后基因时代药物筛选策略与传统中药学理论 王晓明 湖北中医学院药学院，湖北武汉（ 430065 ） E-mail ： shermanwang@yahoo.com.cn , 摘要： 本文作者首次明确给出了生命的定义，一个生命有五个最基本的特征：生长、繁殖、自我调节和修复、可以被杀死和老死。解释了地球上的各种生命如何进化和发展，指出了生命发展的三个发展方向：生命种类的不断演变而进化，生命的类型不断分化而专业化，生命的层次不断的增加而多重化。 分析了疾病发生的原因和特点以及药物的特征，诠释了传统中药配伍理论的哲学本质，指出了未来人类药物筛选研究的战略策略。 关键词： 生命的定义，健康；药物；中药配伍理论 ； 中图分类号 N02 1． 引言 药物是人类在地球上生存的重要物质，人类有长期使用药物治疗和预防疾病的历史。十九世纪以前，药物治疗作用的发现完全是依靠长期的生活经验积累。目前，全世界大约 6000 个化合物和 15000 种天然产物曾经被作为药物使用来治疗疾病。今天，发现疗效好的药物依然是一项具有巨大挑战性的工作，特别是对于某些疾病，如抗肿瘤药物，治疗艾滋病药物等。药物的研究是一项耗资巨大而又十分艰巨的工作，大约从 50000 个新化合物中才有可能筛选到一个可用于临床使用的新药，需要投入 5 亿美元的研究经费，耗时 5 至 8 年时间。随着科学技术的不断发展，人类已经积累了大量的人体自生和其它生物相关的生物科学知识。我们现在已经知道人体的全部 DNA 序列，了解了很多人体的生物代谢途径，科学家正在研究人体 DNA 的每个片段功能与生物代谢调控之间的关系。这对于从分子水平认识和理解人体的生理功能以及病理过程都十分重要。我们说现在是后基因时代，是因为人类已经完全知道了人体的全部 DNA 序列的分子结构顺序。在我们积累了大量的分子生物学的知识与技术的今天，我们应该有更好的思想和方法来研究药物。发现新药不仅仅需要发明新的技术得到大量的新结构的化合物以及建立高通量低成本生物活性筛选技术。更重要而更关键的问题是哪些类型的化合物生物活性可以更快更有效的治疗疾病，并且如何更加安全、更加合理的使用这些化合物生物活性。 2 ．生命的定义 药物治疗疾病不同于修理汽车，药物治疗疾病是为了拯救病人的生命或减轻病人的痛苦。但是，什么是生命？这个问题看起来十分难以回答。人们数千年来一直在寻找这个问题的答案。亚里斯多德和薛定格都对这个问题有着浓厚的兴趣。这也是认知地球上我们周围各种生命现象的一个基本问题，包括认识人体自身的生物机能以及病理过程。如果我们能给生命一个正确的定义，这有利于我们认识生命现象存在的过去，也可指导我们可以预计生命现象发展的未来。同时帮助我们理解我们周围的生命的各种现象，在分子水平理解我们人体的各种生理结构和功能以及疾病的发生过程。帮助我们了解和推测可能的物种生物进化的化学分子过程，认识生物物种生态的结构功能关系以及人类社会的结构功能关系的发展。同时，可以指导药物研究的发展方向。 人们可能会依据不同的目的，以不同的方式定义生命。但是，我们是为了认识所有生命体中最本质的的根本共性，这种共性存在于所有生命体中，有这种共性的物体一定有生命。我们将归纳总结什么是一个生命的概念。 人类已经积累了地球上各种生物体大量的知识和信息，如何确定何种物体拥有生命，何种物体没有生命是十分重要的事情。因此，明确的定义什么是生命十分重要。生命的定义必须具有充分必要性、简明性、客观性、广泛性、延伸性。所谓充分必要性，也就是说给生命定义的条件一定是既充分又必要，即这些条件对所有有生命的物体都存在，同时，具备这些条件的物体一定有生命。简明性是指这些条件简单明了，任何十岁以上的儿童都可能理解。客观性是指生命定义的条件具有广泛的客观识别标准，不会因为不同的人理解上产生差异。广泛性是指生命的定义适用于所有的有生命的物体，无论过去的、还是现在的、以及将来的生命体，无论是地球上的生物体还是其它星球上生物体。延伸性是指生命的定义不仅可以帮助人们认识已经明确的拥有生命的体系，还能促进人们认识过去不曾认识或不完全认识的生命现象和规律。虽然人类积累了大量的生物学知识，但是至今为止还没有一个被普遍接受的生命的定义。有生命物体具有的很多特性明显不同意非生命体物质。地球上的生物体主要由四种元素组成：碳、氢、氧、氮。在每个生物体中有许多生化反应。哪些特征是一个有生命的生物体拥有，而死亡的生物体和无生命的物体一定不拥有呢？