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住院日记(5,6)尊重科学才是正道
热度 6 fdc1947 2020-6-15 08:40
住院日记(5,6)尊重科学才是正道 住院日记(5)6月6日 快到中午的时候,老J太太从家里回来了。老J家选到了满意的房号。由于选到了合适房子,老两口一直挂着笑容。 从见到老J的第一天起,一聊起他们的生活,老J就夸改革开放好。说改革开放之前,他做过生产队的小队长,怎么吆喝着生产,以粮为纲,大家还是吃不饱饭,被雨淋了发了霉的地瓜干也照样吃。改革开放,大家都吃饱饭了,而且生活越来越好。现在老了,住进了小区的楼房,环境又好,生活又方便。村里每个月还给钱。现在就是想再种一点地,可是没有地可以种了。 54 床新来一位Z姓病友,比我只小四岁,跟我一样的病,也是带状疱疹。他得病已经一个多月了,照理说应当早就好了,可是他由于治疗过程中存在有些问题,一直没有治好,才到这个“大医院”来治疗。 与我一样,老Z在起病的时候,也是胸背部疼痛,不幸的是,由于他是左边的胸背部疼痛,被庸医诊断为心脏病。于是被作为心脏病治疗了几天。后来,水泡出现了,很明显是带状疱疹,于是按照带状疱疹进行治疗。他口服用了抗病毒的药,也用中成药涂在水泡上,不知道怎么的,总是弄不好。于是,转到中医那里,喝中药,也涂外用药。6付汤药花了1800元钱,但是一直没有弄好,反而更加疼痛,疱疹的伤口处也有了些感染。 这样,本来不难治疗的带状疱疹就拖了一个多月,才不得不到这里作正规治疗。 对于很多疾病,现代医学都已经有了一些较为深刻的认识,也有了一套比较靠谱的治疗方法。对于这些方法的缺点和可能会发生的问题,往往也认识和说明得比较清楚。于是,有人就声称他那里根据古人的什么什么法子,有更好的治疗效果。如果我们听信了这些人的宣传或者其他什么人道听途说来的所谓疗效,到那里去治疗,就可能走弯路,给自己的身体和钱财带来损失。 古人对于疾病的看法只是表面的,他们看到带状疱症病人的疼痛像火烧一样,便断定这种病是“大火”,凡是“性热”的食物便不能吃。如牛肉、羊肉、牛奶都是需要“忌口”不能食用的。其实,与病毒作斗争,正需要增加营养特别是高质量蛋白质的摄入,过于“清谈”是不行的。 在对待自己身体的问题,我们还是要相信现代医学,在科学问题上,今人是远远胜过古人的。 带状疱疹是一种使得病人产生剧烈疼痛的疾病。有时候,这种疼痛将持续几个月甚至更长的时间。 医生让我口服一种药,加巴噴丁,说明书上适应症的第一条就是因带状疱疹引起的神经痛。 医生嘱咐我第一天吃一颗,第二天以后根据疼痛程度每天吃两颗或三颗。药品说明书大致也是这样说,不过是第三天以后每日三颗。 由于疱疹出来以后,胸背部疼痛大为减轻,我以为治疗疼痛的药品还是少吃为好。于是就每天只在晚上吃一颗。 医生知道后对我说,现在认为,疼痛也是疾病,是需要治疗的,不是单纯靠忍耐来解决问题的。这是一个理念上的革新。所以让我一定要按医嘱服用。今天医生又嘱咐我每天应当服用三颗。我也就遵照医生所嘱吃了三颗。 我想,既然神经发生了疼痛,那么还是一定出现了问题,如果一直只是忍耐,那里的问题却一直存在,或者说,这种病因一直在折磨我们的神经。 疼痛的神经会对神经本身有哪些伤害作用?我不知道,我猜测一定是正在产生伤害,治疗疼痛就有可能减少伤害,而忍耐有则可能拖延对神经的伤害作用。是不是这样呢? 加巴噴丁的化学组成是氨基甲基环己基乙酸。与 神经递质GABA 结构相似,据说其作用原理尚不清楚。我是外行,瞎猜一下,它是否可以冒充神经递质而不传递痛感,不知道。药品说明书上的字太小了。过去我摘了眼睛能够看得清清楚楚,现在不行了,看几个字就眼睛酸痛不敢再看。 住院日记(6)6月7日 住院治疗已经第六天了。 这些天连续高温,中午的最高气温在36、37度已经有四五天了。不过,济南6月的最高气温虽然高,但是最低气温与7月相比仍然不算高,只在23、24℃的样子,早晚还算凉快。到了7月份,最低气温到了29、30℃,日子才难受了。由于早晨比较凉快,所以在早饭前,先围绕医院的三栋大楼转一圈,走约摸二十多分钟,然后再去买早饭。今天买一个饼一点蔬菜,太太再从家里带来鸡蛋、酸奶与打碎的苹果。一个饼太大,只吃大半个。 入院以来,胃口大开。吃的粮食制品好像并没有增加,甚至还减少了。但是吃菜、吃肉增加了一些,这里的菜品用油很多,每顿饭都把菜都吃干净了,这样食油的摄入会有较大的增加。 之所以胃口好,大概跟医生让吃的激素有关。另外,大概止痛的药物会有些改进睡眠的作用,睡眠好了。再加上在医院里人的活动量大减。吃进来的食物略增,活动消耗的能量大减,增重就是必然的了。好得我原来比较瘦,略微有些增重似乎并没有多大关系。 身上的疱疹继续好转。治疗的过程中大致用了如下几种方法或药剂: 前几天去所谓火针治疗,即用在酒精灯上烧过的针去扎水泡,然后用红光把渗出的液体烤干。扎了两次火针,大概把所有的水泡都扎破了,医生和护士都告诉说,扎火针比较疼,问我扎不扎,我想只要有利于痊愈,疼一下有什么关系。烤红光倒是很舒服的,两次我都睡着了。 每天用硝矾洗液清洗,硝矾是50%芒硝(硫酸钠)30%硼砂(硼酸钠)和20%的明矾(硫酸铝钾)的混合物。这三种化合物都有干燥吸水和抑菌的作用。用硝矾水清洗疱疹,自然是有益的。 另外有一种洗剂,说明书上说它的成分是美洲大蠊的乙醇提取物。我笑称,这就是大蟑螂泡酒啊,如果药瓶上写本品是蟑螂泡酒,恐怕就很少有人敢用或愿意使用了。当然我想这里的美洲大蠊即大蟑螂一定是人工养殖的,而且经过严格灭菌。