两篇Science论文揭示非编码序列与黑色素瘤有关 发布：2013/01/28 来自：生物通 阅读数： 260 导读 在最新一期（1月25日）的《科学》上，两篇新研究论文证实端粒逆转录酶(TERT)基因非编码区域发生突变可能是大多数黑色素瘤的根源。TERT是一个癌症相关基因，负责编码端粒酶元件。众所周知，端粒酶具有帮助保护染色体两端，维持细胞寿命的功能。 1972年，已故遗传学家大野乾(Susumu Ohno)发明了“垃圾DNA”这个术语，用以表述所有不能编码蛋白质的DNA片段，其中大多数片段都是一些重复序列，随机散步在整个 基因组 上。以前大家都认为垃圾DNA可能没有什么功能，然而近年越来越多的研究表明它们并非百无一用。 在最新一期（1月25日）的《科学》（Science）上，两篇新研究论文证实 端粒逆转录酶 (TERT)基因非编码区域发生突变可能是大多数 黑色素瘤 的根源。TERT是一个癌症相关基因，负责编码端粒酶元件。众所周知，端粒酶具有帮助保护染色体两端，维持细胞寿命的功能。 在两项研究中，研究人员发现：突变导致TERT启动子区域出现了一些特异性转录因子的新结合位点，TERT启动子转录活性增高，这可能转而提高了TERT基因的表达，造成了癌细胞无限细胞分裂的特性。这些研究结果表明，除了蛋白质编码序列， 基因组 调控区域的突变有可能也是导致某些类型癌症生长的一个重要机制。 华盛顿大学基因组研究所联合主任、癌症遗传学家Elaine Mardis （未参与该研究）说：“发现调控区域突变明显可以充当癌症发生的驱动子，我感到非常兴奋。这对于像我们这样的实验室而言是一个大好消息，我们一直以来都强调全基因组测序比外显子组或特定区域测序（targeted sequencing）更为重要。” 直到最近，由于受到全基因组测序高成本，以及鉴别蛋白质编码基因效应较为容易等因素的影响，测序工作几乎还是完全聚集于癌症基因组的蛋白质编码区域。因此，虽然科学家们在蛋白质编码区内发现了大量促使癌症形成的频发突变，非编码区内的却所知甚少。 为了了解肿瘤基因组在这些有待探究的调控区域中是否也包含突变，哈佛大学医学院的Franklin Huang、Eran Hodis及同事们更仔细地查看了去年5月发布的恶性 黑色素瘤 全基因组序列。不出所料，他们在分析的71%的肿瘤TERT启动子区域发现了两个体细胞突变C228T和C250T。相比于已知的黑色素瘤BRAF和RNAS基因编码区突变，这两种新突变更为常见。 “这些突变发生频率如此之高，几近成为癌症发生极重要的基因，这虽出乎我们的意料，但摆在我们面前的事实就是如此，”Hodis说。 有趣的是，两种突变都导致生成了包含一个转录因子位点的相同DNA序列，由此将与TERT启动子连接的报告基因的转录水平提高了2-4倍。研究人员由此认为，这些启动子突变可能是通过提高TERT表达驱动了黑色素瘤形成。在正常细胞中TERT的表达受到严格调控。当TERT过表达时，细胞生成端粒酶水平增高，促进了染色体端粒再生成，导致细胞无限分裂。因此，增进TERT表达的突变预计有可能促进了癌性生长。 “这些突变生成了一个转录因子结合位点，尽管我们还未证实它确实结合了某种转录因子，这一发现表明其有可能是促进TERT激活的一个机制，” Hordis说。 在另一项研究中，德国癌症研究中心的Susanne Horn和同事们将来自一个黑色素瘤倾向性家族的肿瘤进行了全基因组序列比对，该家族并未携带已知与黑色素瘤相关的两种突变。研究人员在癌症个体中鉴别出了TERT启动子上的一个突变。再一次证实，序列改变为某些转录因子提供了一种新的结合模式，提高了转录活性。 Horn说：“我们认为转录因子结合上调了形成中的肿瘤的端粒酶基因。高水平的端粒酶有可能随后导致细胞能够更频繁地分裂。” Horn和同事们对来自一般群体转移性黑色素瘤的168个细胞系的TERT启动子进行了筛查，发现频发性体细胞突变存在于其中74%的细胞系中。大部分突变生成了新的转录因子结合位点。 综上所述，这两项研究表明“尽管我们将关注焦点放在了编码蛋白质的1%的基因组上，基因组的其余区域也存在一些潜在重要的发现，” Huang说。Mardis补充说，如果研究人员继续专注于癌基因组的 外显子测序 或特定区域测序，“我们将错失全基因组分析能够获得的一些线索——一些驱动癌症生成的物质。” Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma Susanne Horn,Adina Figl,P. Sivaramakrishna Rachakonda,Christine Fischer,Antje Sucker,Andreas Gast,Stephanie Kadel,Iris Moll,Eduardo Nagore,Kari Hemminki,Dirk Schadendorf,Rajiv Kumar Cutaneous melanoma occurs in both familial and sporadic forms. We investigated a melanoma-prone family through linkage analysis and high-throughput sequencing and identified a disease-segregating