这对于我们认识什么是一个生命非常重要。我们说生命体中有一系列生物化学反应，但是一系列的生物化学反应可能没有生命。让我们来分析生命体的共性特征。 第一点， 所有拥有生命的生物体都能生长，也就是说有生命的物体能够从小变大，体积变大和质量变大。变大意味着生命体都能不断从外界获得物质和能量。地球上所有的生物都是从小物体变成大物体。有人认为病毒不能生长，其实病毒感染寄主，从寄主细胞获得活性能量物质开始复制。但是，一个物体能够从小变大不一定有生命，例如，气球从小变大，晶体的生长。 第二点， 所有生命体都能自我繁殖，也就是说每一个有生命的物体可以从一个生命体变成两个生命体，一个变两个也可认为从一代生物到第二代生物。许多科学家被生命的多种复杂自我繁殖现象困惑。一个男人能自我繁殖吗？骡子能自我繁殖吗？我们知道每一个人体细胞能够自我繁殖，为何一个男人不能自我繁殖？只是由于很多学者不明白一个男人和一个细胞是在生命的不同层次，一个人身上的无数细胞都能自我繁殖，但是有繁殖一个人体需要组织更高级的生命层次：一个男女组成的家庭生命层次。同样，能够自我繁殖的物体不一定都有生命， DNA 可以复制，计算机病毒也可以自我复制，他们都没有生命。 第三点， 所有的有生命的生物体能够自我调节和修复，也就是说所有的生命物体，当有外界的刺激条件下，或受到外界的损伤，都能一定程度的自我调节和自我修复。然而，在外界的刺激条件下能自我调节的物体不一定是生命体。例如，机器人具有在外界刺激条件下自动调节的功能。我们知道它没有生命。 第四点， 许都生物体都会随着年龄增加而老死，这是生命的一个基本特征码？实际上我们说所有的生物体都会随年龄老死。什么是一个生命的死亡呢？所谓死亡就是这个生命不能生长，不能繁殖，不能自我调节和修复。老死意味着当一个生命存在了一段时间以后，它会自动的失去生命。有人说细菌可以不断的繁殖分裂下去，但不会老死。实际上一个细菌细胞繁殖很多代以后，会失去繁殖分裂能力，最终会死去。如果没有老的生命死去，地球上的生命就不能进化。然而，很多非生命的物体和现象看起来很像老死过程，例如，木头燃尽，铁器锈蚀，鞋子穿破等等。 第五点， 所有的生命物体都可以被杀死。也就是说有很多物质、方法、或因素可以使得有生命的物体失去生命，不能生长、繁殖。许多科学家和哲学家没有注意到这是生命的最基本特性之一。一个很小的因素可以使一个庞大的生命体死去。只有理解这一点才能理解我们周围的各种生命现象。然而，一个很小的因素也可使一台复杂机器停止运转。 分析思考一个有生命的物体，我们知道每一个生命体都同时具有以上五个特征。我们是否可以说任何一个物体同时具有以上五个特征就一定是一个生命呢？答案是肯定的。一个细胞是一个生命，一棵树是一个生命，一个人是一个生命，一个家庭也是一个生命，一个公司是一个生命，一个城市也是一个生命，一个民族是一个生命，一个国家也是一个生命。一个生态流域是一个生命，地球上所有的生命物质在一起组成地球生物圈，地球生物圈也是一个生命。这就是英国环境学家 James Lovelock 提出的著名 Gaia 假说。 这些生命是不同层次的生命，所有这些不同层次的生命都具有以上我们所说的五个特征。一个生命只能存在一次。所以我们可以得出结论：任何一个物体，如果它具有以上我们所说的五个特征，它就具有一个生命。在宇宙之中，或者在其它星球之上，任何一个物体，无论它是何种元素组成，只有具有这五种特征，一定是一个有生命的物体。 3 生命的发展 一个生物体拥有生命，这意味着这个生物体能够生长，繁殖和老死。任何一个新的生命都有这样的生命过程：出生、生长、繁殖、老死。我们称这个过程为一个生命周期。每一种类的生命都由自己的生命周期。为何我们说生命可以被许多因素杀死是它的最基本特征之一？因为每一个生命体都可以尽可能调节和修复自己以避免被某种因素杀死。这就是为何我们这个地球上的生命体不断发展成为许多种类、许多类型和许多层次。我们知道细胞是地球上很多生命体最基本的生命单元，许多生命体都是由细胞组成，每一个细胞具有一个生命，当环境变化时，每个细胞的新陈代谢都需要调整变化以适应环境的变化来维持细胞的生命。一个生命个体可以有许多细胞组成，当整个个体的生存环境变化时，整个个体的生命就需要调节所有的细胞来适应生命环境的变化。每个生命都是不断的生长繁殖的，它们从小变大，从一个变成多个。