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新冠肺炎患者抗病毒抗体的水平和持久性
yanjx45 2020-10-30 17:35
新冠肺炎 患者抗病毒抗体 的水平和持久性 Science 、 Nat ure 、 Cell 等杂志近期发表的４篇相关论文的概要 在传染病 领域中 ，“ 防护相关 因子（ correlate of protection ） ”一词指的是可以测量的抗体或T细胞，它们表明一个人受到了保护，不受感染或疾病的伤害。 对 人类 SARS-CoV-2 （新冠病毒 ） 感染的 防护相关 因子 尚不清楚，毕竟这次大流行还处于早期阶段，但许多实验室正在研究 抗病毒抗体 是否是 其中的 关键。 这些 相关 研究，以及大多数 正在研制的疫苗 的主要假设是， 抗 SARS-CoV-2 刺突 （ spike ） 糖蛋白的抗体对保护具有重要作用 。其逻辑 是 基于多种证据 链 ，包括刺突与 细胞受体 ACE2 结合的事实，阻断刺突可以防止感染 ;用含刺突编码 的 疫苗免疫动物或使用抗刺突抗体可以预防 SARS-CoV-2感染。已有实验数据证明，疫苗诱导的抗体在非人灵长类动物中 是一种 保护相关因子 ， 具有保护作用。抗 刺突 抗体是否对人体有保护作用还有待确定，但我们应该 能 在一年内得到答案：根据疫苗有效性试验的结果和观察自然感染是否能广泛地提供 针 对 再感染 的保护。 另一种评估抗体 所具有的 抗 COVID-19 （新冠肺炎 ） 作用的方法是研究 抗体在患者体内的水平和持久性 。最近 有 三篇论文从不同的角度阐释了这些问题。 一项对 30,082名轻度至中度COVID-19患者血清的研究 （ 参考文献１ ） 显示，所有患者均具有高滴度 的 中和 抗体，可 与 病毒刺突蛋白 结合 。仅在 120个样本中研究了这些抗体中和SARS-CoV-2感染的能力。而中和滴度与 刺突结合 滴度 直接相关 ,目前还不清楚这种模式 是否 适用于 所有 病人。作者报告 中和滴度至少 在 5个月 内是稳定的 ,并且认为 这种 长寿是 骨髓中的 记忆 B细胞 长寿的结果 。这个 论断 是否正确， 尚 须通过 进一步的 实验来确定。 对 患病程度 从无症状到严重的 65名 COVID-19患者进行的为期3个月的研究 （ 参考文献２ ） 也显示，在症状出现后 8天以上采样时，大多数患者出现抗 SARS-CoV-2 抗体应答。 中和抗体滴度在 3个月内下降，通常在病情较轻的患者中降至基线水平 。 第三项研究 （ 参考文献３ ） 对 97名非住院患者进行了为期8周的随访。 所有患者 均产生不同水平的中和抗体， 在 4周内降低45% 。 这些研究的结果有所不同，第一项研究声称 抗 SARS-CoV-2 中和抗体由于记忆 B细胞的作用而相当持久 ，而另外两项研究发现其下降速度较快。哪一个 结果 是正确的还不清楚，因为这三项研究中 对 患者 的取样 和 检测 方法 都各 不 相 同。 关于 轻度至中度 COVID-19是否与体液记忆相关仍是一个悬而未决的问题。我们从最近的一项研究 （ 参考文献４ ） 中得知， B细胞记忆在 该病的 严重患者中并不存在 ， 这是由于 其 淋巴结和脾脏中缺乏 生发中心 ( germinal centers ) 的结果 。 如果 B细胞 记忆 在轻度至中度感染后 得以 建立，那么再感染应该会导致快速产生抗病毒抗体，并可能 提供针对 疾病 的 保护作用。 需要进行更长时间的类似研究，以确定抗病毒抗体水平最终是否会降至基线水平， 即是否不存在 B细胞记忆，或者它们是否会因为被骨髓中的长寿命浆细胞补充而 一直 保持在较低水平。 参考文献： 1.　 Wajnberg A, et al. Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months . Science 28 Oct 2020:eabd7728 ， DOI: 10.1126/science.abd7728 2.　 Seow, J., et al. Longitudinal observation and decline of neutralizing antibody responses in the three months following SARS-CoV-2 infection in humans. Nat ure Microbiol (2020). 