germ line mutation in the promoter of the telomerase reverse transcriptase (TERT) gene, which encodes the catalytic subunit of telomerase. The mutation creates a new binding motif for Ets/TCF transcription factors near the transcription start and in reporter gene assays, caused up to 2-fold increase in transcription. We then screened the TERT promoter in sporadic melanoma and observed recurrent UV signature somatic mutations in 125/168 (74%) of human cell lines derived from metastatic melanomas, corresponding metastatic tumor tissues (45/53, 85%) and in 25/77 (33%) primary melanomas. The majority of those mutations occurred at two positions in the TERT promoter and also generated binding motifs for ETS/TCF transcription factors. 文献链接 ： Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma Susanne Horn, Adina Figl, P. Sivaramakrishna Rachakonda, Christine Fischer, Antje Sucker, Andreas Gast, Stephanie Kadel, Iris Moll, Eduardo Nagore, Kari Hemminki, Dirk Schadendorf, and Rajiv Kumar Cutaneous melanoma occurs in both familial and sporadic forms. We investigated a melanoma-prone family through linkage analysis and high-throughput sequencing and identified a disease-segregating germ line mutation in the promoter of the telomerase reverse transcriptase (TERT) gene, which encodes the catalytic subunit of telomerase. The mutation creates a new binding motif for Ets/TCF transcription factors near the transcription start and in reporter gene assays, caused up to 2-fold increase in transcription. We then screened the TERT promoter in sporadic melanoma and observed recurrent UV signature somatic mutations in 125/168 (74%) of human cell lines derived from metastatic melanomas, corresponding metastatic tumor tissues (45/53, 85%) and in 25/77 (33%) primary melanomas. The majority of those mutations occurred at two positions in the TERT promoter and also generated binding motifs for ETS/TCF transcription factors. 文献链接 ： TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma 相关热点 两篇Neuron论文：全外显子测序发现孤独症隐性突变 医学界最具变革潜力的六大趋势 分子生物学：从基因组追溯疾病的根源 1月18日Science杂志精选 PNAS：一种最新的基于基因测序的染色体组装技 http://www.biodiscover.com/news/hot/research/103745.html