蟑螂能够在最肮脏的条件下生活、繁殖,想必在体内必定有强烈抗菌的物质。我猜测它的乙醇提取物大概也有抗菌的功能。既然正规的大医院都在用,我们还是相信医生吧。在治疗问题上,我们是外行,医生是内行,尊重医生就是尊重科学。 还有有一种“溃疡散”的外用药,其成分为“寒水石”、雄黄、朱砂、石决明(煅)等。医生要求用上面所说的“蟑螂提取物”的甘油溶液把“溃疡散”调成糊状,敷在疱疹上面。虽然是所谓中药,由于其组分都是成分简单的矿物,用一般的化学知识就不难理解其功效。 “寒水石”就是芒硝,也就是硫酸钠,这是有吸水干燥性质的。雄黄是四硫化四砷,朱砂是硫化汞,它们都是毒物,“重金属离子”能够与有机体内的巯基结合,有很好的毒杀微生物的作用(砷是非金属元素,但是其很多化学性质与“重金属”相仿佛,所以往往归作一类)。石决明是贝壳类动物,经过煅烧,有机物都烧没有了,贝壳的主要成分碳酸钙煅烧成为氧化钙,也有杀菌、干燥的作用。这样的几味药物放在一起,有显然的杀菌、干燥作用,有利于肌体的再生。 经过积极和认真的治疗,疱疹的好转是显然的。
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简单介绍近些年来对朱砂毒性和药理的研究
热度 1 zhognyijiang 2013-5-22 18:00
本文原载于《中国中药杂志》第22期 【现今大多数研究工作是对朱砂或其复方的整体药效、毒性方面的研究,不少仍然是观察、测试一些宏观指标,从分子水平阐明作用机制的研究还非常缺乏。但从科学依据的角度看朱砂类的中成药的药效仍然不够充分,迫切需要对朱砂的药理和毒性作用的分子机制进行更加深入的研究。随着现代分子生物学和新化学分析技术的应用,最终解析朱砂的作用机制是可以期待的。】 朱砂cinnabar为天然矿物类中药。其化学成分主要为硫化汞(HgS)。《中国药典》2005年版规定朱砂中HgS含量不得低于96% 。此外,朱砂中尚含铅、钡、镁、铁、锌、锰等25种微量元素 。朱砂作为清心镇惊、安神解毒的代表药已有上千年历史,用于治疗心悸怔忡、失眠多梦、心神不安诸证。从古方、《中国药典》收载的含朱砂方剂统计结果表明,其用药频率一般在10%,高者可达30% 。《神农本草经》和《本草纲目》均把朱砂列为上品。近年来,朱砂使用不当造成药害事件的发生,使人们对其毒性问题倍加关注。 1995年版《中国药典》将朱砂日用量由013~115g降到011~015g,2000,2005年版药典均采用该日用量 。另外,朱砂作为汞制剂,重金属含量(总汞)超标限制了含朱砂中成药的出口。朱砂的“无毒”与“有毒”之争已发展成为“宜用”与“禁用”。有人甚至质疑朱砂在方剂中的存在必要 ,还有学者认为应淘汰朱砂作为内服药,只保留其作外用药 ,或者认为朱砂的药效成分是可溶性汞,应该去除HgS、以可溶性汞入药 。 千百年的临床实践虽然已证明了朱砂的有效性,然而确切的药效机制仍然是未解之谜;朱砂的毒性作用机制也不清楚,特别是对其毒性成分的化学物种众说纷纭。本文对有关研究的主要进展进行综述。 1 药理学研究 1.1 单味朱砂的药理研究 动物学实验对朱砂的镇静安神作用进行了验证。例如朱砂安神丸水煎剂可明显减少失眠大鼠的觉醒时间,延长慢波睡眠 、推迟安钠咖所致惊厥(小鼠口服朱砂10g・kg-1;大鼠口服朱砂50g・kg-1) 、对抗苯丙胺、戊四氮类药物的兴奋作用、促进水合氯醛催眠 (小鼠口服朱砂1~115g・kg-1,5d)等。 李钟文等 给家兔口服朱砂、朱砂安神丸及去朱砂之安神丸,观察了不同方剂对氯仿2肾上腺素和草乌注射液所致心律失常的对抗作用,发现朱砂安神丸药效远强于去朱砂之安神丸,肯定了朱砂在处方中君药的地位。 王旗等 用国际通用的焦虑动物模型,小鼠高架十字迷宫实验(theelevatedplusmazetest,EPM),确认小剂量朱砂有抗焦虑作用,此神经药理作用可能反映其镇静安神的功效之一;但高剂量(1g・kg-1,相当于人治疗剂量的12倍)并不显示出抗焦虑作用。实验测定小鼠脑内的神经递质52羟色胺(52HT)及代谢产物52羟吲哚乙酸(52HIAA)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)及其代谢产物二羟苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA),发现52HT水平显著降低,但给药小鼠脑内单胺氧化酶(MAO2A及MAO2B)活性与空白对照组均无显著差异。因此,推测朱砂可能通过减少52HT的合成或释放而非改变52HT的代谢进而发挥抗焦虑作用。 虽然大多数实验朱砂都显示出药效,但不同学者的动物实验给药剂量相差很大。有结果显示,当给小鼠灌胃剂量达常人用量的20倍时,不能使小鼠入睡或明显减少小鼠的活动,与巴比妥类药物合用无明显促睡眠作用,也未观察到朱砂对戊四氮所致惊厥有对抗作用 。因此,在进行朱砂的药理研究时,其剂量的把握显得尤为重要。 1.2 含朱砂复方药物的研究 多位学者探讨了含朱砂安宫牛黄丸对大鼠脑损伤的保护作用 ,并比较安宫牛黄丸全方和简方(不含朱砂和雄黄)的作用差异 。朱坤杰 采用大鼠内毒素脑损伤和缺血性脑损伤2种模型,观察全方与简方对脑损伤后胆碱、单胺类神经递质功能及突触超微结构的影响,同时观察了方中等量朱砂+雄黄、雄黄、朱砂的作用。结果表明,全方和简方在对脑损伤脑电图激活、胆碱乙酰转移酶(ChAT)含量、M受体亲和力、NE含量、DA含量、突触间隙、突触后密度(PSD)、突触蛋白Ⅰ(SynapsinⅠ)表达等方面的影响上差异显著。