26 October ， https://doi.org/10.1038/s41564-020-00813-8 3.　 Muecksch,F., et al., Longitudinal analysis of clinical serology assay performance and neutralising antibody levels in COVID19 convalescents ， medRxiv ， PostedAugust 06, 2020. 　 doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.05.20169128 4.　 　 Naoki Kaneko , N.，et al., Loss of Bcl-6-Expressing T Follicular Helper Cells and Germinal Centers in COVID-19 ， Cell , 183(1):143-157.e13.2020 Oct 1; https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.025 Epub 2020 Aug 19. 相关博文： 为什么与自然感染相比，新冠病毒疫苗产生的抗体质量更优？ 2020-10-23
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狂犬病毒中和抗体“最低”保护效价标准的确定
yanjx45 2020-7-8 16:15
狂犬病 毒中和抗体 “最低”保护效价标准的确定 —— 大型学术专著《狂犬病（ Rabies）》 最新 版 选译 第 13章　 狂犬病免疫 的检测（ Measures of rabies immunity ） 作者： Susan M. Moore, Chandra R. Gordon 美国 堪萨斯州立大学兽医学院，狂犬病实验室 /兽医诊断实验室 13.5 　 确定对狂犬病疫苗的 “ 适当 ” 或 “ 最低 ” 反应 （ Defining “adequate” or “minimum” response to rabies vaccination） 众所周知，接种疫苗产生的 狂犬病毒 中和抗体 ( RVNA ) 可使与 患 狂犬病动物接触的人避免患狂犬病。对狂犬病暴露风险较高的人进行暴露 前 接种， 可 对未被注意 到 的暴露提供保护，并在已知暴露时减少接种 针次，提高保护效率 。 对这类 人群应定期检查 RVNA滴度，以评估是否需要加强接种疫苗。关于 评估 狂犬病疫苗接种 的抗体反应的标准 有两个主要来源 : WHO 狂犬病专家委员会 和 免疫 实践 咨询委员会 ( Ad visory Committee on Immunization Practices ， ACIP ) 。由于这两 种来源的标准 给出的可接受水平目前有所不同，而且缺乏对这些水平如何获得及其含义的了解，因此在医疗和兽医领域对于如何解释狂犬病血清学结果以作出 关于是否需要进行 加强接种 的 决定方面存在混 乱 。狂犬病是一种致命疾病，预防狂犬病的 相关标准 应 当非常 明 晰和准确 。最近完成暴露后系列接种的患者的最佳保护水平可能与 2年前接受过暴露 前 接种的个体由于采血时间的原因而显示持续免疫的水平不同 (Van Nieuwenhove, Damanet， 　 Soentjens, 2019)。卫生专业人员在作出有关预防狂犬病治疗的 挽救生命的 决定时，无论是 暴露 前还是 暴露 后，都需要参考明确的指导方针。越来越多的宠物主人和兽医反对对宠物进行 加强 疫苗接种，并将狂犬病血清学 结果 作为 血清 阳转 的证据，作为 对抗要求加强接种的法规的理由 。随着这种情况的发展，监管官员需要全面了解这些中和抗体保护数据和可以使用的 检测 方法。 此外 ，疫苗和狂犬病免疫球蛋白 产品的审批 要求包括狂犬病血清学数据，研究 资料应 设置 RVNA 能达到的可 接受水平。 各种 指南、建议、法律和法规应明确规定适用于推荐 的 实验室方法的可接受 RVNA水平，并明确可能适用不同水平的情况。 由于 狂犬病可通过接种 疫苗 产生 RVNA来预防 (其他免疫介质 也 可能起作用，但不容易测量 )，因此在测试人体疫苗 的抗体 反应时，最好使用 定量 RVNA 的方法。