人腺病毒（Human adenovirus, HAdV） 肺炎（以下简称腺病毒肺炎）是儿童社区获得性肺炎中较为严重的类型之一，部分型别（如55型腺病毒）可引起 （军队） 成人肺炎死亡，但其它型别多发于 6 个月至 5 岁儿童，部分患儿临床表现重，肺外并发症多，重症病例易遗留慢性气道和肺疾病，是目前造成婴幼儿肺炎死亡和致残的重要原因之一， 需要高度关注。 我们实验室与国内外相关研究单位近年来关于腺病毒流行和发病规律的部分论文： Shuping Jing, Jing Zhang, Mengchan Cao, Minhong Liu, Yuqian Yan, Shan Zhao, Na Cao, Junxian Ou,Kui Ma, Xiangran Cai, Jianguo Wu, Ya-Fang Mei, Qiwei Zhang.“Human Adenovirus Type 55 Causes Fatal Acute Respiratory Disease with Household Transmission.”Emerging Infectious Diseases. 2019, 25(9). DOI: 10.3201/eid2509.181937(under publication). Ismail, A. M., T. Cui, K. Dommaraju, G. Singh, S. Dehghan, J. Seto, S. Shrivastava, N. B. Fedorova, N. Gupta, T. B. Stockwell, R. Madupu, A. Heim, A. E. Kajon, E. G. Romanowski, R. P. Kowalski, J. Malathi, K. L. Therese, H. N. Madhavan, Qiwei Zhang, L. J. Ferreyra, M. S. Jones, J. Rajaiya, D. W. Dyer, J. Chodosh and Donald Seto. Genomic analysis of a large set of currently-and historically-important human adenovirus pathogens. Emerg Microbes Infect. 2018, 7(1): 10. DOI: 10.1038/s41426-017-0004-y （Highly cited) Zhang, Jing, June Kang, Shoaleh Dehghan, Siddharth Sridhar, Susanna Lau, Junxian Ou, Patrick Woo, Qiwei Zhang and Donald Seto. A Survey of Recent Adenoviral Respiratory Pathogens in Hong Kong Reveals Emergent and Recombinant Human Adenovirus Type 4 (HAdV-E4) Circulating in Civilian Populations. Viruses. 2019, 11(2): 129. DOI: 10.3390/v11020129 Zhang, Qiwei, Shuping Jing, Zetao Cheng, Zhiwu Yu, Shoaleh Dehghan, Amirhossein Shamsaddini, Yuqian Yan, Min Li and Donald Seto. Comparative genomic analysis of two emergent human adenovirus type 14 respiratory pathogen isolates in China reveals similar yet divergent genomes. Emerging Microbes Infections. 2017, 6(11): e92. DOI: 10.1038/emi.2017.78 Zhang, Qiwei, Donald Seto, Suhui Zhao, Li Zhu, Wei Zhao and Chengsong Wan. Genome sequence of the first human adenovirus type 14 isolated in China. Journal of Virology. 2012, 86(12): 7019-7020. 10.1128/jvi.00814-12 Cheng, Zetao, Yuqian Yan, Shuping Jing, Wen-Gang Li, Wei-Wei Chen, Jing Zhang, Min Li, Shan Zhao, Na Cao, Junxian Ou, Suhui Zhao, Xianbo Wu, Bin Cao and Qiwei Zhang. Comparative Genomic Analysis of Re-emergent Human Adenovirus Type 55 Pathogens Associated With Adult Severe Community-Acquired Pneumonia Reveals Conserved Genomes and Capsid Proteins. Frontiers in Microbiology. 