而朱砂、雄黄在上述几个方面和全方表现相似或相同的作用。因此,朱砂、雄黄成分在安宫牛黄丸改善脑损伤、促清醒中发挥积极作用,与安宫牛黄丸改善胆碱及单胺类神经递质的功能、保护神经元形态及突触超微结构等作用机制密切相关。 方芳 研究了安宫牛黄丸全方与简方对脑出血大鼠神经功能、脑系数、脑含水量及血液流变学等指标的影响。结果表明,全方(012,014g・kg-1)及简方(0132g・kg-1)对大鼠脑出血损伤均有保护作用。全方作用与简方并无明显的统计学差异。林璞粤 研究了全方组、简方组及朱砂组对外伤性脑水肿大鼠热休克蛋(HSP70)、一氧化氮合酶(iNOS)和炎症细胞因子的影响。结果表明,全方组诱导HSP70mRNA表达的作用强于简方组(P0105),朱砂组能明显降低iNOS活力(P0105),但不能使TNF2α,IL21β水平降低。他们 还研究了生理、病理状态下安宫牛黄散中的朱砂、雄黄对大鼠脑及血清中乳酸脱氢(LDH)酶作用的不同特点。结果发现,在正常生理状态下服用安宫牛黄散,对心肌、肾等有一定的损伤作用。在感染性脑水肿病例中,安宫牛黄散和除去朱砂、雄黄的安宫牛黄散均可抑制被过度激活的LDH酶,两者之间差异无显著性。但复方中的朱砂、雄黄对LDH同工酶水平有影响,提示它们可能通过作用于体内某些同工酶产生药理效应。 付宪文 研究了全方和简方对大鼠自发性脑出血模型(ICH)血肿周围脑组织氨基酸表达及超微结构的影响。发 现造模4h时,全方组兴奋性氨基酸谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)显著性下降(P0101),而γ2氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(Gly)变化不明显;简方组兴奋性氨基酸及抑制性氨基酸均变化不显著。造模24h后,全方组抑制性氨基酸谷氨酰胺(Gln)显著增高(P0101),而简方组未见该效果。通过电镜超薄切片观察细胞器、血脑屏障、神经纤维丝的变化,结果显示假手术组、模型组、简方组造模后4,24h均出现严重血管损伤,管腔变形狭窄;而全方组神经元、胶质细胞核膜完整清晰,无水肿,细胞器结构正常,仅血管周边轻度水肿,部分内皮细胞核增大。全方组标本神经纤维未见明显损伤。 1.3 朱砂的微生物浸出及药效、毒性评价 苏丽春 用氧化亚铁硫杆菌Acidithiobacillusferrooxidans对朱砂进行浸出处理,研究其浸出的最佳实验条件,对朱砂浸出液的镇静安神和抗惊厥药效实验进行了探讨,并检验了朱砂浸出液的抑菌效果。实验显示,朱砂浸出液能和水合氯醛及戊巴比妥钠协同作用,能显著缩短睡眠潜伏期、促进小鼠的睡眠率,也能明显延长戊巴比妥钠的睡眠时间。但未发现朱砂浸出液对硝酸士的宁所致小鼠惊厥有拮抗作用。对小鼠灌胃朱砂浸出液5d后(服用汞总量为012μg),小鼠各组织器官内未检测出汞。抑菌实验中,朱砂浸出液具有很好的抑菌作用,在相同汞离子浓度下比升汞的杀菌效果好,革兰氏阳性阴性细菌均对朱砂浸出液高度敏感。 2 毒性机制研究 2.1 动物水平研究 JieLiu 较详细的比较了朱砂与其他汞化合物(HgCl2,CH3HgX,C2H5HgX等)的毒性。朱砂是已知汞化合物中急性毒性最小的一类,合理服用不会对人体产生急性毒害。小鼠静脉注射朱砂煎剂LD50为12g・kg-1 ,动物中毒表现为少动、反应迟钝、肾缺血、肝脏肿大等。康永 对朱砂的急性和亚急性毒性研究得到相似的结果。正常小鼠口服朱砂1~115g・kg-1,其自发活动未见明显改变;小鼠灌胃10g・kg-1朱砂,观察1周,未见动物死亡或其他异常;大鼠连续灌胃1~2g・kg-1,观察6,3周左右,心、肝、肾等脏器出现不同程度的病理学改变,停药2周低剂量组可恢复正常。 梁爱华 的实验发现,朱砂急毒剂量达24g・kg-1(按体表面积折算为人日用量的约300倍),对小鼠未见明显毒性反应,说明朱砂单次用药安全。而在朱砂的长期毒性实验中,011g・kg-1・d-1对大鼠连续灌胃3个月,除肝肾外,其他主要脏器未见明显病理学改变。提高剂量后肾脏病变加剧,但与肝肾功能相关的血液生化指标和尿液指标均未见明显异常。说明组织形态学对监测朱砂的肝肾毒性敏感性更高。研究汞在大鼠各脏器的分布发现,大鼠灌胃给药1个月后,汞主要蓄积在肾,其次是脑,分别是对照组的7112,2714倍。表明朱砂能透过血脑屏障到达脑组织,但在大鼠长期毒性实验中脑组织未见病理性改变。观察低、中、高剂量的朱砂对CCl4导致肝损伤的作用,结果发现3个剂量组均未增加肝坏死程度。在妊娠毒性实验中,0108,014,410g・kg-1・d-1(相当于临床用量的1,5,50倍)于小鼠孕6~19d灌胃给药,孕鼠和胚胎均未见明显毒性。但在雌鼠交配前2周开始灌胃朱砂至孕期结束,各剂量均造成一定数量的胚胎畸形。说明妊娠前及妊娠早期对朱砂更敏感。 WeiL 应用NMR的代谢组学方法,研究了在给予雄性Wistar大鼠不同剂量(015,210,510g・kg-1)朱砂后血清中重要生物标志(biomarker)的变化。通过多变量模式识别技术1H2NMR谱学分析,发现朱砂对机体生化指标的改变呈时间2剂量依赖效应。其中,朱砂处理组的动物,尿中的代谢产物肌酐、醋酸、乙酰乙酸、牛磺酸、马尿酸和苯乙酰甘氨酸水平增加;同时,胆碱的代谢产物氧化三甲胺、二甲甘氨酸及三羧酸循环的中间体(柠檬酸、酮戊二酸和琥珀酸)水平下降。