这造成了空间的拥挤，物质的短缺，和能源的减少，因而改变了其它生命的生存环境。这使得生命不断调节改变自己，产生生命种类的不断进化，不同种类的生命都在竞争中不断变化，在其生命周期中使用不同的空间、物质和能源。另外一些生命体生存于同一空间，但是他们竞争更加高效的利用物质和能源，它们分化成不同的生命类型，每一种不同类型的生命就有不同的功能，这些不同功能的生命类型组织在一起，形成一个更高一层次的生命体。生命可以像这样不断分化，同时又不断组织成更高层次的生命。地球上所有生命的存在和发展，使得地球上的生命生存的环境更加稳定，同时更加有效地利用太阳传递给地球的能量。当太阳的能量发生变化时，所有的生命都为生命环境的稳定而调节。 让我们来分析一下我们人类，人类相对于其它动物在使用不同的物质和能源。我们人体的细胞分化成为不同类型的细胞，每一类型的细胞都有各自不同的特殊功能，所有这些不同功能的细胞组成了一个人体生命。男人和女人组成了一个家庭的生命；人们分化从事不同的工作，不同工作的人组成了一个社会群体的生命，例如，一个公司的生命；许多不同的社会群体生命组成了一个民族的生命；许多民族生命组成了一个国家的生命。清楚定义什么是一个生命，对于我们认识人体不同细胞的生理功能，认识整个人体的生理过程，疾病发生的过程都有非常重大的意义。同时，对于我们认识其它不同种类的生物体的生理结构，地球上的生态平衡都有很大的帮助。我们可以较容易的推测当生命的环境发生变化是，哪种类型的细胞，或者哪种生化途径可能发生，以及哪种蛋白质可能会产生以利于整个生命体来适应环境的变化。并且，从人类社会的角度，可以预测社会结构的变化方向，每一个社会生命的命运方向和可能。 总之，生命的发展方向主要是三个方面：生命的种类的不断演变而进化，生命的类型的不断分化而专业化，生命的层次不断的增加而多重化 4 ．疾病与药物 我们知道人体有两个层次的生命组成，一个是细胞层次，一个是整体层次。每个层次的生命都有生命周期，都有生命共有的五个基本特征：生长、繁殖、自我调整和修复、被杀死和老死。我们的身体中每一个细胞中有许多新陈代谢反应，并且有许多细胞间的调节。不同的细胞有不同的功能，它们工作在一起来维持整个生命体的功能，使得整个生命体能够适应地球一年四季的环境变化。对于一个健康的生命体来说，所有的新陈代谢反应和细胞间的生理调节都是平衡的。这种平衡使得我们身体中的每个器官工作正常，整个生命在一年四季的环境变化中生命生长繁殖。在整体生命的生长过程中，有许多因素可以引起细胞的新陈代谢和细胞间的生理调节不平衡，例如，营养的缺乏，气温的突然变化，某些化学物质，或者某些物理因素，以及其它种类的生命入侵，都可能引起这些不平衡的发生。如果有某种因素引起细胞内新陈代谢不平衡，整个生命体就有两个层次的调整和修复，一个是细胞水平，一个是整体水平。一个不平衡可能会触发一系列的生化反应，这一系列的反应可能会导致人体的细胞和器官的某些功能损坏，如是这个人就不健康了。如果这种不平衡可以被自身的细胞水平和整体水平来调节和修复，这个人只需要休息就可以康复。如果这种不平衡不能被细胞和整体水平调整和修复，这个人就得了疾病，需要药物来治疗。药物是一些化学物质能够帮助恢复这些细胞水平和细胞间调节平衡。药物对生化代谢反应可能有三种作用方式：一是激动生化反应，二是抑制生化反应，三是终止生化反应。所有的药物都是从病人身体的外面进入到生病的部位发生作用。我们的身体有很多的不同种类的细胞，如何让药物从体外进入体内到达不平衡的生病部位而不伤害其它健康的细胞呢？于是我们至少需要从 50000 个化合物中筛选，才有可能得到一个可能满足条件的化学结构。如何发现以及发现何种药物生物活性可以最好的治疗疾病同时又最小的损伤其它细胞就是我们的艰巨工作。 5 ．药物筛选策略与中药配伍理论 中华民族拥有长期使用天然药物治疗疾病的历史，长期以来积累了大量的药学经验和知识，《神农本草经》明确指出用药物治病宜君臣佐使用药。这就是中药的配伍理论。长期以来，很多学者并没有完全正确的理解君臣佐使的用药原理，甚至某些人将此观点认为是封建迷信。中药就是在这个理论指导下的复方用药，西方学者也对中药复方十分不理解。