2018, 9: 1180. DOI: 10.3389/fmicb.2018.01180 Zhang, Qiwei, Donald Seto, Bin Cao, Suhui Zhao and Chengsong Wan. Genome Sequence of Human Adenovirus Type 55, a Re-Emergent Acute Respiratory Disease Pathogen in China. Journal of Virology. 2012, 86(22): 12441-12442. 10.1128/JVI.02225-12 Zhao, Suhui, Chengsong Wan, Changwen Ke, Jason Seto, Shoaleh Dehghan, Lirong Zou, Jie Zhou, Zetao Cheng, Shuping Jing, Zhiwei Zeng, Jing Zhang, Xuan Wan, Xianbo Wu, Wei Zhao, Li Zhu, Donald Seto and Qiwei Zhang. Re-emergent Human Adenovirus Genome Type 7d Caused an Acute Respiratory Disease Outbreak in Southern China After a Twenty-one Year Absence. Sci Rep. 2014, 4: 7365. 10.1038/srep07365 Yu, Zhiwu, Zhiwei Zeng, Jing Zhang, Yuxian Pan, Manjun Chen, Yonghui Guo, Nan Yu, James Chodosh, Ning Fu, Xiaoyan Che and Qiwei Zhang. Fatal Community-acquired Pneumonia in Children Caused by Re-emergent Human Adenovirus 7d Associated with Higher Severity of Illness and Fatality Rate. Sci Rep. 2016, 6: 37216. DOI: 10.1038/srep37216 Chen, Yi, Fanghua Liu, Changbing Wang, Mingqi Zhao, Li Deng, Jiayu Zhong, Yingying Zhang, Jun Ye, Shuping Jing, Zetao Cheng, Yongxin Guan, Yi Ma, Yuanyuan Sun, Bing Zhu and Qiwei Zhang. Molecular Identification and Epidemiological Features of Human Adenoviruses Associated with Acute Respiratory Infections in Hospitalized Children in Southern China, 2012-2013. PLoS ONE. 2016, 11(5): e0155412. DOI: 10.1371/journal.pone.0155412 Qiwei Zhang, Xiaobo Su, Sitang Gong, Qiyi Zeng, Bing Zhu, Zaohe Wu, Tao Peng, Chuyu Zhang and Rong Zhou. Comparative genomic analysis of two strains of human adenovirus type 3 isolated from children with acute respiratory infection in southern China. Journal of General Virology. 2006, 87(6): 1531-1541. DOI: 10.1099/vir.0.81515-0 Han, Guiyuan, Hongling Niu, Suhui Zhao, Bing Zhu, Changbing Wang, Yungang Liu, Mingjie Zhang, Shu Yang, Feitong Liu, Chengsong Wan and Qiwei Zhang. Identification and typing of respiratory adenoviruses in Guangzhou, Southern China using a rapid and simple method. Virologica Sinica. 2013, 28(2): 103-108. 10.1007/s12250-013-3308-7 为进一步加强医疗救治和临床管理，提高重症病例救治能力和规范化诊疗水平，国家卫生健康委和国家中医药局组织多学科专家，针对腺病毒肺炎制定本诊疗规范。 