目前，最常用的方法是 RFFIT （快速荧光灶抑制试验 ） 和改进的 RFFIT方法。为此目的 而采用 的方法不仅应确认 适 用于 定量测定 RVNA，还应标准化，以便与其他实验室和已建立的人类疫苗接种指南和疫苗制造商的说明进行比较。该方法 应当能 提供与 标准 和 /或规定有关的 检测结果，采用指定的计量 单位 并能达到 所 要求的检测 水平。 不存在 特定的 RVNA水平 ，能 代表在所有情况下在所有宿主中对所有 狂犬病毒 变 种 感染 都具有 绝对保护 。 关于疫苗接种可提供 针对 狂犬病 的 保护的证据 ， 以及 用 狂犬病血清学结果预测 保护 能力的数据，主要来自已发表的动物狂犬病 攻毒（ challenge ） 研究。 Aubert (1992) 的一篇综述是关于 狗和猫 的攻毒 研究 ， 包括 检测 狂犬病疫苗 抗体 反应 的 血清学 数据。 结论 是 确保具有 保护 作用 所定义的狂犬病血清学 指标，是 RVNA 滴度超过特定的 截止 （ cut-off ） 值， 狗和猫 的截止值 分别为 0.2 和 0.1 IU/mL （ 国际单位 /毫升 ） 。此前 Bunn和Ridpath(1984)的一份报告支持了Aubert的结论，该报告 介绍 了在一项 攻毒 研究中， 将 存活率与动物血清学结果进行统计分析后 所获得 的生存概率。 RVNA 水平在 0.5 IU/mL时，生存概率约为99% ， RVNA增加到约1.0 IU/mL时，生存概率 会随之 增加 。 关于基于狂犬病血清学的免疫反应 持续时间 和生存 率 预测的 数据 发表 得 很少。 Lawson and Crawley (1972) 的研究提供了 较 多的信息。研究人员分别 在接种疫苗 5年和4年后对接种疫苗的狗和猫进行了攻毒试验，结果发现92%的狗和100%的猫存活了下来 ； 54%的狗和87%的猫在攻毒前检测到RVNA 。此外，在一份调查已发表的关于 根据 狂犬病血清学预测野生动物生存能力的报告中，由于研究设计和使用的试验方法 /临界值高度可变，几乎无法得出结论(Moore et al.，2017)。此外，在这篇文章中，研究存活率与标准 化的 狂犬病血清学结果之间的关系， RFFIT和阻断 （ blocking ） ELISA 之间 确定了一个合理的密切联系 ;然而， 也发现在 物种 间存在 差异。 大多数受试者在人 类 疫苗临床试验中所达到的 RVNA水平， 是确定 接种疫苗的人 具有足够的免疫 反应 的最低抗体 水平的 主要依据 。 WHO推荐的水平和目前ACIP 推荐的 是不同的 。这种差异并不 是最近才有的 ，但对 这种 不同 水平 的误解很常见，甚至在已出版的文献中也确实存在。 ACIP推荐使用RFFIT ，因为其他的方法 (如ELISA, IFA，免疫层析法)不能特异性地测量RVNA，因此不能与RFFIT相关 联 。由于采用 WHO标准将导致更多 已 接种疫苗的人 被 归类 于 “需要 加强 ” 组，而且 ELISA方法可能产生与指 南中规定的 水平不相关的结果，因此需要 明确 用于 决定是否 接种的这些 要素 。巴斯德 于 1885年生产 出的 疫苗 被用于 进行 针对 狂犬病 的 免疫 接种 ， 此类疫苗在 出现组织培养疫苗之前基本上没有变化，涉及多次接种， 也可能产生 严重后果 (Steele, 1975)。相比之下， 现代的组织培养疫苗是安全有效的 ( Wunner Briggs, 2010 )。由于疫苗的安全性以及对RVNA对狂犬病暴露的保护作用的了解，人们采取了对经常或持续有暴露风险的人进行 暴露前接种 的做法 ( ＣＤＣ ， 2008年)。最初，建议这一人群每两年接受一次疫苗 加强 接种，以确保 RVNA的持续保护( ＣＤＣ ， 1976年)。RVNA在狂犬病疫苗研制初期 是 通过 MNT （小鼠中和试验） 测定的， MNT是一种繁琐的 小鼠 体内试验。由于担心过于频繁的疫苗接种的 副作用，同时由于对RVNA的检测采用了快速RFFIT方法， 建议从定期加强疫苗接种改为只 有当RVNA水平低于足以应对风险的水平时才 进行 疫苗 加强 接种(CDC，1980)。 1977年11月在西德 马尔堡 （ Marburg ） 举行的 WHO/IABS （国际生物科学联盟） 关于组织培养生产的人用狂犬病疫苗标准化联合专题讨论会 上 推荐的 抗体水平 为 0.5 IU/mL (Bogel, 1978)。