2011年2月16日 我有个亲戚，手臂上有颗痣。老人说：一痣痣到膀。力气大如蟒。南方人把上臂叫膀子。上臂有痣，是力量的标志，的确这颗痣也鼓励他变得勇敢，图腾是有作用的，也因此，一些拳击运动员总是在上臂纹上一些图案，作为自己力的象征。《大笑江湖》里说，“ may the force be with you ”，愿力与你同在，《星球大战》里的图腾。可是图腾仅仅是一个符号，不是力量。 现在在中国科技界有个流行的做法，就是在手臂上做颗痣，表示是“ may the force be with you ”。怎么做？就是拿一大笔钱去搞国际合作。所谓国际合作，就是请外国人弄个模型或者请外国人动手实验，自己记住那个模型或设备的名字，好蒙同胞，然后按外国人的要求提供数据，请外国人算出或者测定出结果，标上双方的名字，算合作取得成果。我们中国人得利，他们外国人得财。合起来是人财两得。国家，你就掏公民腰包收税给我们买着办吧！就像当年的洋务运动，叫买办。合作以后，中方人员，对模型的核心不知道，对实验的技术不掌握，甚至对原理也不知道。中国的技术力量、理论水平提高没有？没有。 这种买办式研究，就像上臂刻上 may the force be with you ， 不仅对力量无益，而且作为一种污染，可能引起癌变。在科技界，这种研究往往排挤国内自力更生的研究，压制了自主创新。这方面的例子就太多了。我曾经写过一篇批评，有的人国外买来 CGE 软件，用原来的参数，特别是用原来的核算矩阵，相当于泰勒展开，取错了平衡点，结果是错误的，还说我是用国际上公认的标准完成的。我们曾经发现，某华裔学者计算的中国碳减排的损失明显偏小，一方面是国外模型落后，没有非线性环节，另一方面是参数问题。我学生J，不知“天高地厚”，投稿是在引言里指出了，他影响的期刊，我们的文章上不去了。这不要紧，他的错误还在国内合作者间传播。可恼的是，新闻界跟着瞎起哄。 这种买办式还有一种现象，出钱让外国人做一个样品式的东西，标上我们中国单位的名字，号称他自己开发出来了。其实这个样品这是摆设，一个上臂的 may the force be with you 。然后欺骗国家说这个问题已经解决。结果导致中国的自主创新研究被停止。没有经费，中国研究被中断，反过来说：你看自力更生就是不行，自主创新做不到。美国的月亮不比中国的圆，但是比中国的大。因为美国在西半球，月亮靠西边近。方舟子打基因皇后的假，其实基因皇后有许多兄弟姐妹的。 贴上 may the force be with you ，在中国造就了一批买办科学家，而且在年轻人中还越来越多，我很担心。这就注定了中国科学的毁灭。就像当年买办资产阶级把中国导向的不是自由资本主义社会，而是半殖民半封建社会。 毛泽东说，在科学技术上，我们不能跟在别人后面一步一步爬行。支持买办科学的结果，就怕将来你爬都不会爬。 may the force be with you 一句，赵本山翻译为“ 别太放肆，没什么用！”是对买办科学的抗议，更是对中国的警钟。 中国科学的黑色素瘤之二是买办科学。 手臂有图腾的泰森是多么有女人缘呀！
针对转移性黑色素瘤 T 细胞抗体药物：一种新的抗癌药物，取名为 ipilimumab ，能让身体自身的免疫系统，更有效地对抗癌症。该药是施贵宝开发 , 得到美国 FDA 的优先审核，临床试验表明该药改进经过治疗见效不大的晚期黑色素瘤患者生存率。 http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB1mOWEB10O00d000j10020001000h00100090000 102 documents semantically analyzed Top Years Publications 2009 31 2010 30 2008 21 2007 15 2006 3 2005 2 Top Countries Publications USA 69 Spain 6 Netherlands 2 Germany 2 France 2 Austria 1 Canada 1 Australia 1 Italy 1 United Kingdom 1 1 2 Top Cities Publications Bethesda 9 New York City 8 Tampa 8 San Francisco 6 Boston 5 Barcelona 5 Los Angeles 4 Pittsburgh 3 Santa Monica 3 Seattle 3 San Diego 2 Kiel 2 Houston 2 Tucson 2 Durham 2 Rotterdam 1 Pamplona 1 Princeton 1 Wien 1 Paris 1 1 2 1 2 3 Top Journals Publications Clin Cancer Res 10 Method Find Exp Clin 10 J Immunother 8 Cancer Immunol Immunother 4 Melanoma Res 4 Oncologist 4 J Clin Oncol 4 Cancer Immun 3 N Engl J Med 3 Proc Natl Acad Sci U S A 3 Ann Oncol 2 Nat Rev Drug Discov 2 Cancer J 2 Lancet Oncol 2 Cancer 2 Oncology-ny 2 Dig Dis Sci 2 Expert Opin Biol Ther 2 Ann Surg Oncol 2 Nat Clin Pract Oncol 2 1 2 3 1 2 3 ... 