我在这里给出君臣佐使中药配伍理论的现代概念诠释，君药是用于 治疗最主要的疾病问题，也就是身体内造成疾病的最关键的细胞生化代谢不平衡或细胞间调控不平衡，这种不平衡会导致疾病生命体死亡；臣药是帮助君药到达疾病发生的细胞和组织部位，因为君药从人体外部进入到疾病发生部位，必须通过很多的组织和细胞，这些组织和细胞可以使君药失去生理活性，所以需要臣药来保护君药，使其在药物输送过程中不被其它组织和细胞破坏；佐药用于保护其它生命的健康组织和细胞不被君药、臣药、使药伤害，尽可能减轻药物的毒副作用；使药用于治疗引起疾病的原因，也就是说治疗外界因素引起的人体细胞内部或细胞间的调节的第一个不平衡。由于这个不平衡触发一系列的生化反应的不平衡，最终导致某些重要而关键的细胞内部或细胞间的调节不平衡发生，引起细胞和器官功能损坏而产生疾病，进一步的发展会导致整个生命的死亡。因此，治疗疾病既要指标，又要治本。所以，中药配伍理论是人类最伟大的哲学智慧，只有依据中药配伍理论才可能最有效的治疗疾病，而同时毒副作用最小，对其它组织和细胞损伤最小。我们现代进行药学研究，筛选具有何种生物活性的化合物分子可以用与治疗疾病呢？答案就是具有君臣佐使功能的的生物活性的化学分子。中药君臣佐使配伍理论不仅可以用于用药治病，也可以用于指导药物筛选。在人类未来的药物研究和使用中一定会发挥巨大的影响。 参考文献 Joseph Morales. The Definition of Life Psychozoan: A Journal of Culture Copyright 1998 http://www.baharna.com/philos/life.htm Daniel E. Koshland Jr . The seven pillars of life . Science , 2002 . Vol. 295, 2215-17 Encyclopedia Britannica . Definition of life. 2007 Ultimate Reference Suite Drug screening strategy at post-genome era with Chinese traditional theory of materia medica Xiao Ming Wang Hubei College of Traditional Chinese Medicine, wuhan (430065) E-mail: shermanwang@yahoo.com.cn , Abstract: The author first gives the definition of a life. A life has five characteristics: grow, reproduce itself, adjust and repair itself, can be killed, age to die. He first explained why and how development of life. He concluded: life development consist s three aspects: life species evolution, life type specialization, life level multiplication. He proposed a strategy to screen drug bioactivity and give an explanation of Chinese Traditional theory of Materia medica in modern concept. The best drug to treat a disease life consists of the component s or function s of Monarch drug, minister drug, assistant drug and guide drug. Keywords: definition of life; life development; drug; Chinese traditional theory of materia medica 作者联系： 电话： 02763940732 E-mail: shermanwang@yahoo.com.cn 湖北中医学院药学院 湖北省武汉市洪山区黄家湖西路 1 号 邮编： 430065
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