在提交了国际人类狂犬病疫苗试验 的 几次结果后， 专项 工作组提出了建议。 该专项工作组的任务是确定采用缩减的 免疫接种 方案 和 进行暴露 前疫苗接种 时对 疫苗效 价的 要求 。该专项 工作组 声明 : 该工作组建议在最后一次接种后 4周 时 对血清进行测试，在此期间达到最低 0.5 IU/mL值 就可 证明 发生了 血清 阳 转 (Bogel, 1978)。根据随后关于暴露前或暴露后接种系列疫苗后 狂犬病毒 抗体水平的报 告 ， 0.5 IU/mL的 抗体 水平被接受作为血清 阳 转的证据 。 ACIP指定 的 水平也是基于人 类 疫苗试验的 RFFIT结果，以及 在 1:5以上的血清稀释中未发现非特异性抑制 (假阳性)反应( 个人通信 , Jean Smith)。由此得出的结论是，如果在这个水平上检测到特定的RVNA滴度结果，那么血清 阳 转已经实现。 ACIP 最初公布 的 用 RFFIT 方法检测的 推荐的抗体 水平 是近似于 0.1 IU/mL (Moore 　 Hanlon, 2010) 。 因此， 0.5和0.1 IU/mL两个水平虽然相差5倍，但 都是 基于相同的原理，即 RVNA的特异性检测。 不同之处在于， 在多大程度上可以确认 所指定的 抗体 水平 确实 是真实的 检测 ，而不是假阳性。 WHO没有定义所使用的 检测 方法，并承认检测方法和实验室能力 之间存在差距。 关于方法的早期出版物描述了狂犬病血清学结果 经常出现不一致 ;通过MNT和RFFIT以及不同的实验室 所获得的 RVNA 结果 差异很大 ( Bogel, 1978 ; Fitzgerald, Gallagher, Hunter, Spivey, Seligmann Jr., 1978 )。ACIP规定狂犬病血清学应 采用 RFFIT 检测 ，因此 只 指定了一 种 单一的方法 为被批准的方法 。尽管 ACIP定义了一种方法，但它没有定义RVNA的适当水平 的标准 。在进行改良的 RFFIT测定的实验室中，血清稀释1:5时的完全中和可以代表不同的滴度和IU/mL值。除了使狂犬病血清学报告的 结果数值 标准化之外，还应定义包括可接受的 RVNA测定方法的具体参数和标准试剂，以 便于 解释结果， 并据以 确定是否需要 进行 加强接种。 理解 所用 方法并 能 对结果进行解释对于人类和动物的最佳管理至关重要 (Moore et al.， 2017)。 间接 ELISA方法检测和 量度狂犬病毒 特异性抗体的存在 是 基于其 结合能力 ; 它 们 量度的不是 抗体的 中和能力 ( Irie Kawai, 2002 )。 对 狂犬病疫苗的免疫反应包括多克隆抗体的产生。在每个个体中，多克隆 抗体 可能包括在亲和力、 活动性 和中和 狂犬病毒 能力上不同的 多种 克隆抗体。因此， 结合抗体 和 中和抗体 水平之间的关系不是线性的 ， 无法预测。在一个个体中， ELISA结果可能高于RFFIT结果，而在另一个个体中，情况可能相反(Moore et al.， 2016)。如 WHO 和 ACIP所述，将 “ 适当 ” 水平的病毒中和抗体应用于 ELISA结果并不会对每个人都准确。方法的有效性对每个实验室都是独 特 的， 对 验证的参数应该仔细考虑。方法验证文件 须有执行 标准， 并 包括 下限定量 (LOQ) 的确定 和验证。这是能产生精确结果的最低 要求 。根据上文所述的历史， WHO和ACIP都认为 下限定量 (LOQ) 是对狂犬病疫苗接种的适当 抗体 反应。每一个实验室 采用的方法都会产生 一 套 狂犬病血清学结果 ，在 对 有暴露风险或已发生暴露后的 人或动物 进行 临床管理 时，需要 考虑适当的狂犬病疫苗 抗体 反应的两种不同 标准 背后的基本原理 ，这样才能使相关指南的语言更加明晰。 在 综合 人类狂犬病疫苗临床试验 的三项 研究 的一篇综述 中 ， 当 阴性 结果的 截止 （ cut-off ）值 设定在 0.1 IU/mL 时 , 未进行狂犬病疫苗接种的受试者 非特异性 /可交叉反应的百分比 范围是 1.3%到4.3% ， 但 当 截止 值 设定在 0.4 IU/mL 时， 这个比例降低到 0%到0.4% 。这些发现 支持将 0.5 IU/mL 认定 为 在 动物研究中 达到稳健的 保护水平 的标志，采用此截止值同时能降低发生 非特异性 反应的 概率。 