人体微生物基因组图谱将为疾病诊疗寻找新途径 6 月 13 日美国研究人员申明已绘制出第一幅寄居于健康人体的微生物的全面基因图谱，这一成果来自于一项旨在更好地了解在从消化到感染等过程中起着关键作用的细菌和其他微生物的研究，是由美国国家健康研究院（ National Institutes of Health ）资助、耗时五年、耗资 1.73 亿美元的“人体微生物工程”（ Human Microbiome Project ）的成果之一，它将为医生诊断疾病和治疗病患开启了新的可能性。 这些研究成果发表在《自然》和《公共科学图书馆》等刊物，是基于对美国 242 名健康志愿者的口腔、鼻腔、皮肤、肠道和阴道等位置的样本的研究得出的。在人类基因组计划（ Human Genome Project ）中绘制 DNA 图谱的高级 DNA 测序机对这些样本进行了分析。 人类基因组计划确认了约有 22,000 个人类基因，而该项目在人体微生物──生活在人体内部或表面的微生物──中发现了超过 800 万个基因，并识别出了 10,000 多种微生物。 为何开展人类微生物组研究？ 基因与环境相互作用决定人体健康，目前大量的研究都集中在分析人的基因组成与疾病易感性和药物敏感性的关系上。但是在人体内发挥作用、影响我们生老病死的不仅有人的基因，还有大量的共生微生物的基因。 人体内有两个基因组，一个是从父母那里遗传来的人基因组，编码大约 2.5 万个基因；另一个则是出生以后才进入人体的数万亿共生微生物──实际上，它们的数量超过了人体细胞，二者之比为 10 ： 1 。特别是肠道内的多达 1000 多 种的共生微生物，其遗传信息的总和叫“微生物组”，也可称为“元基因组”，它们所编码的基因有 100 万个以上。两个基因组相互协调、和谐一致，保证了人体 的健康。因此，在研究基因与人体健康关系时，一定不能忽略共生微生物基因的研究。 人类微生物组是如何影响人体健康的？ 通过下面几个最新科学研究进展的例子，可以来说明肠道微生物组与人体健康的关系。 1 ）英国帝国理工大学教授尼科尔森的研究组 2006 年在《自然》杂志报道，通过对给药前大鼠的尿液代谢物进行全谱测定，可以把同一个遗传品系的大鼠分成两个类型，在给予高剂量的同一种药物后，一种类型表现出肝中毒的症状，另一种则安然无恙。研究发现，能够把遗传特性高度相似的个体区别开的尿液代谢物主要是肠道菌群产生的，未出现肝中毒症状的大鼠肠道里存在着可以把药物解毒的细菌，这些细菌保护了宿主。由此可见，肠道微生物组的基因组成与个体对药物的敏 感性有密切关系。最近，他们又在《自然》杂志报道，通过对中国、美国、日本和英国等 4 个国家 17 个不同地区的 4630 名志愿者尿液代谢组学分析，发现高血 压与肠道菌群的组成具有密切的关系。 2 ）美国华盛顿大学戈登小组 2006 年在《自然》杂志报道，肥胖小鼠的肠道菌群可以把人体不能消化的植物纤维，转变成短链脂肪酸供人体吸收利用，增加人体从食 物中获得热量的能力。细菌还可以直接调节人体脂肪代谢途径的基因表达活性，减少脂肪酸的氧化，增加甘油三酯从源头上的合成。研究人员认为，肠道菌群产生的 某种因子，很有可能是启动机体肥胖所必需的。 3 ）英国里丁大学吉布森小组 2007 年在《糖尿病》杂志报道，高脂食物显著减少双歧杆菌等保护肠道屏障的细菌，致使产生内毒素的细菌明显增加，导致进入血液的 内毒素增加，引起低度的慢性炎症，最后导致胰岛素抵抗等一系列代谢紊乱疾病。这一研究是通过动物模型进行的，在人体上是什么情况还需要研究。研究人体共生 微生物的基因，为阐明代谢性疾病等多种慢性病的病因提供了一种创新性的思维和方法，并为有效预防和治疗这些疾病带来了新的希望。 为诊断和治疗疾病寻找新途径 圣路易斯（ St. Louis ）华盛顿大学医学院（ Washington University School of Medicine ）的小儿消化与营养科主任菲利普•塔尔（ Phillip Tarr ）是这项涉及 80 家机构、约 200 名研究人员的项目的带头人之一，他说，“这实际上是生物学的一个新领域。”这幅新基因图谱将支持对一些起因综合了遗传因素与人体细菌群落变化的疾病的研究。 旧金山加利福尼亚大学（ University of California ）的生物学家迈克尔•费施巴赫（ Michael Fischbach ）称，“这项研究可能将导致对克罗恩氏病 的新疗法、对糖尿病和代谢疾病的新疗法，以及对其他疾病，例如湿疹的新疗法。”他未参与该项目。费施巴赫博士提醒，相关新药上市之前“还需要很长一段时间”，因为仍有许多问题需要解决──不仅是基因与细菌之间的相互作用，还有细菌在不同人体之间的巨大差异。研究人员称，从人类历史开始之时，微生物就寄居在人体之中。美国国家人类基因组研究所（ National Human Genome Research Institute ）主任埃里克•格林（ Eric Green ）称，“多数时候我们与它们和谐共处。”它们在消化和其他对人类生存十分重要的过程中起着关键作用。 但有时，这种有益关系会瓦解，进而导致疾病。格林博士称，“我们需要更好地了解正常微生物是什么样，以及什么情况下它会发生改变，进而引发或影响疾病。”该项目的研究人员之一、得克萨斯贝勒医学院儿童微生物中心（ Texas Children's Microbiome Center at Baylor College of Medicine ）主任詹姆斯•韦尔萨罗维克（ James Versalovic ）说，“这给出了健康人的基因与微生物参考组。”根据计划，研究人员将对儿童、老年人、来自非洲和南美洲等洲的人以及病人身上的微生物进行类似分析，以探明微生物在维持健康或引发疾病中所扮演的角色。 来源：生物探索