48 Top Terms Publications Humans 88 Antibodies, Monoclonal 84 Melanoma 74 Patients 66 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 65 antigen binding 64 Antibodies 63 T-Lymphocytes 59 Antigens, CD 57 Immunization 50 Immunity 50 Neoplasms 42 Immunotherapy 36 Antigens 36 Middle Aged 33 Vaccines 28 Vaccination 28 Skin Neoplasms 27 Antineoplastic Agents 27 T-Lymphocytes, Cytotoxic 26 1 2 3 ... 48 1 2 3 ... 22 Top Authors Publications Rosenberg S 5 Moral M 4 Yang J 4 Kammula U 4 Royal R 4 Sherry R 4 Lwy I 4 Bayes M 4 Topalian S 3 Levy C 3 Mavroukakis S 3 Yellin M 3 Prous J 3 Rabasseda X 3 Yuan J 2 Ribas A 2 Ryan C 2 O'Day S 2 Small E 2 Allen T 2 1 2 3 ... 22
治疗黑色素瘤新药临床试验引发的医学伦理争议 王进的博客 http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=366691 http://www.gopubmed.org/web/gopubmed/1?WEB1mOWEB10O00d000j10020001000h00100090000 17 documents semantically analyzed Top Years Publications 2010 15 2009 1 2008 1 Top Countries Publications USA 12 Italy 2 United Kingdom 1 Australia 1 Top Cities Publications New York City 3 Philadelphia 2 Los Angeles 2 New Haven 2 Berkeley 1 Nutley 1 Nashville 1 Manchester, United Kingdom 1 Naples 1 Newcastle 1 Monza 1 Top Journals Publications Nature 2 N Engl J Med 2 J Transl Med 2 Oncogene 1 Neoplasia 1 Proc Natl Acad Sci U S A 1 Cancer Res 1 Clin Cancer Res 1 Curr Oncol Rep 1 Biochem Pharmacol 1 Pigment Cell Melanoma Res 1 J Clin Endocrinol Metab 1 Ann Oncol 1 Mol Cancer Res 1 1 2 3 ... 14 Top Terms Publications Mutation 17 B-Raf proto-oncogene serine/threonine-protein kinase 15 Phosphotransferases 14 Melanoma 13 Humans 12 Proto-Oncogene Proteins B-raf 12 MAP kinase activity 10 Oncogenes 9 Carcinogens 9 Proteins 8 Patients 8 Pharmaceutical Preparations 8 Ephrin type-B receptor 2 8 positive regulation of kinase activity 7 Sulfonamides 7 Indoles 7 Neoplasms 7 Transforming protein p29 7 Ras-like protein 7 Protein Kinases 6 1 2 3 ... 14 1 2 3 Top Authors Publications Rosen N 1 Poulikakos P 1 Zhang C 1 Bollag G 1 Shokat K 1 Sznol M 1 Halaban R 1 Zhang W 1 Bacchiocchi A 1 Cheng E 1 Parisi F 1 Ariyan S 1 Krauthammer M 1 McCusker J 1 Kluger Y 1 Salvatore G 1 Salerno P 1 De Falco V 1 Tamburrino A 1 Nappi T 1 1 2 3
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