与最初发表的研究相比，不同人群中疫苗接种 后 最低 抗体效价 低于 WHO或ACIP指导方针的 人数所占 比例没有变化。堪萨斯州州立大学狂犬病实验室对 2005年至2011年三所兽医学院 各班级学生 的狂犬病血清学结果进行了 回顾 ，证明了 在这 7年 期间 狂犬病血清学 检测与 狂犬病疫苗反应的一致性 (Moore, 2015)。 未能达到 ACIP 水平的人口百分比为 0% 至 8% ，未能达到 WHO 水平的人口百分比为 15% 至 25% 。这些比例类似于已发表在同行评议文献中所报告的：在 暴露前接种疫苗 的个人的临床疫苗研究中， 2% - 7% 的接种过疫苗的人在２年后在血清作 1:5 稀释后未能显示完全的中和作用， 而 大约 75% 的人在暴露前接种疫苗后的 5 － 10 年仍然是血清阳转的 ( 0.5 IU/mL) ( Mansfield et al., 2016 ; Rodrigues et al., 1987 ; Strady et al., 1998 ) 。 相关博文： 权威的大型学术专著《狂犬病（ Rabies）》最新版已面世 2020-06-29
个人分类: 狂犬病防治|9297 次阅读|0 个评论
未接种疫苗的健康人体内的狂犬病毒中和抗体
yanjx45 2020-2-28 14:44
未接种疫苗的健康人体内的狂犬病毒中和抗体 : 它们对狂犬病的流行病学意味着什么？ 题目 为《 Rabies virus-neutralising antibodies in healthy, unvaccinated individuals: What do they mean for rabies epidemiology? 》的 综述论文 于 今年 2 月 13 日 发表在 PLOS Neglected Tropical Diseases 14(2):e0007933. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007933 论文作者： Susannah Gold ID 1,2 *, Christl A. Donnelly ID 2,3 , Pierre Nouvellet ID 4 , Rosie Woodroffe ID 1 作者单位： 1 Institute of Zoology, Zoological Society of London, London, United Kingdom, 2 MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis, Department of Infectious Disease Epidemiology, School of Public Health, Imperial College London, London, United Kingdom, 3 Department of Statistics, University of Oxford, Oxford, United Kingdom, 4 School of Life Sciences, University of Sussex, Falmer, United Kingdom * s.gold17@imperial.ac.uk 现将该文的主要内容简介如下： 摘要 数千年来，狂犬病一直是一种在全社会引起普遍恐惧的疾病，有关疯狗的记载早在古埃及和美索不达米亚的文献中就存在。狂犬病的致死率是百分之百，而且它具有感染所有哺乳动物的能力，这些都导致人们对这种疾病极端恐惧。然而，认为 暴露于狂犬病毒总是致命的 这一相当流行的观点也一再受到挑战。 尽管人类在 出现临床感染后仍存活 的情况只在 极个别情况下 才有记录，但许多研究报告发现，在明显健康且未接种疫苗的人类、家养和野生动物的血清中发现了 狂犬病特异性抗体 。这些 “血清阳性”的个体提供了 可能暴露于狂犬病毒但未导致致命疾病的证据 。 然而，检测这些抗体的方法的多样性和解释血清学测试结果的困难导致 无法认识或评估其重要性 。在这篇综述中，我们考虑在健康的未接种疫苗的个体中存在 狂犬病特异性抗体 的证据，可以作为 非致命性狂犬病暴露 的指标，并由此对 狂犬病流行病学 产生潜在影响。我们的 研究结果表明 ，虽然有大量的证据表明 非致命性狂犬病暴露确实发生 ，但血清学研究 如果 不使用适当的对照和 阀值（ cutoffs ） ，则 不太可能 对 非致命性狂犬病暴露 的真实流行情况 提供一个准确的估计 。 