本文节选自《儿童腺病毒肺炎诊疗规范（2019年版）》。 病原学 AdV 属于哺乳动物腺病毒属，为无包膜的双链 DNA 病毒，1953 年由 Rowe 等首次发现。 腺病毒肺炎约占社区获得性肺炎的 4%-10%，重症肺炎以 3 型及 7 型多见，HAdV-7B 型是 2019 年我国南方发病地区主要流行株（ 博主注 ：这个可能有误， HAdV-7d型 是引起儿童重症感染的主要流行株，参加：Re-emergent Human Adenovirus Genome Type 7d Caused an Acute Respiratory Disease Outbreak in Southern China After a Twenty-one Year Absence. Sci Rep. 2014, 4: 7365. DOI: 10.1038/srep07365； Fatal Community-acquired Pneumonia in Children Caused by Re-emergent Human Adenovirus 7d Associated with Higher Severity of Illness and Fatality Rate. Sci Rep. 2016, 6: 37216. DOI: 10.1038/srep37216） 。 流行病学 人腺病毒感染潜伏期一般为 2-21 天，平均为 3-8 天， 潜伏期末至发病急性期传染性最强。有症状的感染者和无症状的隐性感染者均为传染源。 传播途径包括： 1.飞沫传播： 是呼吸道感染腺病毒的主要传播方式； 2.接触传播： 手接触被腺病毒污染的物体或表面后，未经洗手而触摸口、 鼻或眼睛； 3.粪口传播： 接触腺病毒感染者的粪便。腺病毒肺炎最常发生于 6 个月至 5 岁，尤其是 2 岁以下儿童。患慢性基础疾病和免疫功能受损者（如器官移植、 HIV 感染、原发性免疫缺陷等）更易发生重症。 临床表现和实验室检查 起病急， 常在起病之初即出现 39℃以上的高热， 可伴有咳嗽、喘息， 轻症一般在 7-11 天体温恢复正常，其他症状也随之消失。重症患儿高热可持续 2-4 周， 以稽留热多见，也有不规则热型，一些患儿最高体温超过 40℃。 呼吸困难多始于病后 3-5天，伴全身中毒症状，精神萎靡或者烦躁，易激惹，甚至抽搐。部分患儿有腹泻、呕吐， 甚至出现严重腹胀。少数患儿有结膜充血、扁桃体有分泌物。 体格检查肺部细湿啰音多于 3 天后出现， 可伴有哮鸣音。重症患儿一般情况差，面色苍白或发灰， 精神萎靡或者烦躁，容易激惹， 呼吸增快或困难， 口唇发绀， 鼻翼扇动， 三凹征明显， 心率增快， 可有心音低钝，肝脏肿大， 意识障碍和肌张力增高。 并发症 呼吸衰竭 急性呼吸窘迫综合征（ARDS） 纵隔气肿或皮下积气 胃肠功能障碍 中毒性脑病或脑炎 脓毒症 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH） 血液常规和生化检查 （1）血常规。白细胞可正常、升高或下降。 （2） C 反应蛋白（CRP）。可正常或升高， HAdV-3 型感染儿童的血清 CRP 水平较其他型更高。 （3）降钙素原（PCT）。重症患儿 PCT 可＞0.5mg/ml。 （4）其他。HAdV-7 型易出现贫血、血小板减少和肝肾功能受损。合并心肌损伤者肌酸磷酸激酶同工酶、肌钙蛋白或肌红蛋白升高，危重患儿更明显。 一般轻型腺病毒肺炎的炎症反应不突出， 白细胞计数正常或降低，以淋巴细胞分类为主， CRP 正常。 而重症腺病毒肺炎的炎症反应强烈， 在病程中常见白细胞计数升高并以中性粒细胞为主， CRP 和 PCT 升高， 但起病初期 3 天内，一般白细胞计数和CRP 正常，而 PCT 可升高。 病原学检查 病毒分离和血清学鉴定： 传统的病毒分离和血清分型方法虽是诊断腺病毒的金标准，但不适于临床早期诊断 抗原检测： 针对腺病毒衣壳六邻体抗原进行检测，多采用免疫荧光方法，标本为鼻咽抽吸物、鼻咽拭子、痰液及肺泡灌洗液，发病 3-5 天内检出率最高，重症病例 2-3 周仍可阳采用免疫荧光方法，标本为鼻咽抽吸物、鼻咽拭子、痰液及肺泡灌洗液，发病 3-5 天内检出率最高，重症病例 2-3 周仍可阳性。 PCR 检测： 比传统的病毒培养和病毒抗原检测敏感性更高，标本为鼻咽拭子或痰液、支气管肺泡灌洗液等。实时定量 PCR 可对病毒进行定量分析，帮助预测病情严重程度。 宏基因测序： 在诊断腺病毒感染以及分型方面具有优势，但价格昂贵，结果需要专业人员判定，不推荐常规开展。该方法主要用于特殊人群如合并基础疾病、免疫缺陷病、 其他方法检测阴性或病情危重以及混合感染需尽早明确病原的患儿，结果判断必须结合临床 影像学表现 早期两肺纹理增多、毛糙，双肺中内带明显， 于病程 3-7 天出现片状影，以小片状融合多见，进一步进展可表现为大片病变。肺门致密增宽，多为双侧或以肺实变侧较重。部分患儿合并胸腔积液、气胸、纵膈气肿和皮下气肿。少数心影轻度增大。 当胸部 X 线改变与呼吸困难等表现不平行时， 应当及时行 CT 检查。 以肺气肿和多肺叶受累的肺实变为主要特征，急性期肺实变多以双肺团簇状影为主，向心性分布，实变密度较高，多数实变影中可见支气管充气征，增强后强化较均匀。 