血清的代谢组学显示,朱砂处理组的酮体(32D2羟基丁酸和乙酰乙酸)、支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)、胆碱和肌酐水平上升;葡萄糖、脂质及脂质蛋白水平下降。这些结果表明朱砂可造成能量代谢、氨基酸代谢障碍,并且破坏了肠道菌群的环境。朱砂引起氧化应激,是肝、肾轻微损伤的间接原因。但是,鉴于此研究中1H2NMR存在过多重叠、干扰的谱峰信号等问题,说服力显得有些不足。 ChuuJ等 的研究包括HgS对豚鼠的视神经毒性 、HgS对小鼠的耳毒性 、HgS对大鼠的中枢神经毒性 、朱砂对小鼠的神经毒性 和耳毒性 等。结果表明,大剂量(1g・kg-1・d-1)HgS会引起毒性,而小剂量(011g・kg-1・d-1)未见显著改变或改变可逆转。以HgS(1g・kg-1・d-1)连续对小鼠灌胃给药7d,可导致小鼠的听阈水平小幅提高,但无显著差异。小鼠脑干内Na+2K+2ATPase活性下降并伴有NO水平的升高。停药5周后,小鼠的以上检测指标均恢复正常。低剂量组HgS(011g・kg-1・d-1)各项指标与正常对照组相比均未出现明显差异。朱砂以临床治疗剂量(10mg・kg-1・d-1)长时间给药(3~11周),观察到小鼠脑内Na+2K+2ATPase活性降低,脂质过氧化产物及NO水平增加。雄性小鼠自发活动明显减少,雌性小鼠无明显改变。给药6周后,戊巴比妥钠介导的睡眠时间延长,小鼠在平衡木上滞留时间减少。此外,实验表明朱砂和HgS均可通过肠道吸收,动物血浆、肝、肾及脑组织总汞量均比正常对照组显著增加,但各组织间总汞浓度并无数量级差异。 朱砂的毒性作用在不同的实验中存在较大差别。作者分析其原因除了给药剂量差距悬殊外,朱砂的炮制方法不同、来源不同,也可能导致不同的毒性。朱砂的主成分硫化汞遇高温可产生游离汞(Hg0),进而产生吸入汞的类似毒性。不同来源的朱砂微量元素差别很大 。张宁宁 将不同产地朱砂经酸洗(3mol・L-1HCl),测定发现其中可溶性无机汞盐的含量在019%~115%。一般认为,朱砂中的汞以无机汞形式蓄积在肾内从而导致肾毒性。因此,古人强调用水飞法炮制朱砂非常合理,因为这样既可避免高温,又可降低可溶性有毒元素。然而不同研究者对朱砂的毒理研究采用的药材迥异,只有少数研究 强调采用水飞朱砂,这可能是造成实验结果不一致的另一个重要原因。 2.2 细胞分子水平研究 YehC等人 以HgS(011g・kg-1・d-1)小鼠经口给药6周,引起小鼠肺组织内脂质过氧化水平增高,但给药4周未见显著差异;同时测定肺组织内谷胱甘肽(GSH)含量,HgS给药4周和6周都与正常对照组无显著差异;而甲基汞(MeHg)在给药4周后上述指标均出现明显异常,HgCl2在给药6周后也出现异常。他们进一步比较研究了HgS,HgCl2,MeHg对小鼠肺成纤维细胞V79的毒性作用,由反映细胞活力的MTT实验求出三者的IC50分别为:79516,811,519μmol・L-1。HgS于400~1200μmol・L-1(混悬浓度)显示出与HgCl2,MeHg类似的毒性效果———DNA断裂、ROS升高、线粒体膜电位降低、细胞内ATP和GSH降低、脂质过氧化水平增高。但应注意,本实验加入的HgS为混悬液,由于惰性不溶颗粒也会引起细胞损伤,因此,上述作用究竟是HgS本身还是颗粒物引起,尚不能确定。 余占江 等人采用报告基因方法,依据分泌型碱性磷酸酶(SEAP)报告基因动态监测细胞内热休克蛋白(HSP)的新方法,比较了朱砂、HgS、HgCl2和柳硫汞钠的早期毒性,结果发现:朱砂对HSP的诱导能力明显低于HgCl2和HgS,与安全性较高的柳硫汞相近,无论在时间或浓度效应,朱砂的早期毒性作用既不同于HgCl2,也不同于HgS。研究者还测定了4种汞化合物对Hela细胞的IC50值(MTT法):朱砂2139μmol・L-1,HgS13107μmol・L-1,HgCl229148μmol・L-1,柳硫汞钠12128μmol・L-1,朱砂的细胞毒性显著高于柳硫汞,推测可能是由于朱砂中非HgS的矿物引起。该实验使用了朱砂和HgS的提取液,避免了不溶颗粒对细胞的作用。 3 朱砂代谢的体外研究 3.1 朱砂溶出的体外研究 赵中杰等人 采用电感耦合等离子体(ICP)发射光谱法测定了9个不同品种、不同产地的朱砂在人工胃液浸出液中25种微量元素的含量,结果发现不同来源朱砂的微量元素差异很大,除汞外还含有不同量的重金属元素,如:铅(Pb)、钡(Ba)、锰(Mn)、砷(As)和镉(Cd)等。梁曜华等人 用原子荧光法测定了不同产地朱砂中可溶性重金属Hg,Pb,Cd,As的含量,并与世界卫生组织推荐的有害金属人体每日摄入量进行了比较,推测朱砂的毒性或药效可能与重金属物种及含量相关。 曾克武等 研究了pH、离子强度、蛋白质、氨基酸及硫化物等对朱砂中汞溶出能力的影响,结果表明朱砂在含硫化钠(Na2S)和单质硫(S)的溶液(模拟肠道富硫环境)、及强酸(人工胃酸)条件下溶出能力增强,而含巯基的氨基酸对朱砂的助溶作用很弱。推测朱砂在肠道富含硫的条件下能以多硫化汞(HgSn)或多硫羟化汞如HgS(OH)+,HgS(OH)-,HgS2(OH)-,HgS3(OH)-等形式溶出,并推测朱砂的药效活性成分为多硫化汞。姜军 等人研究了多硫化汞对木瓜蛋白酶活性的抑制作用,发现其表观抑制常数(Ki=7×10-6mol・L-1)与安全性较高的柳硫汞(Ki=217×10-6mol・L-1)十分接近,而且其Caco22细胞单层的表观渗透能力(119×10-5cm・s-1)也较好。