结论 在这个复杂的狂犬病生态系统中，有一个领域是人们早就认识到的，但其重要性仍不清楚，那就是 未接种疫苗的健康人 体内产生的 狂犬病毒中和抗体 (RVNAs) 。 自巴斯德以来， 非致死性狂犬病感染 的发生已被承认 ; 然而， “ 暴露于狂犬病不可避免地 会 致命 ” 的观点仍然广泛流行。反对这一观点的一个 关键证据 是在未接种疫苗的健康个体中检测到 RVNAs 。虽然实验研究支持 亚临床狂犬病感染 的后续免疫确实发生，但在 自然条件下 估计这类流行是复杂的，因为对血清学方法和结果的解释面临挑战。 为了充分了解 非致死性狂犬病 的作用，需要进一步研究以下问题 : 1) 在自然暴露的个体中，哪些检测方法和 阀值（ cutoffs ） 最适合具体检测狂犬病抗体 ？ 2) 未接种疫苗的健康个体中 RVNAs 的哪些比例可用作 亚临床狂犬病暴露 的真实指标 ？ 3) 自然暴露的狂犬病 - 血清阳性个体对再次感染具有免疫力吗 ? 回答这些问题可能有助于深化对狂犬病生态学的认识，并挑战仍被广泛认可的 “暴露于狂犬病 不可避免地会 致命 ”的观点。这可能导致改进模型，以便更深入了解狂犬病的动力学并设计更科学的监测方法。 相关知识要点 一些关于野生动物、家养狗和人类的研究报告 记述 了健康 的 未接种疫苗的人血清中的 狂犬病特异性抗体 。这些抗体为 非致命性狂犬病暴露 提供了 潜在的证据 。 血清学检测狂犬病暴露的 特异性 和 敏感性 取决于所选择的检测方法和滴度的 阀值（ cutoffs ） ，这在不同的研究中都有所不同。再加上与其他丽沙病毒交叉反应的可能性，这对估计 非致命性狂犬病暴露 的真实流行率提出了重大挑战。在发生 非致命性狂犬病暴露 的情况下， 亚临床感染 是最可能的感染途径，即在出现可识别的临床症状之前清除了病毒。改进对野生动物和家犬狂犬病血清感染率的估计可能用于 构建 狂犬病疾病模型 和 优化 监测方法。 关键 参考文献 1. Bell JF. Latency and abortive rabies （潜伏期和流产的狂犬病） . In: Baer GM, editor. The natural history of rabies （狂犬病的自然史） . New York, New York: Academic Press; 1975. pp. 331–354. 2. Carey AB, McLean RG. The ecology of rabies: evidence of co-adaptation （狂犬病生态学 : 相互适应的证据） . J Appl Ecol. 1983:20(3):777–800. 3. Cleaveland S, Dye C. Maintenance of a microparasite infecting several host species: rabies in the Serengeti （感染几种寄主的一种微寄生虫的维持 : 塞伦盖蒂的狂犬病） Parasitol. 1995;111(S1):S33–47. 4. Cleaveland S, Barrat J, Barrat MJ, Selve M, Kaare M, Esterhuysen J. A rabies serosurvey of domestic dogs in rural Tanzania: results of a rapid fluorescent focus inhibition test (RFFIT) and a liquid-phase blocking ELISA used in parallel （坦桑尼亚农村地区家犬狂犬病血清调查 : 快速荧光抑制试验 (RFFIT) 和液相阻断酶联免疫吸附试验 (ELISA) 的结果） . Epidemiol Infect. 1999;123(1):157–164. 5. Gilbert AT, Petersen BW, Recuenco S, Niezgoda M, Go ′mez J, Laguna-Torres VA, et al. Evidence of rabies virus exposure among humans in the Peruvian Amazon （秘鲁亚马逊地区人类暴露于狂犬病毒的证据） . Am J Trop Med Hyg. 2012;87(2):206–215.