部分患儿以肺不张为主，也有一些患儿主要表现为大、小气道（细支气管）的炎症，包括充气不均匀、磨玻璃影、马赛克征、小叶中心性结节、树芽征、支气管壁增厚、支气管扩张、支气管分支增多等。可合并气胸、纵膈气肿和皮下气肿。 重症病例的早期识别 临床特征： 合并基础疾病包括慢性心肺疾病、 移植后或免疫功能低下、营养不良、神经发育障碍和肌肉病变等患儿； 早产儿及小于 3 个月以下婴幼儿；高热 3-5 天以上，伴有精神 萎靡、面色发灰、肝脏明显肿大、低氧血症；持续喘息；双肺 密集湿性啰音和哮鸣音。 影像学表现： 肺部阴影进展迅速，双肺多灶实变；双肺以细支气管炎为主，伴或不伴肺不张；有大叶肺不张或气肿。 实验室检查： 白细胞明显升高或降低，血小板下降，中度以下贫血， CRP 和 PCT 明显升高，白蛋白降低，铁蛋白和乳酸脱氢酶明显升高。 治疗原则和要点 1.一般治疗同儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019 年版）； 2.轻度病人多呈自限性，避免过度治疗，如使用广谱抗生素、糖皮质激素、进行支气管镜检查等； 3.重症患儿需掌握广谱抗生素、糖皮质激素、支气管镜检查、机械通气等的应用指征和时机， 体外膜肺（ECMO）和血液净化的治疗更需严格把控； 4.治疗过程中应当密切评估病情变化，多学科团队协作及时调整治疗方案； 5.重症患儿治疗关键：保持气道通畅、适当氧疗、抑制过度炎症反应、保护脏器功能、及时治疗嗜血细胞综合征； 6.严格执行隔离措施和院感防控措施，避免交叉感染 7.临床上尚无特异的抗腺病毒药物，也无疫苗可用（ 博主注 ：抗其它DNA病毒的药物可能有部分作用；急需大力开展相关抗病毒药物和疫苗的研发）
经过将近5个月的投稿、修改，我投到《New England Journal of Medicine》上的关于《黑猩猩腺病毒为载体的埃博拉疫苗的初步报告》的通讯论文，这个月20号正式发表了！查了一下，关于埃博拉疫苗的研究，这个杂志上之前还没有来自中国的报道。 这篇通讯主要是针对美国National Institute of Allergy and Infectious Diseases的Ledgerwood博士研究组发表在《新英格兰医学杂志》的论文“Chimpanzee adenovirus vector Ebola vaccine - preliminary report”的个人评论。 埃博拉出血热是一种严重的出血性疾病，由埃博拉病毒（EBOV）感染引起。埃博拉病毒是毒力极强的病原体，对赤道非洲地区的公共健康构成了很大威胁。自从该类病毒于20世纪70年代中期被首次发现以来，近10年已有多次在人类和灵长类动物中的爆发记录，最近2次为2012年夏季在乌干达和刚果民主共和国爆发，以及2014年春季开始在几内亚和利比里亚等西非国家的爆发。 感染埃博拉病毒会导致严重的免疫抑制和全身性炎症反应，对血管、凝血系统和免疫系统造成潜在致命伤害。该病高达90％的病死率导致人们担心埃博拉病毒可能被用作生化武器。目前尚无有效的可用于人类或动物的治疗方法或疫苗以对抗埃博拉病毒。 近期开发的复制缺陷的黑猩猩3型腺病毒埃博拉病毒疫苗（cAd3-EBO）的试验，是基于其在非人灵长类动物模型中的效果以及发现欧洲参与者血清中含有低水平预存的抗cAd3抗体的前提上。Ledgerwood研究组报告了该疫苗一期临床试验的初步结果，目前在利比里亚开展的埃博拉病毒疫苗2-3期临床试验合作研究也在进行中（ClinicalTrials.govnumber，NCT02344407）。然而，非洲居民对黑猩猩腺病毒的的预存免疫对疫苗研究来说仍然是个待解决的问题。 相比居住在美国或泰国的居民，撒哈拉以南非洲地区居民中的血清样品中，抗cAd6和抗cAd68中和性抗体更常见。在乌干达地区，人血清样品中抗cAd6和抗cAd7中和性抗体检测率分别约为40％和15％。此外，起源于黑猩猩腺病毒的人呼吸道腺病毒4型，可被人抗血清中和。撒哈拉以南非洲地区，黑猩猩腺病毒中和抗体的流行性的增加，反映了这些病毒可能从黑猩猩到人的跨物种传播。在华盛顿大都市区招募的20位接受了cAd3-EBO一期疫苗试验的参与者中，17名参与者（85％）检测出存在抗cAd3的预存中和抗体。虽然cAd3、cAd6、cAd7和cAd68之间的交叉免疫的程度尚不清楚，但是，非洲地区预存的抗cAd3抗体的水平可能会比欧洲和美国更高。 此外，在非人灵长类动物的研究表明，CD8+T细胞可能在埃博拉病毒的免疫反应中发挥重要作用。该疫苗的一期临床试验发现，对于那些具有高水平抗cAd3抗体的参与者，其预存的抗cAd3抗体水平和CD8+T细胞免疫应答之间为中等的负相关关系。因此，我们认为，cAd3-EBO疫苗在非洲的临床试验，应考虑在非洲会存在相当高水平的抗cAd3中和抗体的可能性。对含有高或低水平抗cAd3抗体的参与者进行分组，将有助于评价该疫苗的效果。 参考论文： Qiwei Zhang, Donald Seto. Chimpanzee Adenovirus Vector Ebola Vaccine - Preliminary Report. New England Journal of Medicine, 2015, 373(8): 775-776.
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