JayJA 的研究结果支持这一推测:多硫化汞中,电中性的HgS5的脂溶性很大,其脂水分布系数(Kow)达900~11000,即使很少量的HgS5也能引起多硫化汞总汞的脂水分配系数(Dow)的极大变化。 推算朱砂和硫饱和溶中,HgS5=10~100×10-12mol・L-1。HgS5不影响总硫浓度,但能增大不同硫水平下的Dow,当总硫含量5×10-5mol・L-1时,实测Dow≈412。 3.2 朱砂是否代谢为甲基汞 不少学者 认为,朱砂在人肠道的环境中与带甲基的物质相遇可能产生甲基汞,而甲基汞是众所周知具有强神经毒性的物质,其脂溶性极强,几乎100%被吸收,进入脑组织造成不可逆损伤。但朱砂被人体代谢成甲基汞的说法尚无实验证据支持。目前发现能将无机汞盐转化为甲基汞的生物主要是低等生物、细菌和鱼类 。不是所有细菌都能使汞甲基化,有的细菌甚至对汞很敏感,因此某些汞制剂被用做防腐剂。能对汞甲基化的细菌主要是水体环境中的硫酸盐还原细菌(SRB菌),如Desul2fovibriodesulfuricans Desulfobulbuspropionicus 。Choi 通过试验证实了汞在SRB菌株中的甲基化发生在胞质内,是乙酰辅酶A代谢过程的副反应,需要甲基钴胺素为辅酶。实验用的汞为可溶性HgII盐,并发现当有S2-时会形成HgS而不能进行甲基化。Benoit 的实验发现沉积物中甲基汞的产生和富集与孔隙水(porewater)中硫化物浓度呈负相关。但该研究者认为水中溶解的硫化汞(HgS0)是可以被微生物利用进行甲基化的物种:HgS0有良好的透膜性和较小的体积,经被动扩散进入细胞;不溶性HgS和HgS2-n则不能透过细胞膜进入细菌形成甲基化产物。因此,不排除肠道菌群代谢朱砂产生甲基汞是朱砂毒性机制的可能,然而HgS0的浓度极低,理论上即使产生甲基汞也很微量。 中国药典.一部 .2005:92. 赵中杰,江佩芬.朱砂人工胃液浸出液中的微量元素 .中国中药杂志,1989,14(4):40. 吕侠卿.朱砂用药初探 .中成药,1994,16(12):37. 周超凡,林育华.传统中药朱砂应用概况及其安全性 .药 物不良反应杂志,2008,10(3):184. 杨学军,欧阳琴.对《中国药典》2005年版(一部)中含朱砂制剂质量标准的商榷 .首都医药,2008,18:46. 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[转载]大家小心中药朱砂、雄黄对健康的毒害
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让朱砂、雄黄退出中成药 南方周末记者 苏岭 实习生 王媛媛 向婷婷 2011-04-06南方周末   中药中的朱砂、雄黄对人体有害是不争的事实,对儿童的危害则更大,有关 专家呼吁对含有这两种成份的中成药进行清理和重新规范。   李寅增教授长期忧虑一个问题:《药典》何时才能取缔那些含朱砂、雄黄的 中药成方制剂(以下简称中成药),尤其是其中的21种儿童用药?   《药典》是《中华人民共和国药典》(一部)的简称,堪称是药物生产、销 售、服用的“宪法”。在朱砂中含有汞,雄黄中含有砷,身为北大医学部公共卫 生学院毒理学系教授的李寅增同许多人一样认为,它们会对人的健康构成伤害。   为此,李寅增特意统计了朱砂和雄黄在21种儿童用药中的含量(见附录)。 这里面,朱砂含量最高的是保赤散,一剂1050g,朱砂250g,占了1/4,用于“消 食导滞、化痰镇惊”。雄黄含量最高的是小儿清热片,一剂658.87g,雄黄47g, 占7.13%。它用于“小儿风热,烦躁抽搐,发热口疮,小便短赤,大便不利”。 用于“小儿惊风,抽搐神昏”的小儿惊风散,按照一天服用两次,每次1.5g的用 药量,满周岁的孩子一天可能摄入朱砂0.35g,雄黄0.233g。   依据《药典》规定,朱砂和雄黄的日用剂量分别为 0.1g-0.5g和0.05g- 0.1g。   早在2005年,江苏省中医院主任药师邵家德就撰文指出了这些药剂量偏大的 问题。   中国中医科学院研究员周超凡也担忧中成药中的朱砂和雄黄问题。2007年, 他和一些同事一起调查现行四大国家标准中含朱砂、雄黄的中成药情况,发现 《药典》收载这类药53种,占其收载全部中成药的10%;《卫生部药品标准·中 药成方制剂》收载319种,占全部中成药的7.87%;《国家中成药标准汇编·中 成药地方标准上升国家标准》收载53种,占全部收载的3.49%;《国家药品标准 ·新药转正标准》收载15种,占其全部药剂的1.79%。这类药包括经典名药朱砂 安神丸、牛黄解毒丸等。其中,儿童专用药有100种,儿童亦可应用的有79种。   比照《药典》的规定,在调查国家标准收载的药物后,周超凡他们发现含超 剂量朱砂的中成药有170种,含超剂量雄黄的有66种。   国家食品药品监督管理局药品审评中心的张永文、马秀璟和阳长明进一步统 计出,《药典》收载的中成药中,有46种含有朱砂,其中,牛黄千金散中朱砂的 每日最大服用量略超过上限(0.15g/日)规定,万氏牛黄清心丸接近上限。有26 种含有雄黄,其中雄黄的每日最大服用量超过上限(0.11g/日)规定有7种。共 有18种同时含有朱砂和雄黄,这些品种中,小儿惊风散、安宫牛黄丸、安宫牛黄 散和暑症片等4个品种在雄黄的每日最大服用量超过上限规定的品种之列。   为何用剧毒元素   朱砂和雄黄中的汞、砷是剧毒元素,在许多国家它们的化合物是被禁用的。 为何在中成药中却大量使用?   