的往往是更接近理想状态的药物效果，而不是在药物推广后患者能得到的普遍效果，在医学上，理想效果称为理效（ Efficacy ），而普遍效果称为实效（ Effectiveness ），在 III 期实验中，实效往往还要跟市场上已有药物（标准治疗方式）比较，以确定新药的优先性。 III 期实验的第二个目的是进一步观察副作用，副作用，尤其是严重副作用的发生往往是几率性事件，扩大样本的 III 期临床实验提供了更好的机会评估药物的副作用。 III 期实验的样本往往多达 1000-3000 人，是 II 期临床实验的 10 倍。 在完成三期临床实验之后，药厂需要向 FDA 申请新药认定，证明药效仅仅是基本要求，药商还必须向 FDA 证明自己的生产能力，不是说你找到了好药，然后生产些歪瓜劣枣就可以过关。在被允许上市之后，药商还往往进一步投入研究，而医学研究人员也会进一步跟进，在大规范使用的基础上评估新药，这在学界被称为 IV 期临床研究。我此前没有把 IV 期研究归入研发时间内。 现代药物开发耗时良久，成本不菲。在临床前检测研究中平均需要 6.5 年，临床 I 期需要 1.5 年， II 期 2 年， III 期 3.5 年，然后把生产技术提高到 FDA 要求的标准并获得 FDA 批准，还需要 1.5 年，一个新药大约需要 15 年的研发时间。在进入临床前，研发人员会在 5000-10000 个待选药物中筛选出约 5-10 个进入临床研究中，在 I 期淘汰掉其中的 1/3 ， II 期中淘汰 1/3 ， III 期中淘汰 10% ， FDA 审查时还要排除 1/4 ，最终只有一个获得批准进入市场。 在研发过程中， I 期临床研究约花费 1500 万美元， II 期 2400 万， III 期 8600 万，加上前期动物研究，总计约 1.3 亿美元。因为一个成功药物需要大量的失败垫底，开发出一个药物成功上市，需要花费超过 4 亿美元。这些花费是逐年积累的，到上市时，它们如果算上合理的利息，已经价值超过 8 亿美元——这是一个新药耗费超过 8 亿美元说法的来历。这还只是 2000 年的美元，按现在的价格算，可能超过 10 亿美元了。各个制药公司的研发能力不同，更多地运气也不同，有的公司研发成本超过 20 亿美元，而少者只需要 5 亿美元。在FDA批准后，制药公司还会后续投入近1亿美元进行IV期临床研究，偶尔在IV期临床研究发现以前未曾发现的严重副作用，该药品会被取消批号而退市。 我向读者只推崇现代医学药物，就因为现代药物研发有着严格的验证模式，在我拿到任何一片药时，我知道此前已经有数亿美元的研究基础，在安全性有效性上有保障。无论吹得多么天花乱缀，我不轻信数千年乃至数万年的所谓文化传承与验证。 〖 本文在博客上附有《叠氮胸苷（AZT）的研发直通车》一文作为补充案例，建议作为后续阅读材料。 〗
今天科学新闻的头条： http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=341837 文中提到： "降低仿制药的审批门槛，减少要求的材料，简化临床试验，把那些已经广泛使用的仿制药的注册审批变成实质上的备案制。但是同时，事后管理则需要大大加强。一旦出现这些药品导致的安全事故，则要从刑事到经济进行重罚。" 长叹一声啊。。。这人命就这么不值钱？ 多些个审批的人头和吃劣药死一批残一批的代价哪个大？这年头三鹿奶粉还有啥市场吗？新闻里的这想法真的要执行下去，就怕中国的制药业只能永远走低端路线了。 没有药品质量的保证，有点钱的消费者只能选择远离国药求个放心了。 说起来中国药监局才几号人？预算多少？ 记得两年前回国开会，正好是美国FDA给中国药监开Workshop, 聊起来据说SFDA当初药审业务水平和国际接轨的好像还不到30号人，审批的申请还不见少。 这药监专家本来就少得可怜了，这会儿不会是一塌瓜子又少了5个吧？ 这要再回到几年前的地方分权结构，万一搞到个阿猫阿狗都来上的地步，真只有为大众念念阿弥陀佛了。 对比一下： 美国一年审多少药和药械？联邦FDA的预算就一年二十多亿美金。 有关专家有多少呢？ As of Oct. 1, 2009, FDA employs the following numbers* of people in its centers/offices: Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) 946 （大分子） Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2,889 （小分子） Center for Devices and Radiological Health (CDRH) 1,203 （医疗器械诊断等） http://www.fda.gov/AboutFDA/Basics/ucm213161.htm 年前培训的时候，写的专题就是中国药监的困境-人头不够，任务不少，大话太多，漏洞没了。 哎，新闻里看看，专家们果然是胆小得有点道理的。。。
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