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中药复方何时能够成为真正的现代药物？: 热度 9 fqng1008 2016-12-9 15:45; 今天，《自然药物发现》杂志发表了一个由欧洲生物信息研究所、新墨西哥大学和英国癌症研究院合作研究结果，统计到目前为止FDA批准的药物数量和这些药物的作用靶点。截至2015年，现有1578个FDA批准药物，作用于893个靶点，其中有667个人体靶点（其余为细菌、病毒靶点）。如果包括美国以外上市的抗疟疾药物，那么药物总数为1669个，其中1419个小分子、250个生物大分子药物。他们在2006年曾发表过类似文章，当时统计有1357个药物、324个靶点。过去10年药物增加了221个，靶点却增加了343个。这一方面是因为蛋白激酶是过去10年的一个主要方向，而很多激酶抑制剂有多个靶点。但更重要的是他们计算靶点的方法有了变化，比如把功能复合物细化到每个单元，不仅考虑基因还考虑表达后蛋白修饰、蛋白亚型等。显然，按照现代药物学标准，我们至今还没有研究出一种传统医学的复方植物药或动物药，那些传统的药物学理论并不能帮助我们的传统药物脱胎换骨。尽管早些年，FDA放开了一条口子，容许复方传统医学的药物制剂申报临床试验，而且先后已经有二三十种中药复方涌向FDA，但真正能够通过那些严格的试验规则，在疗效和副作用方面具有强有力竞争中脱颖而出品种，可能是非常困难甚至是不可能的。过去10年新药增长最快的领域为抗癌、免疫抑制、抗病毒、降糖、抗凝，而心血管、中枢神经等传统领域则相对安静。比较针对某类靶点的合成化合物数量和上市药物数量，GPCR、核受体药物发现效率较高，而激酶、蛋白酶抑制剂则效率较低。和10年前类似，GPCR、离子通道、核受体依然是主要药靶，但激酶抑制剂现在成为另一个主要药物。这四类蛋白成为当今药物靶标的四大家族，占整个药靶的44%。蛋白酶抑制剂也增长很快，占到4%。药物是通过单个靶点还是多个靶点起效难以准确定义。实践中如果类似药物活性类似、选择性很好但不同，如果这些药物临床疗效类似则基本认为是单靶点起效，如果有人体基因变异和动物基因敲除数据支持则更为确凿。如果药物同时和多个蛋白结合，如GPCR和激酶抑制剂则难以判断靶点是一个还是多个蛋白。如果是一个是哪一个也难以判断，尤其考虑到很多药物活性可以很差（2006年那篇文章统计有10%药物IC50大于1mM）。加上靶点组织分布、游离药物浓度、活化代谢产物等可测不可测因素，找到真正靶点更加困难。这一切还是建立在蛋白活性与临床疗效相关这个逻辑框架之上，而生物体可能比这个模型复杂得多。从这个意义上讲，传统中药能否搭上“复杂系统生物学”的便车，让某种中药复方脱颖而出，那可能是非常偶然而幸运的事情。; 个人分类: 思考中医|5818 次阅读|21 个评论

关于中药复方全新的理念和先进的研究手段: Medicine 2008-11-22 09:22; 中药复方是一个复杂的分子体系，在制剂过程中药物之间的不同组分也随着复杂的物理和化学变化，可能形成各种复合物，从而导致中药及复方具有多靶酶、多靶点、多环节作用的特点。随着信息时代的到来，计算机辅助药物设计在药物设计研究中得到广泛的应用，因此不妨将计算机辅助药物设计移植于中药复方的研究领域，将中药配伍规律和作用机制的研究载入一个虚拟的世界，可能为探讨中药防治疾病的现代科学依据拓展一个崭新的空间。为药物设计开辟虚拟空间计算机辅助药物设计依据对分子理化性质如分子极性、所带电荷、水溶性和分配系数等参数的计算分析，可以在计算机上方便快捷地建造、分析和修改分子结构并利用三维技术实时显示其立体结构，计算分子能量和立体化学性质及物理化学性质，推算出各种低能构象，进行构象分析并与酶模型相结合，对药物分子进行定量设计，并利用系统软件对候选物结构进行优化，由此推断其活性构象，设计新的药物分子。计算机系统根据软药原理对先导化合物进行结构改造，获得候选化合物，通过系统软件对分子的理化参数进行分析，确立筛选依据，获得安全有效的药物分子。有望阐明中药复方作用机制中药复方是由多味中药配伍在一起，共同起到各单味药所不能起到的作用。中药复方配伍的化学成分不是各单味药化学成分的简单相加，其疗效也不是各单味药的简单叠加，复方通过药物成分间发生协同、制约或改性等作用来达到减毒增效的目的。阐明复方配伍的化学物质成分以及多靶点效应机制，是突破中药研发现状的关键环节之一，也是解决中药与国际医药发展趋势接轨问题的必经之路。随着x射线衍射以及核磁共振等技术的发展，越来越多的生物大分子的三维结构被测定出来，使基于受体结构的计算机辅助药物设计更具现实意义，分子对接方法可谓其中的重中之重。分子对接法是一种基于受体大分子三维结构来寻找先导化合物的重要方法，就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程，也是计算机辅助药物分子设计中最为重要的方法之一，这为中药研究提供了新思路和新方法。在机体内药物分子与受体充分接近，在必要的部位相互契合、相互作用后，可通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象，这是药物分子产生药效反应的重要过程。生物大分子和药物小分子的各种表面性质，可用分子对接法来计算。对接计算时，将配体分子放到受体活性位点，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。通过分子对接法确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定药物作用机制、设计新药的基础。由于中药复方的有效成分多为小分子物质，因此借助计算机辅助药物设计的分子对接法可阐明中药复方作用机制，这可能是连接传统中药学与现代科学的纽带。在中药新药研发中的意义用计算机辅助药物设计的分子对接法研究中药化学成分与靶酶的相互作用，分析中药多靶点机制更直观、明确，可使复方从单味药组方进入活性物质配伍研究的新层面。虽然这只是计算机模拟技术，但却具有很强的理论性和科学性。利用计算机模拟方法探讨中药的作用机制，不仅可以弥补动物药理实验方法的缺陷，也减少了人力和物力的投入，更重要的是在中药新药研究领域，建立了全新的理念和先进的研究手段，有望使中药现代化真正跨入一个宽广的良性发展的轨道。; 个人分类: 生活点滴|318 次阅读|1 个评论

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