中医博士、解放军302医院中西医结合肝病诊疗与研究中心副主任兼中医门 诊部主任刘士敬指出,朱砂之所以大量应用在儿童中成药内,根源于传统中医理 论认为它能安神,而儿童一般比较好动,吃了这些药物之后,儿童自然就安静下 来。   实际上,中医业内已经肯定了朱砂、雄黄的毒性,明了汞、砷具有明确的体 内蓄积毒性,主要来自可溶性的汞、砷,虽然雄黄、朱砂的主要成分几乎不溶于 水,可吸收程度低。   大量研究证明,人体如果长期大剂量使用朱砂、雄黄,可以导致汞、砷等有 毒元素在体内蓄积,造成严重的肝、肾功能损害,并可能损害人的血液系统和神 经系统。   一般认为朱砂的主要成分硫化汞,不溶于水,难于被人体吸收,但现代研究 证明,朱砂中常含有少量氯化汞,有剧毒,朱砂中的可溶性汞和游离汞被人体吸 收后,危害健康。日本的水俣病就是汞的毒害。   而朱砂安神的实验研究却存在着不一致的结论。   有的研究人员发现,含与不含朱砂的牛黄清心丸的药效学基本一致。但湖南 中医学院李钟文等给家兔分别口服朱砂、朱砂安神丸及去朱砂的安神丸,发现对 心律失常有效,同时发现朱砂安神丸作用远强于去朱砂之安神丸,肯定了朱砂在 “方中君药”的地位,并认为朱砂的抗心律失常作用是其镇静安神功效的主要基 础之一。   最新的《药典》2010年版中,在介绍朱砂“清心镇惊、安神、明目、解毒” 之外,也指出“本品有毒,不宜大量服用,也不宜少量久服,孕妇及肝肾功能不 全者禁用”。   至于有“解毒杀虫,燥湿祛痰,截疟”功效的雄黄,其主要成分硫化砷,不 溶于水,难于被人体吸收。现代研究证明,雄黄中常含有少量有剧毒的三氧化二 砷(As2O3,即砒霜)、五氧化二砷(As2O5)。   砷进入人体后分布于各器官组织中,主要分布在皮肤、指甲、毛发、肝和脾, 经肾排出,因此,它对机体的各系统均可呈现毒副作用,可出现神经系统、消化 系统、血液系统等症状。在《药典》中的提醒词为“内服宜慎;不可久用;孕妇 禁用”。   研究表明,服用含砷剂1年以上常出现皮肤病变,这是慢性蓄积性砷中毒的 表现。   2006年,北京大学人民医院收治两名服用含雄黄中成药致慢性砷中毒的患者。 22岁的山西女患者因便秘从1999年6月开始长时间间断性服用含雄黄的健儿药片, 20岁的男患者因癫痫2003年起服用含雄黄、朱砂的“化风丹”一年多,体表均出 现点状色素斑,手脚出现角质丘疹。经实验室检查,血、尿、发内的砷远远超过 正常值,诊断为慢性砷中毒。停服那两种药后,再加以治疗,各项指标才恢复正 常。   但也有一些研究证实朱砂和雄黄对某些病症确有效果:朱砂可治肺结核盗汗、 面神经炎、牙痛;雄黄对治疗急性早幼粒细胞白血病(M3型)、骨髓丧生综合征、 恶性克隆增殖型疾病等有效果;某些含雄黄为主的中成药,如复方青黛片、复方 白血宁、六神丸、牛黄解毒丸、抗白丹等治白血病也有效;还可治哮喘和慢性支 气管炎、皮肤病、带状疱疹、腮腺炎、腋臭、抗血吸虫等。   在治疗这些病症中,到底是朱砂和雄黄中的什么成分在起什么作用,至今还 没有实验给予证明。   规范标准的努力   作为药物生产、销售、服用的“宪法”,《药典》里面却存在许多问题。许 多中医专家对此感到无法坐视。   邵家德撰文指出:小儿化毒散、小儿百寿丸、小儿至宝丸、小儿清热片、牛 黄抱龙丸、牛黄镇惊丸、牛黄千金散,这7种含朱砂和雄黄的儿童中成药的用法 用量表述不清。例如小儿清热片,“口服,1次2-3片,1-2次/天;周岁以内小 儿酌减”,不知前半部分一天的量是成人的还是小儿的?是哪个年龄段的?酌减 以什么为标准。这与《药典》本身所具备的法律性、规范性、统一性有差距,对 指导临床用药极为不利。   邵家德认为,毒性中药单味用量与复方制剂中的剂量标准应统一,在规定小 儿用药剂量时应按年龄段表述。   而周超凡他们却发现,在440种含朱砂、雄黄的中成药中,82种没有鉴别方 法,也就是无法鉴别药物的真伪;这类药还缺乏含量测定——含量测定中以朱砂 为指标的只有27种,以雄黄为指标的只有1种。另外,《国家药品标准·新药转 正标准》收载的这类药只有组成药物名称,没有组成药物剂量,多项指标无法计 算。   “朱砂所含的汞和雄黄所含的砷均属有毒元素,若成方中不测其含量,将给 患者用药安全埋下隐患。”周超凡说。   为了解决这些问题,在2007年两会期间,当时身为全国政协委员的周超凡提 出了关于加强朱砂、雄黄药用价值的再评价的议案。他建议国家对朱砂、雄黄的 药用价值进行安全性、有效性、合理性的再评价,并与更加安全有效、价廉易得 的中西药物进行比较,从而便于决策是否修订其药用标准、如何监管。   周超凡还有一重身份——国家药典委员。从五到九届,他当了25年的国家药 典委员,头15年是国家药典委员会中药专业委员会的主任,后10年当国家药典委 员会的执行委员。   在中药专业委员会主任的位子上时,“胆子很大”的周超凡,直接把“朱砂 含量太高”的朱砂安神丸、磁朱丸,“开除”出《药典》。1990版的《药典》里 没了这两种药。   已经过世的卫生部原部长陈敏章支持周超凡,但问他:“你把它开除了,老 中医反对你怎么办?”“我也五十多岁了,我也是一名老中医啦。我们不会反对 的。”周超凡说。他出身于五代中医世家。   此后,周超凡升任执行委员。后来的《药典》就再没有删除过药,虽然药典 委员内部对这个问题“基本有共识”。只是朱砂和雄黄的单位用量减了,朱砂的 减了两次,雄黄的减了一次,都是减到了之前的三分之一。然而,配方剂量、成 方比例一点儿也没有动过,“造成单位用量小、处方用量大的自相矛盾”。