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[转载]张迪：一抗体可中和九成艾滋病毒毒株
fqng1008 2012-11-1 08:13
来自清华大学艾滋病研究中心的长江特聘教授张林琦，是著名旅美中国学者、美国洛克菲勒大学艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心首席华裔科学家，近期其研究组在 JBC 杂志上发表文章，解析了对于一种新发现，能中和高达90%的艾滋病病毒毒株的抗体，出现耐药性病毒毒株的作用机理，指出了其中V5区的一个单残基在其中扮演的关键角色，这将有助于提高这一新型抗体在艾滋病治疗中的作用。 艾滋病令人望而生畏，据《2011年中国艾滋病疫情估计》显示，我国艾滋病历年报告病例数逐年上升，截至2011年底，我国存活艾滋病病毒感染者和艾滋病病人预计在78万人，当年新发病毒感染者4.8万人，死于艾滋病相关疾病者达2.8万人。 为何这种疾病难以控制呢？研究显示艾滋病病毒侵袭的主要是人体免疫系统的一种重要免疫细胞——CD4细胞。早期艾滋病毒进入人体后如入无人之境，病毒在玩命地复制，到达一个非常高的顶点。然后，我们的免疫系统看到了病毒，开始抑制病毒。免疫系统有一定缺陷，不能将病毒扼杀在摇篮中，只有当病毒复制到一定程度，才能检测到，并且只能抑制病毒复制，没有能力清除病毒。到了后期，免疫系统与病毒经过较量之后，免疫系统消亡殆尽，病毒数量剧增。 2010年，美国的科学家发现两种人体抗体可有效中和艾滋病病毒，能阻止90%以上已知的艾滋病病毒毒株侵袭人体细胞。这两种抗体就是VRC01和VRC02，VRC01和VRC02抗体就可附着在稳定的CD4区域内（艾滋病病毒变化多样，但是其表面小部分几乎不变的区域，如这一CD4结合部位），阻止病毒“搭上”人体免疫细胞，因此这两种新抗体能够中和高达90%的艾滋病病毒毒株。 这无疑是突破艾滋病的新希望，然而近期的研究却发现了针对VRC01的耐药性毒株，为了解开此类耐药性毒株的作用机理，在这篇文章中，研究人员针对带有不同VRC01中和谱的CRF08_BC 干扰病患，分析了其两个遗传上相关和两个遗传上不相关的包膜蛋白克隆，发现了就是HIV-1包膜蛋白的V5区域中的一个单个残基，能促进病毒逃逸单克隆抗体VRC01的广泛中和作用。 研究人员建立了相关突变包膜的的假病毒模型（pseudoviruses），发现遗传相关克隆与遗传非相关克隆中V5区域的互换能完全改变其对VRC01抗体的灵敏度，突变分析也揭示出V5区域中N460位置上的天冬酰胺残基——潜在的N-糖基化位点，是这些毒株中出现抗性的关键所在。 而且毒株抗性的变化也与VRC01结合力的差别有关，不过对于sCD4 或 HIV-1 BC 血浆池的可变结合活性，以及bnmAb b12的灵敏度并未出现什么变化。 由此研究人员提出V5区的N460是决定病毒毒株对VRC01特异性敏感度的一个关键因素，而这一长链以及潜在的糖基化也许是构建了空间位置阻，因此能降低结合力，增加对VRC01中和的抵抗性。 （来源：生物通） JBC 发表论文摘要（英文 ）
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通用流感疫苗研究取得重大进展