英国一项最新研究显示，人体肠道细菌状况的不同可导致人体对药物的反应不同，因此可以通过检测尿液等人体代谢物的成分预测人体对某些药物是否具有不良反应，从而降低服药风险。 英国帝国理工学院等机构研究人员日前报告说，他们以99名年龄在18岁到64岁之间的健康男性志愿者为研究对象，让他们服用常用止痛药“扑热息痛”，并在服药前检测了他们的尿液成分。结果发现，尿液中一种含硫化合物含量不同，志愿者服药后的反应也会不同。 分析显示，这是因为这种含硫化合物是由肠道细菌产生的，而人体同时也需要硫元素来处理“扑热息痛”一类的药物。某些人体内的相关肠道细菌如果功能太强，就会大量消耗硫元素，结果其尿液中含硫化合物含量会较高，而同时人体对药物反应不好。 研究人员说，由于人体使用硫元素来处理包括“扑热息痛”在内的许多药物，因此这一发现有较广泛的应用前景，在实际医疗中可用于降低服药风险。这一研究结果还表明，可以通过改变人体内的细菌状况来改善服药的效果。 相关研究报告发表在新一期美国《国家科学院学报》上。（ 生物谷 Bioon.com） PNAS August 10, 2009, doi: 10.1073/pnas.0904489106 Pharmacometabonomic identification of a significant host-microbiome metabolic interaction affecting human drug metabolism T. Andrew Claytona, David Bakerb, John C. Lindona, Jeremy R. Everettc and Jeremy K. Nicholsona,1 aBiomolecular Medicine, SORA Division, Faculty of Medicine, Sir Alexander Fleming Building, Imperial College London, South Kensington, London SW7 2AZ, United Kingdom; bPfizer Inc., 50 Pequot Avenue, New London, CT 06320; and cPfizer Global Research and Development, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom We provide a demonstration in humans of the principle of pharmacometabonomics by showing a clear connection between an individual's metabolic phenotype , in the form of a predose urinary metabolite profile, and the metabolic fate of a standard dose of the widely used analgesic acetaminophen. Predose and postdose urinary metabolite profiles were determined by 1H NMR spectroscopy. The predose spectra were statistically analyzed in relation to drug metabolite excretion to detect predose biomarkers of drug fate and a human-gut microbiome cometabolite predictor was identified. Thus, we found that individuals having high predose urinary levels of p-cresol sulfate had low postdose urinary ratios of acetaminophen sulfate to acetaminophen glucuronide. We conclude that, in individuals with high bacterially mediated p-cresol generation, competitive O-sulfonation of p-cresol reduces the effective systemic capacity to sulfonate acetaminophen. Given that acetaminophen is such a widely used and seemingly well-understood drug, this finding provides a clear demonstration of the immense potential and power of the pharmacometabonomic approach. However, we expect many other sulfonation reactions to be similarly affected by competition with p-cresol and our finding also has important implications for certain diseases as well as for the variable responses induced by many different drugs and xenobiotics. We propose that assessing the effects of microbiome activity should be an integral part of pharmaceutical development and of personalized health care. Furthermore, we envisage that gut bacterial populations might be deliberately manipulated to improve drug efficacy and to reduce adverse drug reactions.
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