因为 配方是有批文号的,要是改的话,必须取得食品药品管理局的同意。   对这些问题,国家食品药品监督管理局一直持积极的态度。   悄然中的变化   李寅增呼吁对《药典》中含朱砂和雄黄的中成药进行清理,尤其是儿童用药, 南方周末记者采访的多位专家均赞同,表示早在临床上不用这些药物了。   “对人体有害是不争的事实,尤其是对儿童危害更大。一般会使用别的替代 药物,比如草药。”中西医结合学会儿科专业委员会主任委员、首都医科大学附 属北京友谊医院儿科主任医师、教授李贵说。   李贵告诉南方周末记者,在没有替代药物的情况下,他会跟家长说清楚,并 告诉家长绝对不能给孩子长期服用。他还会告知医院里也会开中药的西医同事慎 用。在他看来,大多数中成药中含有的重金属成分并非必须的,有的起不了什么 作用,比如小儿用药一捻金的配方中含有朱砂100g,七珍丸含朱砂、雄黄各80g, 这些都是不必要的,完全有别的药可以替代。“朱砂、雄黄这些东西能给人吃吗? 但是有人就跟我辩,说As2O3(三氧化二砷,俗称砒霜)还能治疗白血病呢!但 是根本就不是一回事,As2O3在这里是化学成分,跟我们往中药里面加的雄黄可 不同,这能跟着一块儿混吗?就像当初SARS时期的达菲一样,达菲是从八角中提 取的,你能用八角去治疗SARS吗?”刘士敬说。   周超凡说现在留下来的多数是古方药。除了古方之外,民国初期的方子可能 有。他记得,1985年药品管理法颁布以来,就没有批过新的含有朱砂、雄黄的药。 “一般来说,这些药从安全性、有效性来看,都是风险大于效益的,不应该服用。 含有这两种成分的药长期食用都是有危害的,肝脏、肾脏都会受到破坏。偶然用 一下还可以,但长期服用肯定不可以。小孩子就更不应该吃了。小孩子用的七珍 丹、小儿至宝丹都是有引起中毒的,都报道过。像牛黄解毒片这种,大家最好是 不要吃,因为中毒的很多。《药物警戒》杂志2005年左右也报道过,有一个三十 六七岁的女的,一年多两年的时间吃了好多牛黄解毒片,就汞中毒了。”周超凡 说。   李贵指出上述儿童中成药是处方药,但在一些不规范的药店仍然可以买到。 他忧心一些不了解朱砂和雄黄危害的家长买给孩子吃,等出了问题来医院问。   南方周末记者在调查中发现,广州的同仁堂药店在售10种含朱砂和雄黄的儿 童中成药:一捻金、七珍丸、牛黄清心丸、小儿化毒散、小儿百寿丸、小儿至宝 丸、牛黄抱龙丸、牛黄镇惊丸、香苏正胃丸、紫雪散,个别店无需处方即可购买。 同仁堂生产的七珍丸已剔除朱砂和雄黄,其经典名药牛黄解毒片亦然。   另一种声音   在反对含保留朱砂和雄黄中成药的专家之外,还有两个专家阵营。一是保守 派,坚决捍卫传统,认为朱砂和雄黄确有作用;另一是改良派,保留这些药,但 用别的成分代替朱砂和雄黄。“朱砂、雄黄是对身体有害,但是只能说尽量避免, 必要时还是要用的,比如安宫牛黄丸是每个医院必备的抢救药。朱砂是着重镇静 的,在解毒方面不是非用不可。如果就安宫牛黄丸来说,把雄黄去掉的话,药效 会差一点。”广州儿童医院中医科主任医师李蔷华说。她同时介绍,医院已经二 十多年不用那些儿童中成药,只在早些的时候用过紫雪。“几乎所有的西药都有 严重的副作用,是否从此就不用了?显然是否定的。只是说我们应该更科学地使 用,用其利避其害就是了。”中国医学科学院药用植物研究所天然药物化学中心 分析室主任薛健说。他同时还是中国药典农药残留、重金属检测方法主要参与研 究人员,参加了2010版药典修订的研究工作。   薛健认为:“安眠药,其中的咪唑安定即使在正常用量下也会产生诸多不良 反应和副作用,过量能够致死,这和朱砂差不多。但不管朱砂还是安定,我们用 的是我们需要的作用,并且控制用量让副作用降到最小就可以了,而不是从此就 不能用了。”   薛健指出,国外禁止中药进口是认识错误。中药产生的不良反应结果有许多 是由于他们错把中成药当做食品补充剂使用,服用时间过长或超量服用而引起的, 是他们用错了,而不是中药的错。   他介绍,2010年版《药典》儿童常用的品种全部增加了重金属和有害元素限 度标准,也就是对中药安全的标准有了大幅度提升。与国际上其它国家药典的相 关标准比较,我国标准有的更加严格。但实际上是不可比的,因为中药是在中医 理论指导下使用的治疗疾病的药,但是除了日本、韩国等地区以外,国际上许多 国家都是把植物药作为食品补充剂来用,其使用方法和用量和中药有很大区别, 因此,其中重金属对人体的暴露量和危害是不同的,所以含量标准就没有可比性。   “中药是中国人千年智慧的结晶,而国外基本就没有中药一说,所以也不可 能有中药的相关标准,我们如何比呢?还说让中药标准和国际接轨,国际上就没 有这个轨,又如何接呢?我认为,我们中国人应该尽快完善中药的标准,让国际 和我们接轨!”薛健说。 (广州市妇女儿童医疗中心马军对此文亦有贡献) 附录: 21种儿童中成药朱砂、雄黄含量 七珍丸:雄黄80g、朱砂80g,一剂共848g 一捻金:朱砂30g,一剂共530g 万氏牛黄清心丸:朱砂60g,一剂共590g 小儿化毒散:雄黄 40g,一剂共504g 小儿百寿丸:朱砂10g,一剂共1055g 小儿至宝丸:雄黄50g、朱砂10g,一剂共1380g 小儿金丹片:朱砂80g,一剂共 705.1g 小儿惊风散:雄黄40g、朱砂60g,一剂共514g 小儿清热片:雄黄47g、朱砂23.5g,一剂共658.87g 牛黄千金散(小儿可用):朱砂160g,一剂共924g 牛黄抱龙丸:雄黄50g、朱砂30g,一剂共602g 牛黄镇惊丸:雄黄100g、朱砂100g,一剂共2140g 局方至宝散(小儿可用):朱砂100g、雄黄100g,一剂共820g 抱龙丸:朱砂47g,一剂共822g 胃肠安丸:朱砂(未列明含量) 香苏正胃丸:朱砂 3.3g,一剂共680.3g 保赤散:朱砂250g,一剂共1050g 紫金锭:雄黄20g、朱砂40g,一剂共640g 紫雪:朱砂9g,一剂共 1331.1g 痧药(小儿亦用):朱砂126g、雄黄126g,一剂共1003g 牛黄消炎片(小儿亦用):雄黄9.6g,一剂共49.9g (据李寅增统计) (XYS20110409)