yanjx45 2010-10-18 08:29
流感病毒经常发生抗原 漂移或转换，所以在生产流感疫苗时必须经常换用与当前优势流行毒株相匹配的新毒种。新流行毒株的确定、新的疫苗毒株的构建、新疫苗的临床试验和大批量生产，都要耗费很长时间，因此在流感发生流行后，流感疫苗的生产很难及时满足社会的迫切需要。多年来人们一直期盼开发出通用流感疫苗，接种后能使人对发生了抗原变异甚至属于不同亚型的流感病毒都产生免疫力。在过去的一年中， 通用流感 疫苗的研究已取得重大进展，其中最成功的疫苗采用了以下两种途径。 美国纽约西奈山医学院的帕雷斯（ Palese ）等采用的是第一种途径。 流感病毒 HA （血凝素）糖蛋白由嵌入病毒膜的柄和其顶端的球状头部组成。大多数保护性抗体直接针对 HA 分子多变的头部；针对 HA 分子保守的柄部的保护性抗体数量较少，但此类抗体却能对广谱的流感病毒株产生阻断感染的作用。相继使用不同的病毒 HA 或缺乏球状头部的 HA 进行免疫，结果显示能够诱导产生广谱的中和抗体（参见 PLoS Pathog. 2010 ， Feb. 26; 6(2):e1000796. ）。 美国国立卫生研究院 NIAID 疫苗研究中心的纳贝尔（ Nabel ）等采用的是另一种途径。先用质粒 DNA 进行初次免疫，再用可表达 HA 蛋白的重组腺病毒进行加强免疫，结果可诱导产生中和抗体。在从 2006 到 2007 的流感季节，将小鼠先用含 H1 HA 编码序列的质粒 DNA 进行初次免疫，再用含相同 HA 编码序列的重组腺病毒进行加强免疫。免疫后小鼠的血清可中和的 H1N1 流感病毒株包括 1934 年分离的毒株，所得到的血清同时还可中和 H2N2 和 H5N1 病毒。当用 1934 的 H1N1 病毒进行攻击时，免疫小鼠可避免罹患致命疾病。用类似的方案免疫雪貂也获得了相同的保护效果。使用这种初免－加强方案在非人灵长类动物体内也诱生了广谱的中和抗体。 所用的质粒 DNA 和重组腺病毒都编码全长 HA 蛋白，该蛋白含有球状头部和纤维状的柄。然而广谱的中和性保护抗体仅直接针对柄部。在按初免－加强结合方案免疫过的猴子体内也证实可产生针对 HA 柄部的广谱中和抗体。 为什么季节性流感疫苗不能诱生广谱的中和抗体？此类疫苗诱导的抗体专一地与可变的 HA 头部结合，但不与保守的柄部结合。其原因可能与疫苗的制备方法有关：使用去垢剂和甲醛对病毒颗粒进行灭活，这个过程会破坏病毒颗粒。因此，此类疫苗的主要成分是 HA 和 NA ，而不是有助于形成更宽泛的抗体谱的其他成分。相反，已知基于质粒 DNA 的初免可刺激 B 细胞产生更多样化的抗体。 先用质粒 DNA 初免，再用重组腺病毒进行加强免疫的策略，还需要经临床试验来评估其针对流感病毒自然感染的保护能力。此类具有广谱保护性的通用流感疫苗有可能在 10-20 年的时间内不必更换毒种，能及时满足预防各类流感流行的需要，彻底解决流感的预防问题（参见 Science. 2010 ， Aug. 27; 329(5995):1060-4. ）。
个人分类: 流感防治|7003 次阅读|0 个评论
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