个人分类: 伪科学|2748 次阅读|2 个评论
不能强制博主改变博文的学术范围来换取“通过评审”
热度 3 jitaowang 2011-1-31 22:24
2011-1-26 我发表了一篇 “ 服用‘ 伤科接骨片’ 会引起慢性汞中毒 ” 的博文并推荐到 “ 生命科学 ” 圈子 . 随即收到圈主徐磊要求我更改题目才能通过评审的要求 . 我再三说明 : 这一博文不是我的研究主要方向 , 没有精力 , 也不想卷入 ‘ 中西医 ’ 的争论中 . 但是我亲身体验到亲朋好友中有人受到这种毒害 , 另一位是受到同仁堂龙胆泻肝丸的严重毒害 , 至今一直每周数次透析 . 我是为了避免泛指引起争论 , 才具体到特定的一个确实的品种 . 徐磊提出以防止圈子中 “ 充斥各种和生命科学无关的文章或者网络转载文章 ” 为规则开始 “ 执行 ” 评审 . 我深信我的这篇博文丝毫没有违反这一 “ 规则 ”. 要求我把题目扩大到 “ 含朱砂类药物 ” 的中成药 . 我不可能这样做 ! 理由很简单 , 至今我还没有收集所有 “ 含朱砂类药物 ” 的中成药的相关证据 . 这一具体的学术问题 , 不能强制性或变相强制性地要求博主这样做 . 希望徐磊能收回这样的意见和做法 . 徐磊还提出一个理由 , “ 认为此类文章标题不适宜含有商品名称 ”. 我认为这个理由也是不成立的 . 例如 : 《人民日报》 2003 年 02 月 27 日专门发表了一篇 白剑峰所写的文章 : “ 龙胆泻肝丸的拷问 ” 对著名老牌同仁堂的 “ 龙胆泻肝丸 ” 毒害病人的事实作了有力的揭露 . 文章的题目中 “ 龙胆泻肝丸 ” 的商品名赫然在目 ! 《人民日报》都能这样做 , 为什么我们就不能具体揭露 ? 为此我扫描了该商品的 “ 说明书 ” 原件 , 也保留了该商品的物证原装 . 对泛泛地扩大化的指责我不能做 . 此外 , 在我的博文中还写得很清楚 : 骨折不是仅仅发生在中国 , 国外的骨折病人不吃此药不是照样能够痊愈 . 其实即使在医治骨折的 “ 中成药 ” 中也有不含朱砂成分的药 . 这样就非常清楚地说明此药的慢性汞中毒危害性 . 我没有掌握充分证据就泛泛地反对其他药品 , 能符合科学精神吗 ! 从短消息最后也可以看到 , 我强调的是 : “ 我没有精力 , 也不打算卷入'中西医'的争论中 , 我的博文仅仅是我的 良心表白 : 即我非常清楚重金属中的汞和铅对健康的危害 . 也是亲朋好友受害后的反应 . 希望科学网中的广义亲朋好友 不要再受害或者有所警觉 , 仅此而已 ! ” 这能造成 “ 圈子中会充斥各种和生命科学无关的文章或者网络转载文章 ” 的危害吗 ! 附上相关的短消息 : AlecXu 2011-1-3002:42 关于您 “ 伤科接骨片 ” 的博文,谢谢您将文章推荐到生命科学圈。为避免不必要的争端,您可否将文章标题修改一下,比如 —— 含朱砂类药物有可能引起慢性汞中毒?我认为此类文章标题不适宜含有商品名称。另外,我认为新建议的标题对于没有读过文章内容的人也有警示作用,并不专门针对某个具体的商品。不知道您以为如何?如果您答应修改文章标题,我们会通过您该篇文章的评审。谢谢合作。 jitaowang 2011-1-3021:32 谢谢你的建议 . 我个人的原来想法是没有精力 , 也不想卷入中西医的争论中 . 但是我亲身体验到亲朋好友中有人受到这种毒害 , 另一位是受到同仁堂龙胆泻肝丸的严重毒害 , 至今一直每周数次透析 . 我是为了避免泛指引起争论 , 才具体到特定的一个确实的品种 . 最后一句话 如果您答应修改文章标题 , 我们会通过您该篇文章的评审 我反而不懂了 . 这是新版的功能还是旧版就有的功能 ? 过去博主推送到自己参加的圈子就会出现圈子的最新博文栏目中 , 现在是不是需要增加 了吗 ? jitaowang 2011-1-3021:37 你的短消息中有引号 , 为什么我的回复短消息中的引号都自动消失了 ! AlecXu 2011-1-3022:14 博文评审是新版功能。圈子不是博主的自留地,是科学网赋予圈子管理员的权力,各个圈子可以有自己的规则。如果缺乏博文评审,圈子中会充斥各种和生命科学无关的文章或者网络转载文章。关于生命科学圈的发文原则在去年 7 月份我们就已经提出了 “ 对科学网生命科学圈改革的提议 ” ,由于没有人反对,所以我们就这样执行了。对于回复短信中为什么没有引号,我不清楚。我想应该是科学网系统的原因。 jitaowang 2011-1-31 小时前 今天能够在我的中心内回复了 . 我已经说明我没有精力 , 也不打算卷入中西医的争论中 , 我的博文仅仅是我的良心表白 : 即我非常清楚重金属中的汞和铅对健康的危害 . 也是亲朋好友受害后的反应 . 希望科学网中的广义亲朋好友不要再受害或者有所警觉 , 仅此而已 !
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